DE2536950A1

DE2536950A1 - Cyanverbindungen

Info

Publication number: DE2536950A1
Application number: DE19752536950
Authority: DE
Inventors: Albrecht Dr Edenhofer; Hans Dr Spiegelberg
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1974-08-19
Filing date: 1975-08-19
Publication date: 1976-03-04
Also published as: CH603575A5; US3985785A; JPS5152125A

Description

RAN 4220/49

F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Cyanve rb indunge η

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cyanverbindungen, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und von Derivaten hiervon.

Die Erfindung betrifft zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel

Cou/3.6.75

in der R₁ niederes Alkyl bedeutet.

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Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allemeinen Formel

N-FL

ir

C K₃

in der R-, die eben gegebene Bedeutung hat, Rp Cyan und R_ niederes Alkoxy darstellen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

NC-R, III

in der R. Äminoäthyl bedeutet; oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R- die oben gegebene Bedeutung hat, R₂ Cyan

und R, Amino darstellen,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

in der R^ Vinyl bedeutet; oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II, · in der R-. die oben gegebene Bedeutung hat,

R₂ Wasserstoff und R, ß-Cyanäthylamino darstellen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

in der R. Halogen oder Amino bedeutet, reagieren lässt.

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253695Q

Die niederen Alkylreste R.. und die niederen Älkoxyreste R.* können bis zu 4 Kohlenstoff atome enthalten, wie beispielsweise der Methyl-, Aethyl-, Isopropyl- oder Butylrest und beispielsweise der I-iethoxy-, Äethoxy-, Isopropozy- oder Butozyrest,

Von den Halogenatomen R. ist das Chloratoin bevorzugt.

Charakteristische Reaktionen dieses Verfahrens sind z.B. die Umsetzung

von H-Cyan -acetimino-methylather mit ß-Aininopropionitril,

von N -Cyan-acetamidin

mit Acrylnitril,

Von den vorstehend genannten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind die lT-C3^ran-a3.kanimino-alk.yläther und die N -Cyan-alkanamidine gemeinhin bekannt. Die IT -(ß-Gyanäthyl)· alkanamidine der allgemeinen Formel

NH CH-CN

II I

/"²

in der R, niederes Alkyl bedeutet,

sind dagegen neue Verbindungen. Sie können, wie z.B. das N -(ß-Cyanäthyl)-acetamidin durch Umsetzen von Acetiminomethyläther-hydrochlorid mit ß-Aminopropionitril in Methanol bei Raumtemperatur hergestellt werden.

Die Anidindinitrile der Fornel I sind z.B. dadurch hersteilbar, dar,s can aie jeweiligen Ausgangsverbindungen der Formel II mit den entsprechenden Z.cr.ü.«-xisatioriSkoi;r)ononter. der

^£. η 9 B ι η / η q f,

-A-

Pormel 111 in einem Alkanol, wie z.B. Methanol oder Isopropanol in einem zwischen der Raumtemperatur und etwa 40⁰C liegenden Temperaturbereich reagieren lässt.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können erwünsc'htenfalls unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel

NH₂

in der 3L· niederes Alkyl bedeutet, cyclisiert werden.

Die Cyclisierung kann in der Weise durchgeführt werden, dass man die Ausgangssubstanzen mit einem basischen Mittel behandelt. Als Cyclisierungsmittel eignen sich insbesondere lithium- und natrium-organisehe Basen, wie z.B. Lithiumdiäthylamin. Ein bevorzugtes Cyclisierungsmittel ist ein Alkali-alkylanilid wie das Lithium-äthylanilid, insbesondere das Natrium- -me thy lan .1 ,.lid.

Die Cyclisierung wird zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z.B. in Aethyläther, Isopropylather, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Aethylenglykoldimethyläther durchgeführt. Die Reaktionsbedingungen sind zweckmässig jeweils auf das eingesetzte Lösungsmittel abzustimmen.

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Die Cyclisierung in Aethyläther kann beispielsweise in einer Soxhlet-Apparatur durchgeführt werden. Das in Aether suspendierte Cyclisierungsmittel [z.B. ca. 2-3 Mol auf 1 Mol AusgangssubstanzJ wird unter Rückflussbedingungen erhitzt, wobei das zurückfliessende Kondensat das in der Hülse befindliche Ausgangoprodukt allmählich herauslöst und mit dem Cyclisierungsmittel in Berührung bringt.

Tetrahydrofuran, Diozan und Aethylenglykoldimethyläther haben den besonderen Vorteil, dass sie die Ausgangsverbindungen ebenso wie das Cyclisierungsmittel lösen, das sich bildende Cyclisierungsprodukt jedoch ausscheiden. Man löst beispielsweise das Cyclisierungsmittel in Tetrahydrofuran und lässt in der Siedehitze die Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in Tetrahydrofuran zutropfen.

Die erhaltenen cyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel IV lassen sich ihrerseits auf verschiedene Weise durch Dehydrieren unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel

NH
•2

in der R-, niederes Alkyl bedeutet, aromatisieren.

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Ala Dehydrierungsmittel haben sich z.B. folgende Oxydationsmittel als geeignet erwiesen:

- Ton den Halogenen Chlor und Bromj

- Alkaliferricyanide wie Kaliumferricyanidj

- Salpetrige Säure?

- Chromtrioxy.dj

- Wasserstoffperoxyd in Gegenwart katalytischer Mengen eines Eisen(II)salzes;

- Sauerstoff oder Luftsauerstoff in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren wie z.B. Palladium-Kohle.

Die Dehydrierung lässt sich z.B. mit salpetriger Säure oder mit Chlor ebenso gut durchführen, wie mit reinem Sauerstoff oder mit Luftsäuerstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators. Besonders glatt verläuft die Dehydrierung mit Kaliumferricyanid. Wasserstoffperoxyd in Gegenwart eines Schwermetallsalzes, insbesondere eines Eisen(lE) salzes, ist ein vom technisch-wirtschaftlichen Aspekt bevorzugtes Dehydrierungsmittel.

■ Die Dehydrierung kann in einem unter- oder oberhalb der Raumtemperatur »liegenden Temperaturbereich durchgeführt werden.

Die näheren Bedingungen, unter denen die Dehydrierung verläuft, werden von dem gewählten Dehydrierungsmittel bestimmt, Natriumnitrit beispielsweise wird zweckmässig in Wasser gelöst und bei einer Temperatur um O⁰ zu der in verdünnter Essigsäure gelösten Dihydroverbindung getropft. Wässeriges Wasserstoffperoxyd wird vornehmlich in lO^iger Konzentration etwa bei 'Raum- oder leicht erhöhter Temperatur in die essigsäure Lösung eines Dihydroderivates und Eisen(II)salzes eingetropft. Die Dehydrierung verläuft besonders glatt in Gegenwart von Kalium-■ferricyanid in wässerigem Milieu in einem über der Raumtemperatur liegenden-Temperaturbereich bei etwa 50⁰C. Auch Ohromtrioxyd ist ein geeignetes Dehydrierungsmittel, das bei Raumtemperatur in Gegenwart von Eisessig angewendet werden kann.

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Des weiteren eignet sich. Chlor gas, das in Gegenwart katalytischer Mengen Kaliumferricyanid tunlich in der Kälte durch das "wässerige mit einem Alkalicarbonat versetzte Reaktionsgemisch eingeleitet wird, als Dehydrierungsmittel. Die Dihydroverbindung kann schliesslich auch durch einfaches Schütteln einer alkoholischen lösung unter Luftzutritt in Gegenwart eines Edelnetallkatalysators, wie Palladiunkohle, dehydriert vrerden.

Die durch Dehydrieren der Verbindungen der allgemeinen Formel IV erhältlichen aromatisieren Verbindungen der allgemeinen Formel V sind Schlüsselsubstanzen für die Herstellung von Vitamin B₁ und Vitamin B -Derivaten. Die Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel V in Vitamin B^ ist beschrieben in Ullmann, 1967, 18. Band, Seite 185.

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"' 8 —

Beispiel 1

7,0 g ß-Aminopropionitril werden tinter Rühren und Kuhlen in eine Lösung von 98 g IT-Cyan-acetimino-inethyläther in 200 ml Isopropanol eingetropft. Die Innentemperatur soll dabei 40⁰C nicht übersteigen. Das Reaktionsgemiseh wird anschliessend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend auf 0° gekühlt. Das sich in weissen Kristallen abscheidende IP-Cyan-N¹-(ß-cyanäthyl)-acetamidin schmilzt nach Waschen mit 50 ml kaltem Isopropanol und Trocknen bei 50⁰C im Vakuum bei 123-125⁰C,

Beispiel 2

8,3 g lilcyan-acetamidin werden in 20 ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren bei max. 40⁰C tropfenweise mit 5,3 g Acrylnitril versetzt. Das aus dem Reaktionsgemisch in der Kälte in farblosen Kristallen ausfallende N^Cyan-Ni-Cßeyanäthyl)-acetamidin schmilzt nach dem V/aschen mit 50 ml kaltem Isopropanol und anschliessendem Trocknen bei 50⁰C i.V. bei 123-125⁰C

Beispiel 3

21 g Cyanamid werden in 120 ml abs. Methanol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren bei Raumtemperatur unter Rühren mit 73,5 g !^.{ß-CyanathylJ-acetamidin-hydrochlorid versetzt. Die bis auf etwa 40⁰C ansteigende Innentemperatur wird auf 20⁰C reduziert. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das sich abscheidende Ammoniumchlorid wird abfiltriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende l^Cyan-l^-Cß-cyanäthyl)-acetamidin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 122-124⁰C.

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Das als Ausgangsverbindung eingesetzte l$=-(ß-Cyanäthyl)-acetamidin-hydroehlorid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:

12,35 g Acetiminomethyläther-hydrochlorid werden in 50 ml abs. Methanol gelöst. Die lösung wird bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise mit 7,0 g ß-Aminopropionitril versetzt. Das sich nach 24 Stunden nach Zugabe von 100 ml Aether aus dem Reaktionsgemisch abscheidende rohe ifc(ß-Cyanäthyl)~ acetamidin-hydrochlorid kann ohne weitere Reinigung weiteiverwendet werden·

Beispiel 4

In eine mit trockenem Stickstoff begaste Suspension von 4,6 g pulverisiertem Natrium in ca. 20 ml abs. Aethy!benzol wird unter Kühlen und massigem Rühren eine Lösung von 10,4 g monomeren, stabilisiertem Styrol und 26,8 g N-Methylaniliii in 30 ml abs. Tetrahydrofuran innert 2 Stunden eingetropft. Die Temperatur darf 25⁰O nicht übersteigen. Die sich bildende gelbe Lösung von Natrium-methylanilid wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann unter Rückflussbedingungen auf 130⁰G erhitzt und innert 1 Stunde unter intensivem Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 9,0 g N^Cyan-l·!¹—(ß— cyanäthyl)-acetamidin in 60 ml Tetrahydrofuran versetzt. Mit Beginn der Eintragung bildet sich ein gelber, mit fortschreitender Zugabe stärker werdender, Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe noch 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Anschliessend wird das Tetrahydrofuran, ohne das Rühren und Begasen mit Stickstoff zu unterbrechen, bei etwa 75°C/2OO Torr abdestilliert. Der breiige Rückstand wird in der Stickstoffatmosphäre mit 50 ml Aethylbenzol digeriert, auf 0° gekühlt und nach Abstellen der Stickstoffbegasung sehr langsam unter intensivem Rühren mit 100 ml Biswasser versetzt. Die Temperatur soll hierbei nicht über 5⁰G ansteigen. Das sich

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-IG -

abscheidende, hellgelbe 4-Amino-5-cyan-l,6-dihydro-2-methyl-pyrimidin schmilzt nach den Waschen mit wenig Eiswasser und Trocknen bei 6O⁰C im Vakuum bei 180-181⁰C (Zers.). Der Schmelzpunkt der au3 Methanol umkristallisierten Verbindung beträgt 191⁰C (Zers.).

Beispiel 5

15,6 g Styrol und 40,2 g IT-Methylanilin werden in 400 ml abs. Aethyläther gelöst und mit einer Suspension von 6,9 g fein pulverisiertem Natrium in 100 ml abs. Aethyläther versetzt. Das Gemisch wird, nachdem die Luft im Reaktionsgefäss durch Stickstoff ersetzt ist, bei Raumtemperatur massig gerührt. Die Rührgeschwindigkeit muss so eingestellt werden, dass das Natriumpulver nicht konglommeriert. Nach 15 Stunden ist das Natrium bis auf geringe Spuren in Lösung gegangen. Bas Reaktionsgefäss wird nun mit einem Soxhlet verbunden, in dessen Hülse 13,6 g ]&Cyan-]r--(ß-cyanäthyl)-acetamidin eingefüllt werden. Der Kolbeninhalt wird unter intensivem Rühren unter Rückflussbedingungen solange erhitzt [Badtemperatur 80⁰C], bis das Acetamidin vollständig aus der Hülse herausgelöst und mit den Cyclisierungsmittel in Verbindung gebracht ist, was etwa 5 bis 6 Tage dauert. Die sich bildende schwach gelb gefärbte Natrium-Verbindung des 4-Amino-5-cyan-l,6-dihydro-2-methyl-pyrimidins wird unter Stickstoffbegasung und Kuhlen mit 80 ml Eiswasser zerlegt. Die Reaktionstemperatur des Reaktionsgemisches soll dabei +5⁰C nicht übersteigen. Das 4-Amino-5-cyan-l,6-dihydro-2-methyl-pyrimidin schmilzt nach dem Waschen mit Eiswassor . und kaltem Aceton und Trocknen bei 50⁰C im Vakuum bei 185⁰C (Zers.).

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_ Ί 1 —

Beispiel 6

1,36 g 4-Amino-5-cyan-l,6--dihydro-2-methyl-pyrimidin werden in 10 ml 5O?Siger Essigsäure gelöst und mit ca. 10 mg Eisen-(II)-sulfat versetzt. In dieses Gemisch werden 1,5 ml 30$iges Wasserstoffperoxyd in 4,5 ml V/asser in der Weise eingetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 30⁰C ansteigt, Die Oxydation ist beendet, wenn 10 Minuten nach der letzten Zugabe noch überschüssiges Wasserstoffperoxyd nachweisbar ist. Ueberschüssiges Wasserstoffperoxid wird mit ITatriunbisulfit zerstört. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter Kühlen und Rühren durch Zugabe von konz, Natronlauge auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Das ausgeschiedene 4-Amino-5-cyan-2-methylpyrimidin schmilzt nach dem Waschen mit wenig Eiswasser und Umkristallisieren aus Wasser unter Zusatz von Entfärbungskohle bei 257-258⁰C.

Beispiel 7

In eine ,Lösung von 2,72 g 4-Amino-5-cyan-l,6-dihydro-2-methyl-pyrimidin in 20 ml 50?Siger Essigsäure werden unter Rühren und Kühlen 1,0 g Natriumnitrat in 2 ml Wasser eingetropft. Die Innentemperatur soll dabei 10⁰C nicht übersteigen. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde bei 10⁰C gerührt, dann unter Kühlen durch Zugabe kons. Natronlauge neutralisiert. Das ausgefallene 4-Amino-5-cyan-2-methyl-pyrimidin schmilzt nach dem Waschen mit wenig kaltem V/asser und Umkristallisieren aus Wasser unter Zusatz von Entfärbungskohle bei 257-258⁰C.

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BeisOJel 8

13»6 g 4^Amijio-5-cyan-l,6-dihydro-2-methyl-pyrimidin werden nach und nach in eine auf 4O⁰C erwärmte Lösung von 68 g Ealiumferricyanid und 14 g Kaliumcarbonat in 250 ml Wasser eingetragen. Die Temperatur soll dabei 50⁰C nicht übersteigen. Das Gemisch wird noch 20 Minuten bei dieser Temperatur weitergerührt. Das ausfallende 4-Amino-5~cyan-2-methyl-pyrimidin schmilzt nach dem Waschen mit wenig Eiswasser und Trocknen bei 90⁰C im Vakuum bei 260-262⁰C.

• Beispiel 9

6,8, g 4-Amino-5-cyan-l,6-dihydro-2-methyl-pyrimidin werden in 140 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 0,7 g 5/Siger Palladiumkohle in einem offenen Kolben 90 Stunden geschüttelt. Die Reaktionslösung wird nach Abtrennen des Katalysators unter vermindertem Druck eingedampft. Das sich abscheidende 4-Amino-5-cyan-2-me±hyl-pyrimidin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser he± 256-258⁰C.

Beispiel 10

0,7 g 4-Amino-5-cyan-l,6-dihydro-2-methyl-pyrimidin werden nach Zusatz von 3 blL Eisessig unter Rühren mit 0,35 g Chromtrioxid versetzt. Dabei geht zunächst unter Erwärmen alles in Lösung, später entsteht ein dicker farbloser Brei, der mit 100 ml Wasser verdünnt und unter Kühlung mit konz. Natronlauge neutralisiert wird. Das erhaltene 4-Amino-5-cyan-2-methylpyrimidin schmilzt nach dem Waschen mit wenig Wasser bei 257-258⁰C. "

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Beispiel 11

In eine Suspension von 1,35 g 4-Amino-5-cyan-l,6-dihydro-2-methyl-pyrimidin in 25 ml Wasser werden 1,6 g Pottasche und 0,1 g Kaliumferricyanid eingetragen. Durch das auf 10⁰C gekühlte Gemisch, wird unter Rühren ein massig starker Strom Chlorgas geleitet. Zunächst geht alles in Lösung, später entsteht eine Ausfällung. Die Reaktion ist beendet, wenn überschüssiges Chlor ca. 15 Minuten nach. Abstellen des Gasstromes nachweisbar ist, was nach ca. 3 Stunden der Fall ist. Das pH beträgt dann 8. Das nach dem Unfällen aus verdünnter Schwefelsäure/verdünnter natronlauge erhaltene 4-Amino-5-oyan-2-methyl-pyrimidin schmilzt bei 258-259⁰C.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Cyanverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

N-

in der R, niederes Alkyl bedeutet,

R Cyan und R„ niederes Alkoxy darstellen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

-R₄ III

in der R. Aminoäthyl bedeutet; oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R die oben gegebene Bedeutung hat,

R- Cyan, und R_ Amino darstellen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, In der R. Vinyl bedeutet;

oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II, ; in der R.. die oben gegebene Bedeutung hat, ^! R₂ Wasserstoff und R, ß-Cyanäthylamino darstellen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

in der R. Halogen oder Amino bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

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-Ib-

-CN

in der R-, die oben gegebene Bedeutung hat,

umsetzt; und dass man erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I mit Hilfe eines basischen Mittels zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

NH₀ ι *■

nt^c-cn Il I

in der R^ ^die °^^eii- gegebene Bedeutung hat, oyclisiert, und die erhaltene Verbindung der Formel IV erminschtenfalls zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

R. -

in der R-, die oben gegebene Bedeutung hat, aromatisiert.

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man lf-Cyanacetimino-methyläther mit ß-Aminopropionitril umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N^öyan-acetamidin mit Acrylnitril umsetzt.

4« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5Γ -(ß-Cyanäthyl)-acetamidin mit Halogencyan oder Cyanamid umsetzt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 2-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem polaren, protischen !lösungsmittel vornehmlich in einem Alkanol, wie Methanol, Aethanol, Isopropanol, in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegenden Temperaturbereich durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I mit Hilfe eines Alkalialkylanilids cyclisiert.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I mit Hilfe von Natriummethylanilid cyclisiert.'

8« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung in einem aprotischen, polaren Lö^vj mittel durchführt.

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9. Yerfahren nach Ansprach 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung in einem aliphatischen oder cyclischen Aether durchführt.

10. Verfahren nach Anspruch 9 , dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung in Aethyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Aethylenglykoldimethyläther durchführt.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel IV durch Behandeln mit einem Oxydationsmittel aromatisiert.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel ein Halogen wie Chlor oder Brom, oder ein Alkaliferricyanid wie Ealiumferricyanid verwendet.

IJ. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel salpetrige Säure oder Chromtrioxyd verwendet.

14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,

dass man als Oxydationsmittel Wasserstoffperoxyd in Gegenwart katalytischer Mengen eines Ferrosalzes wie Perrosulfatj oder Sauerstoff oder Luftsäuerstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie Palladiumkohle verwendet.

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-* 18 -

15, Verbindungen der allgemeinen Formel

in der IL eine Alkylgruppe bedeutet.

16, B^Cyan-N¹-(ß-Cyanäthyl)-acetamidin..

»
17^ Verbindungen der allgemeinen Pormel

Il

in der R, niederes Alkyl "bedeutet.

IS«· 4-ATni.no-5-cyan~l_y 6-dihydro-2-methyl~pyrimidin,

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