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2-Monosubstituierte Malonsäurediamide und Verfahren zur Herstellung
derselben Es ist bereits seit vielen Jahren bekannt [Akt. Ges. pat.
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Chem. Zentr. I, 299 (1906) und neuerdings P. Görog, L. Sporny und
Vincze, "Am. J. Hosp. Pharm.", Band 22, Seite 63 (1965), sowie P. Görog, L. Sporny,
"Arzn. Forsch.'L, 5 Band 16, Seite 1211 (1966)], dass verschiedene Malonsäureamide
pharmakologisch untersucht worden sind. Dabei wurde gefunden, dass einige dieser
Verbindungen keine toxische Wirkung haben, andere aber toxisch sind.
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Die Erfindung betrifft 2-monosubstituierte Malonsäurediamide der allgemeinen
Formel RHC (CONHR')2 in der R eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe und R' einen
aromatischen Rest oder einen N-Dialkylaminoalkylrest bedeuten.
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Einige dieser Verbindungen zeigen bemerkenswerte pharmakologische
Eigenschaften bei sehr geringen Nebenwirkungen.
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Bevorzugte Substituenten R sind die Methyl-, n-Butyl-, Phenyl-und
Benzylgruppe.
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Als Rest R' wird der 3-Dimethylaminopropylrest bevorzugt.
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Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen
besteht in der Umwandlung der entsprechenden monosubstituierten niederen Malonsäuredialkylester
in die Amide durch Erhitzen der Ester mit den entsprechenden Aminen. Im Verlaufe
der Reaktion bildet sich ein Alkohol als Nebenprodukt, und dieser Alkohol wird abdestilliert
und seine Menge gemessen, um die Reaktionsausbeute zu bestimmen. Die Endprodukte
werden durch Vakuumdestillation oder Umkristallisieren der Reaktionsprodukte aus
Alkohol isoliert.
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Zur weiteren Erläuterung der Erfindung wird auf die Zeichnungen Bezug-genommen,
die die Infrarotspektra einiger der neuen Verbindungen darstellen.
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Fig. 1 zeigt das IR-Spektrum der nach Beispiel 16 hergestellten Verbindung.
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Fig. 2 zeigt das IR-Spektrum der nach Beispiel 17 hergestellten Verbindung.
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Fig. 3 zeigt das IR-Spektrum der nach Beispiel 18 hergestellten Verbindung.
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Fig. 4 zeigt das IR-Spektrum der nach Beispiel 19 hergestellten Verbindung.
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B e i s p i e l 1 2-n-Butjlmalonsäure~, ? -bis-phenethylamid 0,42
Mol ß-PhenylSthylamin werden mit 0,20 Mol 2-n-Butylmalonsäurediäthylester unter
Erhitzen im Ölbad umgesetzt. Um Verluste
an Reaktionsteilnehmern
zu vermeiden, muss das Abdestillieren des sich bei der Umsetzung bildenden Alkohols
durch eine kurze Destillierkolonne langsam durchgeführt werden. Wenn sich kein weiterer
Alkohol mehr entwickelt (nach 3 bis 4 Stunden), beträgt die gebildete Alkoholmenge
21 ml, was einer Ausbeute von 91 c/ß entspricht. Die Öltemperatur wird auf ungefähr
180 bis 2000 C gehalten.
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Man unterbricht das Erhitzen, und das Produkt kristallisiert beim
Kühlen als Masse aus. Durch Umkristallisieren aus Alkohol erhält man weisse Kristalle;
F. 110°C.
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Beispiel 2 2-n-Butylmalonsäure-N ,N' -bis-(m-methyl)-phenylamid Man
arbeitet nach Beispiel 1 mit 0,42 Mol m-Toluidin und 0,20 ol n-Butylmalonsäurediäthylester
und destilliert langsam 20 ml Alkohol ab, was einer Ausbeute von 89 °6 entspricht.
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Durch Umkristallisieren aus Alkohol erhält man weisse Kristalle; F.
1130 C.
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B e i s p i e l 3 2-n-Butylmalonsäure-N,N'-bis-(p-methyl)-anilid Man
arbeitet nach Beispiel 1 mit 0,42 Mol p-Toluidin und 0,20 Mol n-Butylmalonsäured-äthylester,
Es destillieren 12,5 ml Alkohol ab, was einer Ausbeute von 54 % entspricht.
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Die Temperatur des Ölbades muss im Bereich von 200 bis 2150 C liegen.
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Das Produkt wird aus Alkohol umkristallisiert; F. 194-195° C.
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Beispiel 4 2-n-Butylmalonsäure-N , N' -bis-2, 6-xylidid Man arbeitet
nach Beispiel 1 mit 0,42 Mol 2,6-Xylidin und 0,20 Mol 2-n-Butylmalonsäurediäthylester.
Es destillieren
14 ml Alkohol ab, was einer Ausbeute von 60 % entspricht.
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Durch Umkristallisieren aus Alkohol erhält man weisse Kristalle; F.
2800 C.
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Beispiel 5 2-n-Butylmalonsäure-N ,N' -bis-(p-äthyl)-anilid Man arbeitet
nach Beispiel 1 mit 0,42 Mol p-Äthylanilin und 0,20 Mol 2-n-Butylmalonsäurediäthylester.
Es destillieren 17 ml Alkohol ab, was einer Ausbeute von 73 % entspricht.
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Durch Umkristallisieren aus Alkohol erhält man weisse Kristalle; F.
1700 C.
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Beispiel 6 2-n-Butylmalonsäure-N,N'-bis-(o-methoxy)-anilid Man arbeitet
nach Beispiel 1 mit 0,42 Mol o-Anisidin und 0,20 Mol 2-n-Butylmalonsäurediäthylester.
Es destillieren 17 ml Alkohol ab, was einer Ausbeute von 73 % entspricht.
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Durch Umkristallisieren aus Alkohol erhält man weisse Kristalle; F.
1380 C.
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Beispiel 7 2-n-Butylmalonsäure-N,N'-bis-(p-methoxy)-anilid Man arbeitet
nach Beispiel 1 mit 0,42 Mol p-Anisidin und 0,20 Mol 2-n-Butylmalonsäurediäthylester.
Es destillieren 19 ml Alkohol ab, was einer Ausbeute von 82 % entspricht.
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Durch Umkristallisieren aus Alkohol erhält man weisse Kristalle; F.
195-196° C.
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Beispiel 8 2-n-Butylmalonsäure-N,N'-bis-(o-äthoxy)-anilid Man arbeitet
nach Beispiel 1 mit 0,42 Mol o-Phenetidin und 0,20 Mol 2-n-Butylmalonsäurediäthylester.
Es destillieren 8,5 ml Alkohol ab, was einer Ausbeute von 36 % entspricht.
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Die Ölbadtemperatur wird auf 210-220 C erhöht. Man lässt das Gemisch
erkalten und kristallisiert es aus Äthylalkohol um.
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Man erhält weisse Kristalle; F. 110°C.
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Beispiel 9 2-n-Butylmalonsäure-N,N'-bis-(p-äthoxy)-anilid Man arbeitet
nach Beispiel 1 mit 0,42 Mol p-Phenetidin und 0,20 Mol 2-n-Butylmalonsäurediäthylester.
Es destillieren 19,5 ml Alkohol über, was einer Ausbeute von 84 %0 entspricht.
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Das Produkt wird aus Alkohol umkristallisiert; F. 206,5°C.
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B e i s p i e 1 10 2-n-Butylmalonsäure-N,N' -bis-(p-propoxy)-anilid
Man arbeitet nach Beispiel 1 mit 0,42 Mol p-Propoxyanilin und 0,20 Mol n-Butylmalonsäurediäthylester.
Es destillieren 7,5 ml Alkohol ab, was einer Ausbeute von 32 % entspricht. Die Ölbadtemperatur
wird auf 2400 C erhöht. Durch Umkristallisieren aus Alkohol erhält man weisse Kristalle;
F. 194,5-195°C.
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B e i s p i e 1 11 2-n-Butylmalonsäure-N,N'-bis-(p-chlor)-anilid Man
arbeitet nach Beispiel 1 mit 0,42 Mol p-Chlorphenylamin und 0,20 Mol 2-n-Butylmalonsäurediäthylester.
Es destillieren etwa 17 ml Alkohol ab, was einer Ausbeute von 75 % entspricht. Das
Produkt hat nach dem Umkristallisieren aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 227°C.
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B e i 5 p i e 1 12 2-n-Butylmalonsäure-N , Nt bis-4-methylenpyridindiamid
Man arbeitet nach Beispiel 1 mit 0,42 Mol 4-Aminomethylpyridin und 0,20 Mol 2-n-Butylmalonsäurediäthylester.
Es destillieren 8 ml Alkohol ab, was einer Ausbeute von etwa 35 % entspricht. Das
Rohprodukt wird aus einem Gemisch aus 1 Raunteil
Alkohol und 2
Raumteilen Wasser umkristallisiert; man erhält weisse Nadeln; F. 1560 C.
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B e i s p i e 1 13 2-Methyl-N,N'-bis-(o-methoxy)-phenylmalonsäurediamid
Man arbeitet nach Beispiel 1 mit 0,42 Mol o-Anisidin und 0,20 Mol 2-Methylmalonsäurediäthylester.
Es destillieren 12 ml Alkohol ab, was einer Ausbeute von 52 % entspricht. Das Produkt
wird aus Alkohol umkristallisiert; F. 162°C.
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B e i s p i e 1 14 2-Phenyl-N,N' -bis-(o-methoxy)-phenylmalonsäurediamid
Man arbeitet nach Beispiel 1 mit 0,42 Mol o-Anisidin und 0,20 Mol 2-Phenylmalonsäurediäthylester.
Es destillieren 16 ml Alkohol ab, was einer Ausbeute von etwa 70 % entspricht. Nach
dem Umkristallisieren aus Alkohol hat das Produkt einen Schmelzpunkt von 1420 C.
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B e i s p i e 1 15 2-Benzyl-NN'-bis-(o-methoxyphenyl)-malonsäurediamid
Man arbeitet nach Beispiel 1 mit 0,42 Mol o-Anisidin und 0,20 Mol 2-Benzylmalonsäurediäthylester.
Es destillieren 13 ml Alkohol ab, was einer Ausbeute von etwa 57 % entspricht. Das
Produkt wird aus Alkohol umkristallisiert; F. 145°C.
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B e i s p i e 1 16 2-n-Butyl-NbN'-bis-(5-dimethylaminopropyl)-malonsäurediamid
0,42 Mol 3-Dimethylaminopropylamin und 0,20 Mol 2-n-Butylmalonsäurediäthylester
werden im Ölbad erhitzt, wobei man sehr langsam (im Verlaufe von 8 Stunden) 10 ml
Flüssigkeit durch eine 40 cm lange Vigreux-Kolonne abdestilliert. Dabei darf die
Dampftemperatur 790 C nicht überschreiten. Man setzt 20 ml Amin zu und destilliert
in der gleichen Weise weitere
5 ml und dann schneller weitere 20
ml Flüssigkeit ab (Überschuss an Reaktionsteilnehmern). Auf diese Weise werden insgesamt
35 ml Flüssigkeit abdestilliert. Nach dem Abdestillieren eines Vorlaufs im Vakuum
erhält man 40 g Produkt (Ausbeute 60 %); Kp 205-210° C bei 1,5 mm Quecksilbersäule.
Das Produkt fällt als Flüssigkeit an und wird in Form einer Masse auskristallisiert;
F. 42-43° C. Man erhält ein weisses Produkt von wachsähnlichem Aussehen.
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B e i s p i e 1 17 2-Methyl-N,N'-bis-(3-dimethylaminopropyl)-malonsäurediamid
Man arbeitet nach Beispiel 16 mit 0,42 Mol 3-Dimethylaminopropylamin und 0,20 Mol
2-Methylmalonsäurediäthylester. Das Produkt wird nach dem Abdestillieren des Vorlaufs
im Vakuum durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Alkohol isoliert.
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Man erhält weisse Kristalle; F. 580 C.
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B e i s p i e l 18 2-Phenyl-N,N' -bis-( 3-dimethylaminopropyl) -malonsäurediamid
Man arbeitet nach Beispiel 16 mit 0,42 Mol 3-Dimethylaminopropylamin und 0,20 Mol
2-Phenylmalonsäurediäthylester. Das Produkt wird nach dem Abdestillieren des Vorlaufs
im Vakuum als Öl erhalten; Kp 222-226° C bei 2 mm Quecksilbersäule.
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B e 1 s p 1 e 1 19 2-Benzyl-N,N'-bis-(3-dimethylaminopropyl)-malonsäurediamid
Man arbeitet nach Beispiel 16 mit 0,42 Mol 3-Dimethylaminopropylamin und 0,20 Mol
2-Benzylmalonsäurediäthylester. Das Produkt wird nach dem Abdestillieren des Vorlaufs
im Vakuum durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Alkohol erhalten.
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Es fällt in Form weisser Kristalle an; F. 990 C.
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Pharmakologische Prüfungen Um die pharmakologischen Eigenschaften
der neuen Verbindungen zu bestimmen, wird eine Reihe von Prüfanlagen verwendet,
wobei man einen Begriff über die künftige therapeutische Anwendbarkeit der neuen
Verbindungen erhält.
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Von allen Verbindungen wurden einige ausgewählt, die einen wichtigen
therapeutischen Index aufweisen.
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Die Verbindungen können nach ihrer Aktivität in zwei Gruppen eingeteilt
werden (alle Verbindungen werden nachstehend mit den Nummern der obigen Beispiele
bezeichnet, nach denen sie hergestellt werden): 1) Amidverbindungen, die aus aromatischen
Aminen gewonnen werden. Bei den Verbindungen Nr. 1 bis 15 ist der Substituent in
der Stellung Nr. 2 des Malonsäurerestes ein Alkyl-, Phenyl- oder Benzylrest. Diese
Verbindungen haben eine gewisse entzündungshemmende, schmerzstillende, antipyretische
Aktivität, sind aber im Vergleich mit handelsüblichen therapeutischen Mitteln, wie
Benzidamin, Indomethacin oder Phenylbutazon, statistisch nicht signifikant, obwohl
sie keine Toxizität aufweisen und nur minimale Nebenwirkungen hervorbringen. Diese
Verbindungen können nach ihrer Aktivität (ED 50) in der folgenden Reihenfolge abnehmender
Aktivität angeordnet werden: 8> 6> 3> 4> 11 > 2>1 > 7 >
9 >10) 5> 12>15>13>14. Ferner weist die Verbindung Nr. 1 eine geringe
Wirkung auf das zentrale Nervensystem auf, die nach der "Dews P."-Methode untersucht
wurde [Brit. J. Pharmacol., Band 8, Seite 46 (1953)]. Es wurde auch beobachtet,
dass die Verbindung Nr. 1 bei Ratten eine geringe Abnahme des arteriellen Blutdruckes
zur Folge hat.
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2) Die zweite Gruppe besteht aus Verbindungen, die hinsichtlich ihrer
entzündungshemmenden, antipyretischen und schmerzstillenden
Aktivität
wirksamer sind. Sie enthalten in ihrem Molekül den gleichen Malonsäurerest wie die
oben genannte Verbindungsgruppe, werden aber mit Dimethylaminopropylamin hergestellt.
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Diese Verbindungen 16 bis 19 haben eine beachtliche pharmakologische
Aktivität im Vergleich mit handelsüblichen therapeutischen Stoffen, wie Benzidamin,
Indomethacin und Phenylbutazin.
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Als Beispiel für diese Gruppe wurde die Verbindung Nr. 16 den folgenden
pharmakologischen Prüfungen unterworfen: A, Entzündunvshemmende Wirksamkeit A.1
.Carrageenin-Test (C.A. Winter und Mitarbeiter, International Symposium on non-steroidal
Antiinflammatory drugs", September 1974, Mailand, Excerpta Medica Foundation).ED
50:10 mg/kg, i.p.: 40 mg/kg p.os.
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A.2.Dextran-Test: S. Courvoisier, R. Ducrot, L. Vandernissen, "Arch.
Int. Pharmacodyn.", Band 99, Seite 974 (1954).
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A.3.Durch Freund's Adjuvans erzeugte Arthritis [C.A. Winter und G.W.
Nuss, Arthritis Rheum.1,, Band 9, Seite 394 (1966)].ED 50:40 mg/kg p.os.
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A.4. Durch Evans-Blue-Oarrageenin hervorgerufener Pleuraerguss [Toxicol.
and Appl. Pharm., Band 26, Seite 575 (1973)], ED 50:50 mg/kg p.os.
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A.5.Lokale entzündungshemmende Wirkung: [G. Tonelli, L. Thibault und
I. Ringler, "J. Endocr.", Band 77, Seite 625 (1963)].ED 50:1 %.
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A.6.Randall-Selitto-Test: Durch, Int. Pharmacodyn., Band 111, Seite
409 (1957)] ED: (80 mg/kg p-os.).
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B. Schmerzstillende Aktivität B.1.Writting-Test [Witking und Mitarbeiter,
"J. Pharmacol.
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Exp. Therap.", Band 133, Seite 400 (1961)].
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ED 50:5 mg/kg i.p. 100 mg/kg p.os.
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C. Antipyretische Wirksamkeit: [V.N. Teotino, L.P. Friz, A. Gandini
und D. Della Bella, Med. Chem.", Band 6, Seite 248 (1963)]. ED 50:15 mg/kg l.p.
100 mg/kg p.os.
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D. Ergänzende pharmakologische Prüfungen Verbindung Nr. 16 hat keine
Antihistamin-, Antiserotonun- oder Antibradykininwirkung.
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Verbindung Nr. 16 hat keine curareartige Aktivität im Vergleich mit
Gallamin. [Vaney, Linegar, Holadoy (1948)].
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Verbindung Nr. 16 beeinflusst weder das Zentralnervensystem noch
den arteriellen Blutdruck von Mäusen* Toxikologische Studien a) Es wurde die akute
Toxicität der Verbindungen bestimmt.
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Die lethale Dosis LD50 wurde an Wistar-Ratten durch orale und intraperitoneale
Darreichung nach dem Lichtfield- und dem Wilcoxon-Test ermittelt ["Bibl. J.
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Pharm. and Exp. Ther", Band 96, Seite 99 (1949)].
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Die LD50 dieser Verbindungen kann in der folgenden Reihenfolge angenommen
werden: 19< 16< 18< 17.
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b) Irwin's neuropharmakologischer Test [Science, Band 136, Seite 123
(1962)] wurde ebenfalls untersucht.
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c) Die betreffenden Verbindungen wurden täglich 90 Tage hintereinander
(subakute Toxicität) oral dargereicht.
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Dann wurden histopathologische Untersuchungen verschiedener Organe
und biochemische Analysen des Blutes, z.B. auf Glykämie, Urämie und Blutbild, durchgeführt.
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Dazu wurden Ratten, Mäuse und Meerschweinchen verwendet.
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Bei Verwendung der Verbindung Nr. 16 wurden bei keinem dieser Versuche
irgendwelche Abnormitäten gefunden.
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d) Es wurde die orale chronische Toxizität untersucht, indem diese
Verbindung 12 Monate lang täglich dargereicht wurde. Im Verlaufe dieses Zeitraums
wurde die Gewichtszunahme und das Verhalten der Tiere geprüft. Nach der Behandlung
erfolgte eine makroskopische Untersuchung der Organe und eine biochemische Untersuchung
des Blutes auf Glykämie, Urämie und Blutbild.
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Im Vergleich zu Kontrollgruppen von Tieren, die nur mit Kochsalzlösung
behandelt worden waren, wurden keinerlei Abnormitäten gefunden.
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Teratologische Studien Mögliche strukturelle und funktionelle Abnormitäten,
die möglicherweise während der Schwangerschaft auftreten könnten, wurden an verschiedenen
Arten von Tieren untersucht, und die Würfe (Nachkommen) wurden bis in die dritte
Generation verfolgt.
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Die Verbindungen wurden während der Schwangerschaft in ihrer wirksamen
Dosis oral dargereicht.
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Bestimmt wurde die Grösse der neugeborenen Jungen, das Gewicht der
Feti und die Anzahl der Resorptionen der w Nachkommen.
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Es wurden im Vergleich zu Kontrollgruppen von Tieren, die unter den
gleichen Bedingungen mit Kochsalzlösung behandelt worden waren, keinerlei Abnormitäten
gefunden.
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Nebenwirkungen: Magen-Darmläs ionen Die Wirkung auf die Magenschleimhaut
wurde nach Roberts untersucht ["Proc. Soc. Exptl. Biol. Med.", Band 99, Seite 443
(1958)]. Die Verbindungen wurden oral durch einen Magenschlauch 5 Tage lang dargereicht,
und nach der Behandlung wurden die Tiere getötet, die Mägen seziert und die Schleimhaut
auf mögliche Blutungen untersucht. Es wurden auch Untersuchungen auf Geschwüre im
Zwölffingerdarm durchgeführt. Die Verbindung Nr. 16 hat kaum einen Einfluss auf
die Magenschleimhaut.
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Pharmakologische Schlussfolgerungen: Nach ihrem therapeutischen Index
müssen die neuen Verbindungen als sehr sicher beurteilt werden. Eine stärkere entzündungshemmende,
schmerzstillende und antipyretische Wirkung wurde in der Gruppe der monosubstituierten
Malonsäure-bis-(dimethylaminopropyl)-diamide beobachtet.
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Die pharmakologische Aktivität zeigt, dass die Verbindung Nr. 16
wirksamer ist als Phenylbutazon und eine ähnliche Wirkung hat wie Indomethacin.
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Sie ist bemerkenswert wegen ihrer geringen Nebenwirkungen in bezug
auf Magen-Darmläsionen. Die langzeitige Darreichung hat keine toxischen Wirkungen