DE2539676A1 - Penamverbindungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

Penemverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf 6-Amino- und 6-(N-geschütztes Amino-2,2-dimethyl-3-cyanopename, auf Zwischenprodukte dafür und auf die Verwendung der 3-Cyanopename als Reaktionsmittel zur Herstellung von 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)pename durch Umsetzung mit einem Lieferanten von Azidionen. Im spezielleren bezieht sich die Erfindung auf 6-Amino- und 6-Cn-geschütztes Amino)-2,2-dimethyl-3-carbamylpename, deren Verwendung als Zwiscnenprodukte für die Herstellung von entsprechenden 6-Amino- und 6-(N-geschütztes Amino)-2,2-dimethyl- 3-cyanopename, die wiederum durch Umsetzung mit einem Lieferanten von Azidionen in 6-Amino- und 6-(N-geschütztes Amino)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyDpename umgewandelt werden. Die letzteren Verbindungen sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von antibakteriellen Mitxeln geeignet.

Die Penicilline, eine ß-Lactamklasse von Antibiotika, bestehen aus N-Acylderivaten von 6-Amino-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure. //eil die physiologiscnen und biologiscnen Eigenschaften der

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_ 2 —

Penicilline weitgehend durch die Art des C-6-Substituenten bestimmt werden, hat sich die chemische Modifizierung der Substituenten an dem Penamkern auf die C-6-Stellung konzentriert.

Bemühungen zur Verbesserung des therapeutischen </erts der Penicilline haben außerdem zu Modifizierungen an der C-3-Stellung geführt. Die 3-Carboxygruppe ist in eine Äeihe anderer Gruppen, wie z.B. Salze, Anhydride, Carbamyl, Ester, Thiosäure, Hydroxymethyl, Säureazid, Isocyanat, Carbamate, Hydroximsäure und Nitril, umgewandelt worden./(Khokhlov u.a., Doklady Akad.Sci.Nauk. S.S.S.R. 115, 875-8 (1960); CA. 55., 11394F (196117· Eine Zusammenstellung solcher Modifizierungen ist von Hamilton-Miller, Chemotherapia, 12, 73-88 (1967), vorgelegt worden.

Außerdem ist die 3-Carboxygruppe durch Formyl/iG-ottstein u.a., J.Ürg.Ghem. 31, 1922 (1966)J, Säurechlorid /Twolfe u.a., Can. J. Ghem. 4JL, 2549 (196817, Hydroxy /(Heusler, Helv.Chim.Acta, 15_, 388 (1972); Sheehan und Brandt, J. Amer.Chem.Soc, 8J_-, 5468 (1965lZ> Diazoketon /Kleiver, Khim. G-eterotsikl. Soed. 1966, 702; ßamsey und Stoodley, J.Chem. Soc. (G) 1969, 131£/, Carboxymethyl /Kleiver loc. οΐΐ_^7, Ghlorketone (3-GOCH₂Gl /Ramsey und Stoodley, Ghem. Commun. 1970, 15177 und die N-SuIfonylamide (3-CONHSO₂Me) /US-Patentschrift 3 641 ΟΟθ7 ersetzt worden. Abgesehen von geringfügigen Ausnahmen, und zwar von Salzen, bestimmten leicht hydrolysierbaren Estern und Thiosäuren, haben alle diese Änderungen zu einer erheblichen Verminderung der antibakteriellen »Wirksamkeit geführt.

üJs ist festgestellt worden, daß die Umwandlung der 3-Carboxygruppe von 6-Amino- oder 6-(N-geschütztes Amino)-2,2-dimethylpenam-3-

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carbonsäuren in eine 3-Tetrazolylgruppe Penamderivate mit großem rfert als Zwischenprodukte für antibakterielle Mittel ergibt. Diese Verbindungen haben die Formel (I):

Ji

R-HH

worin H aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoff und einer Aminoschutzgruppe besteht. Diese Verbindungen sind ausführlich in der Patentanmeldung beschrieben.

Gemäß der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer 6-CN~geschütztes Amino)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penamverbindung der Formel

worin R eine Aminoschutzgruppe ist, vorgeschlagen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel

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mit Azidionen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurelieferanten umsetzt.

Es werden auch, neue Verbindungen vorgeschlagen, die Ausgangsprodukte sind und die Formel

haben, worin G eine stickstoffhaltige Gruppe RN H' oder R^f-C=N-ist, worin R Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist, R¹ Benzyl oder Phenoxymethyl ist und X Cl, Br oder ORx ist, worin R. Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, sowie die Säureadditionssalze solcher. Verbindungen, in denen G HpN- ist.

Es wird hier außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien beschrieben, die 3-Cyanopename der Formel

■ H- H

sind, worin R H oder eine Aminoschutzgruppe ist, nach dem ein 3-Carbamylpenam der Formel

RNH s-

o—

.H-

''CH.

IfIh

worin R⁰ R oder R" ist,

R" 2-Phenylacetyl oder 2-Phenoxyacetyl ist und Z GONH₂ ist,

dehydratisierenden Bedingungen unterworfen wird.

Der hier benutzte Ausdruck "Aminoschutzgruppe" erfaßt irgendeine

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Gruppe, aie die Herstellung von Verbindungen der Formel I unter den bedingungen, z.tj. der Azidität und der i'emperatur, dieses Verfahren ermöglicht und unter Bedingungen entfernt werden Kann, unter denen der ß-Lactamring im wesentlichen unversehrt bleibt. Die Art der Aminoschutzgruppe ist für die !Erfindung nicht wesentlich, -üie Ji-Gruppe ist nicht an der Bildung des i'etrazolylteils beteiligt. Ihre Funktion besteht darin, die Aminogruppe und das Penamringsystem von 6-Amino-2,2-dimethyl-3-cyanopenam während des nachfolgend ausführlicher beschriebenen Verfahrens zur Bildung von Verbindungen der Formel I zu schützen. Sie wird später zu einem geeigneten Zeitpunkt entfernt, im allgemeinen in der letzten oder vorletzten Stufe, und zwar an einem Punkt des Verfahrens der Erfindung, an dem ihre Schutzfubktion nicht mehr erforderlich ist. Die «fahl und Identifizierung von einzelnen Schutzgruppen ist für den Fachmann leicht durchführbar. Die Geeignetheit und Wirksamkeit einer Gruppe als Aminoschutzgruppe bei der Erfindung wird einfach dadurch ermittelt, daß man das 6-(N-geschütztes Amino)-2,2-dimethyl-3-cyanopenam, worin die Schutzgruppe die in Frage stehende Gruppe ist, dem Verfahren der Erfindung unterwirft. Alle solche geeigneten und wirksamen Gruppen kommen gemäß der Erfindung in Betracht.

Im allgemeinen sind alle Gruppen, die bei Peptidsynthesen als Aminoschutzgruppen bekannt sind oder naheliegen, für das Verfahren der -Erfindung geeignet. Besonderes Interesse besteht an den nachfolgend aufgeführten Schutzgruppen, und zwar wegen ihrer Wirksamkeitkeit in bezug auf einen Schutz der 6-Aminogruppe und der .Leichtigkeit ihres Entfernens unter Bedingungen, bei denen der ß-Laetamring im wesentlichen unversehrt bleibt, nämlich 2,2,2-

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- 6 l'rihalogenäthoxycarbonyl-(z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, 2,2,2-i¹ribromäthoxycarbonyl-) und Triphenylmethyl-(Trityl-)Gruppen, inabesondere solchen der Formel II

"J I

worin R₁, Rp und R, jeweils aus der Gruppe gewählt sind, die aus (/Wasserstoff, ühlor, Brom, Fluor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Phenyl besteht.

tfenn R in der Formel I Wasserstoff ist, wird die Aminogruppe unter den Säurebedingungen dieses Verfahrens ein Ammoniumion und wird dadurch geschützt.

Außerdem erfaßt in einem breiten Sinne der hier benutzte Ausdruck "Aminoschutzgruppe" Acylteile von organischen Garbonsäuren. Insbesondere wird auf 2-Phenylacetyl- und 2-Phenoxyacetylgruppen hingewiesen, weil diese die Acylgruppen von Penicillin G und Peniceilin V sind, die als bequeme Vorläufer für Verbindungen der

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Formel I dienen (vgl. das zieak ti ons schema I unten, worin R Wasserstoff ist.

Die bevorzugten 6-^N-geschütztes Amino)-d,2-dimethyl-3-canopename für die Verwendung bei dem Verfahren der Erfindung sind solche, worin B. eine l'riphenylmethylgruppe ist (.Formel II), weil solche Verbindungen leicht durch Tritylierung von 6-Amino-2,2-dimethyl-3-cyanopenam oder 6-APA mit dem geeigneten Halogenderivat der .Formel II, z.B. Triphenylmethylchlorid oder -bromid, erhalten werden können. Ein besonderes Interesse besteht an der Triphenylmethylgruppe als Aminoschutzgruppe wegen ihrer leichten -tirhältlichkeit.

Die Verbindungen der Formel I sind als Zwischenprodukte für die Synthese von 6-Acylamido-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penamen, einer wirksamen Klasse Ton antibakteriellen Mitteln, nach den hier beschriebenen Verfahren wertvoll.

Der Einfachheit halber werden die hier beschriebenen Verbindungen als Penamderivate bezeichnet. Der Ausdruck "Penam" ist in jF.Am.Chem.Soe. 21» 3293 (1953) definiert und bezieht sich danach auf die Struktur

Pen a l.i

Unter Benutzung dieser J-'erminologie wird das bekannte Antibioti-

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kum Penicillin G- als 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-diinethyl-pernam-3-carbonsäure "bezeichnet. Der Tetrazolylabkömmling von Penicillin G der obigen Formel I, worin R 2-Phenylacetyl ist, wird als 6-(2-Pnenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)-penam bezeichnet.

bekannt ist, können die 5-substituierten Tetrazole in zwei isomeren Formen vorliegen, nämlich

and

welche in einem dynamischen tautomeren Gleichgewichtsgemisch gemeinsam enthalten sind.

In der Literatur sind viele Methoden zur Herstellung von Tetrazolen beschrieben: Benzon, Chem.Rev. 4JL, 1-61 (1947) und "Heterocyclic Compounds", Vol. 8, herausgegeben von Blderfield, John Wiley ,& Sons, Inc., N.Y. (1967). Die Herstellung von 5-substituierten Tetrazolen durch Umsetzung eines Alkyl- oder Arylnitrils mit Stickstoffwasserstoffsäure ist in den vorstehenden Veröffentlichungen, von Buckler u.a., J.Med.Chem.12, 725-9 (S97O) und von Juby u.a., J.Med.Chem. H, 111-7 (1968) beschrieben.

Die in der Literatur beschriebenen Verfahren sehen ziemlich energische Reaktionsbedingungen vor, wie erhöhte Temperaturen und längere Reaktionszeiten. Diese Reaktionsbedingungen wurden bei

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Anwendung auf die 6-Amino-6-(N-geschütztes Amino)-2,2-dimethyl-3-cyanopename der Erfindung zu einem erheblichen Abbau der Reaktionsteilnehmer und Produkte führen.

Die Erfindung schlägt ein Verfahren unter überraschend relativ
milden Bedingungen zur Umwandlung von 6-Amino-2,2-dimethyl-3-cyanopenamen in die entsprechenden 6-Amino- und 6-(N-geschütztea Amino)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)pename durch Umsetzung mit
Azidionen in Gegenwart einer Säure vor. Das Verfahren wird durch die folgende Reaktionsgleichung erläutert:

„worin E die oben angegebene Bedeutung hat.

Verbindungen der Formel III_f worin R Wasserstoff ist, bilden mit organischen und anorganischen Säuren leicht Säureadditionssalze. Solche Verbindungen und auch die Stammverbindung fallen unter
die Erfindung.

Im allgemeinen enthält das Verfahren der Erfindung die Umsetzung eines geeigneten 6-Amino- oder 6-(N-geschütztes Amino)-2,2-dimethyl-3-oyanopenams der Formel III mit einem Azidionenlieferanten in einem reaktionsinerten Lösungsmittel.

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- ίο -

Das Verfahren der Erfindung ist allgemein anwendbar mit einer großen Vielfalt von Vorläuferverbindungen von Verbindungen der formel I_f wie dem Beairfc ions schema I zu entnehmen ist.

Reaktionsschema I

(a)

Β-ίΗί-ü-ä Ü

(H)

6-ΛΡΛ

-6-ΛΡΛ

6-Acyl-APT

Penicillin G

Penicillin G-Amid/έ

6-APT

-^•,.Penicillin i^; l.il;ri.l.

6-ΛΡΛ-Νί ι ι i 1/

Trityl- 6-APA-AmId/ > Tritiyl-G-Al-A -lü ΐ:ι

V Trityl-C· /-PT

(a) In diesem üeakt ions schema kann Penicillin G- durch Penicillin V und kan Trityl durch irgendeine geeignete Aminoschutzgruppe ersetzt werden.

6-APA = ö-

6-APA-Nitril = 6-Amino-2_f2-dimethyl-3-cyanopenam,

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6-APA-Amid = b-Amino-ki^-dimethyl-^-carbamoylpenam, 6-APT = 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam. Das Azidton kann aus vielen Quellen bzw. von vielen Lieferanten herstammen. Das einzige Kriterium scheint zu sein, daß der spezielle gewählte Lieferant Azidionen unter den Bedingungen, z.B. bei dem Lösungsmittel und der Temperatur, einer bestimmten Reaktion freizugeben vermag. Geeignete Lieferanten von Azidionen sind anorganische und organische Azide. In dem Pail organischer Azide muß der organische Teil stark elektronenabziehender Art sein. Typische Lieferanten von Azidionen sind Metallazide, insbesondere Alkaliazide, Trialkylsilylazide mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, wie z.B. Trimethylsilylazid und Triäthylsilylazid, Tetra-n-butylammoniumazid, 'Tetramethylguanidiniumazid, Stickstoffwasserstoffsäure, Ammoniumazid, Trifluormethylazid, Ν,Ν-Dimethylaniliniumazid, N-Methylmorpholiniumazid und Triäthylammoniumazid.

Das Molverhältnis von Azid zu Cyanopenamreaktionsteilnehmer wird im allgemeinen in dem Bereich von etwa 1:1 bis etwa 6:1 gehalten, um eine Zersetzung des Penamringsystems auf einem Kleinstmaß zu halten. Höhere Molverhältnisse können angewendet werden, führen aber im allgemeinen zu verringerten Ausbeuten von dem gewünschten Tetrazolprodukt.

Das Vorhandensein eines Säurelieferanten als Katalysator während der Umsetzung ist erwünscht. In einigen Fällen, so wenn ein Metallazid als Azidionenlieferant benutzt wird, ist ein Säurelieferant erforderlich, damit die Umsetzung stattfindet. Lewis-Säu-

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ren, wie z.B. Bortrifluorid, wirken auch als katalysatoren bei Reaktionen unter Verwendung von Stickstoffwasserstoffsäure und Metallaziden, wie z.B. Natriumazid.

Eine große Vielfalt von Säurelieferanten, wie z.B. organische und anorganische Säuren, können bei dem Verfahren als Katalysator benutzt werden, wenn ein Metallazid verwendet wird. Das liaupterfordernis ist, daß die Säure in dem Lösungsmittelsystem genügend löslich ist, um das Stattfinden der Umsetzung zu ermöglichen. Dieses kann natürlich leicht durch einfachen Versuch festgestellt werden. Typische Säuren sind Alkansulfonsäuren, wie z.B. Methan- und Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulf onsäure, Naphthalinsulfonsäure, Alkansäuren, wie z.B. Essigsäure, η-Buttersäure, Octansäure, Benzoesäure und substituierte Benzoesäuren, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und K-ationenaustauschharze.

Aminsäureadditionssalze, insbesondere Aminhydrοchloride, scheinen den Säuren, wie z.B. den vorstehend aufgeführten, bei diesem Verfahren äquivalent zu sein und können anstelle solcher Säuren angewendet werden. Die Säureadditionssalze vieler Amine, einschließlich primärer, sekundärer und tertiärer Amine, können benutzt werden. Die Art des Säureteils von dem Säureadditionssalz ist für die Durchführbarkeit des Verfahrens unwesentlich.

Bestimmte Säureadditionssalze werden jedoch gegenüber anderen bevorzugt, und zwar aus Gründen der leichten Erhältlichkeit, der einfachen Heretellbarkeit und der Löslichkeit in dem Reaktions-

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gemisch. Die Brauchbarkeit eines bestimmten. Aminsäureadditionsalzes wird leicht bei Durchführung des Verfahrens der Erfindung unter Verwendung des Aminsäureadditionssalzes als Säurelieferant ermittelt.

Nichtnucleophile Amine werden bevorzugt, weil sie keinen Nebenreaktionen mit dem ß-Lactam des Nitrilreaktionsteilnehmers unterliegen. Bevorzugte Säureadditionssalze sind die Salze mit Mineralsäuren und anderen oben als Säurelieferanten aufgeführten Säuren. Die bevorzugten Aminadditionssalze sind die Hydrochloridsalze von nichtnucleophilen tertiären Aminen, wie z.B. Triäthylamin, i'ri-n-propylamin, Tri-n-butylamin, Trimethylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin und N-Methylmorpholin, weil sie bei diesem Verfahren befriedigende Umwandlungen von Nitril zu Tetrazol ergeben.

Geeignete reakt ions inerte lösungsmittel bei diesem Verfahren sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Trichloräthane, Chloroform und Methylenchlorid, Äther, wie z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethyl- und Diäthyläther von Äthylenglykol und Diäthylenglykol, makrocyclische Polyäther (crown compounds), Benzol, Xylol, Tetralin und Pyridin. Chloroform ist ein bevorzugtes Lösungsmittel wegen der vorteilhaften Ausbeuten, zu denen es führt, und der Leichtigkeit der Isolierung von -L'etrazolylpenamverbindungen daraus.

Es ist vorteilhaft, aber nicht notwendig, wasserfreie Lösungsmittel zu benutzen, um nachteilige Einflüsse auf die Ausbeuten von den gewünschten Tetrazolderivaten zu vermeiden. Bis zu 5 Volumenprozent rfasser scheint akzeptabel zu sein.

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Zur Beschleunigung der Umsetzung sollte das Lösungsmittel geeigneterweise ein solches sein, das alle ÜeaKitionsteilnehmer vollständig löst. Wie dem Fachmann bekannt ist, ist jedoch eine vollständige Lösung nicht erforderlich. Eine teilweise Löslichkeit der iieaJtctionsteilnehmer in dem Lösungssystem reicht aus, um die Umsetzung in einer geeigneten Geschwindigkeit stattfinden zu lassen.

Die Umsetzung wird im allgemeinen innerhalb eines Bereichs von etwa 20 bis etwa 110 G durchgeführt. Der bevorzugte Temperaturbereich ist etwa 25 bis etwa 8Q⁰C, und der vorteilhafteste Temperaturbereich ist von etwa 40 bis etwa 70⁰G. Die Temperatur ist kein wesentlicher Faktor, und es können niedrigere und höhere Temperaturen angewendet werden. Natürlüi erfordern niedrigere Temperaturen längere .Reaktionszeiten als höhere Temperaturen. Temperaturen über etwa 11O⁰C werden im allgemeinen vermieden, um eine Zersetzung von Heaktionsteilnehmern und Produkten so wenig wie möglich stattfinden zu lassen.

Die Heaktionsdauer hängt von den üeaktionsteilnehmern und dem benutzten Lösungsmittelsystem ab. Als allgemeine Hegel gilt, daß die Umsetzung in einer Zeitdauer von etwa 1,5 bis etwa 24 Stunden beendet ist.

Das Molverhältnis von Katalysatoren oder Aminsäureadditionssalzkatalysatoren zum Azidliefer&nten variiert im allgemeinen von etwa 1:1 bis etwa 5:1. Höhere Verhältnisse werden im allgemeinen vermieden, um einen Abbau des Penamringsystems auf einem Kleinstmaß zu halten. In einem genaueren Sinne ist die Säure oder das

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Aminsalz kaum ein Katalysator. Per Einfachheit halber jeoch wird diese bzw. dieses so bezeichnet.

Die ietrazolproduktausbeute wird durch Anwesenheit einer Base in dem üeaktionsgemisch verbessert, weiche den Angriff von Azid auf das ß-Lactaiü des Cyanopenams unterdrückt. Die Art der Base kann weitgehend variieren. Sie sollte vorteilhafterweise in dem jieaktionsgemisch löslich und nichtnucleophil sein. Bevorzugte Basen sind organische Amine, und zwar primäre, sekundäre und tertiäre, v/enn ein Aminsäureadditlonssalz als Katalysator angewendet wird, ist es bequem, einen Überschuß von dem betreffenden Amin als Base zu benutzen. Die Menge der Base ist, wenn sie benutzt wird, im allgemeinen nicht größer als 3 Mol je Mol Azid, weil gröbere Mengen zu einem Abbau des Penamringsystems zu führen scheinen. Vorteilhafte Basen sind l'riäthylamin, Piperidin, N, N-Dimethylanilin, Anilin, N-Methylpiperidin und N-Methylmorpholin.

Die 3-(5-Tetrazolyl)penamverbindungen der Formel I werden nach solchen Verfahrensweisen, wie Konzentrieren des Reaktionsgemische unter vermindertem Druck und Chromatographieren des Reaktionsprodukte auf Kieselsäuregel unter Verwendung von Chloroform und 10 ?έ Methanol als JBluiermittel, anschließendes Eindampfen des Eluats und Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittelsystem, isoliert.

Ein bevorzugtes Isolierverfahren, insbesondere wenn Chloroform als iiösungsmit-cel benutzt wird, besteht darin, daß man da3 Heaktionsgemisch nacheinander mit wäßriger Säure und Wasser wäscht,

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dann trocknet und anschließend die Chloroformlösung eindampft. Das Produkt scheidet sich ab und wird durch Filtrieren oder Zentrifugieren, isoliert.

Bei anderen Modifizierungen des Reaktionsschemas I können 6-Amino-2,3-dimethyl-3-cyanopenam und die Nitrile vom Penicillin G und Pinieillin Y bei diesem Prozess nach dem hier beschriebenen Verfahren benutzt werden, um die entsprechenden Tetrazolabkömmlinge zu erhalten.

Die 3-Cyanopename der Formel III werden in einfacher v/eise durch Dehydratisierung der entsprechenden 3-Carbamylpename der Formel IV . . . . .· ■ . . ■ .·.' ' H "

■ 3 V CONH₂

erhalten, worin R die oben angegebene Bedeutung hat. Geeignete Dehydratisierungsmittel sind Essigsäureanhydrid, Pyridin und ein Arylsulfonylohlorid (z.B. p-Toluolsulfonylchlorid) oder Methansulfonylchlorid, Äthansulfonylchlorid, Phosphorpentachlorid und Phosphoroxyohlorid zusammen mit einer Base, wie z.B. Pyridin, Gemische von TMonylchlorid und Ν,Ν-Dimethylfbrmamid sowie Phosgen in Gegenwart von Pyridin. Das bevorzugte Dehydratisierungsverfahren besteht in der Behandlung einer geeigneten Verbindung der Formel IV mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin bei etwa 65_7Q°C für eine Zeitspanne von etwa 30 bis 60 Minuten.

8 0 9 613/ 1 Π 2 7

" ¹⁷ " 253967Θ

Andererseits können diese Verbindungen auch bequem durch Deacylierung von 6-(2-Phenylacetamido)~2,2-dimethyl-3-cyanopenam oder 6_(2-phenoxyacetamido)-2,2-dimethyl-5-cyanopenam nach chemischen Methoden erhalten werden. Die chemische Deacylierung wird in einfacher »»eise nach dem Verfahren der US-Patentschrift 3 499 909 durchgeführt. Bei diesem Verfahren wird eines der genannten 6-(Acylamido)-2,2-dime1tyl-3-cgranopename in einem reaktionsinerten !lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen bei einer Temperatur unter etwa 25 C mit einem geeigneten Halogenierungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zu einem Iminohalogenid umgesetzt. Typische Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Tetrahydrofuran, Dimethyläther von Äthylenglykol, Nitromethan, Diäthyläther, Isopropyläther und so weiter. Geeignete Halogenierungsmittel sind Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorxychlorid, Phosgen, p-Toluolsulfonylchlorid, Oxaiiühlorid und so weiter. Typische säurebindende Amine sind tertiäre Amine, wie z.B. Dimethylanilin, Ghinolin, Lutidin und Pyridin.

Das Iminochlorid, die bevorzugte Form für das Iminohalogenid, wird in den entsprechenden Iminoether durch Behandlung mit einem primären Alkohol bei einer Temperatur unter etwa 25 C, vorteilhafterweise bei einer -»-emperatur zwischen etwa -20 und etwa -60 C, vorzugsweise bei etwa -40°o_t unter wasserfreien Bedingungen umgewandelt. Geeignete Alkohole sind Alkanole mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkanole mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in dem Alkanolteil,

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AlKandiole mit 2 bis 6 Kohlenatoffatojnen, Alkoxyalkanole mit

2 bis 6 Kohlenstoffatomen und andere in der US-Patentschrift

3 499 909 angegebene Alkohole. Typische Alkohole sind Methanol, Äthanol, Propanol, n-Butanol, Amylalkohol, Decanol, Benzylalkohol, ß-Phenyläthanol, 3-Pkenyl-1-propanol, 1,3-Propandiol, 1,6-Hexandiol, 1,2-Methoxyäthanol, 2-Butoxyäthanol. Die bevorzugten Alkohole sind Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol. Der Iminoäther wird dann durch milde Hydrolyse oder Alkoholyse unter sauren Bedingungen gespalten.

Nach einer weiteren und überraschenden Modifizierung werden 6-(2-Pheny!acetamido)- oder 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethyl-3-carbamylpename direkt in 6-Amino-2,2-dimethyl-3-cyanopenam in einem "Eintopf"-Verfahren unter Anwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens, aber unter Benutzung von wenigstens etwa 2 Moläquivalenten Halogenierungsmittel je Mol 6-(2-Phenylacetamido)- oder 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethyl-3-carbamyl) penam umgewandelt.

Die Amidvorläufer (vgl. das Schema I) werden nach dem Verfahren der US-Patentschrift 2 593 852 hergestellt, nach dem das geeignete 6-Amino-2,2-dimethyl-3-carboxypenamanhydrid (z.B. ein Anhydrid von Penicillin G-, Penicillin V) mit Ammoniak in einem Lösungsmittel, wie z.B. Isopropanol, umgesetzt wird. 6-Triphenylmethylamino-2,2-dimethyl-3-carbamylpenam ist von Koe, Nature, 195» 1200-1 (1962), beschrieben worden. Andererseits werden die Verbindungen nach dem von Johnson, J.Am.Chem.Soc. 75»

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5637-7 (1953), beschriebenen Verfahren hergestellt, nach dem das i'riäthylawmoniumsalz der geeigneten 6-Amino-2,2-dimethyl~3-carboxypenamverbindung mit Äthylchlorformiat in einem reaktionsinerten .Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, unter Bildung eines gemischten Anhydrids umgesetzt wird. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit Ammoniumhydroxid ergibt das Amid. Anstelle des i'riäthylammoniumsalzes können viele Ammoniumsalze benutzt werden. Ein bevorzugtes Salz ist das N-Methylmorpholiniumsalz des ö-Amino^^-dimethyl^-carboxypenams, weil dieses Salz zu befriedigenden Ausbeuten führt.

Die Verbindungen der Formel III, worin R eine Aminoschutzgruppe (andere als 2-Phenylacetyl oder 2-Phenoxyacetyl) ist, werden leicht durch Alkylierung von 6-Amino-2,2-dimethyl-3-cyanopenam mit dem geeigneten Halogenidderivat RX ( X = Gl, Br, J) der Aminoschutzgruppe hergestellt. Bei dem Verfahren wird 6-Amino-2,2-dimethyl-3-cyanopeam in Chloroform- oder Methylenchloridlösung mit dem geeigneten RCl oder RBr und einer äquivalenten Menge eines Säureakzeptors umgesetzt. Die Reaktion wird zu Beginn bei etwa 0-5⁰C für 0,5 bis 2,0 Stunden und dann bei Umgebungstemperatur für bis zu 72 ötunden durchgeführt. Das Produkt wird gewünschtenfalls nach Standardmethoden (z.B. durch Verdampfen des Lösungsmittels) isoliert.

Heim/ in der Formel III 2,2,2-!Trichlor-(,oder -Tribrom) äthoxycarbonyl ist, werden die Verbindungen durch Umsetzung von 6-Amino-2,2-dimethyl-3-cyanopenam mit 2,2,2-Trichlor-(oder -Tribrom-)-äthylchlorformiat in einem reaktionainerten Lösungsmittel, wie

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z.B. Dioxan, bei etwa -20 bis +25⁰C in einer Schotten-Baumann-Reaktion umgesetzt.

Die i'riphenylmethylschutzgruppe und substituierten Derivate davon mit der i'ormel II werden durch Behandlung der geschützten Verbindung mit einer großen Vielfalt möglicher saurer Reaktionsmittel entfernt, und die Bedingungen, die zur Entfernung einer l'riphenylmethylgruppe bekannt sind, sind bei diesem Verfahrensschritt geeignet. Z.B. ist es möglich, eine Sulfonsäure, wie z.B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, eine wasserfreie Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, oder eine Alkansäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Chloressigsäure, Trifluoressigsäure, und dergl. anzuwenden. Die Umsetzung wird normalerweise durch Lösen des Ausgangsmaterials in einem geeigneten Lösungsmittel und Zugabe von etwa 2 Moläquivalenten des Säurereagens bei oder in der Nähe der Umgebungstemperatur durchgeführt. Die Umsetzung ist in etwa einer Stunde beendet, und das Produkt ist in dem Reaktionsmedium in Form des dem benutzten Säurereagens entsprechenden Säureadditionssalzes vorhanden. Ein Lösungsmittel sollte gewählt werden, das die Ausgangspenamverbindung löst, und Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Äther, wie z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dirnethoxyäthan, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid und 1,2-Dichloräthan, niedrigere aliphatische Ketone, wie z.B. Aceton, Methyläthylketon und Methylisobutylketon, Ester, wie z.B. Äthylacetat und Butylacetat, Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Hexan,

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üyclohexan und BenzoL, und niedrigere Alkanole, wie z.B. Methanol, Äthanol und Butanol. Obwohl bei diesem Verfahren im allgemeinen zwei Moläquivalente Säure benutzt werden, ist nur ein Moläquivalent erforderlich, wenn die Umsetzung in Gegenwart von einem Moläquivalent wasser durchgeführt oder die Säure als Monohydrat eingetragen wird. Wie jedoch für den Pachmann ersichtlich ist, sollte das bei dieser Umsetzung erhaltene Produkt nicht überschüssiger Säure für eine längere Zeitdauer ausgesetzt werden, weil in diesem Pail die Gefahr der Zerstörung des ß-Lactamrings gegeben ist. iiine besonders bequeme Art der Verfahrensführung bei diesem Prozess besteht darin, daß man ein Säure-Lösungsmittel-System wählt, so daß das Ausgangsmaterial löslich ist, aber das während der Umsetzung entstandene Säureadditionssalz in dem Maße, in dem es gebildet wird, ausfällt, jßs kann durch Abfiltrieren nach Beendigung der Umsetzung isoliert werden, ^enn die Kombination von p-Toluolsulfonsäure in Aceton benutzt wird, fällt häufig das p-Toluolsulfonatsalz des Produkts aus.

Wenn die Aminoschutzgruppe eine 2,2,2-Trihalogenäthoxycarbonylgruppe ist, wird diese aus der Verbindung der Formel I durch reduictives jintblockieren entfernt. Dazu wird die geschützte Verbindung mit Zinicstaub in 90%iger wäßriger Ameisensäure oder ein Zink-Kupfer-Paar in mit Acetonitril verdünnter Ameisensäure in der von Ghauvette u.a., J.Org.Chem. 26., 1259-67 (1971), beschriebenen rfeise behandelt.

6-Amino-2,2-dimethyl-3~(5-tetrazolyl)penam ist, wie oben angegeben ist, ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von 6-Acyl-

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amido-2,2-dimeth.yl-i-(5-tetrazolyl)penamen, antibakteriellen mitteln mit signifikanter Wirksamkeit. Solche Verbindungen werden durch Acylierung von 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam (6-APT) mit einem aktivierten Derivat der geeigneten Carbonsäure in einem geeigneten Lösungsmittelsystem hergestellt, Ein aktiviertes üblicherweise benutztes Derivat ist ein Säurehalogenid, wie z.B. ein Säurechlorid. Bei einer typischen Acylierung wird etwa ein mloläquivalent eines Säurechlorids zu einer Lösung von 6-ΑΡΪ oder einem Salz davon, gelöst in einem Lösungsmittel wie z.B. chloriertem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid, einem Äther, beispielsweise Tetrahydrofuran oder 1,2-Dirnethoxyäthan, einem Ester, beispielsweise Äthylacetat oder Butylacetat, einem niedrigeren aliphatischen Keton, beispielsweise Aceton oder Methyläthylketon, oder einem tertiären Amid, beispielsweise Ν,Ν-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa -40 bis etwa 5O⁰G und vorzugsweise von etwa -10 bis etwa 10 C, gegebenenfalls in Gegenwart von etwa ein Moläquivalent eines Säurebinders, wie z.B. Triäthylamin, Pyridin oder Natriumbicarbonat, gegeben. Die Umsetzung ist innerhalb einer kurzen Zeitspanne, d.h. in ungefähr einer Stunde, beendet, und das Produkt wird nach bekannten Methoden isoliert, wobei auf die Empfindlichkeit des ß-Laetamteils des Produkts Rücksicht genommen werden muß. Z.B. wird das Reaktionsprodukt bis zur Trockne eingedampft und werden ein mit Wasser nichtmischbares organisches Lösungsmittel und Wasser zugegeben. In den Fällen, in denen das Produkt ausfällt, wird es abfiltriert, flenn das Produkt nicht ausfällt, wird der pH-Wert

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" ²³ " 2539678

der wäßrigen Phase auf einen geeigneten wert eingestellt und wird die das Produkt enthaltende Phase eingedampft. Das so erhaltene rohe Produkt kann gewünschtenfalls weiter aufgereinigt werden. Nach einer anderen für die Acylierung mit Säurehalogeniden geeigneten Verfahrensweise wird ein wäßriges Lösungsmittelsystem benutzt. Bei dieser Verfahrensweise, die der Schotten-Baumann-Methode nahekommt, wird das Säurehalogenid zu einer Lösung des Ausgangsmaterials in »/asser oder zu einem Gemisch von Nasser und einem anderen inerten Lösungsmittel gegeben, dessen pH-#ert vor, während und nach der Zugabe bei einem pH-Wert in dem Bereich von etwa 6,0 bis etwa 9,0 gehalten wird. Nach Beendigung der üeaktion kann häufig bewirkt werden, daß das Produkt durch üiinstellen des pH-ft'erts ausfällt. Anderenfalls kann das Produkt mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert werden, das dann bis zur Trockne verdampft wird.

Ein anderes als Acylierungsmittel geeignetes aktiviertes Derivat der Carbonsäure ist ein gemischtes Anhydrid. Bei dieser Verfahrensweise wird eine Lösung des zuvor gebildeten gemischten Anhydrids mit 6-API, im allgemeinen in Form des tertiären Aminsalzes, z.B. des Triäthylaminsalzes, bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa -50 bis etwa 20°C und vorzugsweise bei etwa -10⁰C umgesetzt. In den meisten Fällen werden das gemischte Anhydrid und das 6-APT im wesentlichen in einem Molverhältnis von 1:1 in Kontakt gebracht. Das Produkt wird im allgemeinen durch Verdampfen des Reaktionsgemische bis zur Trockne isoliert, und dann werden ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel und Wasser zugegeben. Beim sorgfältigen Einstellen

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des ρΗ-ϊ/erta fällt das Produkt manchmal aus. In anderen Fällen werden die Phasen getrennt und wird die produkthaltige Phase bis zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene rohe Produkt kann gewünschtenfalls weiter aufgereinigt werden.

!«lach einer anderen Variation wird die Carbonsäure in einen aktiven Ester umgewandelt und mit diesem dann das 6-APT oder ein Salz davon behandelt. Verwendbare aktive Ester sind z.B. Phenylester, wie z.B. p-Nitrophenyl- und 2,4»5-Trichlorphenylester, l'hiolester, wie z.B. Thiolphenylester und Thiolmethylester, und Hydroxyester, wie z.B. N-Hydroxysuccinimid- und N-Hydroxyphthalimidester. Die Ester werden nach bekannten Methoden hergestellt, und die Acylierung wird in einfacher v/eise durch Lösen des aktiven Esters und des 6-APT's oder eines Salzes davon in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder N-Methy!pyrrolidon, durchgeführt. Die Lösung wird bei etwa Umgebungstemperatur für mehrere Stunden, wie z.B. über Nacht, stehen gelassen, und dann wird das Produkt nach Standardmethoden isoliert. In einigen Fällen kann das Produkt auf sehr einfache tfeise isoliert werden, indem es durch Zugabe eines Hichtlösungsmittels, wie z.B. Diäthyläther oder Aceton, zum Ausfallen gebracht wird. Es wird dann abfiltriert und kann gewünschtenfalls weiter gereinigt werden. In vielen Fällen kann der bei diesem Verfahren benutzte aktive Ester durch das entsprechende Säureazid ersetzt werden.

Nach noch einer weiteren Modifizierung wird 6-APT mit einer Garbonsäure in ^uegenwart von bestimmten Mitteln in Kontakt gebracht,

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die zur Bildung von Peptidbindungen benutzt werden. Zu solchen Mitteln gehören Carbodiimide, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, Alkoxyacetylene, wie z.B. Methoxyacetylen und Äthoxyacetylen, und N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin. Die Umsetzung wird in einem geeigneten !lösungsmittel durchgeführt, d.h. einem solchen, das zum Jjösen der ueakti ons teilnehmer dient und mit den Ausgangsmaterialien oder dem Produkt nicht nachteilig reagiert, wie z.B. Acetonitril, Ν,Ν-Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon.

Bei den oben beschriebenen Acylierungsmethoden ist festgestellt worden, daß bei einem Verfahren zur Acylierung von 6-APT an der b-Aminogruppe und dem Tetrazolylteil befindlicher Wasserstoff mit Erfolg durch Trialkylsilylsubstituenten ersetzt werden kann. Diese Trialkylsilylsubstituenten werden dann entfernt und durch Wasserstoff ersetzt, wenn die Acylierung beendet ist, und zwar einfach dadurch, daß das Produkt einem protischen Lösungsmittelsystem, wie z.B. Wasser oder einem niedrigeren Alkohol, z.B. Methanol oder Äthanol, ausgesetzt wird. Aufgrund der leichten Verfügbarkeit der Ausgangamaterialien ist die Trimethylsilylgruppe eine bevorzugte Gruppe. Sie kann in die Ausgangs-6-APT-Verbindung nach bekannten Methoden eingeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von l'rimethylchlorsilan oder N-Trimethylailylacetamid, wie von Birkofer und Ritter in Angewandte Chemie (internationale Ausgabe in Englisch) ±, 417-418 und 426 (1965) angegeben ist. üs müssen jedoch Bedingungen gewählt werden, die die ß-Lactamgruppe des Penamkerns schonen.

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Äuüer den stufenweisen Umsetzungen gemäß dem xieaktionsschema I ist es möglich und häufig vorteilhaft, viele der Verfahrensstufen in einem "Eintopf"-Verfahren ohne Isolierung der Zwischenprodukte in dem dchema I durchzuführen. Z.B. kann 6-APA-Nitril in einem "Eintopf"-Verfahren in ^rl'rityl-6-APT umgewandelt werden. Das i'rityl-b-APT kann wiederum in einem "Eintopf"-Verfahren detrityliert und acyliert werden, um ein 6-Acyl-APT zu erhalten, ferner kann Penicillin G in einer einzigen He aict ions stufe deacyliert und dehydratisiert werden, wobei 6-APA-Nitril erhalten wird. Bei diesen "Eintopf"-Verfahren entfällt die Notwendigkeit, zwischenprodukte zu isolieren und/oder zu reinigen, und diese Verfahren sind bequemer, einfacher und wirtschaftlicher durchzuführen und führen häufig zu verbesserten Ausbeuten, als sie bei Durchführung der stufenweisen Verfahrensführung erhalten werden.

Die 6-Acylamido-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)pename, für die die hier beschriebenen Produkte als Zwischenprodukte geeignet sind, sind, wie oben angegeben ist, wertvolle antibakterielle Mittel. Sie sind in vitro und in vivo gegen eine Vielfalt grampositiver und gramnegativer Bakterien wirksam. Die Aktivität dieser Verbindungen kann leicht in in-vitro-Tests gegenüber zahlreichen Organismen in einem Hirn-Herz-Infusionsmedium mittels der üblichen Zweifachserienverdünnungstechnik gezeigt werden. Die in-vitroiii'irksamkeit der Verbindungen macht diese für die örtliche Anwendung in Form von Salben, Cremes und dergl. oder für Sterilisationszwecke, für z.B. Krankenhausgegenstände, geeignet.

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Die Verbindungen sind auch als antibakteriell Mittel in vivo bei Tieren, einschließlich des Menschen, wirksam, und zwar nicht nur über den parenteralen Anwendungsweg, sondern auch bei oraler Verabreichung.

Die Dosierungen bei oraler und parenteraler Verabreichung der hier beschriebenen Verbindungen liegen im allgemeinen in der Größenordnung bis zu 200 mg/kg bzw. 100 mg/kg Körpergewicht je Tag.

Für solche Zwecke können die reinen Materialien oder Gemische davon mit anderen Antibiotika angewendet werden. Sie können als solche oder gemeinsam mit üblichen pharmazeutischen Zusätzen verabreicht werden. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, die Excipientien, wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Tonarten usw., enthalten, oder in Kapseln in Form der reinen Substanz oder im Gemisch mit den gleichen oder entsprechenden Excipientien verabreicht werden. Sie können auch oral in Form von Elixieren oder oralen Suspensionen verabreicht werden, die Geschmacks- oder färbende Mittel enthalten, oder parenteral injiziert werden, d.h. intramuskulär oder subkutan. Für die parenterale Verabreichung werden die Verbindungen am besten in Form einer sterilen Lösung verwendet, die entweder wäßrig sein kann, wie z.B. Wasser, isotonische Kochsalzlösung, isotonische Dextroselösung, Ringer's Lösung enthalten kann, oder nichtwäßrig sein kann, wie z.B. fettige Öle pflanzlicher Herkunft (Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl) oder andere nichtwäßrige

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Trägerstoffe enthalten kann, die die therapeutische v/irksamkeit der Formulierung nicht nachteilig beeinflussen und in dem angewendeten Volumen oder in der angewendeten Menge nicht toxisch sind (Glycerin, Propylenglykol, Sorbit). Außerdem können Zubereitungen hergestellt werden, die für eine Herstellung von Lösungen vor der Verabreichung im erforderlichen Pail vorteilhaft verwendet werden können. Solche Zubereitungen können flüssige Verdünnungsmittel, wie z.B. Propylenglykol, Diäthylcarbonat, Glycerin, Sorbit usw., Puffermittel, eowie auch lokale Anästhetika und anorganische Salze enthalten, um die gewünschten pharmakologischen Eigenschaften zu ergeben.

Beispiel 1 6-Triphenylmethylamino-2,2-dimethyl-3-oyanopenam

A. Triäthylaminsalz von 6-Triphenylmethylamino-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure.

Tritylchlorid (61,1 g, 0,22 Mol) wird zu einem Gemisch von 6-Aminopenicillansäure (43»3 St 0,20 Mol) und Triäthylamin (5>56 ml) in Chloroform (300 ml) bei etwa 5 C gegeben. Das etwas exotherm reagierende Reaktionsgemisch wird gerührt, svobei ermöglicht wird, daß die Temperatur langsam auf Raumtemperatur ansteigt. Das Heaktionsgemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemische wird das in der Überschrift angegebene Produkt erhalten, das ohne Reinigung verwendet wird.

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B. 6-iripnenylmetnylaniino-2,2-dijaetlayl-3-(carbamyl)penam.

Chlorameisensäureäthylester (35, Ö g, 0,33 Mol) wird zu einer Acetonlösung (300 ml Aceton) gegeben, die 0,3 Mol (137,3 g) des

in der ο eigen verianrensstufe A nergesteilten Salzes enthält und im ^isbad auf ewa 0 G abgekühlt, uie Temperatur erhöht sich auf etwa 10 G, und es Dildet sich ein Miederschlag von Triäthylaminhydrochiorid. Die Temperatur fällt bald auf etwa 0 C, und das Rühren des Reaktionsgemische wird für 45 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, und der Niederschlag wird mit Aceton (10 - 20 ml) gewaschen. Das Piltrat und das waschmittel werden gemeinsam in einen 5-iiiter-±tunabodenkolben eingetragen, der eine Lösung von Diammoniumphosphat (311,4 g) in //asser (1750 ml) enthält. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 35 Minuten erwärmt und dann mit Chloroform (2 χ 800 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden nacheinander mit eiskalter 0,1-normaler Salzsäure (1,5 1), 55biger Natriumbicarbonatlösung (2 χ 1,5 1), Wasser (11) und gesättigter Natriumchloridlösung (750 ml) gewaschen und dann getrocknet (Na₂SOi). Die Chloroformlösung wird unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur zu einem hellorangen viskosen Öl konzentriert. Das 01 wird in Benzol (350 ml) aufgenommen, und die erhaltene Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu Hexan (3000 ml) gegeben. Der entstandene weiße Niederschlag wird abfiltriert, mit Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 138 g (100,5 #) von dem rohen Amid.

Dieses wird durch Säulenchromatographie auf Kieselsäuregel wie folgt gereinigt. Das rohe Produkt (55 g), gelöst in Chloroform

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(100 ml), wird durch eine Kieaelsäuregelsäule ('i'eilchengröße von 0,210 bis 0,062 mm, ö5 mm χ 350 mm) gegeben, und die Säule wird mit Chloroform eluiert. Das Eluat wird bis zur Trockne eingedampft, um das reine Produkt (40 g) zu erhalten.

C. Dehydratisierung von 6-Triphenylmethylamino-2,2-dimethyl-3-(carbamyl)ρenam.

Das 3-Oarbamylderivat aus der vorstehenden Verfahrensstufe B (10,4 g, 0,0227 Mol) wird in Pyridin (45 ml) gelöst, und Methansulf onylchlorid (2,7 ml) wird innerhalb von 5 Minuten tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Tage gerührt und dann im Vakuum bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in Chloroform (200 ml) aufgenommen, und die Lösung wird mit einer gesättigten wäßrigen Kupfersulfatlösung (2 χ 250 ml) gewaschen. Sie wird getrocknet (Na₂SO/) und bis zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Lösen in Chloroform (200 ml) und Waschen der Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Kupfersulfatlösung (2 χ 250 ml) gereinigt. Die Lösung wird getrocknet (Na₂SO.) und bis zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Lösen in Chloroform und Chromatographieren über eine Kieselsäuregelsäule (Teilchengröße von 0,210 bis 0,062 mm, 50 mm χ 450 mm) unter Benutzung von Chloroform als Eluiermittel gereinigt. Durch Eindampfen des üJluats wird als Produkt 6-Triphenylmethylamino-2,2-dimethyl-3-cyanopenam erhalten.

Durch Verreiben des Produkts mit Benzol wird das Benzolsolvat erhalten; P. 103-112°C

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Das NMR-Spektrum (in DMSO-D₆) zeigt Absorptionsbanden bei 1,49 +1,57 (s, 3H jeweils, ü-2 Methyle), 3,15 (d, J= ca. 11H_Z, 1H, NH) 4,20-2,72 (m, 2H, H₅ + H₆), 4,55 (s, 1H, H₃) und 7,10-7,80 (m, 15H, aromatische Protonen)ppm.

Beispiel 2 6-Amino-2,2-diaethyl-3-cyanopenamtosylat

Bin Gemisch von 6-Triphenylmethylamino-2,2-dimethyl-3-cyanopenam (2,2 g, 5 mMol), p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (681 mg, 5 mMol) und wasserfreiem Aceton (20 ml) wird bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt, .elin dicker weißer Niederschlag wird nach halbstündigem Rühren gebildet, und wasserfreies Aceton (20 ml) wird zur Erleichterung des Rührens zugegeben. Die feste Substanz wird abfiltriert, zunächst mit Aceton und dann mit Äther gewaschen und dann luftgetrocknet. F. 171-172⁰C.

Das NMR-Spektrum (in DMSO-D₆) zeigt Absorptionsbanden bei 1,52 + 1,65 (s, 3H jeweils, C-2 Methyle), 2,30 (s, 3H, -ToSyI-CH₃), 5, 10 + 5,54 (d, 1H jeweils, Y= 5,0 H_z), H₅ + Hg), 5,47 (s, 1H, H₃), 7,15 + 7,47 (2d, J ■ 8,OH₂,, 4H Tosyl-aromatische Protonen) und 8,03 (s, 3H, NH₃) ppm.

Bei Wiederholung des vorstehenden Verfahrens aber unter Verwendung der folgenden Säuren anstelle von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wird 6-Amino-2,2-dimethyl-3-cyanopenam*HA erhalten, worin HA den folgenden benutzten Säuren entspricht: Benzolsulfonsäure
Methansulfonsäure

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Chlorwasserstoff

Bromwasserstoff

Essigsäure

Trifluoressigsäure

Chloressigsäure

Beispiel 3

6-Amino-2_t2-diiaetIiyl-3-c.yanopenamh.ydroch.lorid

(aus 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-cyanopenam, Penicillin G-Nitril)

Zu einer Suspension von Phosphorpentachlorid (520 mg, 2,5 mMol), Chinolin (645 mg, 5 mMol) und Chloroform (8 ml) "bei -5 C wird 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-cyanopenam (730 mg, 2 mMol) gegeben. Das Gemisch wird bei -5 C für eine Stunde gerührt und dann mit n-Propanol (1,12 g) behandelt. Das Rühren wird für eine halbe Stunde bei -5 0 fortgesetzt, und dann wird das Gemisch aus dem Kühlbad entfernt und auf Kaumtemperatur erwärmt. Es wird dann mit einer Jjösung von Aceton-Isopropyläther (15 ml von 25-75 JjÖsung) verdünnt, und der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren isoliert und mit Aceton-Isopropyläther (30 ml von 25-75 Lösung) gewaschen. Er wird dann mit Chloroform (25 ml) verrieben und auf einer porösen Platte getrocknet. Das Produkt ist eine grauweiße wachsartige feste Masse (783 mg, 77 $) /("Schmelzbereich 140-200⁰C unter langsamer Zersetzung}/.

Das NMR-Spektrum (in DMSO-D₆) zeigt Absorptionsbanden bei 1,58 + 1,68 (s, 3H jeweils C-2 Hethyle), 5,10 + 5,60 (d, J=4,0 H₅₅,

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2H, H₅ + H₆), 5,50 (s, 1H_f H₅) und ca. 7,30 (breites 3, 3H, NHj) ppm.

Bei wiederholung dieses Verfahrens aber unter Verwendung von Phosphortribromid anstelle von Phosphorpentachlorid und Methanol, Äthanol oder n-Butanol anstelle von n-Propanol wird das gleiche Produkt erhalten.

■Beispiel 4

6-Amino-2,2-dimethyl-3-cyanopenamhydrochlorid (aus Penicillin G-Amid)

Penicillin G-Axaidtrihydrat (20 g, 0,0516 Mol) wird in Chloroform (300 ml) gelöst, und die Lösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird dann im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, und der üückstand wird azeotrop getrocknet durch Zugabe und Destillation von Benzol (30 ml). Das azeotrope l'rocknen wird wiederholt. Der trockne Rückstand wird in Chloroform (300 ml) gelöst, und Chinolin (33,32 g, 0,258 Mol) wird zugegeben. Das Gemisch wird auf -5 G abgekühlt, und eine Suspension von PGIc (24^13 g, 0,116 Mol, 2,25 Äquivalente) in Chloroform (75 ml) wird in Anteilen innerhalb von 20 Minuten zugegeben. Die erhaltene suspension wird bei -5 C für eine Stunde und dann bei +5°G für eine utunde gerührt. Die Suspension wird dann auf itauiutemperatur erwärmt und für weitere 45 Minuten gerührt. Das

wird auf-3°0 abgekühlt, und n-Propanol (37,22 ml)

wird zugegeoen. J>ie 'Temperatur erhöht sich auf etwa 4 C. Das /üinlöad wird entlernt, wonach sich das Gemisch auf 13 C erwärmt.

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Gesättigtes wäßriges Natriumchlorid (3 ml) wird zugegeben, und das Gemisch wird abgekühlt und stark gerührt. Die entstandene weiße feste Substanz wird abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und luftgetrocknet. (4»72 g, 37,5 ^).

Das NMR-Spektrum (in DMSO-Dg) zeigt Absorptionsbanden dieser Verbindung, die identisch sind mit denen des Beispiels J>.

Bei ,Wiederholung dieses Verfahrens aber unter Verwendung von Methanol, Äthanol oder n-Butanol anstelle von n-Propanol wird das gleiche Produkt erhalten.

Beispiel 5

6-Amino-2,2-dijaethyl-3-cyanopenamhydrochlorid (aus Penicillin G-Amid)

Phosphorpentachlorid (45,7 g, 0,22 Mol) wird innerhalb von 3 Minuten zu einem Gemisch von Chinolin (64,5 g, 0,5 Mol) in trocknem Chloroform (500 ml), das auf 10°C abgekühlt worden ist, gegeben. Das erhaltene Gemisch wird auf -10 G abgekühlt, und dann wird Penicillin-G-Amid (33>4 g, 0,1 Mol) innerhalb von 10 Minuten zugegeben, während die Temperatur bei -5 bis -10 G gehalten wird. Das Gemisch wird für eine Stunde gerührt und dann auf -50 C (l'rockeneis-Aceton) abgekühlt, Trocknes 1-Propanol (66 g, 1,1 Mol) wird dann tropfenweise zu dem Gemisch innerhalb von 10 Minuten gegeben, während die Temperatur unter -40°C gehalten wird. Das Kühlbad wird entfernt, und uie Temperatur steigt dann auf -30 C, Nach 30 Minuten bei -3O⁰G wird das Gemisch auf -5°G erwärmt. Gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung (10 ml) wird zugegeben,

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und die Temperatur wird auf + 5 C gebracht und dort für 30 Minuten genalten.

.üas Produkt .Kristallisiert aus und wird durch Abfiltrieren isoliert, mit Chloroform gewesenen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute = 1b,2 g (70 fr), F.» 200°C (unter Zers.).

Das NMR-Spektrum (in DMSO-Dg) zeigt Absorptionsbanden dieser. Verbindung, die identisch sind mit denen des Beispiels 3.

Bei Wiederholung dieses Verfahrens aber unter Verwendung von Penicillin V-Amid anstelle von Penicillin G-Amid wird das gleiche Produkt erhalten.

Beispiel 6 6-Amino-2,2-dimethyl-3--cyanopenamhydrochlorid

Eine iiösung von wasserfreiem Penicillin G-Amid (33,3 g, 0,10 Mol) in trocknem äthanolfreiem Chloroform (343 ml) von -5 C wird unter Kühlen und Rühren zu einer kalten (-5 C) Aufschlämmimg von Phosphorpentachlorid (48,2 g, 0,232 Mol) in Chloroform (170 ml), die Chinolin (68,99 g, 0,535 Mol) enthält, innerhalb von 15 Minuten gegeben. Das rötlich-orange Gemisch wird für 45 Minuten bei -1°C gerünrt. Es wird dann auf -30 bis -35 C abgekühlt, und absoluter Äthylalkohol (85,5 ml) wird zugegeben. Die Temperatur wird bei -30 bis -35⁰G gehalten, während der Alkohol schnell, in etwa 3 Minuten, zugegeben wird. Das Kühlbad wird entfernt, und das Reaktionsgemisch erwärmt sich dann auf etwa -5 C. Zu diesem Zeitpunkt wird eine Katriumchloridlösung (8,55 ml) schnell unter

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Rühren zugegeben. Das Gemisch wird fortwährend gerührt, während sich seine i'emperatur erhöht. Der entstandene weiße Niederschlag wird abfiltriert, mit Chloroform und dann mit Äther gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute von der rohen in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung beträgt 18,39 g. Die iiauptverunreinigung ist Natriumchlorid.

Aufgrund der quantitativen Analyse des rohen Produkts sind 18,4 Gew.-% Natriumchlorid in dem rohen Produkt vorhanden. Die Ausbeute von dem in der .Überschrift angegebenen Produkt beträgt unter Berücksichtigung des Kochsalzgehalts dann 64»2 %. Bs kann als solches für die nachfolgenden Umsetzungen verwendet oder gewünschtenfalls gereinigt werden.

Das Reinigen wird durch Umwandeln des Hydrochloridsalzes in die freie Base, wie in dem Beispiel 8 beschrieben wird, erreicht.

Das NMR-Spektrum (in DMSO-D₆) zeigt Absorptionsbanden dieser Verbindung, die identisch sind mit denen des Beispiels 3.

Beispiel 7 6-Triphenylmethylamino-2,2-dimethyl-3-cyanopenam

Triäthylamin (44»5 g, 0,44 Mol) wird zu einer Aufschlämmung von 6-Amino-2,2-dimethyl-3-cyanopenamhydrochlorid (46,6 g, 0,2 Mol) in Methylenchlorid (1500 ml) bei .Raumtemperatur gegeben, und das erhaltene Gemisch wird für 20 Minuten gerührt. Triphenylmethylchlorid (66,9 g, 0,24 Mol) wird in einer Portion zu dem Gemisch gegeben, das bei Raumtemperatur für 3»5 Stunden gerührt wird.

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Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen (5 x 100 ml). Sie wird dann getrocknet (Na₂SO.) und im Vakuum zu einem orange-roten viskosen ül konzentriert. Methanol (50 ml) wird zugegeben, und das Gemisch wird für eine halbe Stunde gerührt, wooei eine gelb-weiße feste Substanz entsteht. Die feste Substanz wird abfiltriert, in frischem Methanol suspendiert, und die Suspension wird für eine halbe Stunde gerührt. Die feste Substanz wird durch Filtrieren isoliert und in einem Vakuumofen bei itaumtemperatur getrocknet. Ausbeute von dem rohen Produkt = 47 g. P. 116-119⁰C.

Das rohe Produkt wird wie folgt gereinigt: Das rohe riitril (53 g) wird in Isopropanol (424 ml) gelöst und bei Raumtemperatur stehengelassen. Die abgeschiedene kristalline feste Substanz vvird abfiltriert und in einem Vakuumofen bei Raumtemperatur getrocknet (18 g). V/eitere feste Substanz scheidet sich aus dem Filtrat nach dem Stehen ab, und diese wird durch Erwärmen des Filtrats wieder aufgelöst. Das heiße i'iltrat wird filtriert, um eine kleine Menge unlöslicher Substanzen abzutrennen, und dann stehengelassen, wobei eine zweite Ausbeute von kristallen erhalten wird. Diese werden abfiltriert und getrocknet wie die erste Ausbeute (9,13 g). Gesamtausbeute = 27,13 g. P. 160-163°C.

Das MMR-Spektrum (in CDCl-,) zeigt Absorptionsbanden bei 1,40 + 1,57 (s, 3H jeweils, C-2 Methyle), 3,15 (d, J= ca. 11,0 H₂,, 1H, NH), 4,20-4,72 (m, 2H, H₅ + H₆), 4,55 (s, 1H, H₃) und 7,10-7,82 (m, 15 H aromatische) ppm.

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.Beispiel 8 b-Amino-2,2-dimethyl-3-cyanoρenam

l'riatnylamin (öbb mg, 6,6 niMol) wird zu einer ouspension von b-Amino-2,2-dimeth.yl-5-cyanopenamhydroch.lor id (1,3 g, 6,0 mMol) in Methylenchlorid (100 ml) gegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt.

Das trübe Gemisch wird dann im Vakuum bis zu einer festen Substanz konzentriert. Äther (100 ml) wird zu dem festen Rückstand gegeben, dann wird stark gerührt und zur Entfernung von l'riäthylaminhydroChlorid filtriert. Der Pilterkucnen wird mit Äther (25 ml) gewaschen, und die vereinigten Ätherlösungen werden im Vakuum bis zu einer weißen festen Substanz konzentriert. Die feste Substanz wird in Hexan (50 ml) aufgeschlämmt, die Aufschlämmung wird filtriert, und der Rückstand wird luftgetrocknet. Ausbeute * 750 mg. (64 #); F. 80-84°C.

Das NMR-Spektrum (in CDGl-z) zeigt Absorptionsbanden bei 1,60 + 1,75 (s, 3H jeweils, 0-2 Methyle), 1,89 (s, 2H, NH₂), 4,62 (s, 1H, H₅), 4,60 und 5,48 (d, J= 4,OH₂,, 2H, H₅ + H₅) ppm.

Beispiel 9

6- (Di-^-methylphenyl/phenylmethylamino) -2, 2-dimethyl-3-cyanopeiatt Triäthylamin (444 mg, 4,4 mMol) wird zu einer Suspension von b-Amino-2,2-dimethyl-3-cyanopenam (468 mg, 2 mMol) in Methylenchlorid (20 ml) gegeben, und das erhaltene Gemisch wird auf -10 C abgekühlt, dine Lösung vonOC,<X-Di(2-methylphenyl)benzylchlorid

609813/1027

(.614 mg, 2 mMol) in Methylenchlorid (12 ml) wird innerhalb von 10 Minuten zugegeben, und die erhaltene gelbe .Lösung wird für eine Stunde bei -1O⁰G gerührt. Das Kühlbad wird entfernt, und das Gemisch wird gerührt, wobei es sich auf Raumtemperatur erwärmt, üs wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zu einem braunen Schlamm konzentriert. Der Schlamm wird auf einer Kieselsäuregelsäule (0,210 bis 0,062 mm, Säule von 380 χ 20 mm) unter verwendung von Chloroform als Jiluiermittel chromatographiert. Fraktionen (15 ml jeweils) werden aufgefangen. Die Fraktionen 13-19 werden vereinigt und im Vakuum bis zur Trockne konzentriert. Es werden 155 mg des Produkts in Porm eines Schaums erhalten.

Das NMR-Spektrum (in CDGl■*) zeigt Absorptionsbanden bei 1,55 + 1,6ö (s, 3H jeweils, C-2 Methyle), 2,02 + 2,00 (s, 3H jeweils AR-CH₅), 3,2 (d, J= 10 H₅₅, 1H, NH), 4,58 (s, 1H, H₅), 4,20-4,80 (m, 2H, H₅ + H₆) und 7,00-7,88 (m, 13H aromatische) ppm.

Beispiel 10
6-(Diphenyl-/J-bromphenyl/methylamino) -2,2-dimethyl-3-cyanopenam Das Verfahren des Beispiels 9 wird wiederholt, aber unter Verwendung von CC, «l-Diphenyl-2-brombenzylchlorid als Tritylierungsmittel anstelle von^C,^-Di(2-methylphenyl)benzylchlorid.

x>as erhaltene Produkt ist ein hellgelbes, klebriges 01. Wach dem Stehen kristallisiert das Öl zu einer weißen festen Substanz, die in Hexan aufgeschlämmt, abfiltriert, mit Hexan gewaschen

609813/1051

und luftgetrocicnet wird. Ausbeute = 250 mg (24 %); F. 192-195°U.

Das JMMÜ-ope-Ktrum (in CDGl.) zeigt Absorptionsbanden bei 1,55 + 1,6J (s, 3H jeweils, C-2 Methyle), 3,57 (breites D, J=ca. 10 Hg 1H, NH), 4,28-4,66 (in, 3H, H^ + H₆) und 7,02-8,06 (m, HH, aromatische), ppm.

Beispiel 11 6- (Dipheny 1-/.2 -methyl phenyl7methylamino)-^,2-dimethyl-3-cyanopenan

Zu einem ü-emisch von 6-Amino-ü, 2-dimetnyl-3-cyanopenamhydroohlorid (9,06 g, 0,039 Mol) in äthanolfreiem Chloroform (100 ml) bei -15°C wird Iriäthylamin (11,2 ml, 0,08 Mol) und anschließend Diphenyl-2-methylphenylmethylchlorid (11,4 g, 0,039 Mol) gegeben. Das Gemisch wird fur 2 Stunden gerührt und dann nacheinander mit rfasser (2 χ 50 ml), verdünnter wäßriger Säure (HCl) mit einem pH-tfert von 3,0 (2 χ 50 ml) und Kochsalzlösung (1 χ 50 ml) gewaschen. Es wird dann mit Magnesiumsulfat getrocknet, und Kieselsäure (5g) wird zugegeben. Es wird sofort filtriert, und das Piltrat wird unter vermindertem Druck zu einem Schaum eingedampft. Der schaum wird in einem sehr kleinen Volumen Acetonitril aufgenommen. Nach dem Stehen scheiden sich Kristalle ab. Die weißen Kristalle werden durch filtrieren isoliert, mit Hexan gewaschen

und getrocknet. Ausbeute = 10,49 g, P. 169-172°C.

Das NMR-Spektrum (in CDCl,) zeigt Absorptionsbanden bei 1,57

+ 1,67 (2s, 3H, C₂ Methyle), 2,03 (s, 3H, AR-CH₅), 3,23 (d,

J=12H_Z, 1H, NH), 4,60 (m, 3H, H₅, H₅ + H₆) und 7,44 (m, HH, aromatische Protonen) ppm.

60981S/ 102?

j3ei ,/ie der no lung dieses Verfahrens aber unter Verwendung des geeigneten substituierten 'i'riphenylmethylchlorid-Heaktionsmittels anstelle von Diphenyl-2-methylphenylmethylchlorid werden die folgenden Verbindungen erhalten:

A-Ci

A-Br

A-F

3-OCH.

A-OCIL

3-Br

3-Cl

2-F

2-OCH.

3-0-U-C₄II₉

A-Ii-C₃H₇

3-Cl

A-Cl

Il

Il

Ii

3-Cl

A-Cl

£3-

Il H H H Π H H H II H H H H 11 H II

Rv

A-Cl

3-0CH₃

A-OCIl₃

3-CH₃

2-Br

2-Cl

A-Cl

A-CH₃

3-OCH₃

A-F

A-CH₃

A-C₆H₅

3-CII₃ '3-F

A-OClI₃

3-OCiI₃

A-OCH

3-CH₃

A-Br

A-Cl

A-Cl

3-OCH₃

3-0CH₃

A-F

A-CIl₃

A-C₆H₅

Il

11

H H H

"3-Cii A-I-r A-Cl A-Cl

3-CCil..

A-Cl

A-C. H₁

ti >

H H

Il

A-;-CJ

609813/1027

solche substituierten i'riphenylmethylchloride, die nicht in der Literatur beschrieben sind, werden durch Umsetzung des geeigneten Benzophenons mit einem G-rignard-Reagens eines geeigneten substituierten Brombenzols, wie z.B. m-Pluorbrombenzol, in der in J.Uhem.Soc. 4257-62 (1957) beschriebenen Art und »Yeise hergestellt.

nie bchutzgruppen werden nach der in dem Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise entfernt.

Beispiel 12

6-(Diphenyl)-/.2-methylphenyl7methylamino)-2_>2-dimethyl~3-(5--tetrazolypp enam

Fein zerkleinertes Natriumazid (325 mg, 5 mMol) wird zu einer -üösung von 6-(Diphenyl-/,2-methylphenyl7methylamino)-2,2-dimethyl-3-cyanopenam (45,4 mg, 1 mMol) in äthanolfreiem Chloroform (5 ml), enthaltend N-Methylpiperidinhydrochlorid (271 mg, 2 mMol) und 5 Tropfen N-Methylpiperidin, gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluß fur eine Stunde erwärmt, und dann wird ein zweites Äquivalent N-Methylpiperidinhydrochlorid zugegeben. Das Erwärmen am Rückfluß wird für eine weitere Stunde fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Chloroform (15 ml) wird zugegeben, und dann wird Wasser (mit einem pH-Wert von 2,5) (15 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt, die Masserphase wird abgetrennt, und das Waschen mit tfasser wird viermal wiederholt. Die Chloroformphase wird getrocknet (MgSO.) und unter vermindertem Druck zu einem Schaum eingedampft. Ausbeute = 25 #, 124 mg.

ßO$8i3/ 10 2 7

Das NMR-Spektrum (in GDCl^) zeigt Absorptionsbanden bei 1,0 + 1,60 (2s, 5H jeweils, C-2 Methyle), 1,97 (a, 3H, AR-CH₃), 3,04 (d, J= 11 H₂, 1H, NH), 4,40 + 4,67 (m, 2H, H₅ + Hg), 5,17 (s, 1H, Η·*) und 7» 16 (m, 14H aromatische Protonen) ppm.

In gleicher Weise werden die übrigen Produkte des Beispiels 2 und die der Beispiele 10 und 11 in die entsprechenden 6-(N-geschütztes Amino)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)pename umgewandelt.

Beispiel 13 6-Triphenylmethylamino-2,2-dimethyl-3--(5-tetrazolyl)penam

Ein Gemisch von 6-'J)riphenylmethylamino--2,2-dimethyl-3-cyanopenam (5,58 g, 12,7 mMol), N-Methylpiperidinhydrochlorid (1,72 g, 12,7 mMol), üatriumazid (826 mg, 12,7 mMol) und Dioxan (150 ml) wird am Rückfluß für 15 Stunden erwärmt. Das braune Reaktionsgemiach wird unter vermindertem Druck bis zu einem dunkelbraunen Schlamm konzentriert. Der Schlamm wird auf einer Kieselsäuregelsäule (0,210 bis 0,062 mm, Größe der Säule: 38,1 χ 44,45cm) unter Verwendung von Chloroform-iO-#-Hethanol als Bluiermittel chromatographiert. Fraktionen (60 ml jeweils) werden aufgefangen. Das in der Überschrift angegebene Produkt ist in die Fraktionen 12-50 eluiert worden und wird aus diesen durch Konzentrieren unter vermindertem Druck bis zu einem klebrigen ο range-braunen Ol gewonnen. (Das Öl wird in Chloroform verrieben, und die erhaltenen weißen Kristalle werden abfiltriert und mit Chloroform gewaechen (830 mg, 13,6 #).

Das Produkt wird weiter durch Lösen in einem sehr kleinen Volumen

603813/1027

von warmem Aceton und nachfolgende Zugabe von 1,5 Volumen Hexan und Abkühlen aufgereinigt. Das weiße .kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Hexan gewaschen und im Vakuum bei 56⁰G für 4 Stunden getrocknet. /JQQ mg rohes Produkt ergeben 513 mg gereinigtes Produkt; i¹. 118 G (unter Zers.)i7

Die NHR-Analyse und die quantitative Analyse zeigen, daß das erhaltene Produkt ein Hemihydrat ist, offensichtlich aufgrund von in den Reaktionsmitteln und !lösungsmitteln enthaltenem Wasser.

Das NMR-Spektrum (in DMSQ-D^) zeigt Absorptionsbanden bei 0,92 + 1,60 (2 s, 3H jeweils, C-2 Methyle), 3,55 (d, J=ca. 11 H , 1H, NH), 4,48 + 4,68 (m, 2H, H₅ + H₆), 5,32 (s, 1H, H₃), 6,15 (s, IH, Tetrazol-NH), 7,10-7,80 (m, 15H, aromatische) ppm.

Beispiel 14 6-Triphenvlmethylamino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazoIvI)ρenam

Ein Gemisch von o-Triphenylmethylamino^^-dimethyl^-Cyanopenambenzolsolvat (258 mg, 0,5 mMol), Natriumazid (33 mg, 0,5 mMol), Triäthylaminhydrochlorid (69 mg, 0,5 mMol) und Chloroform (10 ml) wird 3 Stunden gerührt und am Rückfluß erwärmt. Natriumazid (0,5 mMol) wird dann zu dem Gemisch gegeben, und das Erwärmen am iiückfluß wird über Nacht fortgesetzt. Jeweils 1 Äquivalent von Natriumazid und Triäthylaminhydrochlorid werden zu dem Gemisch gegeben, das für 2 weitere Stunden am Rückfluß erwärmt wird. Diese Zugaben werden noch zweimal wiederholt, und dann wird das Gemisch erneut über Nacht am Rückfluß erwärmt. Das

603813/1027-

Gemisch wird auf itaumtemperatur abgekühlt, und es werden Chloroform (10 ml) und wasser (10 ml) zugegeben. Der pH-<Vert wird mit 6-normaler Balzsäure auf 2,0 eingestellt, das Gemisch wird gründlich gerührt, und die Schichten werden getrennt. Die Chloroformphase wird mit Wasser (10 ml) gewaschen, und dann wird ein Impfkristall von dem Produkt des Beispiels 13 eingetragen. Die Kristallisation findet in 5 Minuten statt. Die Aufschlämmung wird für 10 Minuten gerührt und dann langsam zu einem gleichen Volumen Hexan gegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wird für 15 Minuten gerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen wird mit Hexan gewascnen und dann luftgetrocknet. Ausbeute = 124 mg, 51,5 ^c>.

Das NMß-Spektrum (in DMSO-D^) zeigt Absorptionsbanden von dieser Verbindung, die identisch sind mit denen des Beispiels 13.

Beispiel 15 6-^fJriT3henylmethylamino-2_t2-dimeth.vl-3"(5-tetrazolyl)penam _i

Bin Gemisch von trocknem N-Methylpiperidinhydrochlorid (8,14 g, 0,06 Mol), wasserfreiem und äthanolfreiem Chloroform (180 ml), 6-Triphenylmethylamino-2,2-dimethyl-3-cyanopenam (13>2 g, 0,03 Mol), fein gepulvertem Natriumazid (3,9 g, 0,06 Mol) und N-Methylpiperidin (8,9 g, 0,09 Mol) wird auf 53°C (Innentemperatur) für 80 Minuten erwärmt. Bs wird dann auf .Raumtemperatur abgekühlt und mit äthanolfreiem Chloroform (750 ml) und Wasser (800 ml) verdünnt. Es wird gründlich geschüttelt, die Chloroformphase wird abgetrennt und nacheinander mit 1,5-normaler HCl

609813/10^7

(1 χ 1υΟΟ ml) und wasser (1 χ 800 ml) gewaschen. Die Chloroformlösung wird durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert und dann unter reduziertem Druck bis zu einem Volumen von etwa 300 ml konzentriert, weiße kristalle scheiden sich ab. Das Konzentrat wird mit Hexan (350 ml) verdünnt und nach 15 Minuten filtriert. Das kristalline Produkt wird mit Hexan gewaschen und in Luft für 15 Minuten und dann im Vakuum bei 56 G für eine Stunde getrocknet. Ausbeute = 7» 66 g (52,9 °/o).

Das NMÄ-Spektrum (in DMSO-D₆) zeigt Absorptionsbanden von dieser Verbindung, die identisch mit denen des Beispiels 13 sind.

Beispiel 16 6-Triphenylmethylamino~2_> 2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam

Ein Gemisch von 6-l'riphenylmethylamino-2,2-dimethyl-3-cyanopenam (4»39 g> 0,01 Mol), wasserfreiem, äthanolfreiem Chloroform (20 ml), gepulvertem Natriumazid (650 mg, 0,01 Mol) und trocknem N-Methylpiperidin (2,98 g, 0,03 Mol) wird auf 58-60⁰C (Innentemperatur) erwärmt. Zu dem Gemisch werden unter Rühren 5 ml einer Lösung von trocknem N-Methylpiperidinhydrochlorid (1,5 g, 0,011 Mol) in äthanolfreiem Chloroform (20 ml) alle 15 Minuten innerhalb einer Stunde gegeben. Das Gemisch wird gerührt und für 1,5 Stunden bei 58-60⁰C nach den Zugaben von N-Methylpiperidin erwärmt und dann mit fein gepulvertem Natriumazid (650 mg) und N-Methylpiperidinhydrochlorid (1,5 g, 0,011 Mol) in äthanolfreiem Chloroform (20 ml) versetzt. Das xieaktionsgemisch wird für eine weitere Stunde erwärmt und dann auf Haumtemperatur abge-

609813/10^7

kühlt und mit »fesser (J 5^ ml) und äthanolfreiem Chloroform (250 ml) verdünnt. Das Gemisch wird gründlich geschüttelt, und die Chloroformphase wird dann abgetrennt und nacheinander mit 1-normaler HCl (1 x 250 ml) und rfasaer (1 χ 150 ml) gewaschen.

Die Chloroformlösung wird durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert und dann im Vakuum bis zu einem Volumen von etwa 100 ml konzentriert» worauf sich einige Kristalle abscheiden. Das Konzentrat wird mit Hexan (150 ml) verdünnt und nach 20 Minuten filtriert. Das kristalline Produkt wird mit 50 ml einer 1:1 Chloroform-Hexan-LÖsung gewaschen, tia wird dann in einem Vakuumofen bei 40⁰C für eine Stunde luftgetrocknet. Ausbeute = 2,93 g von weißen Kristallen (60,7 #), F. 133-137°C (unter Zers.).

Das NMR-Spektrum (in DMSO-Dg) zeigt Absorptionsbanden von dieser Verbindung, die mit denen des Beispiels 13 identisch sind.

Beispiel 17 e-Triphenylmethylamino^,2~dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam

Ein Gemisch von 6-i'riphenylmethylamino-2, 2-dimethyl-3-cyanopenam (10 g, 0,0193 Mol), Natriumazid (7,41 g, 0,114 Mol), N-Hethylpiperidinhydrochlorid (3,39 g, 0,025 Mol) und Chloroform (100 ml) wird für 4 Stunden in einem mit Rührer, Kühler und i'rockenrohr ausgestatteten Hundbodenkolben erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, und v/asser (300 ml) und Chloroform (100 ml) werden zugegeben. Das Gemisch wird gründlich durchmischt, die Chloroformschicht wird abgetrennt und nacheinander mit 1-normaler Salzsäure (100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml)

000813/1037

- ^4β - 2539678

gewaschen. Die ühloroformschicht wird dann schnell durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert und unter vermindertem Druck bis zu einem Volumen von etwa 75 ml konzentriert. Hexan (20 ml) wird zu dem Konzentrat gegeben, um das Produkt in Form weißer Kristalle auszufällen. Die Kristalle werden durch Filtrieren isoliert, mit 20 % Hexan-Hethylenchlorid (50 ml) gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute = 2,7 g (29,6 $), P. 153-136⁰G.

Das NMR-Spektrum (in DMSO-D^) zeigt Absorptionsbanden von dieser Verbindung, die mit denen des Beispiels 13 identisch sind.

Beispiel 18 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam

ώϊη üemisch von p-'i'oluolsulfonsäuremonohydrat (7ö8 mg, 4,14 mMol), Aceton (35 ml) und 6-!Triphenylmethylamino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyppenam (2,0 g, 4,14 mMol) wird für 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit rfasaer (100 ml) und Isopropyläther (100 ml) verdünnt. Das Zweiphasengemisch wird stark gerührt, und der pH-Wert wird mit 2-normalem Natriumhydroxid auf 7 eingestellt. Phenylacetylchlorid (700 mg, 4,55 mMol, frisch destilliert) wird zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei einem pH-Wert zwischen 5,5 und 6,5, gegebenenfalls durch Zugabe von 2-normalem Natriumhydroxid, gehalten. Die Umsetzung wird fortgeführt, bis der pH-Wert 6,5 beträgt. Die beiden Phasen werden getrennt, und die wäßrige Phase wird mit Äther (2 χ 50 ml) gewaschen. Sie wird dann mit Chloroform (100 ml) überschichtet, und der pH-Wert wird durch Zugabe von

603813/1027

- ⁴⁹ - 253967Θ

6-normaler HCl auf 2 eingestellt. Das Gemisch wird gerührt, die beiden Phasen werden getrennt, und die wäßrige Phase wird mit Chloroform (2 χ 50 ml) extrahiert. Die Chloroformphasen werden vereinigt, getrocknet (Na₂SO.) und dann unter vermindertem Druck bis zu einem Volumen von etwa 50 ml konzentriert. Eine 1:1 Lösung von Äther-Hexan wird tropfenweise unter starkem iüihren zu dem Konzentrat gegeben, bis das Produkt vollständig ausfällt. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert und luftgetrocknet. Ausbeute = 850 mg (57,4 %), P. 168-170⁰C

Das NMR-Spektrum (in DMSO-D₆) zeigt Absorptionsbanden bei 1,10 +1,68 (2s, 3H jeweils, C-2 Methyle), 3,60 (s, 2H, -CH₂), 5,28 (s, 1H, H₅), 5,42-5,80 (m, 2H, H₅ + H₆) und 7,30 (s, 5H, aromatische Protonen) ppm.

Beispiel 19 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam

Zu einer Aufschlämmung von trocknem Aceton (5 ml) und 6-Iriphenylmethylamino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam (483 mg, 1,0 mMol) bei üaumtemperatur wird p-'J?oluolsulfonsäuremonohydrat (209 mg, 1,1 mMol) zugegeben. Die erhaltene Lösung wird für 10 Minuten gerührt, und dann wird Äther (30 ml) innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird für 10 Minuten gerührt, wonach das Lösungsmittel von der klebrigen festen Substanz abdekantiert wird. Die feste Substanz wird in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst und in eine Säule (300 x 6 mm) eingetragen, die mit 10 g synthetischem Magnesiumsilikat (Plorisil) gefüllt ist.

6O9813/1Ö27

Die Säule wird mit Tetrahydrofuran gewaschen, bis insgesamt 125 ml aufgefangen werden. Das Eluat wird bis zur Trockne unter vermindertem Druck bei 40°G konzentriert und ergibt 210 mg einer festen Substanz. Die feste Substanz wird in Äther (30 ml) aufgeschlämmt, filtriert, mit Äther gewaschen und luftgetrocknet. Ausbeute = 121 mg (50 ⁰Jo).

Das NMR-Spektrum (in DMSO-D₆) zeigt Absorptionsbanden bei 1,08 + 1,59 (2s, 3H jeweils, 0-2 Methyle), 4,60 + 5,52 (2 d, J=4,OH_Z, 2H, H₅ + H₆), 5,10 (s, 1H, H₃) und 5,88 (s, 3H, NH₅) ppm.

Beispiel 20 ö-Amino-2,2-dimethyl-3-l5"tetrazolyl)penamtosylat

Nach dem Verfahren des Beispiels 2 werden die Triphenylmethyl- und substituierten Triphenylmethylderivate der Beispiele 12-17 in das in der Überschrift dieses Beispiels angegebene Produkt durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonsäure umgewandelt.

Die Verwendung von anderen Säuren anstelle von p-Toluolsulfon säure führt ebenfalls zur Detritylierung der Produkte der Beispiele 12-17, ergibt aber naturlich die Säuresalze von 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam, die der verwendeten Säure, wie z.B. Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Trifluoressigsäure, Chloressigsäure, Essigsäure, entsprechen.

Beispiel 21

Zu einer Lösung von wasserfreiem Penicillin G-Amid (3,6 g, 0,0108 Mol) und Chinolin (6,97 g, 0,054 Mol) in Deuterochloro-

609813/1027

form (50 ml) bei -5 C wird Phosphorpentachlorid (5,05 g, 0,0243 Mol) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei -5 G für eine halbe Stunde gerührt und erwärmt sich dann auf Raumtemperatur. Das kernmagnetische Resonanzspektrum des Gemische zeigt die völlige Bildung von 6-(i-Chlor-2-phenyläthylidenimino)-2,2-dimethyl-3-cyanopenam. Absorptionsbanden treten auf bei 1,54 + 1,72 (s, 3H jeweils, C-2 Methyle), 3,98

Ql
(s, 2H, CH₂-C-), 4,79 (s, 1H, H₃), 5,25-5,70 (m, 2H, H₅ + H₂),

7,35 (s, 5H,).

Das xteaktionsgemisch wird erneut auf -5 C abgekühlt und mit trocknem n-Propanol (7,8 ml) behandelt, und das erhaltene Gemisch wird für eine Stunde gerührt. Eine NMR-Analyse des Reaktionsgemische zeigt, daß die Iminochlorid-ß-Lactam-Protonen verschwunden sind und durch eine neue Protonengruppe ersetzt worden ist, die dem Iminoäther zuzuschreiben ist. Die Behandlung des Reaktionsgemische mit Wasser (1 ml) führt zu einem Ausfallen von ö-Amino-2,2-dimethyl-3-cyanopenamhydrochlorid (1,60 g, 6 45fci ge Ausb eut e).

Beispiel 22 b-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam

Eine Aufschlämmung von 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam (4BO mg) in Wasser (10 ml) wird gerührt und auf O⁰C abgekühlt, und dann wird der pH-wert unter Verwendung von 1-normalem Natriumhydroxid auf 8,0 eingestellt. 'Δ\χ dieser Lösung wird dann Phenoxyacetylchlorid (0,25 ml) in Portionen gegeben, wobei der

609813/1027

pn-v/er t der xjösung zwischen 7 und 8 wänrend der Zugabe unter Verwendung von ü,1-normalem Natriumhydroxid gehalten wird, nie ijüsung wird für weitere 30 Minuten bei einem pH-Wert von 8 und O⁰G gerührt, -ie wird dann mit Chloroform extrahiert, und die Extrakte werden verworfen. Die wäßrige Phase wird bis zu einem pH-iVert von 2 mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und dann wird weiter mit Chloroform extrahiert. Die letzteren Extrakte werden unter Anwendung von Calciumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein rohes Produkt in Form einer gummiartigen festen Bubstanz erhalten wird. Diese wird durch Lösen in Chloroform (20 ml) und tropfenweise Zugabe der so ernaltenen !lösung zu Hexan (250 ml) gereinigt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und ergibt 385 mg von 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethyl-3~(5-tetrazolyl)penam in Form einer weißen amorphen festen Substanz. Das Infrarotspektrum (KBr-Scheibe) des Produkts zeigt Absοrptionsbanden bei 1785 cm (ß-Lactamcarbonyl),

-1 -1

1670 cm (Amid-I-Bande) und 1540 cm (Amid-II-Bande).

Das MR-Spektrum (in DMSO-Dg) zeigt Absorptionsbanden bei 7,50-6,70 ppm (Multiplett^ aromatische Wasserstoffe), 5,70 ppm (Multiplett, C-5 und C-6-v/asserstoffe), 5,35 ppm (Singulett, C-3-Methylwasserstoffe), 4,66 ppm (Singulett, 2, -OGH₂) und 1,66 : 1,16 (Singulett, 3H jeweils, C-2-Methyle) ppm.

Die antibakterielle Wirksamkeit dieser Verbindung in vitro, ausgedrückt als Mindesthemmkonzentration (MIC), in mg/ml gegenüber einem Stamm von Streptococcus pyogenes ist<O,1.

(509813/1027

-üeiapiel 24

b-(I)-2-'Amino-^-pnenylacetaiaido)~2,2-dimethyl-3-(5-tetra2iolylpenaia

nine Suspension von 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam (2üO mg) in v/asser (5 ml) vvird gerührt und in einem Eis bad auf O-5°O abgekühlt. Der pH-«/ert wird dann mit verdünnter Natriumhydroxidlösung auf 7,0 eingestellt. Zu diesem Zeitpunkt dann wird D-2-Amino-2-phenylacetylchloridhydrochlorid (274 mg, üardcastle u.a., Journal of organic Chemistry, j5J_, 897 /J\3&§J) portionsweise innerhalb von 15 Minuten bei 0-5 C zugegeben, wobei der pH-wert durch Zugabe verdünnter Natriumhydroxidlösung zwischen b und 7 gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das iiea&tionsgemisch noch weitere 15 Minuten gerührt und dann filtriert. Der pH-*/ert der Mutterlauge wird auf 4,4 mit verdünnter oalzsäure eingestellt, und dann wird die Lösung über Nacht in einem .Kühlschrank aufbewahrt. Die iiösung wird dann filtriert, und die Mutterlauge wird in eine Säule aus 25 g Sephadex-LH-2ü (Pharmacia Pin Chemicals, Inc.), das in nasser zubereitet worden ist, gegeben. Die Säule wird mit wasser eluiert, es werden Fraktionen aufgefangen, und die Zusammensetzung der Fraktionen wird mittels Dünnschichtchromatographie untersucht. Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter Hochvakuum bis zu einem Volumen von etwa 1 ml eingedampft. Nach kurzem Stehen der Lösung kristallisiert das Produkt aus. £is wird abfiltriert, kurz mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 55 mg von reinem 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam,

809813/1027

Ϊ. 192-196⁰G. Das Infrarotspektrum (KBr-Scheibe) zeigt Absorp-

-1 -1

tionen bei 1770 cm (ß-Lactamcarbonyl), 1680 cm (Amid-I-Bande) und 1520 cm"¹ (Amid-II-Bande).

Die MIG (mg/ml) gegenüber Streptococcus pyogenes ist 0,1.

Beispiel 25

Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt aber unter Anwendung des geeigneten substituierten Tritylchlorids anstelle von l'ritylchlorid, um die folgenden Verbindungen herzustellen:

4-Cl

4-CII₃

4-OCIl

2-P

3-OCH

3-CH

4-Cl

4-CH₃

3-OClI₃

3-CH₃

4-C₆H₅

4-t-Cl

Ro

3-OClI₃

4-CH₃

H '

H.

3-CH₃

4-C₆H₅

3-Cl 4-Br

4-11-C₃H₇ 3-CH₃

2-Cl 4-F

3-Cl H

3-OC₂H₅ H 4-CH_o

3-OCH₃

II

4-Cl

4-F

3- CI

3-Oi Il

II

609813/1027

" ⁵⁵ " 2539678

■üeispiel 26 6-'i'ripnenyltaethylafflino-2, 2-ä. imethyl-3-cyanopenam

ώΐη Gemisch von b-i'ripnenyliaetnylamino-c^-aimethyl-^-carbamylpenam (11,01 g, 0,024 Mol), trocknem Pyridin (4,9 g, 0,06k; Mol)

und trocknem Chloroform (250 ml) wird für 5 Minuten gerünrt, und die erhaltene Lösung wird auf 0 G in einem feuchten Eis/ Aceton-iiad abgekühlt. Phosgen (β,8 ml von 3,41-molarer Lösung, in Chloroform) wird mittels einer .Einspritzvorrichtung eingetragen. Das xieaictionsgemisch wird bei 5°G für 10 Minuten gerünrt und wird dann von dem Kühlbad entfernt und erwärmt sich auf itaumtemperatur. Bs wird für 30 Minuten gerührt und dann nacheinander mit »»asser (300 ml), 1-normaler Salzsäure (300 ml) und Wasser (300 ml) gewaschen. Die Chloroformlösung wird getrocknet (MgSO.), mit Aktivkohle behandelt und durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck konzentriert, und der xtiickstand wird in Methylenchlorid (450 ml) aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird nacheinander mit T-normaler Salzsäure (150 ml) und Wasser (300 ml) gewaschen und dann unter Anwendung von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die trockne Lösung wird dann filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert und ergibt das Produkt als goldfarbenen Schaum (7,1 g, 67,3 ie). Das Produkt wird wie in dem Beispiel 7 gereinigt.

■üeispiel 27 6-l'ripnenylmethylamino-2, 2-dimethyl-3-cyanopenam

Bin Gemisch von b-^li¹ripnenylmethylamino-2,2-dimethyl-3-car'bamylpenam (11,01 g, 0,024 Mol), trocknem Pyridin (5,6 ml, 0,072 Mol)

R Π P S 1 3 / 1 Λ 7 7

mid trockneia Chloroform (40 ml) /vird für 5 Minuten gerührt, und die erhaltene Lösung wird auf 0 G in einem feuchten Eis/Aceton-Bad abgekühlt. Phosphorpentachlorid (8 g) wird zugegeben, und das iieaictionsgemisch wird bei 0-5 C für 10 Minuten gerührt, wonach das Kühlbad entfernt wird und sich das -tteaktionsgemisch auf üaumtemperatur erwärmt. Es wird für 90 Minuten gerührt und dann wird Phosphorpentachlorid (2g) zugegeben und wird das Rühren für weitere 90 Minuten fortgesetzt. Das xteakt ions gemisch wird in «nasser (320 ml) eingetragen, und das Gemisch wird nacheinander mit 1-normaler Salzsäure (320 ml) und lasser (320 ml) gewaschen. .Die Chloroformlösung wird getrocknet (MgSO,) mit Aktivkohle behandelt und durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert, und der Hückstand wird in kethylenchlorid (250 ml) aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird nacheinander mit 1-normaler Salzsäure (150 ml) und Wasser (250 ml) gewaschen und dann getrocknet. Die getrocknete jjösung wird dann filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert und ergibt das Produkt als goldfarbenen Schaum (6,33 g» 60 %). Das Produkt wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 7 gereinigt.

Patentansprüche

R09B13/ 1027

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Penaurverbindung, geeignet als Zwischenprodukt zur

   Herstellung von Penamverbindungen, gekennzeichnet durch die Jj'ormel

   '"CH-

   <h

   worin G eine sticKstoffhaltige RNH- oder R^f-C=N- ist, worin R Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist, R' Benzyl oder Phenoxymethyl ist und X Gl, Br oder OR₄ ist, worin R, Alkyl mit 1 bis 4 iiohlenstoffatomen ist, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen, wenn G HpN- ist.

   2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, datf R eine Aminoschutzgruppe der Formel

   609813/1027

   2533675

   worin B..., E₂ und E^ jeweils aus der Gruppe gewählt sind, die aus /wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Phenyl besteht.

   5· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß E Triphenylmethyl ist.

   4· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor oder Brom ist und E¹ Benzyl oder Phenoxymethyl ist.

   5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E¹ Benzyl oder Phenoxymethyl ist und X OE. ist.

   Verfahren zur Herstellung einer 6-(N-geschütztes

   Amino)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penamverbindung der Formel

   RNH—L

   '''CH-

   N.

   "N

   Il

   .N

   worin E eine Amino schutzgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß

   8098-13/1027

   man eine Verbindung der Formel

   RNH—^

   η ι 'CN

   mit Azidionen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurelieferanten umsetzt.

   7· Verfanren nach Anspruch. 6, dadurch gekennzeichnet, daß die l'emperatur 20 bis 110 G beträgt.

   8. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Säurelieferant ein Aminsäureadditionssalz ist.

   9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminsäureadditionssalz ein tertiäres-Aminhydrochlorid ist.

   10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Amin in dem Heaktionsgemisch vorhanden ist.

   11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Aminoschutzgruppe der Formel

   253967Q

   ist, worin R^_f Eg und IU jeweils aus der Gruppe gewählt sind, die aus Wasserstoff, Chlor, .Brom, Fluor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Phenyl besteht.

   12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R Triphenylmethyl ist.

   13· Verfahren nach einem der Ansprüche 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminoschutzgruppe durch Behandeln der 6-(N-geschütztee Amino)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolylpenanrverbindung mir einem sauren Reaktionsmittel entfernt wird.

   14· Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß das saure Reaktionsmittel p-Toluolsulfonsäure ist.

   15.

   Formel

   Verfahren zur Herstellung eines 3-Üyanopenams der

   Il U
   RNH-

   609813/1027

   worin & Wasserstoff oder eine Aminosehutζgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Carbamylpenam der Formel

   worin R⁰ R oder R" ist,

   R" 2-Phenylaeetyl oder 2-Phenoxyacetyl ist und Z GONH₂ iat,

   dehydratisierenden Bedingungen unterwirft.

   16. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung der Penamverbindung, worin R H ist und R R" ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydratisierungsbedingungen enthalten, daß man wenigstens zwei Moläquivalente von einem Halogenierungsmittel je Mol 3-Carbamylpenam unter wasserfreien Bedingungen unter 25°C unter Bildung eines Iminohalogenide umsetzt, dieses unter 25°G mit einem Alkohol der Formel R^OH, worin R* Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, zu einem Iminoäther umsetzt, und diesen dann unter sauren Bedingungen mit Wasser reagieren läßt.

   27· Abwandlung des Verfahrens nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die Carbamylgruppe einer Dehydratisierungsaktion zu einer 3-Cyanoverbindung unterwirft, die isoliert wird.

   18. Abwandlung des Verfahrens nach Anspruch J6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Carbamylgruppe einer Dehytratisie-

   609813/1027

   rung zu der Cyanoverbindung unterwirft und diese dann anschließend wie in dem Anspruch 16, aber mit einem Mol des HaIogenierungsmittels, umsetzt.

   19. Verfahren nach Anspruch 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenierungsmittel Phosphorpenterehlorid oder Phosgen ist.

   20. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß R⁰ R ist, welche eine Aminoschutzgruppe ist, und ein Dehydratisierungsmittel verwendet wird.

   Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,

   daß man eine Verbindung der Formel

   /ι'/CONH,

   worin R^, Rg ^und ^3 jeweils aus der Gruppe gewählt sind, die aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Phenyl besteht, mit einem Dehydratisierungsmittel umsetzt.

   22. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 und 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Dehydratisierungsmittel Methansulfonylchlorid ist.

   609813/1027

   23. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 und 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Dehydratisierungsmittel Phosgen oder Phosphorpentachlorid in Gegenwart von Pyridin ist.

   Dr.Ve/La

   60981 3/1027