DE2535571A1

DE2535571A1 - 4-aminopyrimidin-derivate

Info

Publication number: DE2535571A1
Application number: DE19752535571
Authority: DE
Inventors: Sachiyuki Hamano; Takaharu Nakamura
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1974-08-09
Filing date: 1975-08-08
Publication date: 1976-02-26
Also published as: FR2281118B1; FR2281118A1; US4038278A; GB1500359A; JPS51125710A; JPS5854143B2

Description

DR. ING. E. HOFFMANN · DIPL. ING. W. MILE · DH. HER. NJLT. K. HOFFMANN

PATENTANWÄLTE D-8000 MDNCHEN 81 · ARABELLASTRASSE 4 · TELEFON (0811) 9Π087

27 112

Eisai Co. Ltd., Tokyo / Japan

4-Aminopyrimidin--Derivate

Die Erfindung betrifft neue 4-Aminopyriinidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung deren Verwendung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue 4-Aminopyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel (I)

609809/0980

. χ

2535G71

in der R. und R„ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R., und R. ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, einen niederen Alkyl-, einen niederen Alkoxyl-, einen niederen Alkoxycarbonyl-, einen niederen Alkylsulfonyl-Rest, eine Nitro- oder Aminogruppe und X ein Halogenatom bedeuten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Aminopyrimidin-Derivaten der allgemeinen Formel (I), in der R₁, R₂, R,, R. und X die genannte Bedeutung haben, und das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein 2-substituiertes 4-Aminopyrimidin der allgemeinen Formel (II)

II

in der R₁ die genannte Bedeutung hat, mit einem oi. -Benzoylalky!halogenid der allgemeinen Formel (III)

III

in der R₂ , R^/ R₄ und X die oben genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird.

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Die erfindungsgemässe neue Verbindung (I) zeigt hervorragende, entzündungshemmende und analgetische Wirkungen. Dazu wurde festgestellt, dass diese wenig gastrointestinale Beschwerden verursachen. Aus diesem Grunde sind die erfindungsgemässen Verbindungen als nicht-steroidale, entzündungshemmende und analgetische Mittel zur Behandlung von Krankheiten geeignet, wie articulärem Rheumatismus, Arthritis, Spondylitis, Tendinitis, bei Frakturen, Verrenkungen, nachoperativen Entzündungen, Olitis Media, Nasosinusitis, Neuralgien, Lumbago (Muskelrheumatismus der Lendengegend), Rachialgia, Odontalgia, Neuritis, Pharyngitis, Laryngitis, Arthritis urica und ähnlichen Krankheiten.

Als nicht-steroidales, analgetisches und entzündungshemmendes Mittel wurden bisher Verbindungen des Indols und des Phrazols breit angewendet. Da die Anwendung dieser bekannten Verbindungen von schädlichen Nebenwirkungen begleitet ist, z.B. ein Geschwür im Verdauungstrakt (peptic ulcer),sind sie nicht für eine fortdauernde Anwendung während einer längeren Zeitdauer geeignet, auch nicht für eine Anwendung bei Patienten, die an Geschwüren im Verdauungstrakt leiden, wie an Magengeschwüren oder Geschwüren im Zwölffingerdarm.

Die vorliegende Erfindung ist auf die Entwicklung eines entzündungshemmenden Mittels gerichtet, das zur fortdauernden Anwendung während einer längeren Zeitdauer ohne schädliche Nebeneffekte geeignet ist, und das somit für die Behandlung von Patienten geeignet ist, für die eine Behandlung mit einem entzündungshemmenden Mittel unerträglich ist, oder für Patienten, die unter chronischen Entzündungen leiden und bei denen eine fortdauernde Behandlung während einer längeren Zeitdauer nötig ist.

609809/0980

Die erfindungsgemässen 4-Aminopyrimidin-Derivate der allgemeinen

Formel (I)

. X

in der R und R„ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R-, und R. ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, einen niederen Alkyl-, einen niederen Alkoxyl-, einen niederen Alkoxycarbonly-, einen niederen Alkylsulfonyl-Rest, eine Nitro- oder Aminogruppe und X ein Halogenatom bedeuten, sind geeignete entzündungshemmende und analgetische Mittel, die für eine fortgesetzte Behandlung während einer längeren Zeitdauer geeignet sind.

Demgemäss ist es das Ziel der vorliegenden Erfindung, neue entzündungshemmende und analgetische Mittel zur Verfügung zu stellen.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, neue entzündungshemmende Mittel zur Verfügung zu stellen, die keine schädlichen Nebeneffekte aufweisen und die für eine fortgesetzte Behandlung während einer längeren Zeitdauer geeignet sind.

Ein veiteres

Ziel

der Erfindung ist es, ein Verfahren

609809/0 980

2B35571

zur Herstellung der neuen entzündungshemmenden Mittel zur Verfugung zu stellen.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, therapeutische Zusammensetzungen zu schaffen, die die neuen Verbindungen als aktive Mittel enthalten, um Schmerzen zu lindern, die durch Entzündungen in Form von Schmerzen, Schwellungen, Fieber und ähnlichem hervorgerufen werden.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungen zur Verfügung zu stellen.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

(II)

(III)-

. X

(D

609809/0 980

worin R₁, R₃, R₃, R₄ und X die oben genannte Bedeutung haben.

Die neuen und erfindungsgemässen Verbindungen werden durch Lösen von 2-substituierten 4-Aminopyrimidinen der Formel (II) in Äther als Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethoxyäthan, Diäthylather, Isopropylather, Amiden, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Alkoholen, wie Methanol, Äthanol,und aromatischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Xylol,und Vermischen der hergestellten Lösung mit einem

<-*■ -Benzoylalkylhalogenid der allgemeinen Formel (III) erhalten, wobei die Umsetzung unter Rückfluss erfolgt.

Die er-Findungsgemässen Verbindungen zeigen entzündungshemmende und anakgetische Wirksamkeiten und eine geringe gastrointestinale Wirkung. Dies geht aus den folgenden Daten hervor, die duch die folgenden pharmakologischen Testes erhalten wurden:

Pharmakologischer Test (I) Testverbindungen

i) zur Kontrolle

Aspirin (im weiteren als "Kontrollverbindung" bezeichnet)

ii)die erfindungsgemässen Verbindungen:

4-Aminopyrimidin-N -(p-methoxyphenacyl)bromid (im weiteren als "erfindungsgemässe Verbindung A" bezeichnet), und 4-Aminopyrimidin-N -(m-methylphenacyl)bromid (im weiteren als "erfindungsgemässe Verbindung B" bezeichnet).

Dosierung I00 mg/kg Versuchstier:

Für die genannten Verbindungen wurden vier männliche Ratten des Wistar-Stamms verwendet, die etwa 15o g wogen. Am Tag vor dem Versuch wurden die Versuchstiere einem etwa 16-stündigen Fasten ausgesetzt.

6 0 9809/0980

Versuchsbedingungen

1) Anti-ödematische Wirkungen

Anti-ödematische Versuche werden so ausgeführt, dass das Wachsen des Ödems bestimmt wird, das durch Injektion einer physiologischen Salzlösung hervorgerufen wird, und die gemäss der Pfoten-Ödem-Methode gemessen wird; vgl. CA. Winter et al; Proc. Soc. exp. Biol. Med. Υ\λ_, 544 (1962).

Die Versuchsverbindungen werden in einer 5 %-igen wässrigen Lösung von Gummi arabicum suspendiert und die Suspensionen werden den Ratten eine Stunde vor der Injektion von Carragenin verabreicht. Die Wirksamkeit wird durch Messen des Volumens der Hinterpfote der Ratte drei Stunden nach Verabreichung des Carragenins gemessen.

Ergebnisse; Tabelle 1

Versuchsverbindungen orale Dosis anti-ödematisches Vergleich mit der

(mg/kg) Verhältnis (%) Kontrollverbindung

Köntrollverbindung 1oo 35,8 1oo

erfindungsgemässe

Verbindung A 1oo 5o,o 14o

erfindungsgemässe

Verbindung B 1oo 35,3 99

2. Grad der gastritischen Beschwerden

Die Ratten, die im obenen beschriebenen Test zur Bestimmung der anti-ödematiscnen Wirkung verwendet wurden, wurden geschlachtet und ihre Mägen zur Durchführung in Übereinstimmung der unten erwähnten Operationsbasis untersucht. Die Messwerte wurden unter Berücksichtigung der Daten von vier Tests für jede Gruppe bestimmt.

- 8 -609809/0980

Grundlage zur Bestimmung des Grades von gastritischen

Beschwerden.

Sicht- und beobachtbare Magen-Mucosa Bewertung

Keine erkennbare Abnormalität 0

leichtes ödem, Stauung oder leichte Erosion 1 gestreute oder begrenzte Erosion und

fleckenweises Bluten 2

schwere Erosion, lineares Bluten oder

starkes Bluten 3

Ergebnisse; Tabelle 2 Verbindungen Grad der gastritischen Beschwerden

Kbntrollverbindung 12

erfindungsgenässe Verbindung A 2

erfindungsgenässe Verbindung B 6

Aus den Ergebnissen der obigen Messungen 1) und 2) ist zu entnehmen, dass jede anti-ödematische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung A und B gleich oder über derjenigen der Kontrollverbindung liegt. Auch wird gezeigt, dass jeder Grad an gastritischen Beschwerden der Verbindung A und der Verbindung B stets extrem niedriger liegt als der der Kontrollverbindung.

Aus den Ergebnissen der vorhergehenden Messungen ergeben sich pharmakologische Wirkungen, wobei festzustellen ist, dass die neuen, erfindungsgemässen Verbindungen ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkungen mit geringen gastritischen Beschwerden aufweisen.

Die folgenden Versuche zeigen die analgetischen Wirkungen der erfindungsgemässen Verbindungen.

- 9 609809/0&80

Pharinakologischer Test (II) i) Experimentelle Methode

Vergleichsuntersuchungen im Writhing-Test zur Bestimmung der Anti-Essigsäurewirkung in Mäusen mit der erfindungsge-

massen Verbindung A und 4-Aminopyrimidin-N -phenacylbromid (im weiteren als Verbindung C bezeichnet), unter Verwendung von Aspirin als Kontrollverbindung. Die Testverbindungen werden in einer 5 %-igen wässrigen Lösung von Gummi arabicum suspendiert. Acht männliche Mäuse des dd-Stammes, die etwa 2o bis 23 g wogen, wurden als Versuchstiere verwendet. Die Mäuse wurden während etwa 19 Stunden einem Fasten ausgesetzt.

Nach 5o Minuten oder 17o Minuten nach Verabreichung der Testverbindungen wurden o,1 ml einer o,7 %-igen Essigsäurelösung pro Io g des Körpergewichts der Versuchstiere intraperitonial eingespritzt. UnterBeobachtung der Ausdehnung der Hinterpfote der Maus, die 15 Minuten nach der Einspritzung hervorgerufen wurde,wurde die Anzahl der Writhing-Syndrome gezählt und aufgezeichnet. Die Wirkungen der Testverbindungen gegenüber dem üblichen Verhalten von Mäusen wurde ebenfalls beobachtet. Im obigen Test wurden auch 5 %-ige Gummi-arabicum-Lösungen als solche den Tieren zur Kontrolle verabreicht.

ii) Versuchsergebnisse

Verschiedene Mengen der Verbindungen wurden oral an acht Mäuse verabreicht. 1 oder 3 Stunden nach der Verabreichung wurde der Anti-Essigsäure-Writhing-Test ausgeführt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 aufgeführt.

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- 1ο -

Tabelle 3

Anti-Essigsäure-Writhing-Wirkung in Mäusen

Testverbindung	Dosierung	nach 1	Stunde	nach 3	Stunden
	mg/kg	Anzahl der Writhing Syn drome (m+S.E.)	% Schutz wirkung	Anzahl d. Writhing Syndrcme (m+S.E.)	% Schutz wirkung
Kontrolle		4O.3+1.9	O	3O.6+2.3	O
Verbindung A	2o	41.4+5.6	-3	34.6+5.4	-13
	4o	33.1+3.7	18	17.6+4.8	43
	80	46.3+3.6	-15	23.1+6.6	25
	I60 32o	29.4+5.1 17.1+4.6	27* 58**'	21.8+4.O 3.8+2.7	29 88**
Verbindung C	2o	36.9+3.6	8	41.4+5.0	-35
	4o	34.9+7.3	13	22.3+5.3	27
	80	45.3+1.7	-12	36.4+3.8	-19
	I60	29.9+5.1	26*	11.O+3.3	64
	32o	15.9+5.5	61**	12.9+4.6	58**

: P<o.o1

: P^o.o5

Aus dem Ergebnis der Vergleichs der Anti-Essigsäure-Writhing-Wirkungen in Mäusen kann, wie oben erwähnt, festgestellt werden, dass die erfindungsgemässen Verbindung analgetische Wirkungen aufweisen, die mindestens gleich derjenigen von Aspirin sind.

Insbesondere ist den obigen Versuchen zu entnehmen, dass die
erfindungsgemässen Verbindungen Anti-Essigsäure-Writhing-Wirkungen zeigen, die bei 16o bis 32o mg/,ug per os liegen. Die Kontrollwirkungen der erfindungsgemässen Verbindung sind stets gleich

6 0 9 8 0 9/0980

-11-

oder um einiges intensiver als diejenigen von Aspirin /""ED₁. 41o mg/kg (1 h) und 254 mg/kg (3 h) J.

Wie bereits oben festgestellt wurde, sind die erfindungsgemässen Verbindungen entzündungshemmende und analgetische Mittel mit einer Wirksamkeit gegen Geschwüre. Die Wirksamkeit gegen Geschwüre wird durch den pharmakologisehen Test (III) gezeigt.

Pharmakologisch Test (III)

Unter Verwendung von Ratten des Wistar-Stammes als Versuchstiere, die etwa 15o bis 16o g wogen, wurde die anti-geschwürbildende Wirksamkeit in Übereinstimmung mit der üblichen Methode unter Berücksichtigung der folgenden vier Bedingungen
festgestellt.

i) Durch Stress hervorgerufenes Geschwür (Immersion) bei
2 3 bis 25°C, während 2o Stunden

Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt. Aus Tabelle 4 ist zu entnehmen, dass beide Verbindungen A und C
mit 3oo mg/kg wirksam sind (per os).

- 12 -

609809/0980

	Orale Verabreichung	Dosierung ragAg	12 -	Geschwür-Index (ram)	2535E
	Testverbindung		Tabelle 4	51.6+3.3
	Kontroll verbindung	15o		37.1+5.9	Heninung %
—	Verbindung A	3oo		15.3+6.1**
			Anzahl	69.3+2.1	28.1
Kontroll verbindung	15o	6	53.1+5.8*	7o.3
Verbindung C	3oo	6	23+6.3*
		6	69.5+3.1	23.4
Kontroll verbindung	15	6	43.8+12.9	66.2
Propanthelin	3o	6	26.8+7.4**
		6		37.ο
% : P <o.o5	6		61.4
6
6
: P <p.o1

ii) Wirkung der gastritischen Sekretion bei Ratten, die

einer vierstündigen Pylorus-Ligatur unterworfen wurden (Intraduodenale Verabreichung)

6 0 9809/0980

Tabelle 5

Testverbindung Dosierung Anzahl Vol/1oog Hemmung titrierbare (mg/uq) B.W. (ml) % Acidität

zum pH 7.ο ( ,uÄquiv. / 16o g B.W.)

Hemmung

Köntroll- verbindung	A	15o 3oo	6	2.O2+O.22	73.3 64.4	188	.4+23.O	92. 96.	4 4
Verbindung	C	15o 3oo	Ul UI	0.54+0.06 0.72+0.24^*	53.5 69.3	14. '6.	4+4.2 8+3.4	69. 88.	7 2
Verbindung		5 6	ο.94+ο.2ο** 0.62+0.08^	47 22	.O+22.4 .2+7.6

pH der Test-Verbindung: Verbindung A : 6.3

Verbindung C : 5.8

⁵H- : P <o.o1

Aus Tabelle 5 ist ersichtlich, dass die bemerkenswerte Hemmungswirkung (Inhibition) der gastritischen Sekretion bereits bei Dosierungen von 15o und 3oo mg/kg wirksam ist,

iii)Wirksamkeit auf Shay-Geschwüre in Ratten (Methode durch 17-stündige Pylorus-Ligatur bei Ratten)

Die entsprechenden Ergebnisse sind in Tabelle 6 und 7 angegeben.

- 14 -

6 0 9 8 0 9 / 0 9 B (I

	Tabelle 6	Anzahl	Ulcer Index (Geschwür index) (mm)	Hemmung
Testverbindung	Dosierung (mg/^ug)	fO VO CN VD	54+14 42 (o), (84) 19/7⁺	23.4 64.8
Kontroll verbindung Verbindung A Verbindung C	3oo 3oo	Tabelle 7
i χ P<o.o5

Testverbindung Anzahl VoI (ml) Hemmung Titrierbare

1oo g B.W. Acidität zum

pH I₁ ο ( ,uÄquiv./ 1oo G B.W.)

Hemmung

Kbntroll- verbindung	A	5^a	4	.79+O.43	54.	1	347.	8+78	.6	45	.9
Verbindung	C	2^b	2.	2o(1.11) (3.29)	34.	5	188.	2+72	.O	-19	.3
Verbindung	6	3.	14+O.43"¹"		414.	8+83	.O

Die pH-Werte der Testverbindungen werden auf 7,ο eingestellt,

a) : Der Unterschied in den Zahlen in Tabelle 6 und in Tabelle 7 rührt daher, dass eines der Tiere perforiert war, wobei eine Messung des Magensaftes unmöglich wurde.

b) : Vier Tiere starben bei Verwendung der Verbindung A.

Der Tod beruhte nicht auf einer Perforation.

- 15 -

609809 / 0 9 8 Q

Aus Tabelle 6 und 7 geht hervor, dass beide Verbindungen A und C einen hervorragenden Hemmungseffekt gegen das Auftreten von Geschwüren zeigen.

iv)Wirkung auf die Magensekretion in Ratten mit akuter gastritischer Fistula

Vergleichsversuche wurden zwischen der Wirkung auf die gastritische Sekretion durchgeführt, die durch Carbachol stimuliert wird und die Wirkungen der Verbindungen A und C,wobei 8 Ratten vom Wistar-Stamm verwendet wurden. Die Ergebnisse sind grafisch in Fig. 1 beigefügt. Aus der Fig. 1 ist zu entnehmen, dass insbesondere die Verbindung C einen 35 %-igen Hemmungseffekt in bezug auf das Maximum aufweist.

Mittels der erwähnten pharmakologischen Versuche kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen neue, nichtsteroidale, entzündungshemmende und analgetische Mittel mit einer Wirksamkeit gegen Geschwüre sind und eine neue Art von heilmittel darstellen, die sich von den üblichen Heilmitteln grundsätzlich unterscheiden. Mit anderen Worten: Die meisten der üblichen entzündungshemmenden und analgetischen Verbindungen werden von gastro-intestinalen Beschwerden begleitet, wie Magengeschwüren und ähnlichem. Deshalb war es bisher nicht möglich, diese Heilmittel in ununterbrochener Form bei chronisch kranken Patienten zu verabreichen. Auch konnte die Verabreichung dann nicht erfolgen, wenn die Patienten an Magengeschwüren leideten. Durch die vorliegende Erfindung ist es möglich, alle diese Nachteile zu überwinden und deshalb kann die Erfindung als epochemachend bezeichnet werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind als nicht-steroidale, entzündungshemmende und analgetische Mittel geeignet bei der Behandlung von Krankheiten,wie articulärem Rheumatismus, Arthritis, Spondylitis, Tendinitis, Brüchen, Verrenkungen, nachoperativen Entzündungen, Olitis media, Nasosinusitis, Neuralgien, Lumbago, Rochialgia, Odontalgia, Neuritis,

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Pharyngitis, Laryngitis, Gicht und ähnlichem. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von 4-Aminopyrimidin-N -(p-methoxyphenacyl)bromid

1 g (o,o1 Mol) 4-Aminopyrimidin wird mit 3o ml Äthanol vermischt, wobei die Mischung gerührt wird, um das 4-Aminopyrimidin zu lösen. Zur Lösung werden 2,3 g (o,o1 Mol) p-Methoxy- V^- bromaceto-phenon gegeben. Dieses Gemisch wird während 3o Minuten unter Rückfluss umgesetzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches mit Eis kristallisiert ein Produkt aus, das abfiltriert wird. Das Produkt wird mit einer geringen Menge Äthanol ausgewaschen und aus. wässrigem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise werden o,8 g (Ausbeute 24,7%) des 4-Aminopyrimidin-N-(p-methoxyphenacyl)bromid erhalten, das unter Zersetzung bei 242 bis 243°C schmilzt.

Die Elementaranalyse des Produkts der Summenformel C. rH.. .N₃O₃Br ergibt die folgenden Werte:

C HN

berechnet (%) gefunden (%)

Beispiel 2

Herstellung von 4-Aminopyrimidin-N -(m-methylphenacyl)bromid

1 g (o,o1 Mol) 4-Aminopyrimidin wird mit 3o ml 2-Dimethoxyäthan vermischt. Das Gemsich wird auf 60 bis 7o°C erhitzt, um eine Lösung zu erhalten. Zu dieser Lösung werden 2,2 g m-Methyl- itf-bromacetophenon gegeben und das Gemisch bei 65 bis 7o°C während 3o Minuten einer Umsetzung unterworfen.

- 17 609809/0980

48	.15	4	.3o	12	.96
47	.82	4	• 4o	12	.94

5ο	.65	4	,57	13	,63
5ο	,29	4	.57	13	,8ο

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Das Umsetzungsgemisch wird mit Eis gekühlt. Die kristalline Substanz, die sich abscheidet, wird durch Filtrieren gewonnen und mit einer geringen Menge Äthanol gewaschen und dann aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 1,3 g (Ausbeute 42,2%) des oben genannten Produktes erhalten. Dieses Produkt schmilzt bei 256 bis 258 C unter Zersetzung.

Die Elementaranalyse der Produktes der Summenformel ergibt die folgenden Werte:

CH N

berechnet gefunden (^!

Beispiel 3 Herstellung von 4-Äminopyrimidin-N -phenacylbromid

1 g (o,o1 Mol) 4-Aminopyrimidin wird mit 3o ml Äthanol vermischt. Aus diesem Gemisch wird unter Rühren eine Lösung
hergestellt. Zu dieser Lösung werden 1,99 g (o,o1 Mol)
itf-Bromacetophenon gegeben und das Gemisch während 3o Minuten unter Rückfluss umgesetzt. Die erhaltene Lösung ist anfänglich klar und das kristalline Produkt scheidet sich plötzlich ab. Das so erhaltene kristalline Produkt wird mit Eis abgekühlt und durch Filtrieren gewonnen. Das kristalline Produkt wird mit einer geringen Menge an Äthanol ausgewaschen und aus
wässrigem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise werden 1,3 g (Ausbeute 4 4,2 %) des Endproduktes erhalten. Das Produkt schmilzt unter Zersetzung bei 292 bis 293°C.

- 18 -

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Die Elementaranalyse des Produktes der Summenformel ^C12^H12^N3^{OBr er}9^ibt di-^e folgenden Werte:

G H N

berechnet (%) 48.99 4.12 14.29 gefunden (%) 49.2o 4.11 14.53

- 19 -

609809/0980

"OO O CD

O CD W

ro cn co cn cn

KC I

R₁

Ro

N

•

2

\

2

Saimnenformel. r.

•

_ Elementaranalyse

H

N

gefunden (%)

H '

•

IN

H

Br

'Schmelzpunkt- (°C)

Berechnet.. (%)

3.80

11.29

C

3.76

11.30

Bei-

H

P-SO₂CH₃

H

Br

O₁₃H₁₄H₃O₃SB, ■

C

41.99

spie

H

Br

292 - 293 (Zersetzung)

;41.95

4.01

11.93

3.97

12 "'6

4

H

' H

P-OO₂OH₃

H
φ

•

C₁₄H₁₄N₃O₃Br

47.82

5

• H

H

*

Br

235 - 237 (Zersetzung)

47.74

3.28

16.52'

3.28

16.55

H

C₁₂H₁₁H₄O₃Br

42.37

6.

.'

_rfo₂

Br

' 244" ,(Zersetzung)

42.48

3.28

16.52

5.31 ·

16

.7

H

P-CH₃

O₁₂H₁₁H₄O₃Br ■

42.34

• ■

242 - 243 .(Zersetzung)

42.48

4.57

13.63 '

4.62

14.11

8

C₁₃H₁₄N₃OBr'

50.40

269 - ?70 .(Zersetzung)

50.65

cn ι co cn crt

(I)

Bei	9	^R1	H	^R3	R. 4	X	Summenformel	C	berechnet H	Elementaranalyse	(%) N	C	gefunden(%) H	4.57	N	96
spiel 'Nr.	i 1 η	H	H	°"^CH3	H	Br	Schmelzpuntk (⁰C)	5ο.65	4.57		3.63	5o.	38	3.38	13.	94
i f		H	H	P-Cl	H	Br	C₁₃H₁₄N₃OBr	43.85	3.38	1	2.78	43.	63	3.37	12.	11
11	H	H	m-Cl	H	Br	26 8 - 269 Zersetzung)	43.85	3.38	1	2.78	43.	65		13.
12	H	H	m-Cl	p-Cl	Br	C₁₂H₁₁N₃OBrCl			1				2.75		84
13	H	P-F	H	Br	2 45 - 246 (Zersetzung)	39.69	2.78		1.57	39.	69	4.0I	11.	.12
				C₁₂H₁₁N₃OBrCl	46.16	13.56	1	.46	45	.82		13
255 ( Zersetzung)		0 »J
^C12^H1o^N3^OBrCl2
268 -26 9 (Zersetzung)
C₁₂H₁₁N₃OBrF
218 - 22o (Zersetzung)

er? cn

Bei
spiel
Nr.

^R1

R₂

^R3

^R4

X

Suirunenformel

C

. 60

berechnet
H

Elementaranlayse

i
.11

C

.97

gefunden
H

.28

N

.43

14

H

P-NH₂

H

Br

Schmelzpunkt (⁰C)

46

.53

4.24

N

.88

46

.36

4

.23

18

I
.38

15

H

CH₃

H

Br

C₁₂H₁₃N₃OBr

43

.43

4.18

18

60

43

69

4

.22

1o

Q7

16

^CH3

H

P-SO₂CH₃

H

Br

2 83 - 2 84 (Zersetzung)

42

• o2

4.06

1o

.5o

42.

.82

4

.56

ic.

ν I

17

CH-.

CH,

P-SO₀CH-

H

Br

C₁₄H₁₆N₃O₃SBr

45

4 .54

,0.

44

4

1O

.51 ;

241 - 14 3 (Zersetzung)

1o

^C14^H16^N3°3^SBr

289 - 29o (Zersetzung)

C₁₅H₁₈N₃O₃SBr

'■ 263 - 264 (Zersetzung)

Claims

Patentansprüche

und R„ ein Wasserstoffatom oder einen niederen

Alkylrest, R-, und R₄ ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, einen niederen Alkyl-, einen niederen Alkoxy 1-, einen niederen Alkoxycarbonyl-, einen niederen Alky3sulfonyl-Rest, eine Nitro- oder Aminogruppe und X ein Halogenatom bedeuten.
2.
3.
4.

4-Aminopyrimidin-N -(p-methoxyphenacyl)bromid.

4-Aminopyrimidin-N -(m-methylphenacyl)bromid.

4-Aminopyrimidin-N -phenacylbromid.
5.

Verfahren zur Herstellung von 4-Aminopyrimidin-

Derivaten der allgemeinen Formel (I), in der R₁ und R ein

¹ 2

Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R^ und R₄ ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, einen niederen Alkyl-, einen niederen Alkoxyl-, einen niederen Alkoxycarbonyl,- einen niederen Alkylsulfonyl-Rest, eine Nitro- oder Aminogruppe

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und X ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-substituiertes 4-Aminopyrimidin der allgemeinen Formel (II)

(H)

in der R₁ die oben genannte Bedeutung hat, mit einem o6 -Benzoylalkylhalogenid der allgemeinen Formel (III)

(III)

in der R^, R-,, R. und X die oben genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird.
6. Entzündungshemmende Zusammensetzung, enthaltend 4-Äminopyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel (I), in der R.J, R~, Rß/ R₄ und X die oben genannte Bedeutung haben.
7. Analgetische Zusammensetzung, enthaltend 4-Aminopyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel (I), in der R₁, R„, R^/ R4 und X die oben genannte Bedeutung haben.

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