DE2543521A1 - 2-carboxyandrostan-1,4-dien-17 beta- hydroxy-3-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende heilmittel - Google Patents
2-carboxyandrostan-1,4-dien-17 beta- hydroxy-3-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende heilmittelInfo
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Description
' Köln, den 11. September 1975 152
LPB Istituto Farmaceutico S.p.A., Via dei Lavoratori,54,
2oo92 Cinisello Balsamo (Ml), Italien
2-Carboxyandrostan-1,4-dien-17 ß-hydroxy-3-one, Verfahren
zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Heilmittel
Die Erfindung betrifft neue 2-Carboxy-17ß-hydroxyandrostan-1,4-dien-3-one
und ihre Derivate, die in 11-Stellung gegebenenfalls eine sauerstoffhaltige funktionelle Gruppe und
in 17cc-Stellung einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
einen Vinylrest oder einen Äthinylrest tragen können und durch die allgemeine Formel
(D
wiedergegeben werden, in der R. ein Wasserstoffatom, ein
Alkylrest, wie CH3, C3H5, n- oder 1-C4H9, ein Vinylrest
CH=CH2 oder ein Äthinylrest C= CH ist; R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe
oder zusammen ein Sauerstoffatom, nämlich R =H und R3=H, R2=H und R3=OH, R2 =0H und R3=H' R2 und R3=0' und
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R. Wasserstoff oder eine kettenförmige oder verzweigte gesättigte oder ungesättigte C1-C1„-Alkylgruppe, die gegebenenfalls
eine Aryl- oder Cycloalkylgruppe enthält, insbesondere ein 3-Phenylpropyl-, 3-Phenyläthyl-, 3-Cyclopentylpropyl-,
3-Cyclopentyläthyl-, 3-Cyclohexylpropyl- oder
3-Cyclohexyläthylrest bedeuten. Als Zwischenverbindung zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere
die 2-Formyl-17-ß-hydroxyantrostan-1,4-dien-3-one
bevorzugt, aus denen man durch Oxydation die entsprechenden Carbonsäuren enthält, und die 2-Carbalkoxy-17ß-antrostan-4-dien-3-one
die durch Behandlung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon,
vorzugsweise in Dioxanlösung, oder auch durch Halogenierung (insbesondere Bromierung) und anschliessende
Dehydrohalogenierung, insbesondere mit CaCO., in Dimethylformamid, 2-Carbalkoxy-17ß-hydroxyandrostan-1,A-dien-3-one
ergeben, aus denen man durch Verseifung die entsprechenden Carbonsäuren erhalten kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen anabolische
Eigenschaften unterschiedlichen Grades und haben in jeder Richtung einen guten therapeutischen Index: Der Wert dieses
therapeutischen Index1 beruht vor allem auf der Abwesenheit
von einer zum Virilismus führenden Wirkung oder einer sehr schwachen Virilismuswirkung,die durch die klassischen
Tests mit Prostata und Samenblasen bei kastrierten Ratten, die mit diesen Androstanderivaten durchgeführt
wurden, nachgewiesen werden können. Die anabolische Wirkung ist nicht stark, sie zeigt sich aber, wenn die Behandlung
mindestens 15 bis 2o Tage lang fortgesetzt wird»
Die Verbindungen der' allgemeinen Formel I besitzen in
Form der entsprechenden Metallsalze, insbesondere der
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2 b U 3 b 2 1
Alkali- oder Erdalkalisalze, oder der guartären Ammoniumsalze,
die mit Aminen wie Trihydroxymethylaminomethan oder Analogen nach Belieben des Fachmanns hergestellt werden
können,eine beträchtliche Wasserlöslichkeit, die ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen wie Augentropfen
und Sirups ermöglicht. Die Stabilität dieser Salze in wässriger Lösung gestattet daher ihre Verwendung in der
Pharmazie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alle durch Oxydation der entsprechenden 2-Formylsteroide mit alkalischem
Silber(I) oxid in wässriger Lösung erhalten werden. Andere Oxydationsmittel wie Silber(II)oxid in neutraler oder
leicht alkalischer Lösung bewirken diese Oxydation nicht nur in Wasser, sondern auch in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran
oder Tetrahydrofuran-Wasser-Gemischen. Es ist manchmal möglich, Oxydationsmittel wie Chromsäureanhydrid
in Aceton oder Pyridin oder Kaliumpermagnat in alkalischer Lösung zu verwenden. Jedoch ist die Verwendung dieser
letzteren Oxydationsmittel nur ohne weitere Vorsichtsmaßnahmen möglich, wenn in der allgemeinen Formel R1 einen
Alkylrest bedeutet und sie führt, wenn R- und R^ eine
Hydroxylgruppe sind, notwendigerweise zu einer Verbindung mit einer Ketogruppe in 11-Stellung. In den anderen Fällen,
d.h. wenn R1 kein Alkylrest ist oder wenn R„ und R^ OH-Gruppen
sind, ist es nötig, vorher die alkoholischen Gruppen mit Schutzgruppen zu schützen.
Man kann auch den Substituenten in 2-Stellung einführen,
indem man die Androstan-4-en-3- one mit einem Dialkylcarbonat, insbesondere Dimethylcarbonat, in Gegenwart von Basen
behandelt und dann das erhaltene 2-Carbalkoxyderivat, ins-
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2 b 4 3 5 2 1
besondere das 2-Carbomethoxyderivat, durch 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon
dehydrogeniert oder auch bromiert und anschließend dehydrobromiert.
Ausgehend von den 2-Carboxy-A ' -3-ketosteroiden kann man
die entsprechenden Ester durch Umsetzung mit Silberoxid und einem Überschuss von Alkylbromid oder -jodid erhalten. Diese
Ester können in der pharmakologischen Anwendung eine Retardwirkung aufweisen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen verdeutlicht.
Zu einer Suspension von Ag3O, das aus 3,4 g Natriumhydroxid
in 2oo ml Wasser und 7,2 g AgNO., in 2o ml Wasser hergestellt
wurde, gibt man 1,5 1 Wasser und dann 6,7 g des Steroids. Nach 16 bis 24-stündigem Rühren unter Inertgasatmosphäre
filtriert man. Man extrahiert das Filtrat mit Methylenchlorid und säuert die wässrige Phase mit Salzsäure an,
dann extrahiert man sie mit Methylenchlorid. Der letzte organische Extrakt wird in neutralem Milieu mit Wasser gewaschen,
über Na„S0. und dann im Vakuum getrocknet. Man
reinigt den Rückstand, indem man ihn in einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung löst, die Säure durch Ansäuern bis
zum Umschlag von j<bngo-rot fällt und den Niederschlag auf
dem Filter mehrfach mit Wasser wäscht.
Man stellt auf diese Weise 2-Carboxy-17cfc-methylandrostan-1,4-dien-11
cc, 1 7ß-dihydroxy-3-on, 2-Carboxy-1 7d;-methylandrostan-1,4-dien-11ß,
1 7ß-dihydroxy-3-on und 2-Carboxy-1 7Q:-methylandrostan-1,4-dien-17ß-hydroxy-3,11-dion
her, deren chemisch-physikalische Eigenschaften gleichzeitig mit denen von 2-Carboxy-1 7«r-methylandrostan-1, 4-dien-1 7ß-hydroxy-3-on,
das auch nach diesem Verfahren hergestellt wurde, in Tabelle 1 wiedergegeben werden.
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2*43521
Allgemeine Herstellung von Estern der entsprechenden Säuren. Zu 1o g Alkylbromid oder -jodid gibt man eine Menge in der
Größenordnung von 5oo mg von nach Beispiel 1 hergestelltem 2-Carboxy-A ' -3-ketosteroid und 8oo g Ag-O. Nach 6 h
Rühren bei Raumtemperatur fügt man 3oo ml Methylenchlorid zu und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft
und der Rückstand ist kristallisiert. Die Ergebnisse und die chemisch-physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle
2 für die vier 2-Carboxymethoxy-derivate der Verbindungen gemäß Beispiel 1 wie auch für die 2-Carbobutoxy-, 2-Carbooctyloxy-
und 2-Carbodecyloxy-Verbindungen, die jeweils durch entsprechende Verwendung von Methyl-, Butyl-, Octyl-
oder Decyl-Jodid oder Bromid erhalten wurden, wiedergegeben.
Auf analoge Weise stellt man auch die Derivate her, in denen R1 ein 3-Phenylpropyl-, 3-Phenyläthyl-, 3-Cyclopentylpropyl-,
3-Cyclopentyläthyl-, 3-Cyclohexylpropyl- oder
3-Cyciohexyläthylrest ist.
Zu einer Lösung von 5 g 2-Carbomethoxy-17»'-methylandrostan-4-en-17ß-hydroxy-3-on
in 2oo ml Dioxan gibt man unter Rühren und beim Sieden 3,3 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon.
Nach 36 h wird das Reaktionsgemisch einmal auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und das Filtrat auf eine
Aluminiumoxid-Kolonne zusammen mit Chloroform-Methanol (9/1) gegeben.
Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, aus Äthylbenzolacetat umkristallisiert und so 3,1 g
2-Carbomethoxy-1 7<*-methylandrostan-1,4-dien-1 7ß-hydroxy-3-on
vom F. 144-146°C erhalten. Die Analyse für C32H3 O4
16/1085
2b43S21
ergibt:
gefunden in %: C: 73,65; H: 8,69 -berechnet
in %: C: 73,71; H: 8,43.
Auf entsprechende Weise stellt man das 11 α-Hydroxi-,
11ß-Hydroxi- und das 11-Ketoderivat.her, deren Eigenschaften
in Tabelle 2 angegeben werden.
Eine Lösung von 3 g 2-Carbomethoxy-17£*r-methylandrostan-17ßhydroxy-4-en-3-on
in 15o ml Chloroform wird zu einer 2-molaren Bromlösung in Chloroform (4,6 ml) gegeben. Nach
Verschwinden des Broms wird die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, dann mit einer gesättigten NaHCO^-Lösung und
schließlich erneut mit Wasser, getrocknet und im Vakuum zu Ende getrocknet.
Der instabile Rückstand wird nicht chrakterisiert, sondern unmittelbar zur Reaktion in eine Lösung aus 1o g CaCO3 in
60 ml Dimethylformamid gegeben. Nach 24 h bei Raumtemperatur wird die Suspension filtriert und das Filtrat im Vakuum
eingedampft. Der Rückstand wird auf SiO3 chromatographiert
und die einheitliches Produkt enthaltenden Fraktionen vereinigt, zur Trockne eingedampft und aus Äthylbenzolacetat
umkristallisiert. Man erhält 1,7 g 2-Carboxymethoxy-17ccmethylandrostan-17ß-hydroxy-1,4-dien-3-on
vom F. 144-1460C.
Die Analyse für C33H3 O.gibt:
gefunden in % : C: 73,69; H: 8,27 berechnet in %: C: 73,71; H: 8,43.
Auf entsprechende Weise stellt man das 1!«"-Hydroxy-,
11ß-Hydroxy- und das 11-Ketoderivat her, deren chemischphysikalischen Eigenschaften in Tabelle 2 angegeben werdf η.
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2 b η 3 b 2
_. "7 —
Es handelt sich um dieselben Produkte wie die in Beispiel 3 hergestellten.
Allgemeines Verfahren für die Verseifung von 2-Carbomethoxyandrostan-l,4-dien-3-onen.
Zu einer Lösung von 3 g nach Beispiel 3 oder 4 hergestelltem Ester in 6o ml 95 %-igem Äthanol gibt man 35o mg NaOH. Nach
36 h bei Raumtemperatur säuert man mit Salzsäure bis auf Kongo-rot an und dampft unter Vakuum bis zur Trockne
ein. Der Rückstand wird mit Äthylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die
Reinigung wird durch Behandlung mit NaHCO3 und anschließend
durch Ansäuern durchgeführt. Die chemischphysikalischen Eigenschaften der mit Ausbeuten von
über 80 % erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 1 wiedergegeben.
Zu einer Lösung von 1 g 2-Formyl-17tf-methylandrosta-1,4-dien-llCl,
17ß-diol-3- on -11-acetat in 3o ml Aceton von 0 C gibt man tropfenweise eine 8n Chromsäurelösung
(hergestellt nach Jones, Fieser-Fieser Reagent, Band I, S. 142) , bis eine gelbe Färbung bestehen bleibt. Nachdem
man sich chromatographisch versichert hat, daß der Aldehyd oxydiert wurde (etwa 1 h), neutralisiert
man überschüssige Chromsäure mit Isopropanol. Man dampft das Aceton ab und extrahiert mit Chloroform. Nach Waschen
mit Wasser und Abdampfen des Chloroforms erhält man einen amorphen Festkörper (980 mg). Durch Reaktion
mit CH3N wird dieses Produkt als 2-Carboxy-17«-methylandrosta-l,4-dien-llcc,l7ß-diol-3-on
-11-acetat identifiziert, F.176-178°C (Äthylacetat), Analyse gefunden: C: 69,29 %, H: 7,89 %, berechnet für C 24H32°6: C: 69'23 %
ß 0 9 8 1 6 / 1 0 u f.
H: 7,69 %). Durch Hydrolyse mit wässriger Natronlauge
in alkoholischer Lösung erhält man 2-Carboxy-17ct-methylandrosta-l,4-dien-lla!.,
17ß-diol-3-on, dessen Eigenschaften in Tabelle 1 angegeben werden. Auf dieselbe Weise stellt man 2-Carboxy-17ci-methylandrosta-l, 4-dienllß,17ß-diol-3-on
aus 2-Formyl-l7a.-methylandrosta-l ,4-dien-llß,17ß-diol-3-on
-11-acetat hat, dessen Eigenschaften ebenfalls in Tabelle 1 angegeben werden.
Mit Chromsäureanhydrid in Acetonlösung stellt man auch
das 2-Carboxy-17a-methylandrosta-l,4-dien-17ß-ol-3-on und das 2-Carboxy-17ct,-methylandrosta-l, 4-dien-17ß-ol-3 ,11-dion
direkt aus den entsprechenden 2-Formylderivaten her.
Eine Lösung von lo,3 g 2-Formyl-17<£-methylandrosta-l ,4-dien-lla,
17ß-diol-3-on in 25o ml Pyridin wird zu dem aus 7 g CrO., und 7o ml wasserfreiem Pyridin gebildeten
Komplex CrO_/Pyridin gegeben. Nach 24 h bei Raumtemperatur
filtriert man den gebildeten Rückstand. Man gibt looo ml Äthyläther zum Filtrat und filtriert aufs neue
den ausgefallenen Festkörper ab. Das Filtrat wird sofort zur Trockne eingedampft und man.erhält 8,5 g festen
Rückstand, der nach Filtration auf einer SiO_-Kolonne
(8o g) 6,3 g 2-Carboxy-17ct-methylandrosta-l , 4-dien-17ßol-3,ll-dion
ergibt, dessen Eigenschaften in Tabelle 1 angegeben sind. Auf die gleiche Weise stellt man aus den
entsprechenden 2-Formylderivaten 2-Carboxy-17#-methylandrosta-1,4-dien-17ß-ol-3-on/
2-Carboxy-17#-methylandrosta-1,4-dien-llot,,
17ß-diol-3-on-11-acetat und 2-Carboxy-17Cfc-methylandrosta-l,4-dien-llß,17ß-diol-3-on
-11-äcetat her. Wie in dem vorangegangenen Beispiel erläutert, erhält man aus den 11-Acetaten anschließend durch alkalische
Verseifung die entsprechenden Alkohole.
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Die Ergebnisse der folgenden pharmakologischen Versuche
werden in Tabelle 3 zusammengestellt.
1. Die Virilismus hervorrufende Wirkung aller Moleküle ist stark vermindert.
2. Bei kastrierten Ratten von 5o g Gewicht in Dosen von 1 mg/kg/Tag über 7 Tage gegeben, weisen alle Verbindungen
einer Wirksamkeit auf den Anushebemuskel auf, die bei 2-Carboxy-17&-methylandrosta-l ,4-dien-llct,
17ß-dihydroxy-3-on und 2-Carboxy-17a!,-methylandrostal/4-dien-17ß-hydroxy-3-on
schwach ist, beim 2-Carboxy-17£.-methylandrosta-l,4-dien-17ß-hydroxy-3,ll-dion
und insbesondere beim 2-Carboxy-l7O^-methylandrosta-l ,4-dien-llß,l7ß-dihydroxy-3-on
brauchbar ist.
Die Wirksamkeit der Ester entspricht mehr oder weniger denen der Originalmoleküle.
3. Alle wasserlöslichen Verbindungen, genauer die nicht veresterten Moleküle, wurden in wässriger Lösung Ratten
(2o mg/kg/Tag) und Kaninchen (Io mg/kg/Tag) über 14 Tage gegeben. Sie verringerten beträchtlich die alkalische
Phosphatase (A.P.) sowohl gegenüber Vergleichstieren (wie bei den in Tabelle 3 angegebenen
Fällen) als auch im Vergleich zu den-selben Tieren vor der Behandlung, während "sie keine Veränderung auf
die Mengen der ν-Glutamyltranspeptidasen (V-GT) bewirken.
Diese Eigenschaften bestehen nicht bei allen Estern,
die im Gegenteil die Menge der Serumenzyme erhöhen.
4. Die Verbindungen 2-Carboxy-17a-methylandrosta-l,4-dien-llit,
17ß-dihydroxy-3-on, 2-Carboxy-17«.-methylandrosta-l,4-dien-17ß-hydroxy-3-on,
2-Carboxy-17c£- methylandrosta-1,4-dien-17ß-hydroxy-l,11-dion und
2-Carboxy-17i&-methylandrosta-l,4-dien-llß,17ß-dihydroxy-3-on
sowie die entsprechenden Methylester
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2bA3521
- Io -
erniedrigen die Bluttriglyceride: diese Erniedrigung
ist jeweils bei den nicht veresterten Molekülen größer.
Die pharmakologischen Eigenschaften weisen insbesondere auf die mögliche Verwendung von 2-Carboxy-1 lOU-methylandrosta-1,4-dien-llß,17ß-dihydroxy-3-on
als anabolisch wirkendes Heilmittel und der freien Säuren als hypolipämische Heilmittel hin, insbesondere in
Verbindung mit den typischen anticholesterinämischen und antilipämischen Verbindungen.
Aus diesem Grund können die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere in den bekannten Medikamentenformen
für die Behandlung von metabolischen Störungen in Art der Hyperlipidämie angewendet werden.
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| Verbindung | Brutto | F. | Ausbeute % | ι ι | I.R. (Nujol) | A. max | |
| formel | Md | ε (Methanol) |
|||||
| 2-Carboxy-17c6-methyl- | 1595; 165o; 174o 36oo; 369o cm ^ |
258 nm | |||||
| androstan-1, 4-dien-llc£- | C21H28°5 | 66°C | 71 | -126° | 11 9oo | ||
| 17 ß-dihydroxy-3-on | c=% Diox | ||||||
| 2-Carboxy-17A- methy1- | C21H28°4 | 158o; 166o; 174o | |||||
| androstan-l,4-dien- | CHO | 145°C | 79 | -76,3° | ; 334o; 343o cm"1 | 254 nm | |
| hydroxy-3-on | Zi. ZD D | c=l % DiOJ | 1578; 1668; I7o5 | 11 ooo | |||
| 2-Carboxy-17<l,-methyl- | 2o7°C | 58 | +127,9° | 174o; 3358; | 248 nm | ||
| androstan-1,4-dien- | C21H28°5 | 352o cm λ | Io 55o | ||||
| I7ß-hydroxy-3,ll-dion | L· J. ώ Ο D | 159o; 1655; 1735 | |||||
| 2-Carboxy-17<i-methy 1- | 75°C | 7o | -39,1° | 254 nm | |||
| O | androstan-1,4-dien-llß- | c=l% Diox | •J ft J VJ L,iU | Io 45o | |||
| CD OO |
17ß-dihydroxy-3-on |
CD
cn
6Π
CTl K)
Verbindung
Bruttoformel
F. Ausbeute
Lösungsmittel für IStkristallisation
2-Carbome thoxy-17 a-me thy landros tan-1,4-dien-1 IaC., 17ßdihydroxy-3-on
2-Carbomethoxy-l7a-methylandrostan-1, 4-dien-17ßhydroxy-3-on
2-Carbome thoxy-I7c£^methy landros tan-1,4-dien-17ßhydroxy-3,.ll-dion
2-Carbome thoxy-17tt-methalandros tan-1,4-dien-llß,l7ßdihydroxy-3-on
2-Carbobutoxy-17o--methylandrostan -1,4-dien-1 Ick, 17ßdihydroxy-3-on.
ο 2-Carbobutoxy-17örmethylandrostan-l,4-dien-llß,l7ß-CD
dihydroxy-3-on
χ. 2-Carbooctyloxy-l<7dL-methylandrostan-l/4-dien-llüC,17ß-"-dihydroxy-3-on
■j-) 2-Carbooctyloxy-17<i-methylandrostan-l,4-dien-llßf 17ßrJi
dihydroxy-3-on
2-Carbodecyloxy-17et-methy landros tan-1 f4-dien-ll3,l7ßdihydroxy-3-on
C22H3o°5
C22H3o°4
C22H28°5
C22H3O°5
C25H36°5
C25H36°5
C29H44°5
C29H44°5
C31H48°5
144-146
9o
188-l9ouC 95 352ο,3375 Aceton-
1735,1665 benzol 164o Nujol
345ο,1735 Benzol 166ο,162ο
(Nujol)
345ο,1735 Benzol 166ο,162ο
(Nujol)
166-168°C 89 35οο,174ο Äthylben-
171ο,166ο zolace-163ο Nujol tat
195-197°C 95 358ο,337ο Äthylben-
174ο,166ο zolace-162ο Nujol tat
142-144UC 74
157-161UC 75
97-lol°C
74-78°C
8o-84°C
8o
85
8o
3485,34Io Äthylace 174o,1655 tat 163o Nujol
361o,346o Äthyl-1735,167ο acetat 164o (CHCl3)
345o,341o Äthyl-I74o,16oo äther 163o Nujol
361ο,346o Subli-1735,167ο mation
164o(CHCl3)
361o,345o subli-
174o,167o mation 164o (CHCl3)
Brutto- F. Ausbeute I.R. Lösungs-
Verbindung formel % mittel für
Unkristal-
; . !isation
^-Carbodecylocy-lTii-methylandrostan-l^-dien-llß/lVß- C-,H R0 6o-65°C 78 361o,346o Sublidihydroxy-3-on
JMÖ i 1735,16 7ο mation
1640(CHCl3)
CD
cc cn
σ>
(U)
cn ro
| Verbindung | Löslichkeit | fettlös- .ich |
Wirkung | auf | Wirkung auf Serumenzyme, | öhung Chol AP Kanin-- chen |
estasen f1 |
Triglyceride |
| Testosteron 2-Carboxy-l7£i>-iTethy landros ta-1,4- dien-lla,17ß-dihydroxy-3-on |
wasser löslich |
+ + |
Anus-Hebe- muskel |
Samen blase |
deren Erh anzeigen AP Ratte |
39% | ++ | |
| 2-Carboxy-l7a-methylandrosta-l, 4- dien-17ß-hydroxy-3-on |
+ | + | +71,9% +lo,8% |
+124% +26,7% |
45% | -41% | - | ++ \, |
| 2-Carboxy-l7a-methylandrosta-1,4- dien-17ß-hydroxy-3,11-dion |
+ | + | + 7,9% | +lo% | - 36% | -36% | - | ++ |
| 2-Carboxy-l7a-methylandrosta-1,4- dien-11ß,17ß-dlhydroxy-3-on |
+ | + | +17,5% | +3o,l% | - 4o% | -45% | - | ++ |
| 2-Carbomethoxy-17«-methylandrosta- 1,4-dien-lla, 17ß-dihydroxy-3-on |
+ | + | +29,6% | +18,3% | -56% | n.v. | + 8% | + |
| 2-Carbcmethoxy-17a-methy landros ta- 1,4-dien-17ß-hydrojQ^- 3-on |
- | + | + 8,5% | +22,9% | + 5% | n.v. | +lo% | + |
| 2-Carbomsthoxy-17<x-nethy landros ta- 1,4-dien-17ß-hydroxy-3,11-dion |
- | + | + 5,5% | +2o,4% | - | n.v. | +15% | + |
| 2-Carbomethoxy-17a-methylandrosta- 1 t 4-dien-lIß,17ß-dihydroxy-3-on |
- | + | +18,6% | f28,l% | +lo% | n.v. | + 5% | + |
| 2-Carbobutoxy-17a-msthy landros ta- 1,4-dien-ll ,l7ß-dihydroxy-3-on |
- | + | +3o,l% | ■f-26,4% | + 7% | n.v. | +18% | n.v. |
| - | + 9,4% | +27,2% | +15% |
| Verbindung | Löslichkeit | iettlös- .ich |
Wirkung | auf | Wirkung auf Serumenzyme, | öhung KoIe AP Kanin-- chen |
stasen yGT |
Triglyceride | • |
| 2-Carbobutoxy- I7et-nethy landrosta- 1,4-dien-llß,l7ß-dihydroxy-3-on |
wasser löslich |
+ | Anus-Hebe- muskel |
Samen blase |
deren Erh anzeigen AP Ratte |
n.v. | +2o% | n.v. | |
| 2-Carboocty loxy-17ct-me thy landros ta- 1,4-dien-lla,17ß-dihydraxy-3-on |
+ | +26,1% | +3o,2% | + 9% | n.v. | +15% | n.v. | ||
| 2-Carbooctyloxy-17a-methylandrosta- 1,4-dien-llß,17ß-dihydroxy-3-on |
- | + | + 7,1% | +2o,4% | +15% | n.v. | +21% | -^ n.v. O^ |
|
| 2-Carbodecyloxy-l7 -methylandrosta- 1,4-dien-lla, 17ß-dihydroxy-3-on |
- | + | +31,7% | +18,5% | +18% | n.v. | +12% | n.v. | |
| 2-Carbodecy loxy-17ct-methy landrosta- 1,4-dien-lIß,17ß-dihydroxy-3-on |
+ | + 9,7% | +31,4% | +21% | n.v. | +lo% | ' n.v. | ||
| - = unveränderter Wart η.ν. = nicht gemessen |
+3o,5% | +19,7% | +17% | ||||||
Claims (11)
- Patentansprüche-Carboxyandrostan-1,4-dien-l7ß-hydroxy-3-one der allgemeinen FormelR4OOCin derR ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- Vinyl oder Äthinyl-rest,R_ und R_ jeweils Wasserstoff oder Hydroxylgruppen oder zusammen ein Sauerstoffatom einer Ketogruppe,R. Wasserstoff oder eine kettenförmige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen, die ggf. eine Aryl- oder eine Cycloalkylgruppe enthalten kann,bedeuten, und ihre Salze.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff oder einenMethyl-, Äthyl-, Propyl-, n- oder i-Butylrest bedeutet.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R. ein 3-Phenylpropyl-, 3-Phenyläthyl-, 3-Cyclopentyläthyl-, S-Cyclohexylpropyl- oder 3-Cyclohexyläthylrest ist.
- 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man609816/1065entweder ein 2-Formylandrostan-l,4-dien-17ß-hydroxy-3-on vorzugsweise mit einem Silberoxid Ag„O oder AgO und ggf. in Anwesenheit eines Lösungsmittels vom Typ des Tetrahydrofurans oder Acetons oder deren Gemische mit Wasser zu einem 2-Carboxyandrostan-l,4-dien-17ßhydroxy-3-on oxydiert oder ein 2-Carbalkoxy-17ß-hydroxyandrostan-4-en-3-on zu dem entsprechenden 2-Carbalkoxy-17ß-hydroxyandrostan-l, 4-dien-3-on dehydrogeniert.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation des 2-Formylandrostan-l,4-dien-17ß-hydroxy-3-ons mit Hilfe eines Oxydationsmittels vom Typ CrO- oder KMnO. durchgeführt wird und dass man vorher die alkoholischen Gruppen in 17- und 11-Stellung mit Schutzgruppen versieht, wenn R1 kein Alkylrest ist oder wenn R« oder R- in den hergestellten Verbindungen OH-Gruppen sind.
- 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydrierung des 2-Carbalkoxy-17ß-hydroxyandrostan-4-en-3-ons mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanochinon, vorzugsweise in Dioxan-Lösung, durchgeführt wird.
- 7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Carbalkoxy-androstan-4-en-3-on halogeniert, insbesondere bromiert und das erhaltene 2-Halogeno-2-carbalkoxyandrostan-4-en-3-on zu 2-Carbalkoxyandrostan-1,4-dien-3-on insbesondere in einer Calciumcarbonat enthaltenden Dimethylformamid-Lösung dehydrohalogeniert.
- 8. Verfahren nach Anspruch 4, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester vom Typ 2-Carbalkoxyandrostan-1,4-dien-3-on zu der entsprechenden Säure verseift.609816/10652543B2
- 9. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5/ dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Carboxy-androstan-l,4-dien-17ß-hydroxy-3-on durch Reaktion mit Alkyljodid oder -bromid verestert.
- 10. Heilmittel, enthaltend als Wirkstoff eine" Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 neben physiologisch verträglichen Trägerstoffen.
- 11. Heilmittel nach Anspruch Io, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirksubstanz in Form eines Metallsalzes f insbesondere eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes, oder eines quartären Ammoniumsalzes vorliegt.6098 16/1065
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT27968/74A IT1054189B (it) | 1974-10-01 | 1974-10-01 | 2 carbossiandrosta 1.j dien 3 oni e loro derivati |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2543521A1 true DE2543521A1 (de) | 1976-04-15 |
| DE2543521B2 DE2543521B2 (de) | 1977-10-13 |
| DE2543521C3 DE2543521C3 (de) | 1978-06-01 |
Family
ID=11222700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2543521A Expired DE2543521C3 (de) | 1974-10-01 | 1975-09-30 | Carboxyandrostan-l,4-dien-17 ß- hydroxy-3-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Heilmittel |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
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| DE (1) | DE2543521C3 (de) |
| FR (1) | FR2286653A1 (de) |
| GB (1) | GB1519215A (de) |
| IT (1) | IT1054189B (de) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3062843A (en) * | 1960-01-06 | 1962-11-06 | Syntex Corp | C-2-carboxylic acid and c-2-hydroxymethyl derivatives of the androstane series |
-
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- 1974-10-01 IT IT27968/74A patent/IT1054189B/it active
-
1975
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- 1975-09-24 GB GB39114/75A patent/GB1519215A/en not_active Expired
- 1975-09-29 JP JP50116551A patent/JPS5212156A/ja active Granted
- 1975-09-30 DE DE2543521A patent/DE2543521C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| JPS5212156A (en) | 1977-01-29 |
| FR2286653A1 (fr) | 1976-04-30 |
| FR2286653B1 (de) | 1978-07-28 |
| DE2543521C3 (de) | 1978-06-01 |
| IT1054189B (it) | 1981-11-10 |
| DE2543521B2 (de) | 1977-10-13 |
| GB1519215A (en) | 1978-07-26 |
| JPS548674B2 (de) | 1979-04-17 |
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