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Verfahren zur Herstellung von Hydroxyketonen
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
Hydroxyketonen durch Umsetzung von Carbonsäurehalogeniden mit Phenolen in flüssigem
Fluorwasserstoff.
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Bisher lassen sich Hydroxyketone,die vielfältige Anwendung in der
Pharmaindustrie finden, technisch nur aus den entsprechenden Phenolcarbonsäureestern
durch Fries'sche Umlagerung in Nitrobenzol mit AlCl3 herstellen (vgl. Methoden der
präparativen organischen Chemie, Houben Weyl 7/2a Ketone I (1973), 379). Eine Friedel-Crafts
Acylierung mit Carbonsäurechloriden wie sie bei Aromaten üblich ist, ist nicht ohne
weiteres auch auf Phenole übertragbar.
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Die bisher übliche technische Darstellung der Hydroxyketone durch
Fries'sche Umlagerung erfolgt daher auf die Weise, daß entsprechende Phenolcarbonsäureester
in Nitrobenzol mit AlCl3 bei höheren Temperaturen umgesetzt werden.
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Diese Verfahrensweise besitzt jedoch erhebliche Nachteile: So muß
zunächst für die Herstellung der Hydroxyketone in einer getrennten Reaktion erst
der entsprechende Phenolester gebildet werden, der sich dann technisch in sehr schlechten
Ausbeuten (ca. 50 %) zu den Hydroxyketonen umzulagern vermag. Hierbei ist zu berücksichtigen,
daß bei dieser Reaktion keine einheitliche Verbindung entsteht, sondern sich vielmehr
ein Isomerengemisch, bestehend aus den o- und p-Hydroxyketonen, bildet, welches
schwer auftrennbar ist.
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Da jedoch selten ein Isomerengemisch verwendet werden kann, bzw. überhaupt
nur eine von den entstandenen Verbindungen benötigt wird, ist dieses Verfahren unwirtschaftlich.
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Es ist zwar möglich, die Umlagerung in Nitrobenzol bei tieferen Temperaturen
durchzuführen, weil dabei die entsprechenden p-Hydroxy-Verbindungen begünstigt entstehen,
doch sind dann die Ausbeuten bzw. Umsätze wiederum geringer; höhere Temperaturen
bewirken Umsatzerhöhung, allerdings auf Kosten der p-Verbindungen, so daß hauptsächlich
die o-Hyd.roxyketone entstehen.
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Abgesehen von diesen unbefriedigenden Ausbeuten ist die Umsetzung
in Nitrobenzol mit AlCl3 nicht problemlos. Wiederholt führte die Reaktion schon
zu Explosionen und auch das Arbeiten mit hydrolyseempfindlichen AlCl3 bereitet technische
Schwierigkeiten. Darüber hinaus ist die Rückführung oder eine andere sinnvolle Verwendung
des Nitrobenzols nach der Aufarbeitung der Reaktionsmischung im allgemeinen nicht
ohne großen Aufwand möglich.
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Es war daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein einfaches und
wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von Hydroxyketonen zur Verfügung zu stellen.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren
zur
Herstellung von Hydroxyketonen der allgemeinen Formel
wobei R unabhängig voneinander für einen gegenüber HF inerten Alkyl- oder Alkoxyrest
mit bis zu 18 C-Atomen, für ein Halogenatom, für die Nitrogruppe oder für eine einen
zweiten aromatischen Ring bildende Alkinylgruppe mit 4 C-Atomen' R1 für einen Alkyl-
oder Arylrest mit bis zu 12 C-Atomen,für einen Aralkylrest mit bis zu 14 C-Atomen
oder für den Rest
steht, m 0,1 oder 2 und n 1 oder 2 bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist,
daß man ein Phenol der allgemeinen Formel
(R, m und n gleiche Bedeutung wie oben) mit einem Carbonsäurehalogenid der allgemeinen
Formel
worin R2 für einen Alkyl- oder Arylrest mit bis zu 12 C-Atomen,für
einen Aralkylrest mit bis zu 14 C-Atomen oder für die Reste
oder
(y = eine ganze Zahl von 1 - 6) steht und X ein Halogenatom bedeutet, in flüssigem
Fluorwasserstoff umsetzt.
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Uberraschenderweise hat sich herausgestellt, daß sich Hydroxyketone,
insbesondere die p-Hydroxyketone, in ausgezeichneten Ausbeuten und bei hoher Reinheit
der Endprodukte herstellen lassen, wenn man Phenole direkt mit den entsprechenden
Carbonsäurehalogeniden in flüssigem HF umsetzt; für diese Reaktion genügt im allgemeinen
bereits Raumtemperasur Als Ausgangssubstanzen für das erfindungsgemäße Verfahren
können aliphatische und aromatische Carbonsäurehalogenide wie z.B. Acetylchlorid,
Propionylchlorid, Caprylsäurefluorid, Benzoylchlorid, Oxalylchlorid, Bernsteinsäurechlorid,
3-Chlorbenzylchlorid, ß-Phenylpropionylchlorid eingesetzt werden.
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Als Phenol-Komponente sollen beispielhaft genannt werden: Phenol,
Hydrochinon, Brenzcatechin, Resorcin, m-, o- und p-Chlorphenol, m-, o- und p-Kresol,
m-Nitrophenol, Guajacol, m-Methoxyphenol, 7-Chlor-naphthol (2), ß-Naphthol, 4-Methylresorcin.
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Die erfindungsgemäße Reaktion wird in flüssigem Fluorwasserstoff durchgeführt.
Der Fluorwasserstoff kann in handelsüblicher, technischer Qualität eingesetzt werden.
Der Wassergehalt sollte jedoch zweckmäßigerweise 5 Gew.-% nicht übersteigen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei Temperaturen zwischen -200C
und 1500C, vorzugsweise zwischen OOC und 500C durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt
im allgemeinen zwischen 10 Minuten und etwa 10 Stunden. Die Reaktion kann sowohl
bei Normaldruck und,falls erforderlich,auch bei erhöhtem Druck (bis zu etwa 30 ata)
durchgeführt werden.
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Das volare Mengen-Verhältnis HF: Phenol soll zwischen 1 und 100 betragen;
das Verhältnis Phenol: Säurehalogenid beträgt etwa 1,1 - 0,5.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einer möglichen Ausführungsform
wie folgt durchgeführt.
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Die Phenol-Komponente wird in einem gegebenenfalls heizbaren Rührbehälter,
der auch für Arbeiten mit Überdruck geeignet ist, vorgelegt, worauf langsam die
Flußsäure unter Rühren zugegeben wird; in diese Mischung wird anschließend bei Raumtemperatur
das Carbonsäurehalogenid gegeben und nach einiger Zeit die gesamte Mischung in Wasser
oder besser in Eiswasser gegeben. Das entstandene Hydroxyketon kann aufgrund seiner
Unlöslichkeit bzw. Schwerlöslichkeit abgetrennt und nach Auswaschen mit frischem
Wasser getrocknet werden.
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Die Aufarbeitung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen
Reaktionsmischung kann auch auf die Weise erfolgen, daß die Fluß säure destillativ
vom Reaktionsprodukt abgetrennt wird; in letzterem Falle kann die so wiedergewonnene
Flußsäure in den Prozeß zurückgeführt werden.
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Eine weitere Variation des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch
möglich, daß die Reaktion bei erhöhter Temperatur und unter erhöhtem Druck bei entsprechend
verringerter Reaktionszeit ausgeführt wird.
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Der bei der Umsetzung entstehende Halogenwasserstoff - im Falle der
Carbonsäurechloride HCl - kann in bekannter und üblicher Weise z.B. durch Auswaschen
oder durch Abdestillieren, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, entfernt werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren soll nun anhand der folgenden Beispiele
noch näher erläutert werden (Prozentangaben bedeuten - soweit nichts anderes vermerkt
ist - Gew.-$).
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Beispiel 1 282 g Phenol werden in einem 3 ltr. Rührautoklaven vorgelegt,
in 1000 ml wasserfreier, flüssiger HF unter Rühren bei Zimmertemperatur gelöst und
anschließend mit 234 g Acetylchlorid langsam innerhalb von 15 Minuten versetzt.
Es tritt sofort Chlorwasserstoffentwicklung ein, hervorgerufen von der zunächst
erfolgenden Umhalogenierung des Acetylchlorids in Fluorwasserstoff. Der Chlorwasserstoff
wird dabei am zweckmäßigsten bei leichtem konstantem Überdruck vom mitgerissenen
Fluorwasserstoff und Acetylchlorid bzw. Acetylfluorid über einen Rückflußkühler
kontinuierlich entsprechend der Zugabe des Acetylchlorids abgetrennt.
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Nach Beendigung der Zugabe wird bei Zimmertemperatur noch 5 Stunden
nachgerührt und anschließend die gesamte Mischung in 3 ltr. Eiswasser eingeleitet.
Dort fällt das p-Hydroxyacetophenon in 96 zeiger Reinheit (neben 2,7 % o-Hydroxyacetophenon)
mit einer Ausbeute von 95 % an.
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Beispiel 2 Analog Beispiel 1 wird unter ansonsten gleichen Bedingungen
diesmal Propionsäurechlorid (276 g) eingesetzt, Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung
erfolgt diesmal durch Abdestillieren des Fluorwasserstoffs, ohne vorhergehende Umsetzung
mit Eiswasser Das p-Hydroxypropionphenon ist 97,2 Zig und wird in einer Ausbeute
von 96 % erhalten.
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Beispiel 3 Analog Beispiel 1 wird diesmal unter ansonsten gleichen
Bedingungen Benzoylchlorid anstelle von Essigsäurechlorid eingesetzt. Das 4-Hydroxybenzphenon
wird in einer Ausbeute von 98 % mit einer Reinheit von 94,8 % gewonnen.