DE2613327A1

DE2613327A1 - 13,14-dihydro-15-methyl-prostaglandinderivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung sowie arzneimittel

Info

Publication number: DE2613327A1
Application number: DE19762613327
Authority: DE
Inventors: Ernest Warren Yankee
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1975-04-23
Filing date: 1976-03-29
Publication date: 1976-11-04
Also published as: AU1260376A; FR2348210A1; MX3291E; CH614432A5; CA1064484A; GB1494463A; FR2308359B1; FR2308359A1; HU175189B; JPS51127066A; BE841056A; FR2348210B1

Description

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Unsere Nr. 20 1»18 P/La

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich.₃ V.St.A.

13, l'i-Dihydro-lS-methyl-prostaglandinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel

Vorliegende Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Analoga einiger bekannter Prostaglandine der Reihe 2₃ welche sich von diesen bekannten Prostaglandinen dadurch unterscheiden, daß sie in der Seitenkette mit der Methylendgruppe keine Doppelbindung aufweisen, und daß der Wasserstoff am C-15.durch die Methylgruppe ersetzt ist.

Beispiele für bekannte Prostaglandine der Reihe 2 (PG₃) sind PGE₂, PGP_2a ■'PGP_2ß ,PGA₂ sowie PGB₃.

Jedes der zuvor genannten bekannten Prostaglandine ist ein Derivat der Prostansäure, die nachfolgende Struktur und Bezifferung der Kohlenstoffatome aufweist:

ORIGINAL INSPECTEp

COOH

(vgl. z.B. Pharmacol. Rev., Bd. 20, Seite 1, 1968 und die hierin genannten Literaturstellen). Ein systematischer Name für die Prostansäure ist 7-/"(2ß-Octyl)-cyclopent-la-yl7-heptansäure.

PGEp besitzt die Struktur:

PGFp_a besitzt die Struktur:

HO

PGP_nQ besitzt die Struktur:

! HO

H OH

PGA» weist folgende Struktur auf:

COOH

26 133?'/

COOH

H OH

während PGB₂ nachfolgende Struktur aufweist:

COOH

H OH

In diesen, wie auch in den nachfolgenden Formeln werden durch eine gestrichelt dargestellte Bindung an den Cyclopentanring Substituenten in α-κonfiguration dargestellt, d.h. solche, welche sich unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings befinden. Durch fettgedruckte Bindungen an den Cyclopentanring werden Substituenten in ß-Konfiguration dargestellt, d.h. solche, welche sich oberhalb der Ebene des Cy clopent anrings befinden. Wellenlinien (^/v/) bedeuten, daß die Substituenten sowohl in α- oder ß-Konfiguration oder auch in einem Gemisch von <x- und ß-Konfigurationen gebunden sind.

Die Hydroxygruppe am C-15 in der Seitenkette der obigen Formeln befindet sich in S-Konfiguration (vgl. Nature,Bd. 212, Seite 38, (1966) hinsichtlich der Stereochemie von Prostaglandinen). Ausdrücke wie "C-15" und dergleichen beziehen sich auf das Kohlenstoffatom im Prostaglandin oder Prostaglandinanalogen, welches sich in einer Stellung befindet, welche der Stellung gleicher Zahl in der Prostansäure entspricht.

Die Moleküle der bekannten Prostaglandine haben jeweils verschiedene Asymmetriezentren und können in racemischer (optisch inaktiver) Form und in einer der beiden enantiomeren (optisch aktiven) Formen, d.h. der rechts- oder linksdrehenden Fornijvorliegen. Die obigen Strukturformeln geben jeweils die besondere optisch aktive Form des Prostaglandins wieder, wie es durch Reduktion der Carbonylgruppe und/oder Doppelbindung eines aus Säugetiergewebe, wie z.B. vesikulären Schafsdrüsen, Schweinelungen, oder menschlichem Samenplasmä/'erna'lten'wira (vgl. z.B. Pharmacol. Rev., a.a.O. ) Das Spiegelbild ein-jeder dieser Formeln stellt das andere Enantiomere dieses Prostaglandins dar. Die racemische Form eines Prostaglandins enthält eine gleiche Anzahl von beiden enantiomeren Molekülen,und eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild ist zur richtigen Darstellung des entsprechenden racemischen Prostaglandins erforderlich. Aus Gründen der Einfachheit wird nachfolgend unter dem Begriff "PG" bzw. "Prostaglandin" die optisch aktive Form dieses Prostaglandins verstanden, wobei auf die gleiche absolute Konfiguration Bezug genommen wird, die aus Säugetiergewebe erhaltenes PGE₁ aufweist. Wenn auf die racemische Form eines dieser Prostaglandine Bezug genommen werden soll, wird nachfolgend das Wort 'racemisch" oder "dl" dem Namen des Prostaglandins vorangestellt.

Die verschiedenen, zuvor aufgezählten Prostaglandine, ihre Ester, Acylate und pharmakologisch brauchbaren Salze sind außerordentlich wirksam bei der Hervorrufung verschiedener biologischer Reaktionen. Infolgedessen sind diese Verbindungen für pharmakologisehe Zwecke brauchbar (vgl. z.B. Pharmacol. Rev., a.a.O. und die dort genannten Literaturstellen) .

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Beispiele für biologische Wirkungen von PGE_? sind:

(A) eine Senkung des Blutdrucks (was beispielsweise bei anästhesierten, mit Pentolinium behandelten Ratten gemessen werden kann);

(B) eine Stimulierung der glatten Muskulatur (was z.B. bei Tests mit dem Ileum von Meerschweinchen, dem Zwölffingerdarm von Kaninchen oder dem Dickdarm von Frettchen nachgewiesen werden kann);

(C) ein Hervorrufen einer lipolytischen Wirksamkeit (was durch den Anta gonismus einer durch Epinephrin herbeigeführten Freigabe von Glycerin aus isoliertem Rattenfettpolster gezeigt werden kann);

(D) eine Hemmung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, welche von einer systematischen Verabreichung von Prostaglandinsynthetaseinhibitoren herrühren;

(E) eine Steuerung von Spasmen und Erleichterung des Atmens bei asthmatischen Zuständen;

(F) eine Kongestationsvermxnderung der Nasendurchgänge; (G)eine Herabsetzung der Adhäsion von Blutplättchen (was durch das Adhäsionsvermögen von Blutplättchen an Glas gezeigt werden kann) sowie eine Hemmung der Blutplättchenaggregation und Bildung von Thromben, was durch verschiedene physikalische Stimuli (z.B. eine arterielle Verletzung) oder durch chemische Stimuli (z.B. ATP, ADP, Serotinin, Thrombin und Collagen) bewirkt werden kann;

(H) eine Beeinflussung der Fortpflanzungsorgane von Säugetieren in Form von Mittel zur Einleitung der Wehen, zur Herbeiführung des Aborts, zur Dilatation der Cervix, zur Regulierung des Oestrus und zur Regulierung des Menstruationszyklus; sowie

(I) Beschleunigung des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin.

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26 1332?

p zeigt z.B. neben den zuvor unter B₅ D, E, F₃ G und H genannten biologischen Wirkungen eine Erhöhung des Blutdrucks, was z.B. bei anästhesierten, mit Pentolinium behandelten Ratten gezeigt werden kann.

PGFp_ß zeigt z.B. die zuvor unter A, B, D, E, F, G und H genannten Wirkungen.

PGA„ zeigt z.B. neben den zuvor unter A, B, D, E und F genannten biologischen Wirkungen eine Erhöhung der Durchblutung der Niere.

PGBp zeigt z.B. die zuvor unter B und I genannten biologischen Wirkungen.

Aufgrund dieser biologischen Reaktionen sind diese bekannten Prostaglandine zum Studium, der Verhütung, Regulierung oder Erleichterung einer großen Anzahl von Erkrankungen und unerwünschten physiologischen Zuständen bei "Vögeln und Säugetieren, einschließlich Menschen, nützliche Haustiere, Zoo- und Labortiere, wie z.B. Mäuse, Ratten, Kaninchen und Affen, brauchbar.

+ )
Die zuvor genannten Prostaglandine werden als Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren, einschließlich Menschen, verwendet. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 μg pro kg Körpergewicht und pro Minute oder in einer einzigen oder in mehrfachen Dosen von etwa 25 bis 500 pg pro kg Körpergewicht insgesamt pro Tag verabreicht.

PGF„_a ist brauchbar zur Blutdruckerhöhung bei Säugetieren, einschließlich Menschen. Demgemäß ist diese Verbindung brauchbar zur Behandlung von Schockzuständen (hämorragischer Schock,

+) hierfür als peeipnet

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— Ύ —

endotoxiner Schock, cardiogener Schock, operativer Schock oder toxischer Schock ). Ein Schock äußert sich durch eine starke Blässe und kalte Schweißabsonderung der Haut, einen gefallenen Blutdruck, schwachen und schnellen Puls, verminderte Atmung, Ruhelosigkeit und Angst, bisweilen auch durch Bewustlosigkeit. Ein Schock tritt in der Regel nach Fällen einer Verletzung oder eines Traumas auf. Zur wirkungsvollen Behandlung derartiger Schockzustände sind fachmännische und schnelle Notmaßnahmen erforderlich. Infolgedessen ist das Prostaglandin in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger, welcher dieses für eine intramuskuläre, intravenöse oder subkutane Anwendung geeignet macht, brauchbar (insbesondere in den frühen Stufen des Schocks, wo die Notwendigkeit einer Blutdruckerhöhung ein kritisches Problem darstellt); ferner auch zur Unterstützung und Aufrechterhaltung einer ausreichenden Durchblutung, einer Durchströmung der lebenswichtigen Organe mit Blut, und zur Ausübung einer Blutdruckreaktion durch eine Venenverengung und Erhöhung des Blutdrucks auf normale Werte. Demgemäß ist das Prostaglandin zur Verhütung irrevisibler Schocks nützlich, welche durch einen tiefen Blutdruckabfall, eine Venenerweiterung und einen venösen Blutstau gekennzeichnet sind. Bei der Behandlung von Schocks wird das Prostaglandin in einer Dosis von 0,1 bis 25 Wg pro kg Körpergewicht pro Minute infundiert. Das Prostaglandin kann vorteilhafterweise mit bekannten gefäßverengenden Mitteln kombiniert werden, wie z.B. mit Phenoxybenzamin oder Norepinephrin. Bei seiner Verwendung zur Schockbehandlung wird das Prostaglandin ferner vorteilhafterweise mit Steroiden, wie z.B. Hydrocortison oder Methy!prednisolon, Tranquilizern sowie Antibiotika (wie z.B. Licomycin oder Clindamycin) kombiniert.

Die weiter oben als außerordentlich wirksame Mittel zur Stimulierung der glatten Muskulatur bezeichneten Verbindungen sind auch hochaktiv bei der Potenzierung anderer bekannter

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Mittel zur Stimulierung der glatten Muskulatur, wie z.B. von Oxytocin und Mittel von der Art des Oxytocins und von verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich deren Derivate und Analoga. Infolgedessen sind diese Verbindungen beispielsweise anstelle von oder in Kombination mit geringeren Mengen dieser bekannten Stimulatoren der glatten Muskulatur, als sonst üblich, brauchbar, z. B. zur Linderung der Symptome des paralytischen Heus oder zur Kontrolle oder Verhütung einer atonischen Uterusblutung nach dem Abort oder der Entbindung, um den Placenta-Ausstoß zu unterstützen, sowie während des Wochenbetts. Zu letzterem Zweck wird das Prostaglandin durch intravenöse Infusion unmittelbar nach dem Abort oder der Entbindung in einer Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 pg pro kg Körpergewicht und pro Minute angewandt, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist. Nachfolgende Dosen werden durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion während des Wochenbetts gegeben; die Dosis liegt im Bereich von 0,01 bis 2 mg pro Körpergewicht pro Tag; hierbei hängt die genaue Dosis vom Alter, Geiiicht und Zustand des Patienten oder des Tieres ab.

Wie bereits zuvor erwähnt, sind die PGE-Verbindungen wirksame Antagonisten einer durch Epinephrin hervorgerufenen Mobilisierung der freien Fettsäuren. Aus diesem Grund ist diese Verbindung in der experimentellen Medizin sowohl für Untersuchungen in vitro als auch in vivo bei Säugetieren, einschließlich Menschen, Kaninchen und Ratten brauchbar, welche unternommen werden, um zum Verständnis, einer Verhütung, Erleichterung von Symptomen und zu einer Heilung

su
von Erkrankungen/führen, welche von einer abnormalen Lipidmobilisierung und hohen Spiegeln freier Fettsäuren begleitet sind, wie z.B. von Diabetes mellitus, Gefäßerkrankungen und einer Überfunktion der Schilddrüse.

8^5/1089

Bei der Verwendung zur Herabsetzung und Regulierung einer übermäßigen Magensekretion, wodurch eine Bildung gastrointestinaler Ulcera vermindert oder vermieden wird, und die Heilung derartiger Ulcera, welche schon im gastrointestinalen Trakt vorhanden sind, beschleunigt wird, werden die hierfür bei bei Säugetieren, einschließlich Menschen und bestimmten nützlichen Tieren, wie z.B. Hunde und Schweine, brauchbaren, weiter oben genannten Prostaglandine durch Injektion oder Infusion intravenös, subkutan oder intramuskulär verabreicht, wobei bei einer Infusion die Dosis etwa 0,1 bis etwa 500 ^g pro kg Körpergewicht pro Minute, oder die Gesamttagesdosis einer Injektion oder Infusion etwa 0,1 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag beträgt; die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten oder Tieres sowie von der Häufigkeit und dem Verabreichungsweg ab.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Herabsetzung unerwünschter gastrointestinaler Wirkungen, welche von einer systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandinsynthetaseinhibitoren herrühren; zu diesem Zweck werden sie durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandins und des entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetaseinhibitors angewandt. Bezüglich einer Inhibierung ulcerogener Wirkungen, die durch bestimmte nicht-steroide entzündungshemmende Mittel bei Ratten hervorgerufen werden, durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der Reihe E und A, einschließlich PGE₁, PGE₂, PGE₃, 13,l¹J-Dihydro-PGE₁ und die entsprechenden 11-Deoxy-PGE- und -PGA-Verbindungen vgl. US-PS 3 781 429 . Prostaglandine sind z.B. zur Verminderung der unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen, welche sich aus einer systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin ergeben, brauchbar. Diese

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Substanzen sind in der US-PS 3 78I 429 speziell als nichtsteroide entzündungshemmende Mittel erwähnt; diese sind aber auch bekanntlich Prostaglandinsynthetaseinhibitoren.

Die entzündungshemmenden Synthetasexnhibxtoren, beispielsweise Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, werden auf irgendeinem der bekannten Wege zur Linderung eines entzündlichen Zustandes, beispielsweise nach irgendeiner DosierungsVorschrift und auf irgendeinem der bekannten Wege zur systemischen Verabreichung, verabreicht.

Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetaseinhibitor entweder auf dem gleichen oder einem verschiedenen Verabreichungsweg verabreicht. Wird die entzündungshemmende Substanz beispielsweise oral verabreicht, wird das Prostaglandin auch oral, oder auch rektal in Form eines Suppositoriums, oder bei Frauen vaginal in Form eines Suppositoriums oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Arzneimittelfreigabe (vgl. z.B. US-PS 3 5^5 ^39) verabreicht. Es ist aber auch möglich, wenn das entzündungshemmende Mittel rektal verabreicht wird, das Prostaglandin ebenfalls rektal, oder aber auch oral oder, im Falle von Frauen, vaginal zu verabreichen. Besonders zweckmäßig ist es jedoch, wenn das entzündungshemmende Mittel und das Prostaglandin, kombiniert in einer einzigen Dosierungsform, auf dem gleichen Weg verabreicht wird.

Bei dieser Behandlung hängt die Dosierungsvorschrift von einer Vielzahl von Faktoren ab, beispielsweise von der Art, dem Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischen Zustand des Säugetiers, der Art des entzündungshemmenden Synthetaseinhibitors, welcher dem Säugetier verabreicht wird und der DosierungsVorschrift hierfür, dem Ansprechen des betreffenden

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Säugetiers auf den speziellen Synthetaseinhibitor bezüglich gastrointestinaler Effekte sowie dem zu verabreichenden speziellen Prostaglandin. Beispielsweise zeigt bei der Einnahme nicht jeder Mensch, welcher entzündungshemmende·' Mittel benötigt, die gleichen nachteiligen gastrointestinalen Wirkungen. Häufig schwanken auch die gastrointestinalen Wirkungen wesentlich in ihrem Ausmaß und ihrer Art. Das Auftreten unerwünschter gastrointestinaler Wirkungen beim Patienten oder Tier bei der Verabreichung des entzündungshemmenden Wirkstoffs kann jedoch in jedem Fall ermittelt werden, und es kann zur Verminderung und sodann praktischen Eliminierung derartiger unerwünschter Wirkungen eine wirksame Menge an Prostaglandin verordnet werden.

Die Prostaglandine, welche weiter oben zur Behandlung von' Asthma als brauchbar bezeichnet wurden, sind beispielsweise als Bronchodxlatatoren oder Inhibitoren von Vermittlern (mediators), wie z.B. von SRS-A und Histamin, brauchbar, welche von Zellen, die durch einen Antigen-Antikörper-Komplex aktiviert sind, freigegeben werden. Infolgedessen können durch diese Verbindungen Spasmen bekämpft und das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiektase, Pneumonie und Emphysem erleichtert werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten; rektal in Form von Suppositorien; parenteral; subkutan oder intramuskulär; hierbei wird die intravenöse Verabreichung in Notfällen bevorzugt; durch Inhalation in Form Aerosolen oder Lösungen für Nebulisatoren oder durch Insufflation in Form von Pulver. Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis 5 mg pro kg pro Körpergewicht werden 1 bis 4mal pro Tag angewandt; die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten sowie der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung ab. Bei der zuvor genannten

Anwendung können diese Prostaglandine vorteilhafterweise mit anderen Antiasthmatika, wie z.B. Sympatomimetika (Isoproterenolj Phenylephrin oder Epinephrin); Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und mit Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon) kombiniert werden. Bezüglich der Anwendung dieser Verbindungen wird auf die US-PS 3 644 638 hingewiesen.

Bei der Anwendung als nasale kongestationsvermindernde Mittel werden die oben genannten, hierfür bei Säugetieren, einschließlich Menschen, geeigneten Prostaglandine in einer Dosis von etwa 10 jug bis etwa 10 mg pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Vehikels oder als Aerosolspray, jeweils zur topischen Anwendung, verabreicht.

Diejenigen Prostaglandine, welche weiter oben als brauchbar zur Hemmung der Blutplättchenaggregation, zur Verminderung der AdhäsioBeigenschaften der Blutplättchen und zur Entfernung oder Verhütung der Thrombenbildung bei Säugetieren, einschließlich Menschen, Kaninchen und Ratten, bezeichnet wurden, sind zur Behandlung und Verhütung von Myocardinfarkten, zur Behandlung und Verhütung von postoperativen Thrombosen, zur Unterstützung des Durchgängigbleibens von Gefäßimplantaten nach einer Operation sowie zur Behandlung von Zuständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blut gerinn ungssch?"den infolge Lipämie oder anderen klinischen Zuständen, bei denen die zugrundeliegende Krankheitsursache mit einer Lipidgleichgewichtsstörung oder Hyperlipidämie verbunden ist, geeignet. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär und in Form von sterilen Implantaten zur Dauerwirkung, verabreicht. Für ein schnelles Ansprechen,

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insbesondere in Notfällen_;wird der intravenöse Verabreichungsweg bevorzugt. Es werden Dosen im Bereich von etwa 0,005 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag angewandt; die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten oder Tieres sowie der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung ab.

Diese Verbindungen sind ferner als Zusätze für Blut, Blutprodukte, Blutersatz oder andere Flüssigkeiten brauchbar, welche bei der außerhalb des Körpers durchgeführten künstlichen Zirkulation oder Durchströmung isolierter Körperteile;, wie z.B. Gliedmaßen oder Organe,/sei es daß sie mit dem ursprünglichen Körper verbunden, hiervon abgetrennt und konserviert oder für eine Transplantation vorbereitet sind, oder daß sie an einen anderen Körper angenäht sind. Während diesen Zirkulationen und Durchströmungen neigen aggregierte Blutplättchen dazu, die Blutgefäße und Teile des Zirkulationsapparates zu verstopfen. Durch die Anwesenheit dieser Verbindungen wird ein Verstopfen vermieden. Zu diesem Zweck wird die Verbindung allmählich, auf einmal oder in mehrfachen Anteilen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spendertieres, dem durchströmten Körperteil, welcher verbunden oder abgetrennt sein kann, dem Empfänger oder 2 oder allen derselben in einer Gleichgewichtszustandsdosis von insgesamt etwa 0,001 bis 10 mg pro 1 der zirkulierenden Flüssigkeit

gegeben. Besonders nützlich ist es, diese Verbindungen bei Labortieren, wie z.B. Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen und Ratten, für diese Zwecke anzuwenden, um neue Methoden und Verfahren zur Organ- und Gliedmaßenverpflanzung entwickeln zu können.

Diejenigen Prostaglandine, welche zuvor als brauchbar anstelle von Oxytocin zur Hervorrufung der Wehen bezeichnet wurden,

+) verwendet werden

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werden bei schwangeren Frauen und trächtigen Tieren, wie z.B. Kühen, Schafeil und Schweinen, bei oder in Nähe von der Niederkunft, oder bei trächtigen Tieren mit intrauterineia Tod des Foetus ab 20 Wochen vor dem Zeitpunkt der Geburt angewandt. Zu diesem Zweck wird die Verbindung intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 μg pro kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis zur völligen oder fast völligen Beendigung der zweiten Wehenstufe, d.h. Ausstoß des Foetus. Diese Verbindungen sind insbesondere brauchbar, wenn die Geburt 1 oder 2 Wochen überfällig ist, und die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder auch 12 bis 60 Stunden nachdem die Membranen gerissen sind und die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben. Ein alternativer Verabreichungsweg ist der orale.

Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Fortpflanzungszyklus bei menstruierenden Säugetieren, einschließlich Frauen. Menstruierende weibliche Säugetiere sind Tiere, welche zur Menstruation reif genug sind, die jedoch nicht so alt sind, daß eine regelmäßige Menstruation aufgehört hat. Zu diesem Zweck wird das Prostaglandin systemisch in einer Dosis im Bereich von 0,01 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht des weiblichen Säugetieres, vorteilhafterweise während einer Zeitspanne verabreicht, welche annähernd zur Ovulationszeit beginnt und annähernd zur Zeit der Regel oder unmittelbar vor der Regel endet. Alternative Verabreichungsmöglichkeiten sind die intravaginalen und intrauterinen Wege. Darüber hinaus wird ein Ausstoß eines Embryos oder Foetus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Trimesters des normalen Zeitraums der Säugetxergravxdität erreicht.

Diese Verbindungen sind ferner auch brauchbar zur Hervorrufung einer Ausdehnung der Cervix bei graviden und nicht-

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graviden weiblichen Säugetieren für Zwecke der Gynäkologie und Geburtshilfe. Eine Cervixdilatation wird auch bei Einleitung der Wehen und bei klinischem Abort, welche durch diese Verbindungen hervorgerufen werden, beobachtet. In Fällen der Unfruchtbarkeit ist eine durch diese Verbindungen hervorgerufene Erweiterung der Cervix zur Unterstützung der Spermabewegung zum Uterus brauchbar. Sie ist ferner nützlich bei der operativen Gynäkologie, wie z.B. D und C (Cervixdilatation und Uterus-Curettage)> wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Cervix-Risse oder Infektionen verursachen würde« Außerdem ist sie für Diagnoseverfahren nützlich, wo eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Zu diesen Zwecken wird das Prostaglandin lokal oder systemisch verabreicht.

Das Prostaglandin wird beispielsweise oral oder vaginal in einer Dosis von etwa 5 bis 50 mg pro Behandlung einer erwachsenen Frau verabreicht, wobei eincbis 5 Behandlungen pro 2k Stunden stattfinden. Das Prostaglandin kann aber auch intramuskulär oder subkutan in einer Dosis von etwa 1 bis 25 mg pro Behandlung gegeben werden. Die genaue Dosis für diese Zwecke hängt vom Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten oder Tieres ab.

Diese Verbindungen sind ferner bei Haustieren als ein/Abort herbeiführendes^insbesondere für junge Kühe), als eine Hilfe zur Ermittlung des Oestrus und zur Regulierung oder zeitlichen Abstimmung des Oestrus brauchbar. Beispiele für Haustiere sind Pferde, Rinder; Schafe und Schweine.

Die Regulierung oder zeitliche Abstimmung des Oestrus ermöglicht eine rationellere Abwicklung des Deckens und des Werfens bei Haustieren und eröffnet dem Herdenbesitzer somit die Möglichkeit, alle seine weiblichen Tiere in kurzen, zuvor festgelegten Zeitabständen gebären zu lassen. Diese Synchronisierung führt zu einem höheren Prozentsatz von

- IS -

Lebendgeburten als derjenige bei einer natürlichen Kontrolle ist. Das Prostaglandin wird injiziert oder im Putter angewandt, und zwar in einer Dosis von 0,1 bis 100 mg pro Tier; es kann mit anderen Wirkstoffen, wie z.B. Steroiden, kombiniert werden. Das Dosierungsschema hängt von der zu behandelnden Tiergattung ab. Beispielsweise wird das Prostaglandin Stuten 5 bis 8 Tage nach Ovulation und Rückkehr zum Oestrus gegeben. Rinder werden in gleichmäßigen Zwischenräumen über einen Zeitraum von 3 Wochen behandelt, um vorteilhafterweise alle zur gleichen Zeit zur Brun^ft zu bringen.

Die PGA-Verbindungen und ihre Derivate sowie Salze erhöhen den Blutdurchfluß in der Säugetierniere, wodurch sie das Volumen und den Elektrolytgehalt des Urins erhöhen. Aus diesem Grund sind PGA-Verbindungen zur Behandlung von Fällen einer renalen Dysfunktion brauchbar, insbesondere von solchen, welche eine Blockierung des renalen Gefäßbettes bedingen. Beispielsweise sind die PGA-Verbindungen zur Linderung und Korrektur von Oedemfällen nützlich, welche z.B. von massiven oberflächlichen Verbrennungen herrühren, sowie bei der Schockbehandlung. Zu diesen Zwecken werden die PGA-Verbindungen vorzugsweise zuerst durch intravenöse Injektion in einer Dosis von 10 bis l.OOOpg pro kg Körpergewicht oder durch intravenöse Infusion in einer Dosis von 0,1 bis 20 μg pro kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist. Die darauffolgenden Dosen werden durch intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injection oder Infusion im Bereich von 0,05 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag gegeben.

Diejenigen Verbindungen, welche weiter oben als Promotoren und Beschleuniger des Wachstums von Epidermiszellen und

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Keratin bezeichnet wurden, werden bei Menschen sowie Tieren, wie z.B. nützliche Haustiere, Zoo- und Labortiere, angewandt. Infolgedessen sind diese Verbindungen zur Förderung und Beschleunigung der Heilung der Haut, welche beispielsweise durch Verbrennungen, Wunden oder Schürfungen verletzt wurde, oder nach einem chirurgischen Eingriff brauchbar. Diese Verbindungen sind auch zur Förderung und Beschleunigung des Anhaftens und Anwachsens von Hautautotransplantaten, insbesondere kleinen, tiefen (Davis-) Transplantaten nützlich, welche hautlose Flächen durch ein nachfolgendes, und nicht von Anfang an_s nach außen gerichtetes Wachstum bedecken sollen, sowie zur Verzögerung der Abstoßung von Homotransplantaten.

Zu diesen vorgenannten Zwecken werden diese Verbindungen vorzugsweise topisch oder in Nähe der Stelle, wo Zellwachstum und Keratinbildung erwünscht ist, verabreicht, und zwar vorteilhafterweise als eine Aerosolflüssigkeit oder als Spray eines sehr fein vermahlenen Pulvers, im Falle von Naßverbänden als isotonische wässrige Lösung oder als Lotion, Creme oder Salbe in Kombination mit den üblichen pharmazeutisch brauchbaren Streckmitteln. In manchen Fällen, beispielsweise dann, wenn ein wesentlicher Flüssigkeitsverlust auftritt, wie es bei intensiven Verbrennungen oder einem Hautverlust infolge anderer Ursachen der Fall ist, ist eine systemische Verabreichung von Vorteil, wie z.B. eine intravenöse Injektion oder Infusion, getrennt von oder in Kombination mit den üblichen Infusionen von Blut, Plasma oder deren Ersatzstoffe. Alternative Verabreichungswege sind der subkutane oder intramuskuläre Weg in Nähe der Stelle, oder die orale, sublinguale, buccale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von solchen Faktoren ab. wie dem Verabreichungsweg, sowie dem Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten bzw. Tieres. Beispielsweise wird

B09845/10

26 133??

für einen Naßverband zur topischen Anwendung bei Verbrennungen 2. und/oder 3· Grades einer Hautoberfläche von 5 bis 25 cm vorteilhafterweise eine isotonische wässrige Lösung mit einem Gehalt von 1 bis 500 mg^pro ml, Prostaglandin angex^andt. Insbesondere zur topischen Anwendung sind diese Prostaglandine in Kombination mit Antibiotika, wie z.B. Gentamycin, Neomycin, Polymycin, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetracyelin, mit anderen antibakteriellen Mitteln, wie z.B. Mafenidhydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon, und mit Cortociste^iden, wie z.B. Hydrocortison, Prednisolon,Methy!prednisolon und Pluprednisolon, nützlich, wobei jedes dieser Mittel in der Kombination in der üblichen, für seine alleinige Anwendung geeigneten Konzentration verwendet wird.

Bestimmte 13,l4-Dihydro-PG„-Verbindungen sind bekannt. So sind im Journal of Biological Chemistry, Bd. 246, Seite 1073 (1971) 13jl¹i-Dihydro-PGF_2a; in Ann. of the New York Academy of Science, Bd. l80, Seite 163 (1971) 13,l4-Dihydro-PGE₂~ methy!ester, 13,l4-Dihydro-PGF_2a-methylester und 13,I¹J-Dihydro-PGF_2aj in Journal of Biological Chemistry_} Bd. 240, Seite 1932 (1965) , Mem. Soc. Endocrinology, Bd. 14, Seite 107 (1966) oder in Nobel Symposium, Bd. 2, Seite 97 (1967) 13,14-Dihydro-PGEp beschrieben. Ferner sind in der US-PS 3 728 382 Verbindungen vom Typ des PGE, PGF_a und PGF_ß mit einem MethyIsubstituenten in 15-Stellung offenbart.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue Prostaglandin-Analoga, deren Ester und pharmakologisch brauchbare Salze^ deren Ester mit niederen Alkancarbonsäuren sowie Verfahren und nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung derselben.

Β098ΛΒ/10 89

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I

H^ /H

U=C

CHa

(CH₂]LrC- (CHa)_n-CH₃ Mi

welche auch ein Gemisch der dargestellten Verbindung und dessen Enantiomeren umfaßt, worin

einen der Reste

.0

HO

HO HO

HO

oder

8098^5/1089

g = 3 bis 5;
η = 2 bis 6;
M₁ einen der beiden Reste

CH, OH und CH OH

FL ein Wasserstoffatom, eine C,- bis C^-Alkyl-, C,- bis C^-Cycloalkyl-, C„- bis C₁₂-Aralkyl-, die Phenyl- oder eine Phenylgruppe, welche mit einem, 2 oder 3 Chloratomen oder C^- bis C^-Alkylgruppen substituiert ist, oder ein pharmakologisch brauchbares Kation bedeuten.

Unter die erfindungsgemäßen, von der obigen allgemeinen Formel umfaßten Prostaglandinanaloga fallen:

(a) Verbindungen vom Typ des PGEp, falls T) der folgende Rest ist - -.

(b) Verbindungen vom Typ des PGF , falls Tj der folgende Rest ist

609845/1089

HO

(c) Verbindung^etyom Typ des folgende Rest ist ί H<

HO

' ^falls J"*) ^der<

(d) Verbindung^e$om Typ des PGA₂, falls J) folgende Rest ist

sövrxe

(e) Verbindungen vofti Typ des PÖB^·, fkils folgende Rfest ist

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26 m?7

Diejenige Seitenkette der erfindungsgemäßen Prostaglandinanaloga, welche eine Carboxyendgruppe aufweist, enthält 73 8 oder 9 Kohlenstoffatome_;im Gegensatz zu den Prostaglandinen, bei denen die Seitenkette mit der Carboxyl=ndgruppe 7, und nur 7_} Kohlenstoffatome aufweist. In dieser Seitenkette⁴" als " 2a-Homo¹¹- bzw. "2a,2b-Dihoino^M-Prostaglandinverbindungen bezeichnet. Diese Prostaglandinanalo.ga, welche in der Seitenkette mit der Carboxy!endgruppe 8 oder 9 Kohlenstoffatom aufweisen, werden derart genannt., obgleich zwischen das C^2~und C- 3-Kohlenst off atom eine Metiiylen- oder Äthylengruppe eingefügt wurüe. Diese zusätzliehBn Kohlenstoffatome werd&n als C-2ä bzw. C—2b bezeichnet.

Die Prostaglandinaiiäloga gemäß der EKfindung weisien in ä&r Seitenkette mit der Methylendgruppe S₁, 7., S, 9 oder ID Kohlenstoff atome auf. Die zuvor beschriebenen Prost ajglandine besitzen jeweils eine Seitenkette Tnit der Metnyleniägruppe, welche 8 Kohlenstoff at ome aufweist. "DemgeniäB we:rden diejenigen Prostäglandinanaloga unit 6_:, 7, 9 oäeJ^ 'iX) Kohlenstoffatomen in d&r Seitenkette mit der ifethy-lenägruppe als " 19 _f2D-Dinor-" j " 20-MOr-¹V, "20-Methyl-" , vä&x· "^Q-Stiiyi-¹¹ Pxostaglandinverbindungen, bezeichnet. Infolgeäess-en "sind bei -äsn XS_s 2Ö-Dinor- oder 20*-JI:ör-^erbindungien die "K:oh'2BnBt,offa"toitne C-19 und 0^20 bzw. C-20 als :fehlena._::auJ!zu?faBsen. !Ferner wird bei den 20-Metliy'l- und 20-SiJiiy-l^Kierbiiiaungen iiie Stellung C-20 so betrachtet,, als :öb sie durch asinen Methylbzw. Xthylrest ii

Bei den erfitiäungsgemäßen Uerbindungsn ist das in JC-15 bei den Prostaglandinen vorhandene Wasserstoffat:om äurch eine Methylgruppe ersetzt. Infctlgederssen werden xLiese Verbindungen als "15-Methyl·-¹' PrOsfcaSiandine hezeictinet. Ferner besitzen die erfinäungsgemäBen Verbindungen έομβ ois-iDap,pel-

+ ) 8 oder 9 KohlenstoffatOTne aufweisende erfindungsgemäJäe Prost aglandinanaloga

bindung in 5jö-Stellung, die auch in den PG~-Verbindungen vorliegt, jedoch sind sie am C-13 und C-l4 gesättigt. Aufgrunddessen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als "13,14-Dihydro-PG"-Verbindungen bezeichnet.

Unter die erfindungsgemäßen Verbindungen fallen auch die 15-Epimeren, bei denen M. der Rest

CH, OH

Diese Verbindungen werden als "15-epi-15-Methyl-" Verbindungen, oder wahlweise auch als "(15R)-15-Methyl-" Verbindungen bezeichnet.

Beispiele für Alkylgruppen mit einem bis 12 Kohlenstoffatomen sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylgruppe-, sowie die isomeren Formen derselben.

Beispiele für Cycloalkylgruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, worunter auch alkylsubstituierte Cycloalkylgruppen fallen, sind die Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,5-Diäthylcyclopropylⁱ-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclob'utyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,^-Triäthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, '

2,2-Dimethlycyclopenty1-, 2-PentyIcyclopenty1-, 3-tert.- " Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, ^l-tert.-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl^, Cyolooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecy!gruppe. ·

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- 2k -

Beispiele für Phenylgruppen, die durch 1 bis 3 Chloratome oder C- bis C^-Alky!gruppen substituiert sind, sind die p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,H-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, ¹J-ChIOr-2-methylphenyl- und 2,^t-Dichlor-3-methylphenylgruppe.

Die erfindungsgemäßen Prostaglandinanaloga entsprechen insofern den zuvor beschriebenen Prostaglandinen, als sie eine prostaglandinähnliehe Wirksamkeit aufweisen.

Speziell die erfindungsgemäßen Verbindung vom Typ des PGEp entsprechen dem PGEp, indem die PGEpartigen Verbindungen zu jedemder zuvor fur^PGEp selbst genannten Zwecke brauchbar sind, und sie werden auf die gleiche Weise, wie zuvor für PGEp beschrieben, angewandt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen vom Typ des PGPp entsprechen Insofern dem ^pGF_? selbst, indem sie für jeden der zuvor für PGFp beschriebenen Zwecke angewandt werden können, wobei sie auf die gleiche Weise, wie weiter oben für PGFp_a beschrieben, benutzt werden.

Die erfindungs gemäßen Verbindungen vom Typ des PGF?ß ^ent"*~ sprechen dem PGF„„ selbst, indem sie für jeden der zuvor

eLlo

beschriebenen Zwecke, für die PGF__ß verwendbar ist, angewandt werden, wobei sie auf die gleiche Weise, wie zuvor

für PGF^_n beschrieben, benutzt werden. -'

da

Die erfindungsgemäßen Verbindungen vom Typ des PGAp entsprechen dem PGAp, indem sie für jeden der zuvor für PGAp beschriebenen Zwecke anwendbar sind; sie werden auf die gleiche Weise, wie zuvor für PGA„ beschrieben, angewandt.

Auch die erfindungsgemäßen Verbindungen,vom Typ des PGBp entsprechen dem PGBp, indem sie für jeden -der zuvor für PGB.,, angegebenen Zwecke brauchbar sind, wobei sie auf die gleiche Weise, wie vielter oben für PGB._? angegeben, angewandt werden.

Die zuvor beschriebenen bekannten Prostaglandine sind alle wirksame Mittel zur Hervorrufung einer Vielzahl von biologischen Reaktionen, selbst wenn man sie in geringen Dosen anwendet. Bei vielen Anwendungen zeigen diese bekannten Prostaglandine jedoch den Nachteil einer kurzen Dauer der biologischen Aktivität. Im krassen Gegensatz hierzu sind die er findungs gemäßen Prostaglandinanaloga wesentlich spezifischer bezüglich der Fähigkeit, prostäglandinähnliehe biologische Reaktionen hervorzurufen, und -sie zeigen eine wesentliche längeieHöauer der biologischen Wirksamkeit. Demgemäß ist jedes dieser erfindungsgemäßen Prostaglandinanaloga überraschenderweise nützlicher als eines der entsprechenden zuvor beschriebenen bekannten Prostaglandine im Hinblick auf zumindest einen der zuvor für letztere angegebenen pharmakologischen Zwecke, weil es ein unterschiedliches und engeres Spektrum der biologischen Wirksamkeit als das bekannte Prostaglandin aufweist, und infolgedessen bezüglich seiner Aktivität spezifischer ist, und weil es geringere und weniger unerwünschte Nebenwirkungen als das bekannte Prostaglandinjaufweist, wenn dieses zum gleichen Zweck herangezogen wird, überdies sind aufgrund seiner langer anhaltenden Wirkung "weniger zahlreiche und kleinere Dosierungen an dem erfindungs gemäßen Prostaglandinanaloga häufig wirksam^, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen.

Ein anderer Vorteil der erfindungsgemäßen Prostaglandin-, analoga, insbesondere der weiter unter definierten bevorzugten Prostaglandinanaloga, gegenüber den entsprechenden Prostaglandinen liegt darin, daß die neuen PG-Analoga in solchen

Fällen oral, sublingual, "intravaginäl, buccal oder rektal verabreichbar sind, bei denen "das entsprechende ■Prostaglandin lediglich bei intravenöser, intramuskulärer "oder subkutaner "Injektion oder InTusion wirksam :"ist; :dies bedeutet Vorteile, weil eine Aufrecht erhaltung gl-eichinäßager Wirkstoff spie gel im Körper mit -weniger» -kürzeren "oder ■geringeren Dosen'erleichtert, und eine "Verabrexchung

durch den Patienten selbst ermöglicht "wird.

Dementsprechend werden die -erfindungsge mäßen -Prostaglandin- · analoga für verschiedene Zwecke "auT verschiedenen⁷Wegen verabreicht; z.B. intravenös , "intramuskulär, csubkutan, 'oral, iritravaginal, Tekfral, buccal, sublinguäl, "topisch -xmd;in "Form von sterilen Implantaten-Tür eine-lang anhaltende Wirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion-werden sterile wässrige, isotonische Lösungen bevorzugt."Zur intravenösen Injektion oder-Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Aufgrund einer erhöhten Wasserlöslichkiet werden 'für einen de~rartigen "Zweck Verbindungen bevorzugt, bei denen-R. ein Wasserstoffatom oder ein pharmakologisch'brauchbares "Kation -ist. Zur~s-ubkutanen oder intramuskulären Injektion -werden sterile "Lesungen -oder Susp'ensionen der Säure, "des Salzes oder ~:des "Esters . in -wässrigen oder nicht-wässrigen 'Medien -verwendet. !Zur oralen, sublingualen Verabreichung werden "Tabletten, 'Kapseln, und "flüssige Zubereitungen, -wie ζ .B. "Syrups , Elixiere ' und^einfache -Lösungen, mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen verwendet. -Zur ■ rektalen oder vaginalen Ver-abr-eichung-werden in bekannter Weise -hergestellte Suppositorien angewandt. "Eür Gewebe implant ate wer·&■ eine sterile Tablette, eine "Kapsel ..aus -Silikonkautschuk oder'andere Einrichtungen, welche den Wirkstoff enthalten oder mit ihm imprägniert sind, verwendet.

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26Ί3327

Die neuen PG-Analoga gemäß der Erfindung werden für die Zwecke, welche zuvor beschrieben wurden,in Form der freien Säure, des Esters oder des pharmakologisch brauchbaren Salzes verwendet. Bei Anwendung der Esterform ist der Ester ein beliebiger, der unter die zuvor genannte Definition von R.. fällt. Vorzugsweise wird jedoch ein Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen verwendet. Von den Alkylestern werden insbesondere der Methyl- und Äthylester bevorzugt, um eine optimale Absorption der Verbindung durch den Körper oder des experimerteilen Lebewesensystems'; fur eine verlängerte Wirksamkeit im Körper oder dem zum Experiment herangezogenen Tier sind insbesondere geradkettige Oetyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecyigruppen bevorzugt.

Für die zuvor beschriebenen Zwecke verwendbare pharmakologisch brauchbare Salze der erfindungsgemäßen Prostaglandinanaloga sind diejenigen mit pharmakologisch brauchbaren Metallkationen, sowie Ammonium-, Amin- oder quartären Ammoniumkationen.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind diejenigen von den Alkalimetallen, wie z.B. Lithium, Natrium und Kalium, sowie von den Erdalkalimetallen, wie z.B. Magnesium und Calcium, obgleich auch Kationen anderer Metalle, wie z.B. Aluminium, Zink und Eisen, brauchbar sind.

Unter pharmakologisch brauchbaren Aminkationen werden diejenigen verstanden, welche sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ableiten. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclonexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Ethylendiamin, Diäthylentriamin

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und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische, araliphatisch^ Amine mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen einschließlich, sowie heterocyclische Amine, wie z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren Derivate mit niederen Alkylsubstituenten, wie z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methy!piperidin und dergleichen, sowie Amine mit einem Gehalt an wasserlöslichmachenden oder hydrophilen Gruppen, wie z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-l-butanol,2-Amino-2-äthyl-l,3-butyläthanolamin, 2-Amino-l-butanol,2-Amino-2-äthyl-l,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert.-AmylphenyD-diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen.

Beispiele für geeignete pharmakοlogisch brauchbare quartäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium-, Tetraäthylammonium-Benzyltrimethylammonium-, Phenyltriäthylammoniumkationen und dergleichen.

Die erfindungsgemäßen, für die zuvor genannten Zwecke verwendbaren PG-Analoga können in der freien Hydroxyform oder auch in der Form angewandt werden, bei der die Hydroxylgruppen mit niederen Alkancarbonsäuren verestert sind, d.h. bei der die Hydroxylgruppeiidurch Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-/oder Octanoyloxygruppenoder durch verzweigtkettige, zu den vorgenannten Gruppen isomere Alkanoyloxygruppeuersetzt sind. Unter diesen Estern sind insbesondere zu den zuvor genannten Zwecken die Acetoxyverbindungen bevorzugt. Diese Verbindungen mit einer freien Hydroxy- oder einer Alkanoyloxygruppe werden als freie Säuren, Ester oder in Salzform, ohne Ausnahme wie zuvor beschrieben, angewandt.

B 0 3 8 4 5 / 1 0 8 9

+) Hexanoyloxv-₃ Heptanoyloxy-

'Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen werden bevorzugt, da sie eine optimale Kombination der biologischen Wirkung hinsichtlich der speziellen Wirkungsrichtung, Stärke und Wirkungsdauer aufweisen.

Verbindungen, bei denen η 4 ist, sind bevorzugt. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, bei denen g=3 oder 5 ist. Diejenigen Verbindungen, bei denen g = 3 ist, sind insbesondere bevorzugt.

Anhand der nachfolgenden Reaktionsschemata wird das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen prostaglandinähnlichen Verbindungen verdeutlicht. Hierin besitzen g, n, R^ und M. die zuvor genannten Bedeutungen. ]VL· ist ein Gemisch von

CH, OH und CH_x OH

während M₁, ein Gemisch von

0R_g und CH, OR

wobei R_Q die nachfolgend genannte Bedeutung besitzt, M.. ist die Gruppe

CH OR oder CH OR

die worin R_/im Anschluß an Schema C genannte Bedeutung besitzt.

HO

:=c

'Λ-

.H ^C- (CH₂ J_n-CH₅

- M₅.

R₉O . · ,HT ^C-(CH₂J_n-CH₃

U-

R₉O H C-(CH₂J_n-CH

M₃

,H

HO

c=c

"C-(CH₂J_n-CH₃

M₁

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Schema A (Fortsetzung)

: i ■ ■■■

ι >

ια

Vl

ι H

OH

VII

• HO (CH₂J₂-C-(CH₂J_n-CH₃

HO ^,C=C

^CH₂ ^(CH₂) -COOH

VIII

Hd

• M₁

HO ■' C=C

.-CH₂ ^(CH₂) -COOR₁

■ V---V(CHa)₈-C- (CH₂) "CH₃ HO Il ^η

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Schema B

HO

CC"'

V-Nj ei

-COORi

,(CH₂J₂-C-(CH₂) -CH₃ HO Jl ^η·.

HO

, _λ . V (G)₃-Si-O

H J\

Xl

(G)₃-Si-O

1CH₂)_g-C00Ri

(CH₂ J₂-C-(CH₂ L-CH₃

XII

Κ- ^c

^CH₂ . (CH₂) -COORi

9 X Π

V-\(CH₂)₂-C- (CH₂)^-CH₃ HO " . . 1! ⁿ

M₁

Schema C

h-

CH2 ^v( CH₂) q-

XIV

V^(CH₂)₂-C-(CH₂J_n-CH₃ HO jl

Mi -..-

HO

HO CH₂^ ^(CH₂Jg-COORi. (CH₂J₂-C-(CH₂J_n-CH₃

XV

Mi

CH₂ ^(CHa)-COOR_x

⁹ XVI

(CHa)₂-Q"(CH₂)_n-CHa

. Mi -

CH₂

-COORi

XVII

(CHa)₂-C-(CHa)_n-CH₃

Mi

8 O 9 8 U 5 / 1¹O 8 S

Der Substituent R_q, welcher in den Substituenten M, und IVU enthalten ist, ist eine trennende Acylgruppe. Diese trennende Acylgruppe dient zur Erleichterung der Trennung des Gemischs aus α- und 5-Hydroxyepimeren der Formel III. Trennende Acy!gruppen, welche beim erfindungsgemäßen Verfahren brauchbar sind, sind

(A) die Benzoy!gruppe;

(B) eine Benzoylgruppe, welche mit 1, 2, 3» *J oder 5 C.-bis C^-Alkylresten, Phenylalicylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder Nitrogruppen substituiert ist, wobei nicht mehr als 2 Substituenten andere als Alkylgruppen sind, und die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in den Substituenten 10 nicht überschreitet, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können; oder

(C) ein mit einer Alkoxycarbonylgruppe substituierter Benzoylrest, bei die Alkoxycarbonylgruppe 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist.

Bei der Herstellung dieser Acylderivate der Hydroxylgruppen aufweisenden bicyclischen Lactone werden allgemein bekannte Verfahren angewandt. So wird z.B. eine aromatische Säure der Formel RqOH, worin R_q die zuvor genannte Bedeutung besitzt, (z.B. Benzoesäure) mit dem die Hydroxygruppe enthaltenden Lacton in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie z.B. Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchlorid,Vvorzugsweise jedoch geht man bei dem im vorherigen Abschnitt beschriebenen Verfahren von dem erispreenaidsn Säurehalogenid, z.B. RqHaI, worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, aus. Beispielsweise wird Benzoylchlorid mit der die Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindung in Gegenwart eines Chlorwasserstoff bindenden Mittels (scavenger), wie z.B. eines tertiären Amins, wie Pyridin oder Triäthylamin, umge-

+) umgesetzt; es kann aber auch ein Anhydrid der aromatischen Säure (R_q),,0 (Bensoesäur-eanhydrid z.B.) verwendet werden.

setzt. Die Umsetzung wird unter den verschiedensten Bedingungen unter Verwendung von an sich bekannten Verfahren durchgeführt. Im allgemeinen werden milde Reaktionsbedingungen angewandt: 20 bis 60⁰C₃ wobei die Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium (z.B. in überschüssigem Pyridin oder einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol oder Chloroform) miteinander in Berührung gebracht werden. Das Acylierungsmittel wird entweder in stöchiometrischer Menge oder in wesentlichem stöehiometrischen Überschuß angewandt.

Als Beispiele für den Substituenten R_q sind die folgenden Reste als Säuren (R„0H), Anhydride((Rg)₂°) oder

Acylchloride (RqCI) zugänglich: Benzoyl-; substituierte Benzoylreste, wie z.B. 2-, 3- oder il-Methylbenzoyl-j 2-, 3~ oder M-Äthylbenzoyl-j 2-, 3- oder 4-Isopropylbenzoyl-; 2-, 3- oder M-tert.-Butylbenzoyl-; 2, il-Dimethylbenzoyl-; 3,5~ Dimethylbenzoyl-i 2-Isopropyltoluyl-j 2,M,6-Trimethylbenzoyl-i Pentamethylbenzoyl-j a-Phenyl-(2-, 3~ oder H-)-toluyl-; 2-, 3- oder M-Phenäthylbenzoyl-; 2-, 3- oder M-Nitrobenzoyl-^ 2,¹I-, 2,5- oder 2,3-Dinitrobenzoyl·-.. 2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl-; il^-Dimethyl^-nitrobenzoyl-; 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl-; 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl-; monoveresterte Phthaloyl-, Isophthaloyl- oder Terephthaloylreste.

Infolgedessen können Benzoylchlorid, il-Nitrobenzoylchlorid oder 3,5-Dinitrobenzoylchlorid, d.h. Verbindungen RgCl, welche den obigen Resten R_q entsprechen, benutzt werden. Wenn das Acylchlorid nicht zugänglich ist, wird aus der entsprechenden Säure und Phosphorpentachlorid in bekannter Weise hergestellt. Es wird bevorzugt, daß der Reaktionsteilnehmer R_qOH (R_q)_?0 oder R_qCl keine voluminösen, sterisch behindernde Substitu-

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enten, wie z.B. die tert.-Butylgruppe an beiden Ringkohlenstoff atomen, welche der Carbonyl-Verknüpfungsstelle benachbart sind, aufweisen.

Die trennenden Acylgruppen, entsprechend R ,werden durch Desacylierung entfernt. Zu diesem Zweck werden Alkalimetallcarbonate bei Umgebungstemperatur wirksam verwendet. Zum Beispiel wird vorteilhafterweise Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 25°C benutzt.

Unter Bezugnahme auf Schema A wird darauf hingewiesen, daß die Verbindung II bekannt oder zumindest nach bekannten Methoden leicht herstellbar ist. Beispielsweise wird das entsprechende 3-Oxo-bicyclische Lacton in die Verbindung der Formel II durch Carboxyacylierung der am Cyclopentanring ständigen Hydroxygruppe und nachfolgende Umsetzung der acylierten Verbindung mit einem Grignard-Reagens oder Trimethy!aluminium und nachfolgende Desacylierung übergeführt. Die Verbindung III wird aus der Verbindung II hergestellt, indem die freien Hydroxylgruppen an der Seitenkette und am Cyclopentanring mit trennenden Acylgruppen R_ substituiert werden.

Die Verbindung IV kann sodann aus derjenigen der Formel III durch chromatographische Abtrennung der gemischten (3RS)-Epimeren an der Seitenkette erhalten xverden. Hierbei wird insbesondere die Chromatographie an Silikagel oder eine Hochdruck-Flüssigkeits^chromatographie bevorzugt.

Durch Desacylierung der Verbindung IV wird die Verbindung V sodann hergestellt. Hierbei werden die weiter oben zur Entfernung von trennenden Acylgruppen beschriebenen Ver-

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fahren angewandt. Die Verbindung VI wird sodann aus der Verbindung V durch katalytische Hydrierung der olefinischen Doppelbindung in der Seitenkette hergestellt. Hierbei werden herkömmliche katalytische Hydrierungsverfahren, wie z.B. Metallkatalysatoren auf geeigneten Trägern unter einer Wasserstoffatmosphäre, angewandt. Zu diesem Zweck wird vorteilhafterweise ein Palladium-auf-Kohle-Katalysator verwendet.

Die Verbindung VII wird aus dem Lacton VI durch Reduktion zu einem Lactol hergestellt. Für diese Reaktion wird vorteilhafterweise Diisobutylaluminiumhydrid bei -78⁰C benutzt.

Die Verbindung VIII wird aus der Verbindung VII durch eine Wittig-Alkylierung unter Verwendung eines Triphenylphosphoniumsalzes der Formel

-CH₂-(CH₂)_g-COOH,

Br

hergestellt, in der g die zuvor genannte Bedeutung besitzt.

erhalten, Die Verbindung IX wird aus der Verbindung VIIIy indem das

Wasserstoffatom der Carboxylgruppe durch den Rest R₁ ausgetauscht wird. Hierbei werden die im folgenden beschriebenen Verfahren benutzt.

Das Schema B zeigt ein Verfahren, bei dem die Ausgangsverbindung X vom Typ des PGF. welche wie zuvor beschrieben hergestellt wurde, in die entsprechende Verbindung vom Typ des PGE _ übergeführt wird, indem man die in 11-Stellung" befindliche Hydroxylgruppe der Verbindung X im Vorrang zur 9-Hydroxy!gruppe selektiv silyliert.

Die Verbindung XI wird aus der Verbindung X hergestellt, indem man die 11-Hydroxylgruppe der Verbindung X im Vorrang zur 9-Hydroxy!gruppe selektiv silyliert. Hierbei werden SiIy!verbindungen mit dem Rest -Si(G) verwendet, bei denen G eine C₁- bis C^-Alkylgruppe, eine C„- bis C^-Aralkylgruppe, die Phenylgruppe, oder eine Pheny!gruppe, welche mit 1 oder 2 Chlor- oder Fluoratomen oder C^- bis C^-Alkylgruppen substituiert sind, wobei die verschiedenen Gruppen G des Substituenten -Si(G) gleich oder verschieden sind. Diese Reagentien sind bekannt, was ebenfalls für ihre Anwendung zutrifft.

Zur selektiven Silylierung gemäß Schema B werden bekannte Verfahren zur selektiven Silylierung von Prostansäurederivaten angewandt (vgl. US-PS 3 822 303, DT-OS 2 259 sowie NL-PS 7 214 142).

Beispiele für Reste -Si(G), sind die Trimethylsilyl-, Dimethyl- (tert. -butyl) -silyl-, Dimethylphenylsilyl- und Methylphenylsily!gruppe. Beispiele für C₃- bis C^-Alkyl-, C₇- bis C.p-Aralkyl- und substituierte Phenylgruppen wurden bereits weiter oben gegeben.

Die Verbindung XII wird aus der Verbindung XI durch Oxidation der 9-Hydroxygruppe zu einer 9-Oxogruppe hergestellt. Hierbei

809845/10««

werden Oxidationsmittel und -verfahren, die wohlbekannt sind, benutzt5 z.B. wird vorteilhafterweise das Collins-Re agens ve rwendet.

Die Verbindung XIII wird aus der Verbindung XII durch Hydrolyse der Silylgruppen erhalten. Die Hydrolyse wird nach bekannten Verfahren erreicht, z.B. durch Anwendung von Wasser oder verdünnter wässriger Essigsäure in Wasser

,£l T_t^ M V"¹ Ό

als " 'xingsmittel und einer Menge an einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, die zum Erhalt eines homogenen Reaktionsgemisches ausreicht. Diese Hydrolyse ist in der Regel bei 25°C innerhalb von 2 bis 12 Stunden vollständig;, und sie wird vorzugsweise in einer Inertgas-Atmosphäre, wie z.B. Stickstoff oder Argon, durchgeführt.

Im Schema C ist ein Verfahren wiedergegeben, bei dem die PGE-ähnlichen Verbindungen der Formel XIV, welche in der in Schema B gezeigten Weise hergestellt wurden, in die im Schema C dargestellten verschiedenen PG-artigen Verbindungen übergeführt werden. Die Verbindungen XV vom Typ

des PGF^ oder FGF_Q werden durch eine Reduktion der Ringet 16

carbonylgruppe der PGE-artigen Verbindung XIV und nachfolgende Trennung der 9-Hydroxyepimeren hergestellt. Hierbei werden die zur Reduktion von Ringearbonylgruppen bekannter Prostansäurederivate benutzten Verfahren angewandt.

Die PGA-artige Verbindung XVI wird aus der PGE-artigen Verbindung XIV durch Dehydratisierung mit Säure erhalten.

Diese Dehydratisierungen mit Säure werden nach Verfahren durchgeführt, welche zur sauren Dehydratisierung bekannter Prostansäurederivate üblich sind (vgl. Proceedings of the Nobel Symposium II, Stockholm, 1966, Interscience Publishers,

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- no -

New York, Seite 162 bis 163, ^9Sl) sowie GB-PS 1 097 533). Bei dieser Dehydratisierung mit Säuren werden Alkancarbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Essigsäure, verwendet. Ebenfalls brauchbar hierzu sind verdünnte wässrige Lösungen von Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, insbesondere in Gegenwart eines löslichmachenden Verdünnungsmittels, wie z.B. Tetrahydrofuran. Jedoch kann die Verwendung von Mineralsäuren, wie oben beschrieben, eine partielle Hydrolyse des Carbonsäureesters der PGE-artigen Verbindung XIV bewirken.

Die PGB-artige Verbindung XVII wird aus der PGE-artigen Verbindung XIV durch basische Dehydratisierung hergestellt. Die Verbindung XVII kann aber auch aus der Verbindung XVI erhalten werden, indem man erstere PGA-artige Verbindung mit einer Base in Berührung bringt.

Die Dehydratisierungen mit Basen oder die Doppelbindungsverschiebungen (d.h. die überführung der Verbindung XVI in die Verbindung XVII) werden nach Verfahren durchgeführt, welche zur Dehydratisierung oder Doppelbindungsverschiebung bei bekannten Prostansäurederivaten üblich sind £vgl. Journal of Biological Chemistry, Bd. 238, Seite 3555, ("1963^.Hierzu verwendbare Basen sind alle diejenigen, deren wässrige Lösung einen pH-Wert von mehr als 10 aufweist. Bevorzugte Basen sind die Alkalimetallhydroxide. Ein Gemisch von Wasser und einer Menge eines mit Wasser mischbaren Alkanols, welche ausreicht, ein homogenes Reaktionsgemisch zu liefern, ist als Reaktionsmedium geeignet. Die Verbindung XIV oder XVI wird sodann in einem derartigen Reaktionsmedium gehalten, bis das Ausgangsmaterial vollständig umgesetzt ist, was sich durch die charakteristische U.V.-Absorptionsbande der PGB-artigen Verbindung bei 278 πιμ zeigt.

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Nach einem bevorzugten Verfahren wird die PGA-artige Verbindung XVI durch 11-Acetylierung der Verbindung XIV unter Verwendung von z.B. Essigsäureanhydrid und nachfolgende Chromatographie an Silikagel hergestellt. Auf diese Weise zersetzt sich das sehr instabile PGE₂-artige 11-Acetat spontan zur entsprechenden PGA_-artigen Verbindung und Essigsäure.

Die Reduktionen der Carbony!gruppe im Cyclopentanring des Prostaglandins werden nach Verfahren durchgeführt, welche für Reduktionen von Ringearbonylgruppen bekannter Prostansäurederivate bekannt sind {Vgl· Arkiv. Kemi., Bd. 19, Seite 563, (19633;Acta. Chem. Scand., Bd. l6, Seite 969, (1962)sowie GB-PS 1 097 533J. Es wird ein beliebiges Reduktionsmittel verwendet, welches nicht mit Kohlenstoff-Doppelbindungen oder Estergruppen reagiert. Bevorzugte Reagentien sind Lithium-(tri-tert.-butoxy)-aluminiumhydrid; die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid , sowie die Metall-trialkoxyborhydride, wie z.B. Natriumtrimethoxyborhydrid.

Worauf weiter oben hingewiesen wurde, führen die beschriebenen Verfahren zu Sä'
oder zu Estern.

Verfahren zu Säuren (bei denen R. ein Wasserstoffatom ist)

Wenn die Alkylester erhalten wurden,und eine Säure gewünscht wird, können die für Prostaglandine vom Typ P bekannten Verseifungsverfahren angewandt werden.

Zur überführung von Estern in ihre Säureform können bei den Alkylestern PGE-artiger Verbindungen enzymatische Verfahren in bekannter Weise angewandt werden, falls die Ver-

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seifung eine Dehydratisierung des Prostaglandin-Analogen bewirken würde (vgl. US-PS 3 761 356).

Wenn eine Säure hergestellt wurde und ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylester gewünscht wird, wird die Veresterung vorteilhafterweise durch Umsetzung der Säure mit dem entsprechenden Diazokohlenwasserstoff herbeigeführt. Beispielsweise werden unter -Verwendung von Diazomethan die Methylester hergestellt. Unter Verwendung von Diazoäthan, Diazobutan und l-Diazo-2-äthylhexan sowie Diazodecan werden die Äthyl-, Butyl-, 2-äthylhexyl- sowie Decy!ester erhalten. Diazoeyelohexan und Phenyldiazomethan führen zu den Cyclohexyl- bzw. Benzy!estern.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen wird durchgeführt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einen geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthylather, mit der umzusetzenden Säure vermischt, vorteilhafterweise im gleichen oder einem verschiedenen inerten Verdünnungsmittel. Nach Abschluß der Veresterung wird das Lösungsmittel abgedampft _} und der Ester wird, falls gewünscht, nach herkömmlichen Verfahren gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographie. Es wird bevorzugt, daß der Kontakt der umzusetzenden Säure mit dem Diazokoblenwasserstoff nicht langer besteht als zur Vornahme der gewünschten Veresterung notwendig ist, d.h. vorzugsweise etwa eine bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte Veränderungen im Molekül zu vermeiden. Diazokohlenitfasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden tvgl. Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., Bd. 8, Seite 389 bis 394, (195¹Oj-

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Ein Alternativverfahren zur Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylveresterung der Carboxylgruppen der Säuren umfaßt die überführung der freien Säure in das entsprechende Silbersalz, wonach dieses mit einem Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert.-Butyljodid, CyclopropyIjοdid, Cyclopentyljodid, Benzyljodid, Phenäthyljodid und dergl. Die Silbersalze werden nach herkömmlichen Methoden hergestellt, beispielsweise durch Auflösen der Säure in kaltem, verdünntem, wässrigem Ammoniak, Verdampfen des überschüssigen Ammoniaks unter vermindertem Druck und Zugabe der stöchiometrischen Menge an Silbernitrat.

Die Phenyl- und substituierten Phenylester werden nach bekannten Verfahren hergestellt. Zum Beispiel wird die prostaglandinartige freie Säure nach bekannten Verfahren silyliert, wodurch die freien Hydroxylgruppen'geschützt werden. Da die Silylierung häufig das Wasserstoffatom der Carboxylgruppe in ein SiIylätherderivat überführt, ist in solchen Fällen eine kurze Behandlung der silylierten Verbindung mit Wasser erforderlich, um den Silylester in die freie Säure überzuführen. Diese freie Säure kann sodann mit bekannten Reagentien (z.B. Thionylchlorid, PhosphortriChlorid und Phosphorpentachlorid) zum Säurechlorid umgesetzt werden. Das Säurechlorid kann verestert werden, indem man es mit Phenol oder einem entsprechend substituierten Phenol unter Bildung eines silylierten Phenyl- oder substituierten Phenylesters umsetzt. Schließlich werden durch Hydrolyse unter milden sauren Bedingungen die Silylgruppen durch freie Hydroxylgruppen ersetzt. Hierzu kann vorteilhafterweise verdünnte Essigsäure benutzt werden.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Phenylester aus entsprechenden Phenolen und den PG-artigen freien Säuren können

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auch verschiedene andere Verfahren angewandt werden, welche sich hinsichtlich der Produktausbeute und -reinheit unterscheiden.

So kann nach einem Verfahren die prostaglandinartige Verbindung in ein tertiäres Amin übergeführt und mit Pivaloylhalogenid umgesetzt werden, wobei das gemischte Säureanhydrid erhalten wird, welches sodann mit dem aromatischen Alkohol umgesetzt wird. Man kann aber auch anstelle von Pivaloylhalogenid ein Alkyl- oder Phenylsulfonylhalogenid, wie z.B. p-Toluolsulfonylchlorid, verwenden (vgl. z.B. BE-PSn 775 106 und 776

Ein weiteres Verfahren ist das unter Anwendung des Kupplungsreagens Dicyclohexylcarbodximid (vgl. Fieser u.a., "Reagents for Organic Synthesis", Seitea231 - 236, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1967). Die prostaglandinartige Verbindung wird mit einem bis 10 Moläquivalenten des aromatischen Alkohols in Gegenwart von 2 bis 10 Moläquivalnten Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin als Lösungsmittel in Berührung gebracht.

Ein bevorzugtes neues Verfahren zur Herstellung dieser erfindungsgemäßen Ester umfaßt jedoch die Stufen:

(A) Bildung eines gemischten Anhydrids mit der prostaglandinartigen Verbindung und Isobutylchlorformiat in Gegenwart eines tertiären Amins und

(B) Umsetzung des Anhydrids mit einem entsprechenden Phenol.

Das zuvor genannte gemischte Anhydrid bildet sich leicht bei Temperaturen von -HO bis +60⁰C, vorzugsweise bei -10 bis +10°( wobei die Reaktionsgeschwindigkeit vernünftig groß ist,und Nebenreaktionen auf einem Minimum gehalten xierden. Das Iso-

butylchlorformiat wird vorzugsweise im Überschuß angewandt, z.B. 1,2 bis zu 4,0 Moläquivainte pro Mol der prostaglandinartigen Verbindung. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, und hierzu wird Aceton bevorzugt, obwohl andere verhältnismäßig nicht polare Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, Dichlormethan oder Chloroform, benutzt werden können. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines tertiären Amins, wie z.B. Triäthylamin, durchgeführt, und das als Nebenprodukt gebildete Aminhydrochlorid kristallisiert in der Regel aus; es braucht jedoch nicht vor der nächsten Stufe entfernt werden.

Das Phenol wird vorzugsweise in äquivalenten Mengen oder in wesentlichem stöchiometrxschen Überschuß angewandt, um zu gewährleisten, daß das gemischte Anhydrid völlig in den Ester übergeführt wird, überschüssiges Phenol wird von dem Produkt nach im vorliegenden beschriebenen oder bekannten Verfahren, wie z.B. durch Kristallisation, abgetrennt. Das tertiäre Amin ist nicht nur ein basischer Katalysator für die Veresterung sondern auch ein zweckmäßiges Lösungsmittel. Andere Beispiele für tertiäre Amine, welche hierzu brauchbar sind, sind N-Methylmorpholin, Triäthylamin, Diisopropyläthylamin und Dimethylanilin. Obgleich sie auch wirksam sind, führen jedoch 2-Methylpyridin und Chinolin zu einer langsamen Umsetzung. Ein hochgehindertes Amin, wie z.B. 2,6-Dimethyllutidin, ist dagegen aufgrund des langsamen Portschreitens der Reaktion nicht brauchbar.

Die Umsetzung mit dem Anhydrid läuft bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 30⁰C) glatt ab; danach kann in herkömmlicher V/eise eine Dünnschicht chromat ographxe durchgeführt werden.

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Das Reaktionsgemisch kann in bekannter Weise zum Ester aufgearbeitet werden, und das Produkt wird gereinigt, beispielsweise durch Silikagel-Chromatographie.

Feste Ester v/erden in eine frei fließende, kristalline Form übergeführt, indem man sie aus einer Vielzahl von Lösungsmitteln_ywie z.B. Sthylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol oder Aceton, kristallisiert, eine gesättigte Lösung des Esters im Lösungsmittel eindampft, abkühlt oder ein mit dem Lösungsmittel mischbares Nicht-Lösungsmittel, wie z.B. Diäthylather, Hexan oder Wasser, zugibt. Die Kristalle werden dann auf herkömmliche Weise gesammelt, z.B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren, mit einer geringen Lösungsmittelmenge gewaschen, und unter vermindertem Druck getrocknet. Sie können auch in einem Strom warmen Stickstoffs oder Argons getrocknet werden oder durch Erwärmen auf etwa 75 C. Obwohl die Kristalle normalerweise für viele Anwendingen rein genug sind,können sie nach den gleichen allgemeinen Verfahren umkristallisiert werden, wobei nach jeder Umkristallxsierung eine bessere Reinheit erhalten wird.

Die nach den erf xndungs gemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen gemäß der Erfindung, welche in Form der freien Säure vorliegen, können durch Neutralisation mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Basen jwelche den zuvor genannten Kationen oder Aminen entsprechen, in die pharmakologisch brauchbaren Salze übergeführt werden. Diese Überführungen werden durch eine Vielzahl von Verfahren erreicht, von denen bekannt ist, daß sie in der Regel brauchbar zur Herstellung von anorganischen, d.h. Metall- oder Ammoniumsalzen brauchbar sind. Die Auswahl des entsprechenden Verfahrens hängt teilweise von den Löslichkeitseigenschaften des speziellen, herzustellenden Salzes ab. Im Falle der anorganischen Salze ist es gewöhnlich zweck-

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mäßig, eine erfindungsgemäße Säure in Wasser aufzulösen, welches die stöchiometrische Menge eines dem gewünschten anorganischen Salz entsprechenden Hydroxids, Carbonats oder Bicarbonats enthält. Zum Beispiel wird bei Verwendung von Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes erhalten. Das Abdampfen des Wassers oder die Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, wie z.B. eines niederen Alkanols oder niederen Alkanons, führt sum festen anorganischen Salz.

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird eine erfindungsgemäße Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder niederer Polarität gelöst. Beispiele für ersteres sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat, während Beispiele für das letztere Diäthylather und Benzol sind. Zu dieser Lösung wird dann zumindest eine stöchiometrische Menge des Amins, welches dem gewünschten Kation entspricht, zugegeben. Wenn das erhaltene Salz nicht ausfällt, wird es gewöhnlich in fester Form erhalten, wenn man ein mischbares Verdünnungsmittel geringer Polarität zugibt, oder wenn man eindampft. Wenn das Amin verhältnismäßig flüchtig ist, kann jeder Überschuß an diesem leicht durch Abdampfen entfernt werden. Es wird bevorzugt, stöchiometrische Mengen der weniger flüchtigen Amine zu verwenden.

Salze, bei denen das Kation ein quartäres Ammoniumion ist, werden durch Vermischen einer erfindungsgemäßen Säure mit einer stöchiometrischen Menge des entsprechenden quartären Ammoniumhydroxids in wässriger Lösung und durch nachfolgendes Abdampfen des Wassers erhalten.

Die erfindungsgemäßen Säuren oder Ester, welche nach den Verfahren gemäß der Erfindung hergestellt werden, sind dadurch in die niederen Alkanoate überführbar, daß man die Verbindung

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mit der freien Hydroxylgruppe mit einem Carboxyacylierungsmittel, vorzugsweise dem Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure, d.h. einer solchen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen umsetzt; z.B. führt die Verwendung von Essigsäureanhydrid zum entsprechenden Acetat. Auf ähnliche Weise werden unter Verwendung von Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid und Hexansäureanhydrid die entsprechenden Carboxyacylate erhalten.

Die Carboxyacylierung wird vorteilhafterweise durchgeführt, indem man die Hydroxylverbindung mit dem Säureanhydrid vermischt, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins, wie z.B. Pyridin oder Triäthylamin. Ein wesentlicher Überschuß an Anhydrid wird angewandt, vorzugsweise etwa 10 bis 10.000 Mole Anhydrid pro Mol Hydroxylverbindung. Das überschüssige Anhydrid dient als Verdünnungs- und Lösungsmittel bei der Reaktion und wird vorteilhafterweise als solches angewandt. Es kann auch ein inertes organisches Verdünnungsmittel, wie z.B. Dioxan zugegeben werden. Es wird bevorzugt, so viel tertiäres Amin zu benutzen, daß die bei der Umsetzung gebildete Carbonsäure sowie alle in der Hydroxylverbindung vorliegenden freien Carboxylgruppen neutralisiert werden.

Die Carboxyacylierung wird vorzugsweise bei 0 bis etwa 100⁰C durchgeführt. Die erforderliche Reaktionszeit hängt von solchen Paktoren ab, wie Reaktionstemperatur, Art des Anhydrids sowie des tertiären Amins, Bei Acetanhydrid, Pyridin und einer Reaktionstemperatur von 25°C beträgt die Reaktionszeit 12 bis 2k Stunden.

Das carboxyacylierte Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch nach herkömmlichen Verfahren isoliert. Beispielsweise wird

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überschüssiges Anhydrid mit Wasser zersetzt, das erhaltene Gemisch wird angesäuert und sodann mit einem Lösungsmittels wie z.B. Diäthyläther, extrahiert. Das gewünschte Carboxylat wird aus dem Diäthylätherextrakt durch Eindampfen gewonnen. Das Carboxyacylat wird sodann nach herkömmlichen Verfahren, vorteilhafterweise durch Chromatographie oder Kristallisation, gereinigt. Nachfolgende Beispiele und Präparate dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Hierin sind alle Temperaturen in ⁰C angegeben. Die I.R.Absorptionsspektren wurden mit einem I.R.-Spektrophotometer Perkin-Elmer,Modell H21, aufgenommen; hierbei wurden, wenn nichts anderes angegeben, unverdünnte Proben verwendet.

Die U.V.-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer der Firma Cary, Modell 15, aufgenommen.

Die NMR-(Magnetische Kernresonanz-)Spektren wurden in Deuterochloroformlösungen mit Trimethylsilan als innerem Standard (downfield) mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D oder T-60 aufgenommen.

Die Massenspektren wurden mit einem doppel fokusierenden CEG-Massenspektrometer hoher Auflösung, Modell HOB, und

■•:asnenr
mit einem Gaschromatograph-^pektrometer LKB, Modell 9000, aufgenommen. Wenn nicht anders angegeben, wurden Trimethylsilylderivate verwendet.

Mit dem Auffangen der chromatographischen Eluatfraktionen wurde begonnen, sobald die Elutionsmittelfront den Boden der Säule erreichte.

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Das Lösungsmittelsystem A-IX, welches bei der Dünnschichtchromatographie verwendet wurde, wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat, Essigsäure, 2,2,4-Trimethylpentan und Wasser im Verhältnis von 90:20:50:100 hergestellt Z~vgl. M. Hamberg und B. Samuelsson, J.Biol. Chem., Bd. 241, Seite 257 (1966)7-

Unter dem Begriff "Silikagelchromatographie" werden im vorliegenden auch die Elution, das Sammeln von Fraktionen und das Vereinen dieser Fraktionen verstanden, welche gemäß einer dünnschichtchromatographischen Untersuchung das reine Produkt (welches demzufolge frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen war) enthalten.

Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns-Sehmelzpunktapparat bestimmt.

DDQ ist eine Abkürzung für 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,ⁱibenzochinon.

THF ist eine Abkürzung für Tetrahydrofuran.

Die spezifischen Drehungen /α? wurden für Lösungen einer Verbindung in dem angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit einem automatischen Polarimeter der Firma Perkin-Elmer, Modell 141, ermittelt.

Beispiel 1
15-Methyl-13,l^I»-dihydro-PGF_2a

Dies ist die Verbindung der Formel IX: g = 3, η = 4, M. =

CH, OH

und R^ = Wasserstoff, oder deren 15-Epimeres4(vgl. Schema A).

A) Eine Lösung der Verbindung der Formel II, bei der η

= 3 ist, d.h. 26,5 g 3*,5a-Dihydroxy-2ß->f(3RS)-3-methyl-3-hydroxy-trans-l-octenyl7-'l^a-cyclopentanessigsäure-V-lacton in 1,06 1 trockenem Pyridin wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0 C unter Rühren mit 530 ml Benzoylchlorid vereint. Die erhaltene Lösung wurde sodann 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann 5 weitere Stunden bei 70°C. Das erhaltene Gemisch wurde sodann auf Raumtemperatur und danach auf 0⁰C abgekühlt. Diese gekühlte Lösung wurde tropfenweise mit 90 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei O⁰C weitere 30 Minuten und sodann bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde danach mit 1 1 Äthylacetat in 4 1 wässriger Schwefelsäure und Eis (hergestellt aus 370 ml konzentrierter Schwefelsäure) ausgeglichen. Die Phasen wurden abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, mit V/asser und sodann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen.

Das Waschwasser der wässrigen Natriumbicarbonatwasche wurde alsdann mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 47,5 g eines dunklen, viskosen Öls erhalten wurden (Verbindung III).

B) Eine mit 1800 g in Methylenchlorid auf ge schlämmte?^ Silikagel gepackte Säule wurde zur Chromatographie von 24,2 g des gemäß obigem Teil A) erhaltenen Reaktions-

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Produkts verwendet. Es wurde mit 1 bis 2 tigern Aceton in Methylenchlorid eluiert, wobei diejenigen Fraktionen, welche gemäß der dünnschichtchromatographischen Untersuchung reines (3R)- oder (3SVEpimeres enthielten, vereint (Verbindung IV).

C) Eine Lösung von Natriummethylat in Methanol wurde durch Auflösen von 8,5 g Natrium in 175 ml wasserfreiem Methanol unter Rühren und Kühlen unter einer Stickstoffatmosphäre hergestellt. Diese Lösung wurde sodann langsam zu einer Aufschlämmung von 12,8 g des (3S)-Epimeren des Teils B) in 170 ml wasserfreiem Methanol unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Es wurde 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt, und das Reaktionsgemisch wurde sodann mit einem in der Kälte ausgeglichenen Gemisch von 300 ml 2m Natriumsulfat, Eis und 500 ml Äthylacetat versetzt. Nach Gleichgewichtseinstellung wurde die wässrige Phase abgetrennt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, mit Wasser gesättigter ^; MapHPOj.7 gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen . Mach Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen wurden 6 g Rohprodukt erhalten. Dieses wurde sodann einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei die Kolonne mit 25 $iger Äthylacetatlösung in einem Gemisch isomerer Hexane gepackt war, und mit einer 50 $igen Lösung von Äthylacetat in einem Gemisch isomerer Hexane eluiert wurde. Nach Vereinen derjenigen Fraktionen, welche aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Untersuchung reines Produkt enthielten, wurden etwa 3*8 g Produkt erhalten (Verbindung V).

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Unter Verwendung des (3R)-Epimeren des Teils B), oben, wurde das entsprechende (3R)~Lactondiol erhalten.

D) Ein Gemisch von 4,0 g des (3S)-Epimeren des Teils C), 800 mg eines Katalysators aus 5 % Palladium-auf-Kohle und 400 ml Äthylacetat wurde bei Raumtemperatur unter Wasserstoff bei 1 Atmosphäre 1 Stunde gerührt. Die Wasserstoff auf nähme verlief schnell, und die Umsetzung wurde abgebrochen, als die dünnschicht chromatographische Untersuchung ihre Vollständigkeit zeigte. Das erhaltene Gemisch wurde durch Celite filtriert und mit Äthylacetat gewaschen. Das Piltrat wurde sodann eingedampft, wobei 3,82 g eines Öls erhalten wurden, welches charakteristische NMR-Absorptionsbanden bei 0,7 bis 3,3; 1,15; 3,8 bis 4,3 sowie 4,7 bis 5,16 aufwies (Verbindung VI).

Unter Verwendung des (3R)-Epimeren des Teils C), oben; in einer Menge von 4,5 g wurden 4,5 g des entsprechenden (3R)-Epimeren erhalten, welches charakteristische NMR-Absorptionsbanden bei 0,7 bis 3,3; 1,15; 3,8 bis 4,3 und 4,7 bis 5,1 ΐ aufwies.

E) Eine gerührte Lösung von 3,7 g des in Teil D), oben, erhaltenen (3S)-Epinieren in 135 ml Tetrahydrofuran wurde bei -78°C unter einer Stickstoffatmosphäre mit 110 ml einer 10 %igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Zu dem Zeitpunkt, wo eine Dünnschichtchromatographie einer mit Diäthyläther und Natriumbisulf at versetzten Probe ergab, daß die Umsetzung vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch mit 135 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch vurde sodann gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Es wurde sodann geschüttelt und durch Celite filtriert und mit Äthylacetat in Wasser gut ge-

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2 6 1 Ά 3 ? 7

waschen. Das Flltrat wurde in den Gleichgewichtszustand gebracht, und die wässrige Phase itfurde abgetrennt und mit Äthylacetat gut extrahiert. Die organischen Extrakte wurden sodann vereint, mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 3_S7 g eines Öls erhalten wurden. Der R_f-Wert (in Äthylacetat) betrug 0,2. (vgl. Formel VII).

Unter Verwendung von 4,4 g des (3R)-Epimeren wurden 4,2 g des entsprechenden Produkts mit einem R „-Wert (in Äthylacetat) von 0,2 erhalten.

F) Eine Aufschlämmung von 4,4 g einer 57 $igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl und 110 ml Dimethylsulfoxid wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 75°C 11/2 Stunden gerührt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Diese Lösung wurde sodann mit 21,5 g 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid in 10 ml Dimethylsulfoxid ersetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und sodann mit 3₃7 g des (3S)-Epimeren, welches Reaktionsprodukt des obigen Kapitels E) ist, in 35 nil Dimethylsulfoxid versetzt. Die erhaltene Lösung wurde sodann bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt, bis aufgrund einer dünnschichtehromatographischen Untersuchung die Umsetzung vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde sodann zu einem im Gleichgewichtszustand befindlichen Gemisch von Natriumbisulfat, Eis und Diäthyläther gegeben. Nachdem die wässrige Phase den Gleichgewichtszustand erreicht hatte, wurde mit Diäthyläther extrahiert, und die organischen Extrakte wurden vereint, mit Natriumhydroxid und danach mit Wasser gewaschen. Die Natriumhydroxidlösung wurde sodann durch

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Zugabe von Eis gewaschen und mit Diäthylather in den Gleichgewichtszustand gebracht. Die mit Eis versetzte Mischung wurde sodann durch Zugabe von Natriumbisulfat angesäuert. Nach Erreichen der Gleichgeviichtseinstellung der wässrigen Phase wurde mit Diäthylather gut extrahiert, und die organischen Extrakte wurden vereint, mit Wasser, gesättigter ;?ässriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen des erhaltenen Gemischs wurden 5)1 g eines gelben Öls erhalten. Dieses wurde sodann chromatographiert, wobei 15-Methyl-13_al4-dihydro-PGF in reiner Form erhalten wurde.

Nach dem zuvor beschriebenen Verfahren wurde das (3R)-Epimere des Teils E) in das entsprechende (15R)-Produkt , übergeführt.

Nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei anstelle des Lactondiol-Ausgangsmaterials der Formel II die entsprechenden Lactondiole, bei denen η 2, 3, 5 oder 6 sind, eingesetzt wurden, wurden 19,20-Dinor-, 20-Norr£>0-methyl~, 2O-Xthyl-(15S)- bzw.-(15R)-15-nethy 1-13,l^'-dihydro-PGF^- erhalten.

Ferner wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung von 5-Carboxypentyl-triphenylphosphoniumbromid bzw. 6-Carboxyhexyl-triphenyIphosphoniumbromid anstelle von iJ-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid 2a-Homo-, 2a,2b-Dihomo-(15Sh^Hl5R)-15-methyl-13,l¹J-dihydro-PGF_2a bzw. Homologe derselben bezüglich der die Methylendgruppe aufweisenden Seitenkette hergestellt.

Ferner λ-iurden nach dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung von verschiedenen substituierten Benzoyl-

Chloriden anstelle des in Teil A) benutzten Eenzoylchlorias die gleichen Produkte hergestellt.

BeisOxel 2

15-Methyl-13»l4-dihydro-PGFp -mefchylester bzw. dessen 15-Epimeres

Die (15S)-Verbindung des Beispiels 1 wurde in ein''Gemisch aus Diäthylather und Methanol im Verhältnis von 1:1 gelöst und danch mit einem stöchiometrischen Überschuß an Diazomethan in Diäthylather behandelt. Das Abdampfen des Lösungsmittels führte zum Rohprodukt, welches sodann an 450 g Silikagel chromatographiert wurde, wobei die gewünschte (15s)-Verbindung in reiner Form anfiel. Die optische Drehung £<l] betrug 39°* I.R.-Absorptionen wurden bei 3380, 17¹IO, 1455, 1*135, 1325, 1315, 1245, 1215, 1200, II70, 1100, 1050, IO25, 970, 925, 725 und 695 cm"¹ beobachtet. NMR-Absorptionen wurden bei 0,7 bis 3,0; 1,17; 3,67; 3,7 bis 4,3 und 5,3 bis 5,6 e ermittelt. Das Massenspektrum zeigte einen Grundpeak (base peak) bei 585,3838 und andere Peaks bei 529, 510, 495, 486, 479, 439, 420, 369 und 330.

Nach dem Verfahren des vorhergehenden Absatzes wurde unter Verwendung der (15R)-epimeren Verbindung des Beispiels 1 das entsprechende (15R)-Epimere der Titelverbindung hergestellt, deren optische Drehung £aj 38° betrug. I.R.Absorptionen wurden bei 3380, 1740, 1455, 1435, 1315, 1200, 1100 und 1025 cm beobachtet. NMR-AbSorptionen traten bei 0,6 bis 3,2; 1,16; 3,67; 3,8 bis 4,2 sowie 5,35 bis 5,6 S auf. Das Massenspektrum zeigte eine Grundpeak-Absorption bei 585,3827 sowie andere Peaks bei 529, 510, 495, 486, 479, 439, 420, 369 und 330.

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Beispiel 3

15-Methyl-13,l^JJ-dihydro-PGE₂-methylester

Diese Verbindung entspricht der Formel XIII, wobei g = 3, η = 4, M₁ der Rest

CH₃ OH
und R₁ die Methylgruppe bedeuten; oder dessen 15-Epimeres.

A) Eine gerührte Lösung von 1,0 g 13>l4-Dihydro-15-methyl-PGF_2a-methylester (vgl. Beispiel 2) in 40 ml Aceton wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei-45⁰C mit 4,0 g Trimethylsilyldiäthylamin versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 3 Stunden bei -45°C gerührt. Als sich die Umsetzung aufgrund eines Dünnschiehtchromatograrams vollständig erwies, wurde die Lösung mit l60 ml Diäthyläther, welcher auf -78 C gekühlt war, verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde sodann zu 200 ml partiell gesättigter Natriumbicarbonatlösung gegeben. Nach Einstellung des Gleichgewichtszustandes wurde die wässrige Phase mit Diäthylather extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereint, mit gesättigter wässriger Bicarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Gemischs wurden 1,1 g eines dunklen Öls, das 11-TrimethylsiIy!derivat des Ausgangsmaterials, erhalten.

B) Eine gerührte Lösung von 2,0 g wasserfreiem Chromtrioxid in 100 ml Methylenchlorid wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur mit 3,25 g trockenem Pyridin versetzt.

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Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und danach auf O C abgekühlt. Dieses Gemisch wurde mit 1,1 g 13,l^-Dihydro~15-methyl-PGF_ -11-triinethylsilyläther-methylester, dem Reaktionsprodukt des obigen Teils A)₃ in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und danach durch eine ca. 10,2 cm dicke Silikagels chi ent filtriert und gut mit Äthylacetat gewaschen. Das dunkle Piltrat wurde sodann eingedampft, wobei 1^2 g der PGE-artigen Verbindung, welche der Ausgangsverbindung vorliegenden Abschnitts entspricht, erhalten wurden.

C) Das Rohprodukt des Teils B) wurde in 60 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Rühren mit 30 ml Wasser und 3 nil Essigsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zu 100 ml einer 2molaren Lösung von Natriumbisulfat und 100 ml Diäthyläther gegeben. Nach Einstellung des Gleichgewichtszustandes wurde die wässrige Phase mit Diäthyläther extrahiert. Die Xtherextrakte wurden vereint, mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Haeh Eindampfen wurden 0,9 E eines gelben Öls erhalten. Dieses ergab nach Chromatographieren an Silikagel O₃40 g reines Produkt mit einer optischen Drehung fjzj von -47°^ Es wurden I„fi.-Absorptionsbanden bei 3*20, 2930, 286O₉ 1735, l455₃ 1^35, 1375, 1335* 1310, 1240, 1220, 1160, 1075, 1020, 925 νχιά 975 cm"¹ ermittelt. Das Massenspektrum zeigte Grundpeak-Absorption bei511,3262 und andere Peaks bei 495, $55* 436, 42I₃ 405, 383, 346, 311 und I87. NMR-AbSorptionen wurden bei 0,7 bis 3,2; 1,8; 3,68; 3,9 bis 4,3 und 5,3 bis 5,5 S festgestellt,

Nach dem Verfahren der Teile A) bis C) des Beispiels 3, wobei jedoch das (15R)-Epimere des Beispiels 2 verwendet

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wurde, wurde die (15R)-Verbindung, welche der Titelverbindung des Beispiels 3 entspricht,erhalten, deren optische Drehung /JaJ -43 betrug. Es wurden I.R. Absorptionen bei 3420, 2930, 2860, 1735, 1455, 1435, 1375, 1335, 1310, 2O4o, 2020, 1160_s 1075, 1020, 925 und 725 cm festgestellt.

Das Massenspektrum zeigte eine Grundpeak-Absorption bei 511,3272 und andere Peaks bei 495, 455, 436, 421, 405, 383, 3^6 und 311. NMR-AbSorptionen wurden bei 0,7 bis 3,3; 3,17; 3,68; 3,9 bis 4,2 und 5,3 bis 5,5 S beobachtet. Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurden unter Verwendung der im Anschluß an Beispiel 1 beschriebenen Verbindungen vom Typ des 2a-Homo- oder 2a,2b-Dihomo-, 19,20-Dinor-, 20-Nor-, 20-Methyl- oder 20-Äthyl-15-methyl- bzw. -I5-, epi-15-methyl-13,l4-dihydro-PGPp entsprechende Produkte hergestellt, und zwar in ihrer freien Säureform oder in Form ihres Methylesters.

Beispiel 4
15-Methyl-13,l4-dihydro-PGP2_ß-methylester

Diese Verbindung entspricht der Formel XV, wobei g = 3, η = 4, M. die Gruppe

CR, OH
und R₁ die Methylgruppe bedeuten? bzw. deren 15-Epimeres.

Eine gerührte Lösung von 150 mg 13,l4-Dihydro-15-methyl-PGEp-methylester, die Verbindung des Beispiels 3>in 7 ml trockenem Methanol wurde bei -15°C unter Stickstoff mit

6O984SMO89

31 mg Matriumborhydrid versetzt. Nach 50 Minuten itfurde das Reaktionsgemisch tropfenweise mit einem ml eines Gemischs von Essigsäure und Wasser im Verhältnis von 1:1 versetzt. Die erhaltene Lösung ließ man sich dann auf Zimmertemperatur erwärmen, wonach Äthylacetat zugegeben wurde. Diese Lösung wurde mit einer 0,2 m Natriumbisulfatlösung, einer gesättigten Natriumbicarbonat- sowie einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Das erhaltene Gemisch wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 150 mg eines Öls erhalten wurden. Dieses wurde an 15 g Silikagel, welches in 50 #iger Äthylacetatlösung in Hexan gepackt worden war, chromatographiert. Die Elution mit Sthylacetat führte zu 70 mg der Titelverbindung und zu 16 mg des 9^a~Hydroxyepimeren derselben. Die Titelverbindung wurde aus Äthylacetat in Hexan umkristallisiert, wobei das Reinprodukt mit einem Schmelzpunkt von 69 bis 71 C und einer optischen Drehung IjaJ von 11 erhalten wurde. Beim Massenspektrum wurden Grundpeak-AbSorptionen bei 585,3821 und andere Peaks bei 529, 510, iJ39, ^20, 369, 330 und I87 beobachtet. NMR-Peaks wurden bei 0,80 bis 2,53; 1,17; 3,68; 3,80 bis 4,23 und 5j37 bis 5,68 & ermittelt.

Unter Verwendung des (15R)-Epimeren als Ausgangsmaterial wurde der entsprechende 15-epi-15-Methyl-13_slⁱl-dihydro-PGP_2ßmethylester erhalten. Er wies einen Schmelzpunkt von 48 bis 49 C und eine optische Drehung 0*3 von 12° auf. Im Massenspektrum wurden eine Grundpeak-Absorption bei 585,3809 und andere Peaks bei 529, 510, 439, 420, 469, 217 und 187 fest-.gestellt. NMR-Absorptionen wurden bei 0,70 bis 2,57; 1,17; 3,68; 3,86 bis 4,28 und 5,40 bis 5,67 c beobachtet.

Nach dem Verfahren des Beispiels 4 werden unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 3 beschriebenen

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Verbindungen vom Typ des 19,20-Dinor-, 20-Nor-, 2O-Methyl-, 2O-Äthyl-15-methyl- oder-15-epi-15-methyl-PGE₂ die entsprechenden Verbindungen vom Typ des 15-Methyl- oder 15-epi-15-Methyl-PGPp_ß erhalten. Ferner werden nach dem Verfahren des Beispiels 4 unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 3 beschriebenen Verbindungen vom Typ des 2a-Homo- oder 2a,2b-Dihomo-15-methyl- bzw.—15-epi-15-nethyl-PGE-die entsprechenden Produkte vom Typ PGFgß erhalten.

Beispiel 5

15-Methy1-13,l^-dihydro-PGAg-methy!ester

Diese Verbindung entspricht der Formel XVI, wobei g = 3, η = h₃ M. den Rest

CH₃ OH
und R. die Methylgruppe bedeuten; bzw. dessen 15-Epimeres.

Eine gerührte Lösung von 100 mg 13,lⁱ*-Dihydro-15-methyl-PGE„-methylester, die Verbindung des Beispiels 2, in 3,3 ml trockenem Pyridin wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur mit einem ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 2 1/2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt, und 3,3 nil Methanol wurden zugegeben. Das Re aktions ge mi sch wurde sodann 5 Minuten bei O⁰C und weitere 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann durch Zugabe zu einem im Gleichgewichtszustand befindlichen Gemisch von Natriumbisulfat, Eis und Diäthylather zugegeben. Der wässrige Extrakt wurde sodann gut mit Diäthyläther gewaschen, und die organischen Extrakte wurden vereint, mit Wasser,

G 0 9 B L 5 / 1 0 8 9

gesättigter wässriger Natriuinbicarbonat- und gesättigter wässriger Kochsalzlösung gevraschen. Das erhaltene Gemisch wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 80 mg Rückstand rohen 11-Acetats erhalten vmrden.

Dieses Rohprodukt wurde sodann an 8 g Silikagel, t\^relches in 100 tigern Äthylacetat gepackt worden war, chromatographiert, wobei mit einer Lösung von 50 % Äthylacetat in Hexan eluiert wurde. Die Fraktionen₃ welche sich aufgrund des Dünnschichtchromatograrcms als rein erwiesen, wurden sodann vereint, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die eine optische Drehung £<i7 von 15° aufwies. Im Massenspektrum wurde eine Grundpeak-Absorption bei 436,3018 und andere Peaks bei 421, 405, 365 und 153 beobachtet. Eine I.R.-Absorption wurde bei 3510, 3460, 1740, 1705, 1585, 1455, 1435, 1375, 1310, 1295, 1245, 1224, 1200, 1165, 115 Ö, 1035 und 975 cm" festgestellt. NMR-AbSorptionen wurden bei 0,6 bis 2,7; 1,17; 1,67; 5,3 bis 5,6; 6,1 bis 6,2 und 7,5 bis 7,7 ^ ermittelt.

Nach dem zuvor beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das (15R)-Epimere als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde das entsprechende 15-Epimere erhalten, welches eine optische Drehung C<i/ von 83° aufwies. Das Massenspektrum zeigte einen Grundpeak bei 460,3010 und andere Peaks bei 421, 365, 346, 315 und 206. NMR-AbSorptionen wurden bei 0,68 bis 2,73; 1,17; 3,68; 5,27 bis 5,58; 6,17 sowie 7,65 S beobachtet, während I.R.-Absorptionen bei 3470, 2930, 2860, 1735, 1705, 1585, 1435, 12
stellt wurden.

1585, 1435, 1240, 1215, 1195, 1170 und 1155 cm ¹ festge-

Nach dem Verfahren des Beispiels 4, wobei jedoch anstelle des 15-Methyl- oder 15-epi-15-Methyl-13,l4-dihydro-PGE₂ als

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Aus gangsmaterial die im Anschluß an Beispiel 3 beschriebenen Verbindungen vom Typ des 19,20-Dinor-, 20-Nor-, 2O-Methyl-, 2O-Äthyl-15-methyl- bzw.~15-epi-15-methy1-13,1^-dihydro-PGEp verwendet wurden, wurden die entsprechenden Produkte erhalten. Ferner wurden nach dem Verfahren des Beispiels unter Verwendung der im Anschluß an Beispiel 3 beschriebenen Verbindungen vom Typ des 2a-Homo- oder 2a,2b-Dihomo-15-methyl- bzw.—15-epi-15-methy1-13,1^-dihydro-PGE^die entsprechenden Verbindungen vom Typ des 15-Methyl- oder 15-epi-15-Methyl-13,l¹»-dihydro-PGA₂ erhalten.

Beispiel 6

15-Methyl-13,lH-dihydro-PGB₂

Diese Verbindung entspricht der Formel XVII, wobei g = 3, η = k, M₁ den Rest

CH₃ OH
und R. ein Wasserstoffatom bedeuten; sowie deren 15-Epimeres.

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 15-Methyl-13,l4-dihydro-PGE₂-methylester_;( die \^erbindung des Beispiels 3, und 100 ml einer 50 #igen wässrigen Methanollösung mit einem Gehalt an 1 g Kaliumhydroxid 2h Stunden unter Rückfluß gehalten. Die erhaltene Lösung wurde sodann auf 10°C abgekühlt und durch Zugabe von 3n Salzsäure bei 10 C neutralisiert. Die hierbei erhaltene Lösung wurde sodann.wiederholt mit Diäthylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit V/asser, danach mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.

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15-epi-15-Methyl-13,l^-dihydro-PGB wurde erhalten, indem das entsprechende 15-Epimere als Aus gangsmaterial verwendet wurde.

Nach dem Verfahren des Beispiels β ;irurde unter Verwendung einer der zuvor beschriebenen Verbindungen vom Typ des 15-Methyl- oder 15-epi-15-Methyl-PGEp die entsprechenden Verbindungen vom Typ des 15-Methyl-oder 15-epi-15-Methylhergestellt.

Beispiel 7

15-Methyl-13₃lⁱJ-dihydro-PGFp_a in Form des Natriumsalzes

Eine Lösung von 100 mg 15~Methyl-13_Jlⁱf-dihydro-PGF_2a (vgl. Beispiel 1) in 50 ml eines Gemisches von Wasser und Äthanol im Verhältnis von 1:1 wurde auf 5°C abgekühlt und mit einer äquivalenten Menge von 0,ln Natronlauge neutralisiert. Beim Einengen dieser neutralen Lösung wurde sodann die gewünschte Verbindung als Rückstand erhalten.

Nach dem Verfahren des Beispiels 7 wurde unter Verwendung von Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Tetramethylammoniumhydroxid bzxv. BenzyItrimethylammoniumhydroxid anstelle von Natriumhydroxid die entsprechenden Salze des 15-Methyl-13,lⁱi-dihydro-PGF_2a erhalten.

Unter Verwendung einjeder der zuvor beschriebenen prostaglandinartigen 15-Methyl- oder 15-epi-15~Methy 1-13,1¹J-dihydro-Verbindungen sind nach dem Verfahren des Beispiels 7 die Natrium-, Kalium-, Trimethylammonium- bzw. Benzy1-trimethy!ammoniumsalze derselben erhältlich.

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Claims

Patentansprüche:

1./ 13,l^z<-Dihydro-15-n:ethyl-prostaglandinderivate der allgemeinen Formel

¹N. ^^π ^C=C

■ (CH₂)_g-COORi

(CH₂J₂-C-(CHs)_n-CH₃ Mi

sowie Gemische aus dieser Verbindung und des Enantiomeren derselben, worin j einen der Reste

HO

cc.

HO H

oder

HO 98/* 5/1089

g=3, 4 oder 5;

η-2 bis 6;

M^ eine der beiden Gruppen

CH.

OH

oder

CH.

und R. ein Wasserstoffatom, eine C.- bis C,- bis C^-Cycloalkyl-, C„- bis C ₁₂~Aralky!gruppe, die Phenyl- oder eine mit einem,2_s oder 3 Chloratomen oder C₁- bis C^-Alkylgruppen substituierte Phenylgruppe oder ein pharmakologisch brauchbares Kation bedeuten.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß M den Rest

bedeutet.

3- Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ij den Rest

bedeutet.

Π 098/,5/1089

3 327

Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet ₃ daß J den Rest

bedeutet.

5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

J)

den Rest

HO

bedeutet.

6. Verbindungen gemäß Anspruch I₃ dadurch gekennzeichnet, daß M den Rest

/ HO . ·

bedeutet.

7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß M. den Rest . ■

bedeutet. i ^{CH:3 0H;}

8. Verbindungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß η = 4 ist.

9. Verbindungen gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß g = 3 ist.

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7613327

ΙΌ. 15-epi-15-Methyl-13,lⁱJ-dihydro-PGF_2a-methylester_J eine Verbindung gemäß Anspruch 9·

11. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß

CH₃ ^V0H

M den Rest

bedeutet. !

12, Verbindungen gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß η = k ist.

13· Verbindungen gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß g = 5 ist.

. 2a,2b-Dihomo-15-methyl-13,lⁱJ-dihydro-PGF_2a , eine Verbindung gemäß Anspruch 13.

15. 2a,2b-Dihomo-15-methyl-13,l^-dihydro-PGPp -methylester, eine Verbindung gemäß Anspruch 13.

16. Verbindungen gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß g = 3 ist.

17. 15-Methyl-13,l^-dihydro-PGP_2a, -eine Verbindung gemäß Anspruch 16.

18. 15-Methyl-13_Jlⁱ*-dihydro-PGP_2a-methylester, eine Verbindung gemäß Anspruch 16.

19- Verbindungen der allgemeinen Formeln

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HO

C=C

^xC-(CHs)_n-CH₃, M

oder

(CH₂)₂-C-(CH₂)_n-CH₃, Μι · ' '

worin/eine der beiden Gruppen

dtu

H₃ ORc,

oder

CH₃ ORg,

oder ein Gemisch derselben und R eine trennende Alkylgruppe bedeuten; oder M eine dieser beiden Gruppen, und alle PL jeweils Viasserstoff atome; X eine der Gruppen

>C=0 oder >C

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26T3327

einender beiden Reste

CH₃ OH

oder

CH₃ OH;

und η = 2 bis 6 bedeuten;

sowie Gemische aus diesen Verbindungen und den. Enantiomeren derselben.

20. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) alle Hydroxylgruppen eineioptisch aktiven Lactons der Formel /

C=C

,H

H' ^XC-(CH₂ K-CH

M₃

oder ein Gemisch aus diesem Lacton und dem Enantiomeren desselben, worin M₁- ein Gemisch der Reste

CH₃ ^0H und ώ₃ OH ,

und n"2 bis 6 sind/, wobei eine Verbindung der Formel acyliert

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7613327

^VC-(CH₂)_n-CH₃ M₄

oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und dem Enantiomeren derselben erhalten wird, worin Ml ein Gemisch der Reste

CH₃ OR₃ und CH₃ OR₉,

ist, wobei R_q eine trennende Acylgruppe darstellt;

(2) das Epimerengemisch des Reaktiorisprodukts der Stufe 1 chromatographisch trennt;

(3) das Reaktionsprodukt der Stufe 2 desacyliert;

(H) das Reaktionsprodukt der Stufe 3 katalytisch hydriert;

(5) das Reaktionsprodukt der Stufe h zu einem Lactol reduziert;

(6) das Reaktionsprodukt der Stufe 5 unter Verwendung eines Phosphoniumsalzes der Formel

P -CHa-(CHa)₉-COOH; ' Br" ■ "

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alkyliert;

(7) das Wasserstoffatom der Carboxylgruppe des Reaktionsprodukts der Stufe 6 in einen Rest R. überführt, wodurch eine_ Verbindung der Formel gemäß Anspruch I₉ bei der

den Rest

Hp . ■· :

rie ν

bedeutet, oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und dem Enantiomeren derselben erhalten wird;

und gegebenenfalls eine dieser nachfolgenden Stufen 8-11 durchführt:

(8) das Reaktionsprodukt der Stufe 7 am C-Il selektiv silyliert, das hierbei erhaltene SiIylderivat oxidiert und die Silylgruppe hydrolysiert, wobei eine Verbindung der Formel gemäß Anspruch I₉ bei der j den Rest

bedeutet, oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und dem Enantiomeren derselben erhalten wird;

(9) das Reaktionsprodukt der Stufe 8 unter basischen Bedingungen dehydratisiert, wobei eine Verbindung der Formel gemäß Anspruch 1 bzw. ein diese Verbindung enthaltendes Gemisch erhalten wird, vrorin ) den Rest

bedeutet

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(10) das Reaktionsprodukt der Stufe 8 unter sauren Bedingungen dehydratisiert, wobei eine Verbindung der Formel gemäß Anspruch 1, worin j j den Rest

bedeutet, oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und dem Enantiomeren derselben erhalten wird; oder

(11) das Reaktionsprodukt der Stufe 8 reduziert und danach aus dem so hergestellten Epimerengemisch die 9ß~ Hydroxylverbindung abtrennt, wobei eine Verbindung der Formel gemäß Anspruch 1, worin | j den Rest

HO

bedeutet, oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und dem Enantiomeren derselben erhalten wird.

21. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen Hilfs- bzw. Trägerstoffen besteht.

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Dr.H.^Kr.Beil Rechtsanwalt

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