DE2530221A1 - Zwischenprodukte zur herstellung von prostaglandin-analoga und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

RECHTSANWÄLTE DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEii

ALFRED HO-Hi¹PuNEi?

DR. J-IR. or-i ...C-ΐΞΜ. H.-J. WOLFP ? R ^ Π ? ? 1

DHUK. .."■:-..". BHL ^ Λ Juli 1375

6IJ FRANKFURT AM MAlN-HOCtISt

Unsere Nr. 19 92¹I

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandin-Analoga und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft Zwischenprodukte, die bei der Herstellung von Prostaglandin-Analoga brauchbar sind, und Verfahren zu ihrer Darstellung.

Sämtliche bekannten Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure, die folgende Formel besitzt:

COOH

S09S85/ 1296

Ihr systematischer Name ist 7-/~(2ß~Octyl)cyclopent-1o( -yl/-heptansäure.

Prostaglandin E-, "PGE^", besitzt folgende formel: 0

COOH

Prostaglandin P₁ , "PGP ^¹¹, besitzt folgende Pormel:

COOH

Die obigen Prostaglandin-Pormeln v/eisen mehrere Asymmetrie-Zentren auf. Jede Formel gibt ein Molekül der betreffenden optisch aktiven Form des aus bestimmten Säugetiergeweben, zum Beispiel Yesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlischem Samenplasma erhältlichen Prostaglandins wieder (bezw. des Reduktions- oder Dehydratisierungsprodukts eines so erhaltenen Prostaglandins), siehe zum Seispiel Sergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Das Spiegelbild jeder Pormel gibt das Molekül der anderen enantiomeren Form des betreffenden Prostaglandins wieder. Die razemische Form besteht aus gleichen Mengen beider Molekülarten, von denen eine darch eine der obigen Formeln und die andere durch das entsprechende Spiegelbild v/iedergegeben werden. Beide Formeln werden somit zur Definierung eines razemischen Prostaglandins benötigt. Zur Stereochemie der Prostaglandine

509835/1296

sei auf Nature 212, 38 (1966) verwiesen.

In den obigen Formeln wie auch in den später vorkommenden Formeln bezeichnen gestrichelte Linien am Cyclopentanring Substituenten in Oi-Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Linien am Cyclopentanring bezeichnen Üubstituenten in ß-Konfiguration, das heißt oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings« In obigen Formeln ist die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 15 in Ci-Konfiguration gebunden, wie durch die gestrichelte linie wiedergegeben. In den folgenden Formeln wird diese Konvention auch für Zv/ischenprodukte mit Hydroxylsubstitution an der entsprechenden Stelle der Seitenkette verwendet. Eine V/ellenlinie ^^-\ bezeichnet fakultative Bindung am Kohlenstoffatom 15 in C\- oder ß~Konfiguration.

Die verschiedenen optisch aktiven und razemischen Prostaglandine und deren Alkylester sind für verschiedene pharinakelogische Zwecke brauchbar. Bezüglich des PGF₁₀. sei auf Bergstron et al., Pharmacol. Hev. 20, 1 (1963) und dortigen Literaturnachweis ver- wiesen. Bezüglich der anderen Prostaglandine vergleiche Ramwell et al., Nature 221, 1251 (1969).

Kürzlich wurden bestimmte Prostaglandin-Analoga mit einem Oxa-Sauerstoff (-0-) und einem zweiwertigen Phenylenrest (-\ y ) in der Carboxyl-terminierten Seitenkette der Prostansäure offenbart, vergleiche DOS 2 209 990, Derwent Farmdoc Ko. 66750T.

Zu diesen Phenylen-oxa-Prostaglandinanaloga gehören Verbindungen der Formeln:

XH₂

HO' Y

R₃ OH

IV

CHj

HO

R₃ OH

-O-CH₂-COOR

Λ\

ho'

R₃ OH

_tH_2t

509885/1296

H&

^C Ra OH

Vl

C_pH_2p-0-CH₂-COORi

HO

CpH₂P-O-CH₂-COOR₁

HO

>\^R2

R₃ OH

IX

509885/1296

HO H

-0 -CH₂ -COOR

und die razemischen Gemische aus diesen Verbindungen und den entsprechenden» durch die Spiegelbilder obiger Formeln wiedergegebenen Enantiomeren. Die Bezeichnungen

^ct^H

2t

s werden nachstehend definiert und näher illu-

striert.

Spezielle Verbindungen aus der Gruppe dieser Phenylen-oxa-Prostaglandinanaloga können zum Beispiel durch folgende Formeln wiedergegeben werden:

509885/1296

HO

-CH₂-O-CH₂-COOH

/\
H OH

Xl

HO V

<X ■ ■ S^

-0-CH₂-COOCH₃

HO' H" C-(CH₂J₄-CH₃

Xl Il

ηΛ

CH₃ OH

-COOH

XIV

Aufgrund ihrer Beziehung zum PGE.. und zur Prostansäure wird die Verbindung der Formel XII als 3~Oxa-4i7-inter-m-phenylen-516-dinor-PGE₁ bezeichnet, die Verbindung der Formel XIII als

509885/1296

3-Oxa~3»7-inter-Bi-phenylen-4»5,6-trinor-PGE₁ . -methylester und die Verbindung der Formel XIV als 3~Oxa-3,7-inter~p-phenylen-15(R)-15-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-PGE.j.

Diese Namen für die Verbindungen der Formeln XII₁ XIII und XIV sind typisch für die Bezeichnung der Phenylen-oxa-prostaglandinanaloga, die aus den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Zwischenprodukten dargestellt werden. Die Namen basieren auf dem Bezifferungssystem der Prostansäure (siehe obige Formel I). Diese Formel weist 7 Kohlenstoffatome in der Carböxyl-terminierten Kette und 8 Kohlenstoffatome in der die Hydroxylgruppe enthaltenden Kette auf. Mit "3-0xa" wird ein Öxa-Sauerstoff (-0-) anstelle der C-3-Methylengruppe der Prostaglandin (PG)-Verbindung bezeichnet.

Durch die Verwendung "nor", "dinor", "trinor", "tetranor", "pentanor", "hexanor" und dergleichen in den Namen der PG-Analoga wird die Abwesenheit eines oder mehrerer Kohlenstoffatome der Kette mit den daran gebundenen Wasserstoffatomen angegeben. Die Zahl (oder Zahlen), die der Bezeichnung nor, dinor und dergleichen vorangehen, geben an, welche Kohlenstoffatome der Prostansäure in der betreffenden Verbindung fehlen.

Jeder vorliegend vorkommende Name für PG-Analoga enthält den Ausdruck (inter-p-phenylen), (inter-m-phenylen) oder (intero-phenylen), dem zwei Zahlen vorangehen. Das bedeutet, daß die p-Phenylen-, m-Phenylen- oder o-Phenylengruppe zwischen (inter) die beiden so bezifferten Kohlenstoffatome der Prostansäure eingeschoben ist.

Formel XII unterscheidet sich daher vom PGE₁ und der Prostansäure dadurch, daß ein Cxa-Sauerstoffatom das Kohlenstoffatom 3 ersetzt, die Kohlenstoffatome 5 und 6 fehlen und die m-Phenylengruppe zwischen die Kohlenstoffatome 4 und 7 eingeschoben ist.

509885/1296

Zu den vorstehenden Analoga gehören auch solche mit epi-Konfiguration der Hydroxylgruppe am C-15, die durch Formel XIV illustriert werden. Ist die Konfiguration am G—15 wie beim natürlichen Prostaglandin PGS.., die als S-Konf iguration bezeichnet wird, so gibt der Name gewöhnlich die Konfiguration am C-15 nicht an, es sei denn, daß eine 15-Alkylsubstitution vorliegt. Handelt es sich um das 15-Epimere, so enthält der Name gewöhnlich die Bezeichnung "15(R)" oder "15-ß" vgl. R.S. Cahn, Jornal of Chemical Education 41, 116 (1964) bezüglich der Erläuterung von S- und R-Konfiguration.

Die Formeln IV, VI, VIII und X in der wiedergegebenen Form stellen optisch aktive Prostaglandin-Analoga nut gleicher absoluter Konfiguration wie PGE. oder ^GF..^ aus Säugetiergeweben dar. Die .Formeln V, VII, IX und Xl geben die entsprechenden 15-Epimeren wieder. Jede der Formeln IV-XI plus deren Spiegelbild beschreibt ein razemisches Gemisch, das in vorliegender Beschreibung durch das Präfix "razemisch" oder "dl" bezeichnet wird. Fehlt dieses Präfix, so handelt es sich um die durch die jeweilige Formel wiedergegebene optisch aktive Verbindung.

In den Formeln IV bis XI und allgemein in vorliegender Beschreibung bezeichnet CH einen Alkylenrest mit 1 'bis 4 Kohlenstoffatomen, C Hp eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen dem Phenylring und dem Sauerstoff, C.Hp+ eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann und im Falle eines Alkylenrests 1 bis 7 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen —CR,- und dem Phenylring aufweist. R₁ bedeutet 'Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkyl-

509885/ 1296

reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R₂ einen Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch ü, 1, 2 oder 5 Fluoratome substituiert sein kann, E-, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, T einen iUkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, i'rifluormethyl oder einen Hest O&.17» worin R₁₇ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, s bedeutet die Zahl 0, 1, 2 oder 3» unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substituenten T von Alkyl verschieden sein können.

Jede»Phenylen-oxa-prostaglandinanaloge der obigen Formeln IV bis XI ist brauchbar anstelle der entsprechenden bekannten Prostaglandine für mindestens einen der für diese Verbindungen bekannten pharmakologischen Zwecke, wozu die Verminderung der Magensekretioii, die Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, Zunahme der Offenheit, der Nase und Einleitung der wehen zum Zeitpunkt der Geburt gehören.

Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung von Zwischenprodukte^ die zur Herstellung von Phenylen-oxa-prostaglandinanaloga brauchbar sind, ferner die Bereitstellung eines neuen Verfahrens zur Herstellung dieser Zwischenprodukte.

Zu diesen Zwischenprodukten gehören nicht nur solche, die zur Herstellung der Analoga der Formeln IV bis XI gemäß der 1)03 2 209 99O geeignet sind, sondern auch Phenylen-oxa-prostaglandina&aloga folgender Formeln:

/τ >—^ XV

09885/1296

CH₂-

HO

/ H

-O-CH?-COOR!

,H

.R.

_;3 OH H'

XVI

CpH₂P-O-CH₂-COOR₁

XVI

CC ho' h^

,H

-'P"° -CH₂-COOR₁

XV!

=C

OH H'

worin C H„ einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatcmen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert sein kann, darstellen.

So wird zum Beispiel eine diese Analoga illustrierende spezifische Verbindung durch folgende Formel wiedergegeben:

509885/ 1296

-CH₂CH₂-O-CHa-COOCH₃

XIX

C- CH₂-

H'

'C=C

Me als 3-Oxa-5,7-inter-m-phenylen-15(S)-15-methyl~17,18-didehydro-6-nor-PGrJ?_1c( -methylester bezeichnet werden kann.

Me Erfindung betrifft somit die Bereitstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel:

XX

OR₆

oder eines razemischen Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Bnantiomerenj wobei in obiger Formel C_nHp eine VaI e-nz bin dung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit oder 2 Kohlenstoffatomen in der Kette zv/ischen dem Phenylenring und dem Sauerstoff, R₅ und Rg Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammengenommen einen Rest der Formel

-c-

JL

worin

^H7

1O'

I ,

-Rio-k und

-c-

Wasserstoff, Alkyl mit 1

bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, unter der Maß-

5 0 9885/1296

gabe, daß nicht mehr als einer der R-Substituenten Phenyl ist und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 2 bis 10 beträgt, und χ die Zahl 0 oder 1 ist, R₁^ einen Carboxyacylrest der Formel

Il

R₁₄C-,

worin R₁₄ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Alkyl- oder Aralkylrest durch 0 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, und ^^^ eine Bindung an den Cyclopropynring in endo- oder exo-Konfiguration darstellen.

Die Erfindung betrifft ferner die Bereitstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel:

XX

CHO

oder eines razemischen üemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, wobei in obiger Formel C Hp und v_^-\ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R₁₍- Y/asserstoff oder eine Schutzgruppe darstellt ,· die die nachstehend angegebene Bedeutung besitzt.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Bereitstellung einer opaktiven Verbindung der Formel:

XX H=CR₃-G

50988B/ 1236

«14-

oder eines razemischen Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, wobei in obiger Formel C Hp und v_/-^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, G entweder (1) R,-., das heißt einen Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert sein kann, oder (2) einen einwertigen Rest der Formel

darstellt, worin C+Hp. eine Valenzbindung oder einen Alkylen.-rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann und 1 bis 7 Kohlenstoffatom in der Kette zwischen -CR^- und dem Phenylring auf v/eist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, ^hlor, Trifluormethyl oder einen Rest der Formel -OR...,, worin R₁^ Y/asserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen""," und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind, worin ferner R₁^ Ϋ/asserstoff oder eine Schutzgruppe R..,- und R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen.

Die Erfindung betrifft ferner die Bereitstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

XXIl

oder eines razemischen Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, wobei in obiger Formel C Hp , R^, R.g und i vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und C_n^_2n

50988Ö/1296

einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert sein kann, bedeuten.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Bereitstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel:

XXIV

'C-C_nH_2n-C=C-R.

¹^

oder eines razemischen Gemische aus dieser Verbindung und ihren Enantiomeren, wobei in obiger Formel C Hp^udra R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Q eine der Gruppierungen

, OH oder R₃ OH

worin R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und R. Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellen.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel:

XX

&0988W 1 296

oder eines razemischen Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, wobei in obiger Formel CJi₂-Q ^eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen dem Phenylenring und dem Sauerstoff, Rj- und Rg Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammengenommen einen Rest der Fomel

-c—

I.

-R₉-C

ϊ"

-C-

worin R^, IU, Rq, R₁₀> R₁₁ und R₁₂ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R Phenyl bezeichnet und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 2 bis 10 beträgt, und χ die Zahl O oder 1 ist, R.., einen Carboxyacylrest der Formel 0

R₁ .C-i4

worin R₁ . Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkyl- oder Aralkylrest durch 0 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, bedeutet , und r~^^/ die Bindung an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration darstellen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel

OR₅

XXV

oder ein razemisches Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem

Enantiomeren, wobei in obiger Formel

und R_c die vor-

50988b/ 1 296

-17-

stehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der formel

XXV!

worin C H₀ und R die vorstehend angegebene Bedeutung be-P <P -j 3

sitzen, umsetzt»

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

-OH

XXVI I

razemischen
oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enentiomeren, wobei in obiger Formel C Hp eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen dein Phenylenring und dem Sauerstoff, M einen Hydrocarbyl- oder substituierten Hydro= carbylrest, der entweder (1) K₂, wobei Rp ein durch 0,1, 2 oder 3 Fluoratome substituierter Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, (2) ein einwertiger Rest der Formel

worin C+Hp. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann,bedeutet und im Falle eines Alkylenrests 1 bis 7 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen -CR,- und dem Phenylring aufweist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder den Rest -OiLj₇,

bO988b/ 1 296

-13-

worin R^ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl O, 1, 2 oder 3 bedeutet, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sein können, oder (3) ein Rest der Formel

ist, worin ^c _QHp einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert sein kann, bedeuten, und v-^~^ die Bindung an den Cyclopropanring in Q - oder ß-Konfiguration darstellen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel

^p^-Äp "OR ie

XXVI I I

CHO

oder ein razemisch.es Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren» wobei in obiger Formel R-g Wasserstoff oder eine Schutzgruppe R-(- bedeutet und C H„ und »-^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Wittig-Reagens aus einer Verbindung der Formel

Hal-P(C₆H₅),-CH-M XXIX

behandelt, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeuten und M und R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, unter der Maßgabe, daß, wenn R-g im Produkt Wasserstoff ist, R-^ durch Wasserstoff ersetzt wird.

Die vorstehenden neuen Zwischenprodukte der Formeln XX bis

$03885/ 1 296

XXV werden durch die nachstehend beschriebenen Verfahren in die Produkte der Formeln IV bis XVIII überführt.

In Bezug auf die Formeln IV bis XVltfund XX bis XXV sind Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, und Butylrest und deren isomere Formen. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind auüer den vorstehend angegebenen der Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Deeyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren isomere Formen. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen sind zusätzlich zu obigen der Tridecyl-, Tetradecyl-, Penta = decyl-, Hexadecyl-, Octadecyl- und Nonadecylrest und deren isomere Formen. Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich Alkyl-substituierter Cyclo= alkylreste sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diäthylcycläpropyl-, 2-Butylcyclo= propyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3~Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethyleyclo= pentyl-, 3-Pentyleyclopentyl-, 3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylrest. Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phenäthyl-, 1-Phenylethyl-, 2- Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2~(1-Naphthyi= äthyl)- und 1-(2-Naphthylmethyl)rest. Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Ghlorphenyl-, m-Chlor= phenyl-, o-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlor= phenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-l'olyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 3 Fluoratome substituiert sind, sind, der Trifluor=

£09885/ 1296

methyl-, 2-Fluoräthyl-, 2-Pluorbutyl-, 3~Pluorbutyl-, 4-Pluor= butyl-, 5-Fluorpentyl-, 4-Fluor-4-methylpentyl-, 3-Fluoriso= heptyl-, 8-Pluoroctyl-, 3,4-Difluorbutyl-, 4, 4-Dif luorpentyl-, 5,5-Difluorpentyl-, 5,5,5-Trifluorpentyl- und 10,10,10-Tri= fluordecylrest.

Beispiele für Alkylenreste im Rahmen der Reste CH , C H₂ und ^c _tH_2t sind der Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetra= methylen-, Peηtamethylen-, Hexamethylen- und. Heptamethylen= rest und solche Alkylenreste mit 1 oder mehreren Alkylsubstituenten an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen, sum Beispiel -CH(CH,,)-, ~C(CH₅)₂~.

Beispiele für Alkylenreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Kette, sind der Methylen-, Äthylen-, -CH(OH,)-, -C(0H₅)₂-, -CH(CH₂CH₃)-, -CH₂-CH(CH₅)-, -CH(CH,J-CH(CH₃)- und -CH₂-C(CH₃J₂-ReSt. Beispiele für Alkylenreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind außer den obigen Resten der Triiöethylen- und der Tetramethylenrest. Beispiele für Alkylenreste mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette, sind außer obigen Resten der Penta= methylenreat und die Reste -CH(CH₃)-CH₂-, -C(CH₃)^CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH(CH₂CH₃)-, -CHg-CHg-CH(CH₂CH₂CH₃)-, -CH(CH₃)-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-C(CH₃) ₂~^0Ε2~» -(CH₂J₄-CH(CH₃)- und -C(CH₃)2-CH₂-CH₂-CH₂-C(CH₃)₂-. Beispiele für Alkylenreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch 0, 1 oder 2 Pluoratome substituiert sein können und 1 bis 7 Kohlenstoffatome in der Kette aufweisen, sind zusätzlich zu obigen der Hexamethylen- und Heptamethylenrest und die Reste -C(CH₃)₂-(CH₂)₃-, -C(CH₃)₂-(CH₂)₄-, -C(CH₃)₂~ -C(CH₃)₂-(CH₂)₆-, -CHP-CH₂-, -CHP-CHP-, -CPg -CH₂-CH₂-CP₂-, -CH₂-CHP-CH₂-, -CH₂-CH₂-CP(CH₃)-, -CP₂-(CH₂)₃-, -CP₂-(CH₂J₅- und -CHP-(CH₂)₆.

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Beiapiele für Reste der Formel

sind der Phenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Fluorphenyl-, m-Fluorphenyl-, o~Fluorphenyl-, p-Chlorphenyl-, m~Chlorphenyl-, o-Chlorphenyl-, p-Trifluormethylphenyl-, m-Trifluormethylphenylo-Trifluormethylphenyl-, p-Hydroxyphenyl-, o-Methoxyphenyl-, m-Hethoxyphenyl-, p-Methoxyphenyl-, o-Äthoxyphenyl-, m-Iso= propoxyphenyl-, o-Athylphenyl-, in-Iaopropylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, p-Butoxyphenyl-, 3,4-Dimethylphenyl-, 2,4-Diäthylphenyl-, 2,4»6-Trimethylphenyl-, 3»4,5-Trimethylphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 2-Chlor-4-methylpuenyl-, 2-i¹luor-4-methoxyphenyl-, 3,5-Dimethyl-4-fluorphenyl-, 2,6-Dimethyl-4-hydroxyphenyl- und 2,4-Di(trifluorinethyl)phenylrest.

Die 'erfindungsgemäßen neuen Zwischenprodukte einschließlich der Verbindungen der Formeln XX bis XXVIII sind brauchbar zur Herstellung der Prostaglandin-Analoga der obigen iOrmeln IV bis XI. Die pharmakologische Brauchbarkeit der Endprodukte ist in der DOS 2 209 990 offenbart. Bestimmte Zwischenprodukte sind auch zur Herstellung der Analoga der Formeln XV bis XVIII brauchbar. Diese Analoga sind .

sämtlich brauchbar anstelle der entsprechenden bekannten Prostaglandine, und zwar für mindestens einen von deren bekannten pharmakologischen Zwecken.

In Übereinstimmung mit den in obiger DOS enthaltenen Bevorzugungen für bestimmte Verbindungen im Sahmen der Formeln IV bis XI werden auch bestimmte neue Zwischenprodukte gemäß vorliegender Erfindung bevorzugt. So stellt zum Beispiel in den Verbindungen der Formeln XX, XXI und XXII C Hp vorzugsweise eine Valenzbindung oder die Methylengruppe dar und^-^"^ bedeutet vor-

509885/ 1 ?9fi

zugsweise endo-Konfiguration. In den Verbindungen der Formel XXII, worin G Rp bedeutet, ist R_? vorzugsweise ein Rest

^R22

worin C H₀ einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoff atomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen —CR^Ai^p und der endständigen Möthylgruppe, und R₂-, und R₂? > ^^e gleich oder verschieden sein können, Y/asserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor darstellen, unter der LCa figabe, daß R_2? nur dann Fluor ist, wenn Rp₁ Wasserstoff oder Fluor bedeutet. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel XXII, worin R₂ -CHP-(CH₂)3-CH₅, -CF₂-(CH₂)3-CH₅, -CH(CH₅)-(CHg)₃-CH₃, -C(G¹K₅)₂-(CH₂)^-CH₅ oder -C(O₂H₅)₂-(CH₂K-CH₅ darstellt. In den Verbindungen der Formel XXII, worin G einen Rest der Formel

bedeutet, ist C.Hp* vorzugsweise eine Valenzbindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das heißt' ein Rest -(CH₂).-, wobei d die Zahl 1,2,3, oder 4 ist, mit oder ohne Fluor- oder Alkyl-substituiertem Kohlenstoffatom (C-15)» zum Beispiel -CHF-(CH₀) -, -CF₀-(CH₀) -, -CH(CH^)-(CH₉) - oder -C(CH₃)₂-(CH₂)_e-, wobei e die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellt. In den Verblödungen der Formel XXII bedeutet H₃ vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl.

In den Verbindungen der Formeln XXIII und XXIV ist CH vorzugsweise eine Valenzbindung oder der Methylenrest, C^H_2n der Methylenrest und R₄ die Ithylgruppe; hieraus erhält man die bevorzugten Verbindungen der Formeln XV bis XVIII.

509885/1296

Das Schema A erläutert die Stufen, in Vielehen das Ausgangsmaterial XXX in das Produkt XXXVI überführt wird. Die Verbindung der Formel XXX, worin R,- und R^ zusammen den liest -CHp-C(CH,)p~CHp~ bedeuten und»—*--» endo-Konfiguration bezeichnet, das heiiit das Bicyclo/5o1.£7^nex"2-en-6-endo-carboxaldehyd~ neopentylglycol-acetal, ist in razeinischer oder optisch aktiver Form zugänglich, vergleiche die US-PS 3 711 515·

In Schema A besitzen die verwendeten Symbole die vorstehend angegebene Bedeutung, was C_pH_2p, G, Q, R₁, R₅, R₅, Rg, R₁₅, R₁,- und ν-*--* betrifft. R^g bedeutet Wasserstoff, einen Carboxy= acylrest R₁, gemäß vorstehender Bedeutung, den Benzoylrest oder einen substituierten Benzoylrest der Formel

worin T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl= alkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder die Nitrogruppe und s eine Zahl von 0 bis 5 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind und daß die 6e^samtzahl der Kohlenstoff atome in den Resten Ϊ 10 nicht überschreitet, einen monoveresterten Phthaloylrest der Formel

fi

worin R-, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen'," einen Naphthoyl- oder substituierten Naphthoylrest der Formel

509885/1296

worin T und a die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

In Schema A wie in den späteren Schemata geben die gezeichneten formeln spezifische optische Isomere entsprechend den vorliegend auf die Endprodukte angewandten Konventionen an. Zur Vereinfachung soll die Wiedergabe der Verfahrensstufen am Beispiel der optisch aktiven Zwischenprodukte auch für die Verfahrensstufen mit den entsprechenden razemischen Zwischenprodukten gelten.

Schema A

OR₅

XXX XX

XXX

OR₆

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Schema A (Fortsetzung)

,,CH₂-C

-OR

18

OR₅

OR₆ XXXI

\ CH₂-

CHO

XX

Ri₆O

pH₂ρ-OR ie

(f)

H=CR₃-G XX

Ri₆O. /7~V^P^H2P"^0H

,CH₂

CH=CR₃-G

XXXI I

. CH=CR₃-G

V^h) 509885/1296

XXX I V

Rie^

XXXV

.aber meare're Stufen

XXXVl

Sowohl endo- wie exo-Form des Bieyclohexens XXX sind käuflich oder nach bekannten Methoden herstellbar, und zwar sowohl in razemischer wie optisch aktiver Form (vergleiche US-PS 3 711 515)· Sowohl das endo- wie das exo-Ausgangsmaterial führt nach dem Verfahren von Schema A zu den Analogen der Formel XXXVI.

In Stufe (a) wird das Oxetan XX durch Umsetzung des Bicyclo= hexens XXX mit einem Aldehyd der Formel

CpH2p-ORi3

XXVi

erhalten, wobei in dieser Formel C Hp eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit 1 oder Kohlenstoffatomen in der Kette zv/ischen dem Phenylenring und dem Sauerstoff, und R₁^₅ einen Carboxyaeylrest der Formel

Il

50988S/1296

worin R₁. . Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Aralkylreste durch Ü bis 3 Halogenatome substituiert sein können, darstellen.

Die Aldehyde der Formel XXVI sind käuflich oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar. Beispiele für Verbindungen der Formel XXVI sind:

CH₃

O Q
HC-Z^-O-C-CH₃

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Ο -C -CF₃

M-C \> Il

V=ZcH₂-O-C-CH₃

-O-Ci

CH;

-//X)-CH₂-C (CH₃ )₂

-O-C-Ci

9H39

Die Bildung des Oxetane XX erfolgt, indem man ein Gemisch aus dem Bieyclohexen und dem Aldehyd in einem lösungsmittel einer Photolyse unterwirft· Das Bieyclohexen wird vorzugsweise im Überschuß über dietrtolar äquivalente Menge angewandt, bei—

50988S/ 1296

spielsweise in 2- bis 4-facher theoretisch äquivalenter Menge. Als Lösungsmittel verwendet man eine fotochemisch inerte organische Flüssigkeit, zum Beispiel flüssige Kohlenwasserstoffe einschließlich Benzol oder Hexan, 1,4-Dioxan oder Diäthyläther. Die Umsetzung wird zweckmässig bei Normalbedingungen durchgeführt, beispielsweise bei 25⁰C, kann jedoch auch innerhalb eines breiten Temperaturbereichs von etwa -78 C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels erfolgen. Die Bestrahlung erfolgt mit Quecksilberdampflampen niedrigen oder mittleren Drucks, zum Beispiel solchen mit Maxima bei 3500 5L Derartige Lampen sind bei der The Southern New England Ultraviolet Go., Middletown, Conn, erhältlich. Auch Lampen, die ein breites Wellenlängenspektrum emittieren, deren Strahlung filtriert werden kann, so daß nur Licht der Y/eilenlänge λ *-«~ 3ΟΟΟ-57ΟΟ S. transmittiert wird, können verwendet werden. Eine Übersicht über die Fotolyse gibt D.R. Arnold in "Advances in Photochemistry", Bd. 6, vif.A. Noyes et al., V/iley-Interscience, New York, 1963, S. 301-423·

In Stufe (b) erfolgt die Spaltung des Oxetanrings unter Bildung von Verbindungen der Formel XXXl mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines primären Amins oder Alkohols. Bevorzugt wird Lithium in Athylamin oder Natrium in Äthylalkohol, vergleiche L.J. Altman et al., Synthesis 129 (1974). Die Spaltung kann auch durch katalytische Hydrierung über einem inerten i/.etallkatalysator, zum Beispiel Palladium auf Kohle, in Äthyl** acetat oder Äthanol durchgeführt werden.

In Stufe (c) wird das. Diol der Formel XXXI für die Stufe (d) vorbereitet, vorzugsweise indem man die zwei Hydroxylgruppen durch Carboxyacylgruppen im Rahmen von R₁, blockiert, das heißt durch R₁₄C(0)-_,wobei R^ Y/asserstoff, Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und die Alkyl- oder Aralkylreste durch 0 bis 3 Halogenatome substituiert sein können. So wird zum Beispiel das

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Diol mit einem Säureanhydrid wie Acetanhydrid oder mit einem Acylhalogenid in einem tertiären Amin behandelt. Besonders bevorzugt wird Mvaloylchlorid in Pyridin.

Weitere für diese Umwandlung geeignete Carboxyacylierungsmittel sind bekannt oder können leicht nach bekannten Methoden erhalten werden. Hierzu gehören CarboKyacylhalogenide, vorzugsweise Chloride, Bromide oder Fluoride, das heißt Verbindungen der Formeln R₁₄C(O)Cl, R₁₄C(O)Br oder R₁₄C(O)F, und Carbonsäureanhydride (li^.C—)pO, wobei in diesen Formeln R₁. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Das bevorzugte Reagens ist ein Säureanhydrid. Beispiele für geeignete Säureanhydride sind das Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Pentansäureanhydrid , Nonansäureanhydrid, Tridecansäureanhydriä, Stearinsäureanhydrid, Mono-, Bi- oder Irichloressigsäureanhydrid, 3-Chlorvaleriansäureanhydrid, 3-(2~Bromäthyl)-4»8-dimethylnonansäureanhydrid, Cyclopropanessi£säureanhydrid, 3-Cycloheptanpropionsäureanhydrid, 13-Cyclopentantridecansäure= anhydrid, Phenylessigsäureanhydrid, 2- oder 3-Phenylpropionsäureanhydrid, 13-Phenyltridecansäureanhydrid und Phenoxyessigsäureanhydrid. Die V/ahl des Anhydrids hängt vom Rest R₁₄ im acylierten Produkt ab. Soll R₁₄ Methyl sein, so verwendet man Acetanhydrid, und'wenn R₁₄ der 2-Chlorbutylrest sein soll, so wird 3-Chlorvaleriansäureanhydrid eingesetzt. Ist R^₄ Wasserstoff, so wird der Rest q

Il ^&u°-

zum Formylrest. Die Formylierung wird nach bekannten Methoden durchgeführt, beispielsweise durch Umsetzung der Hydroxylverbindung mit dem gemischten Anhydrid aus Essigsäure und Ameisensäure, oder mit Formylimidazol, vergleiche Fieser et al., Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., S. 4 und 407 (1967) und dortiger Literaturnachweis. Ferner kann man auch das Diol der Formel XXXI mit 2 Äquivalenten Natriumhydrid und dann mit überschüssigem Ameisensäureäthylester umsetzen.

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In der Formel XXXII kann R₁₈ auch eine Schutzgruppe einschließlich des Benzoylrests, eines substituierten Benzoylrests, inonoveresterten Phthaloyl-, Naphthoyl-oder substituierten Naphthoylrestssein. Zur Einführung dieser Schutzgruppen v/erden an sich, bekannte Methoden angewandt« Dabei wird zum Beispiel eine aromatische Säure der Formel R₁₈OH, worin R₁₈ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, zum Beispiel Benzoesäure, mit der Verbindung XXXI in Gegenwart eines Dehydratisierungsrcittels, zum Beispiel Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchloritf, oder mit einem Anhydrid der aromatischen £>äure der Formel (R₁Q)₂O, zum Beispiel Benzoesäure, umgesetzt.

Als Beispiel für Reagentien, die den Rest R._o für die erfindungsgeiTiäisen Zwecke bereitstellen, sind folgende als Säuren (R₁₈OH), Anhydride ((R_1Q)₂0) oder Acylchloride (R₁₈Cl) verfügbar; Benzoylj substituiertes Benzoyl, z.B. (2-, 3~s oder .4-)-Methylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Äthylbenzoyl, (2-, 3- oder 4~)-Isopropylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)tert.-Butylbenzoyl, 2,4-Dimethylbenzoyl, 3,5-Mmethylbenzoyl, 2-Isopropyltoluyl, 2,4,6-Trimethylbenzoyl, Pentamethylbenzoyl, 0( -Phenyl-(2-, 3- oder 4-toluyl), 2-, 3- oder 4-! -Phenäthylbenzoyl, 2-, 3- oder 4-Kitrobenzoyl, (2,4-,2,5- oder 3,5-)Dinitrobenzoyl, 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl, 3~Nitro-2-phenäthylbenzoyl; monoverestertes Phthaloyl, z.B.

0 υ

Isophthaloyl, z.B.

8 %

oder Terephthaloyl, z.B.

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(1- oder 2-)lfaphthoyl; und substituiertes Naphthoyl, z.B. (2-, 5-, 4-1 5~, 6~ oder 7~)Methyl-1-naphthoyl, (2- oder 4-)A"thyl~ 1-naphthoyl, 2~Isopropyl-1-naphthoyl, 4,5-Dimethyl-1-naphthoyl, 6-Isopropyl-4-methyl-1-naphthoyl, 8-Benzoyl-1-naphthoyl, 8-Benzyl-2-naphthoyl, (3-> 4-, 5- oder 8-)-Nitro-1-naphthoyl, 4,5-Dinitro-i-naphthoyl, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)-Methyl-1-naphthoyl, 4-Äthyl-2-naphthoyl und (5- oder 8-)-Nitro-2-naphthoyl.

Beispiele für aromatische Säureanhydride, die zu diesem Zweck geeignet sind, sind das Benzoesäureanhydrid, o-, m- oder p-Brombenzoesäureanhydrid, 2,4- oder 3»4-Dichlorbenzeosäureanhydrid, p-Irifluormethylbenzoesäureanhydrid, 2~Chlor-3-nitrobenzoesäureanhydrid, o-, m-, oder p-Nitrobenzoesäurean= hydrid, o-, m- oder p-ioluylsäureanhydrid, 4-Methyl-3-nitro= benzoesäureanhydrid, 4-Octylbenzoesäureanhydrid, 2-, 3— oder 4-Biphenylcarbonsäureanhydrid, 3-Chlor-4-biphenylcarbonsäure= anhydrid, 5-Isopropyl-6-nitro-3-biphenylcarbonsäureanhydrid und 1- oder 2-Naphthoie'säureanhydrid.

Vorzugsweise wird jedoch ein Acylhalogenid, zum Beispiel eine Verbindung der Formel R.gCl, zum Beispiel Benzoylchlorid, mit der Verbindung der Formel XXXI in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen umgesetzt. Die Umsetzung kann unter verschiedenen Bedingungen nach an sich bekannten Verfahren erfolgen. Im allgemeinen wendet man milde Bedingungen, zum Beispiel 20 bis 6O⁰C an, wobei die Eeaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium, zum Beispiel überschüssigem Pyridin oder in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform, miteinander in Berührung gebracht werden. Das Acylierungsmittel wird entweder in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß eingesetzt.

Man kann dementsprechend Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid,

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3,5-Dinitrobenzoylehlorid und dergleichen, das heißt Verbindungen der Formel K.gCl entsprechend dem liest R₁Q* einsetzen. Ist das Acylchlorid nicht käuflich, so wird es aus der entsprechenden Säure und Phosphorpentachlorid in bekannter Weise hergestellt.

In Stufe (d) wird das Acetal der Formel^XXII durch saure Hydrolyse in an sich bekannter Weise in den Aldehyd XXI überführt, wobei man verdünnte Mineralsäuren, Essigsäure, oder Ameisensäure oder dergleichen verwendet. Lösungsmittel wie Aceton, Dioxan und 'tetrahydrofuran gelangen zur Anwendung.

In den Stufen (e) bis (h) kann R₁,- Wasserstoff oder eine Schutzgruppe gemäß nachstehender Definition sein. Zur wirksamen Ausnutzung des Y/ittig-Reagenses ist K₁ g zweckmässig eine Schutzgruppe. Verwendet man eine Verbindung der Formel XXXII, worin R₁Q Wasserstoff bedeutet, so bes\-zt das Zwischenprodukt XXI in H₁g ein Wasserstoffatom. Soll R₁ g eine Schutzgruppe sein, so kann diese leicht vor Ausführung der Stufe (e) durch Umsetzung mit geeigneten Reagenzien der nachstehend erläuterten Art eingeführt werden.

Die Schutzgruppe E₁,- ist eine beliebige Gruppe, die Wasserstoff von Hydroxylgruppen ersetzt, und die von den bei den betreffenden Umwandlungen verwendeten Reagentien nicht in dem Ausmaß wie die Hydroxylgruppe angegriffen wird und mit diesen reagiert, die ferner auch anschließend in einer späteren Stufe der Herstellung der grostaglandinartigen Produkte durch wasserstoff ersetzbar ist.

Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, zum Beispiel derTetra= hydropyranyl-, Acetyl- und p-Phenylbenzoylrest (vergl. Gorey et al., J. Am. Chem. Soc. 93, U91 (1971)).

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Als geeignet erwiesen sich (a) Carboxyacylreste im Rahmen von R.,, das heißt der Acetyl- und auch der Benzoyl-, Naphthoyl= rest und dergleichen, (b) der Tetrahydropyranylrest, (c) der Tetrahydrofuranylrest, (d) Reste der Formel:

ι 1

R₂₆-O-C C-R₂₉

I I

Rg₇ R28

worin Rpg einen Alkylrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, Cycles alkylrest mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R_?„ und R?«» ^-*-^e gleich, oder verschieden sein können, V/asserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder zusammen einen der Reste -(CH₂) - oder -(CH₂) ,-0-(CHp) ~, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daß b + c die Zahl 2, 3 oder 4 ergeben, und Rpq Wasserstoff oder Phenyl darstellen, oder (e) Reste der .Formel -Si(A),, worin A einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1 oder 2 Fluoroder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatonen darstellt.

Beim Ersatz der Wasserstoffatome der Hydroxylgruppen durch eine Carboxyaeyl-Schutzgruppe werden an sich bekannte Methoden angewandt. Die Reagentien und Bedingungen 'wurden vorstehend in Verbindung mit E.g der Verbindung XXXII diskutiert.

Ist die Schutzgruppe der Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydro= furanylrest, so verwendet man das entsprechend Reagens, das

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heißt 2,3~Dihydropyran oder 2,^-Dihydrofurane in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsuifonsäure oder Pyridin-Hydrochlorid. Das Reagens wird in schwachem Überschuß, vorz'aga weise in 1,0- bis 1,2-facher theoretischer Menge, eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt bei etwa 20 bis 50 C.

Entspricht die Schutzgruppe der obigen Formel Rpg-0~C(R„₇)-CHRpgRpo» ^s0 besteht das betreffende Reagens aus einem Vinyl= äther, zum Beispiel Isobutylvinyläther oder einem beliebigen Vinyläther der formel R₂^-O-C(R₂„)=CR₂gRpg> worin Spfi' ^K27' Rpo und Rpq die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder aus einer ungesättigten cyclischen oder heterocyclischen Verbindung, zum Beispiel i-Cyclohex-i-yl-methyläther

CH₃O

oder 5,6-Dihyäro-4-methoxy-2H-pyran

CH₃O-

vergl. z.B. CB. Reese et al., J. Am. Chem. Soc. 89, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen für derartige Vinyläther und ungesättigte Verbindungen sind ähnlich den für Dihydropyran angegebenen Bedingungen.

Ist die Schutzgruppe ein Silylrest der Pormel -Si(A)₅, so wird die Verbindung XXI nach an sich bekannten Methoden in ein SiIyI= derivat XXI überführt, siehe zum Beispiel Pierce, "Silylation of Organic Compounds," Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (1968). Die hierzu erforderlichen Silylierungsmittel sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe zum Beispiel Post "Silicones and Other Organic Silicon

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Compounds," Keinhold Publishing Corp., New York, N.Y. (1949). Diese Reagentien werden in Gegenwart einer tertiären Base wie Pyridin bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis +50⁰C angewandt. Beispiele trisubstituierter Monochlorsilane, die sich für obigen Zweck eigaen, sind Chlortrimethylsila'n, Chlortriiso= butylsilan, Chlortriphenylsilan, Chlortris(p-chlorphenyl)silan, Chlortri-m-tolylsilan und Tribenzylchlorsilan. Auch kann man ein Chlorsilan mit einem entsprechenden ßisilazan anwenden. Beispiele weiterer Silylierungsmittel, mit denen Zwischenprodukte der Formel XXI hergestellt werden können, sind das Peηtarnethylsilylamin, Penttaäthylsilylamin, N-Trimethylsilydi= äthylamin, 1,1,1-Triäthyl-N,N-dimethylsilylamin, N,N-Diiso= propyl-1,1,1-trimethylsilylamin, 1,1,1-Tributyl-N,N-dimethyl= silylamin, N,N-Dibutyl-1,1,1-trimethylsilylamin, 1-Isobutyl-N,N, 1,1-tetramethylsilylamin, N-Benzyl-N-äthyl-1,1,1-trimethyl= silylamin, Ν,Ν,Ί,1-Tetramethyl-i-phenylsilylamin, N-N-Diäthyl-1,1-dimethy1-1-phenylsilylamin, N,N-Diäthyl-1-methyl-1,1-diphenylsilylamin, N,N-Dibutyl-1,1,1-triphenylsilylamin und 1-Methyl-N,N,1,1-tetraphenylsilylamin.

In Stufe (e) wird die Aldehydgruppe mittels einer Wittig-Reaktion in einen Rest der Formel -CH=CR^G umgewandelt. Zu diesem Zweck wird ein Phosphoniumsalz aus einem organischen Chlorid oder Bromid der Formel

fj fs

Cl-CH-G oder Br-CH-G

verwendet, worin G und R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Diese organischen Chloride und Bromide sind bekannt oder können nach bekannten Methoden leicht hergestellt werden, siehe zum Beispiel die bereits erwähnte DOS 2 209 990. Bezüglich der Wittig-Reaktion wird zum Beispiel auf die US-PS 3 776 941 und den dortigen Literaturnachweis hingewiesen.

In Stufe (f) wird die Verbindung XXXIII falls erforderlich durch

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Entblockierung erzeugt. Ist C Hp eine Valenzbindung und R₁,-ein sterisch hindernder Carboxyacylrest, zum Beispiel der t~Butyl~C~Rest, so wird R..,- an der phenolischen Hydroxylgruppe selektiv durch Hydrolyse mit Natrium- oder Kaliumhydrid in Ätha= nol/Wasser durch Wasserstoff ersetzt. Anstelle von Äthanol können auch andere, mit Wasser mischbare Lösungsmittel verwendet werden, zum Beispiel 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan. Die selektive Hydrolyse wird vorzugsweise bei -15 bis 25 0 durchgeführt. Höhere Temperaturen können verwendet werden, jedoch unter gewissem Verlust an Selektivität.

Die Sotalhydrolyse der R₁g-Schutzgruppen der Verbindungen XXII erfolgt im i<ⁿalle einer Carboxyacylgruppe R.g mit einem Alkali= alkoxid in einem alkoholischen lösungsmittel, vorzugsweise mit Natriummethylat in Methanol bei einer Temperatur von 25°C bis zur Rückflußtemperatur. Ist R.g der Tetrahydropyranylrest, so verwendet man wässrige Säure, zum Beispiel verdünnte Essigsäure, bei 25 bis 5O⁰O. Ist R.g ein Trialkylsilylrest, so können sowohl wässrige Säure wie Base bei Temperaturen von 25 bis 50 C angewandt v/erden.

In Stufe (g) erhält man unter Anwendung einer Williamson-Syn~ these die Verbindung XXXIV. Alkohol oder Phenol der Formel XXXIII werden mit einem Halogenessigsäureester der formel iial-CHp-COOR.., worin Hai Chlor, Brom oder Jod bezeichnet und R-die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert. Gewöhnlich erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer Base wie n-Butyllithium, Phenyllithium, Triphenylmethyllithium, Nati'iumbydrid, Kalium-t-butylat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.

Die Umwandlung der Verbindung XXXIV zum Produkt XXXVI erfolgt auf einem von verschiedenen, an sich bekannten Wegen, vergleiche die US-PS 3 711 515. In Stufe (h) wird das Alken XXXIV zum Glycol XXXV hydroxyliert. Zu diesem Zweck eignet sich Osmium= tetroxid, zum Beispiel in Verbindung mit dem N-Methylmorpholin=

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oxid-Y/asserstoffperoxid~Komplex (vergl. Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", S. 69O, John Y/iley and Sons, Inc., New York (1967))· Sodann stehen mehrere Methoden zur Herstellung des Produkts XXXVI zur Verfügung. Gemäß einer Methode wird das Glycol in einen Bis-alkansulfensäureester überführt, worauf in bekannter Weise (vergleiche zum Beispiel DOS 1 937 676, Derwent Farmdoc No. 6862R) hydrolysiert wird unter Bildung der Verbindung XXXVI. Ein weiteres Verfahren geht über ein Diformiat durch Formolyse des Glycols (vergl. US-PS 3 711 515).

Ein weiteres Verfahren geht über einen cyklischen Orthoester. In. diesem Fall wird das Glycol XXXV mit einem Orthoester der Formel

_/0R₂₅

V25

umgesetzt, worin R_?« Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch 0 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann_>und R-e läethyl oder Äthyl darstellen. Man erhält dabei einen cyklischer Orthoester der Formel

-O-CH₂-COORi

worin C L , G, R., R₅, R-jg» ^04» ^R25 ^und ^-^^ ^die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Die Reaktion verläuft glatt im

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Temperaturbereieh von —50 bis +10O⁰C, obgleich aus Zweckmässigkeitsgründen Temperaturen von 0 bis +50 C im allgemeinen bevorzugt werden. Man verwendet 1,5 bis 10 Mol Äquivalente des Orthoester, zusammen mit einem sauren Katalysator. Die Katalysatormenge stellt gewöhnlich einen kleinen Prozentsatz des Glycolgewichts dar, beispielsv/eise 1>» Typische Katalysatoren sind zum Beispiel Pyridinhydrochlorid, Ameisensäure, Chlorwasserstoff, p-Ioluolsulfonsäure, Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, Kethylenchlorid, Äthylacetat oder Diäthyläther, Sie ist im allgemeinen innerhalb weniger Minuten beendet und wird zweckmässig durch Dünnschichtenchromatographie (an basischen Silikagelplatten) verfolgt.

Die als Reagentien verwendeten Orthoester sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar, siehe zum Beispiel S.M. McElvain et al., J. Am. Cheir.. Soc. 64, 1925 (1942), wobei man vom entsprechenden Nitril ausgeht. Beispiele geeigneter Orthoester sind:

Trimethyl-orthoformiat,
Triäthyl-orthoacetat,
Triäthyl-orthopropionat,
Trimethyl-orthobutyrat,
Triäthyl-orthovalerat,
Trimethyl-orthooctanoat,
Trimethyl-orthophenylacetat und Trimethyl~ortho-(2,4-dichlorphenyl)acetat.

on Bevorzugt werden Orthoester, worin Rp. ein Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und insbesondere einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Sodann wird der zyklische Orthoester LI mit wasserfreier Ameisensäure umgesetzt, wobei man einen Dioldiester der Formel

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erhält, worin C H₂ , G, R.., R~, R.,g> R₂A ^und *—"""^ ^die
angegebene Bedeutung besitzen.

Unter wasserfreier Ameisensäure ist zu verstehen, daß diese
nicht mehr als 0,5?° V/asser enthält. Die Umsetzung wird mit
Ameisensäure-Überschuß durchgeführt, der seinerseits als Reaktionslösungsmittel dienen kann. Weitere Lösungsmittel können
vorhanden sein, zum Beispiel iaethylenchlorid, Benzol oder Di=
äthyläther, gewöhnlich in einer Menge von nicht mehr als 20 Vo lume'n$, bezogen auf die Ameisensäure. Ferner können organische Säureanhydride vorliegen, zum Beispiel Acetanhydrid, oder Al=
kylorthoester, zum Beispiel Trimethylorthoformiat, die als
Trocknungsmittel für die Ameisensäure dienlich sind. Obgleich
die Umsetzung in einem breiten Temperaturbereich abläuft, wird sie zweckmäseig bei etwa 20 bis 30⁰C durchgi
wohnlich innerhalb etwa 10 Minuten beendet.

sie zweckmäseig bei etwa 20 bis 30⁰C durchgeführt; sie ist ge-

SchlieiSlich wird der Dioldiester LII in bekannter Weise in das Produkt XXXVI überführt', beispielsweise durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base in einem alkoholischen Medium. Beispiele geeigneter Basen sind Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumoder Kaliumalkoxide einschließlich die Methylate und Äthylate. Die Reaktion wird zweckmässig in einem Überschuß des Solvolyse-Reagenses, zum Beispiel Methanol oder Äthanol, durchgeführt.
Der Temperaturbereich liegt bei -50 bis 100⁰C. Die bis zur Beendigung der Reaktion benötigte Zeit hängt vom Rest R_2/, und der

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Base ab, wobei sie im Fall von Alkalicarbonate!! bei wenigen Minuten liegt, wenn E_?, Y/asserstoff bedeutet, jedoch, mehrere Stunden betragen kann, wenn Rp^ zum Beispiel Äthyl bedeutet.

Yf'ird die Solvolyse zulange durchgeführt oder sind die Bedingung-: zu scharf, so können Estergruppen R₁ entfernt werden. Sie v/erden jedoch in an sich bekannter Weise leicht ersetzt. So werden zum Beispiel die Alkyl-, Cycloalkyl- und Aralkylester durch Reaktion der Säuren XXXVI mit dem entsprechenden Diazokohlenwasserstoff erhalten» Beispielsweise entstehen bei Verwendung von Diazomethan die Methylester. Analog führt die Verwendung zum Beispiel von Diazoäthsn, Diazobutan, 1-Diazo-2-äthyl-hexan_t Diazocyclohexan und Phenyldiazomethan zum Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl-, Cyclohexyl- bezw. Benzylester.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, mit der üäure, die zweckmässig im gleichen oder einem anderen inerten Lösungsmittel vorliegt, vermischt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Ester wird gegebenenfalls in konventioneller weise, vorzugsweise durch Chromatographieren, gereinigt. Vorzugsweise sollte der Kontakt zwischen Säure und Diazokohlenwasserstoff nicht langer als zur gewünschten Veresterung erforderlich sein und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Minuten dauern, um unerwünschte Molekülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden, siehe zum Beispiel Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., Vol. 8, S. 389-394 (1954).

Ein weiteres Verfahren zur Veresterung der Carboxylgruppe besteht in der Umwandlung der freien Säure in das entsprechende Silbersalz, v/orauf man dieses mit einem Alkyljodid umsetzt.

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Beispiele geeigneter Jodide sind das Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert«-Butyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Benzyl-, Phenyläthyljodid und dergleichen. Die Silbersalze werden auf konventionelle Weise hergestellt, beispielsweise indem man die Säure in kaltem verdünntem wässrigen Ammoniak löst, überschüssiges Ammoniak bei vermindertem Druck verdunstet und dann die stöchiometrische Menge Silbernitrat zusetzt.

Die Phenyl- und substituierten Phenylester werden hergestellt, indem man die Säure zwecks Schutz der Hydroxylgruppen silyliert, beispielsweise unter Ersatz jedes -OH durch -0-Si-(CH.,),. Hierbei können auch die Carboxylgruppen in Gruppen der formel -COO-Si-(CH,), umgewandelt werden. Durch kurze Behandlung der silylierten Verbindung mit Wasser erfolgt Rückverv/andlung von -COO-Si-(CH,)- zu -COOH. Verfahren zur Durchführung dieser Silylierung sind bekannt. Die Behandlung der silylierten Verbindung mit Oxalylchlorid führt dann zum Säurechlorid, das mit Phenol oder dem entsprechend substituierten Phenol umgesetzt wird unter Bildung eines silylierten Phenyl- oder substituierter. Phenylestera. Sodann v/erden die Silylgruppen, zum Beispiel -0-Si-(OH.,)·,-Heste, durch Behandlung mit verdünnter Essigsäure in Hydroxylgruppen rückverwandelt. Auch Verfahren zur Durchführung dieser Umwandlungen sind bekannt.

Schema B zeigt Verfahrensstufen, durch welche das Bicyclohexer, XXX zunächst in ein Oxetan XXXVII mit einer voll entwickelten Seitenkette

:_pH_2p-0-CH2.-C00R₁₉ und schließlich in ein PGE-analoges überführt wird.

509 885/1296

Schema B

-OR₅

CH

(a)

/ I

CH XXX

XXXVI

OR₆ XXXVI

RieO.

CH

,OR₅

OR, -O -CH₂ -COOR₂Q

XXXIX

R15O

C_pH₂p-0-CH₂-COOR₂₀

XL

CHO

(e) 509835/ 1296

Schema B (Fortsetzung)

R15O

a CH₂ -(I

CpH_2p-O-CH₂-COOR₂O

CH=CR₃-G XLI

HO

-0-CH₂-COOR

J/(g)

CH=CR₃-G XLI

CH=CR₃-G

CH₂//

H CR₃-G

H OH

t,

über mehrere . S.t.uf en XLI I XLIV

-0-CH₂-COOR₁

C -G [j

^Q509885/1296 XLV

In Schema B bedeutet R-q Wasserstoff oder einen Alkylrest icit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rp₀ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Silylrest der Formel (A)^Si, worin A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

In Stufe (a) von Schema B wird ein Aldehyd der Formel 0

eingesetzt, in welchem CH und R.q die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Derartige Aldehyde sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Methoden leicht hergestellt werden. Als Beispiele derartiger Verbindungen seien aufgeführt:

0-CH₂-COOCH₃

=/-0-CH₂-COOC₂H₅

^Vo-CH₂-COOH

CH₂-O-CH₂-COOH CH₂-O-CH₂-COOCH₃

509885/1296

NVcH(CH₃)-CH₂-O-CH₂-COOC₄H₈ (η)

O
HC-Z^)-CH₂ -C (CH₃ )₂ -O -CH₂ -COOH

Die Bedingungen der Stufe (a) von Schema B entsprechen im wesentlichen den Bedingungen der Stufe (a) von Schema A. Auch die anschließenden Stufen (b) der Aufspaltung des Oxetanrings und die Stufen (c) und (4), die zum Aldehyd der Formel XL führen, sov/ie die Vr'ittig-Keaktion der Stufe (e) sind den entsprechenden Stufen des Schemas A ähnlich und verwenden die gleichen Bedingungen.

In Stufe (g) von Schema B wird die Hydroxylgruppe des Cyclopentanrings in C-9-Stellung zur Oxogruppe oxidiert.

Hierzu geeignete Oxidationsmittel sind bekannt. Ein zu diesem Zweck brauchbares Reagens ist Jones-Reagens, das heißt angesäuerte Chromsäure, vergleiche J. Chem. Soc. 39 (1946). Man arbeitet mit einem schwachen Überschuß über die zur Oxidation der sekundären Hydroxylgruppen am C-9 der Verbindung XLII erforderliche Menge. Ein geeignetes Verdünnungsmittel ist Aceton, und tiefe Reaktionstemperaturen von mindestens etwa 0 C sollten verwendet werden. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 0 bis -50⁰G. Ein weiteres, für obigen Zweck geeignetes Reagens ist Collins-Reagens, das heißt Chromtrioxid in Pyridin, vergleiche J.C. Collins et al., Tetrahedron Lett., 3363 (1968). In diesem Fall ist Methylenchlorid ein geeignetes Lösungsmittel, und man sollte Reaktionstemperaturen von weniger als 30°0 anwenden. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 0 bis +30⁰C. Die Oxidation schreitet rasch voran

509885/1296

—47—
und ist gev/öhnlich nach etwa 5 bis 20 Minuten beendet.

Beispiele für weitere, zu dieser Umwandlung geeigneter Oxidationsmittel sind Silbercarbonat auf Celite (Chem. Gommun. 1102 (1969))» Gemische aus Chromtrioxid und Pyridin (J. Am. Chem. Soc. 75, 422 (1953) und Tetrahedron, 13, 1351 (1962)), t~ Butylchrom'in Pyridin (Biochem. J. 84, 195 (1962)), Gemische aus Schwefeltrioxid in Pyridin und Dimethylsulfoxid (J. Am. Chem. Soc. 8J), 5505 (1967)) und Gemische aus Bicyclohexyl·= carbodiimid und Dimethylsulfoxid (J. Am. Chem. Soc. 87, 5661 (1965)).

Die Stufe (h) von Schema B und die Folgestufen, durch welche man das Produkt XLV erhält, sind den entsprechenden Stufen von Schema A ähnlich und verwenden die gleichen Bedingungen.

Das folgende Schema C zeigt die Verfahrensstufen, durch welche der Aldehyd XXI gemäß Schema A in ein 17,18-Te.tradehydro-PG-Analogon XXIV und in 17,18-Didehydro-PG-Analogon L überführt wird.

Schema C

XXI CHO

50988 8

Schema C (Fortsetzung)

CH=CR₃-C_nH_2n-CnC-R₄

Ri₆O.

CpH₂p

-OH

(c)

CH-CRa-C_nH_2n-C-C-R 4

-O-CH₂-COORi

Cd)

N CH₂

-C_nH_2n-C=C -R 4 H₂₀-O-CH₂-COORi

J/ t

^H CR 3 -C_nH₂ Pj-C=C -R

Sh oh

Ubgr mehrere Stufen

XLVI

XLVI XLVII

XLIX

50988b/1296

Schema C (Fortsetzung)

C-C_nH_2n-C=C-R₄

Il

XXIV

C=C.

Tf

-O -CH₂ -COOR

•c=c

H-

Gernäß Stufe (a) von Schema C verwendet man ein V/ittig-Keagens. welches aus einem Phosphoniumsalz eines Halogenalkina der Formel

Cl-CHIU-C H₀ -ChC-R. oder

5 η 2n 4

worin C H₂ , R-^ und R, die vorstehend angegebene Bedeutung

509885/1296

besitzen, hergestellt wird (vergleiche zum Beispiel U. Axen et al., Chem. Comm. 1969, 305 und loc. cit. 1970, 602)-

In den Stufen (b) bis (d) und den zur 17,13~Tetradehydroverbin.~ dung XXIV führenden Folgestufen sind die Reagentien und Reaktionsbedingungen ähnlich wie bei den entsprechenden Reaktionen aus Schema A.

Die Umwandlung der Verbindung XXIV zur Verbindung L erfolgt durch Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators, welcher in bekannter Weise nur die Hydrierung von -C^C- bis cis-0H=CH-

lert, vergleiche Fieser et al., "Reagents for Organic Syntheses"» 8. 566-567, John Wiley and Sons, Inc., New York (1967)· Bevorzugt wird Lindlar-Katalysator in Gegenwart von Chinolin, vergleiche die vorstehenden Veröffentlichungen von U. Axen.

Schema D zeigt Verfahrensstufen, die zum Zwischenprodukt LVII

CpH₂P-O-CH₂-COOR₁

LVl CH=CR₃-G

führen, wobei in vorstehender formel C Hp , R.., R₅, Rg, R.g und/—-s die in Verbindung mit Schema A angegebenen Bedeutungen besitzen. G besitzt in Schema D die gleiche Bedeutung wie in obigen Schemata A, B und C.

50 98 85/1296

-51-Schena D

η:

,OR₅ 'OR₆

HO
\

CH₂

CH'

.OR₅ ^0R₆

Cc)¹

er

OR₅ /

OR₆

über mehrere--Stufen

CH=CR₃-G

(d)

s CH

CH=CR₃-G (e)

.XH

CH=CR₃-G

XX

LIV

XXXI

LV

LVI

-COOR₁ LVI

60988B/ 1 296

In Stufe (a) gemäß Schema D wird der Oxetanring der Verbindung XX durch katalytisch^ Hydrierung aufgespalten, zum Beispiel in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie Palladium auf Kohle. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind zum Beispiel niedere Alkylalkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und Butanol und deren Isomere, niedere Alkyläther, zum Beispiel Diäthyläther, zyklische Äther wie 1,4-Dioxan, Ester wie zum Beispiel Äthylacetat, Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Benzol, und Gemische davon. Der Wasserstoff wird bei niedrigem Druck eingesetzt, zum Beispiel bei Normaledruck bis 3,15 kg/cm'' Geeignet sind Temperaturen im Bereich, von 10 bis 40⁰G.

In Stufe (b) wird R.., der Verbindung LIV durch Wasserstoff ersetzt mittels einer Hydrolyse in einem wässrigen Gemisch., welches mit Wasser mischbare Lösungsmittel wie Äthanol, Aceton, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran enthält, wobei man in Gegenwart einer Base wie Natrium- oder Kaliumcarbonat arbeitet. Das Carbonat wird vorzugsweise in äquivalenter klenge oder in geringem Überschuß über die äquivalente Menge eingesetzt. Geeignet sind Temperaturen im Bereich von -10 bis 100 C.

In Stufe (c)^die mehrere Stufen zusammenfaßt, wird das Diol XXXI in die Verbindung LV umgewandelt, indem man nacheinander (1) die beiden Hydroxylgruppen durch Schutzgruppen im Rahmen von R-g (Definition siehe Schema A) blockiert unter Verwendung des entsprechenden Säurechlorids oder -anhydride und der vorstehend beschriebenen Bedingungen, (2) die Acetalgruppierung

-CH

^0E6

in eine Aldehydgruppe überführt mittels saurer Hydrolyse entsprechend Stufe (d) von Schema A, und (3) die Aldehydgruppe in Wittig-Reaktion in einen Rest der Formel -CH=CR₅G überführt

5098 85/129 6

(vergleiche Stufe (e) gemäß Schema A).

In Stufe (d) wird dann die Verbindung LVI gegebenenfalls durch Entblockierung erhalten. Ist CH- eine Valenzbindung und R_{10 r},

P ^P ίο w

ein sterisch hindernder Carboxyacylrest, zum Beispiel t-Butyl~C-, so wird R.g an der phenolischen Hydroxylgruppe durch Hydrolyse selektiv durch Wasserstoff ersetzt, vorzugsweise mit Reagentien wie in Stufe (b) gemäß Schema D, jedoch unter Verwendung einer Temperatur im Bereich von -10 bis 40⁰C. Bei höheren Temperaturen nimmt die Selektivität etwas ab.

In Stufe (e) wird durch Williamson-Synthese die Verbindung LVII erhalten, wobei man die in Verbindung mit Stufe (g) von Schema A diskutierten Reagentien verwendet. Ist R. in HaI-CHp-COOR. eine Estergruppe, so besteht die kondensierende Base vorzugsweise aus einem Hydrid, zum Beispiel Natrium-, Lithium-, ^alium- ader ■ Calciumhydrid.

Das Zwischenprodukt LVII gemäß Schema D wird dann nach vorstehend offenbarten oder an sich bekannten Methoden in das Zwischenprodukt XXXV gemäß Schema A und schließlich in das Produkt XXXVI überführt.

Die in den Schemata A, B, C und D auftretenden neuen Zwischenprodukte einschließlich der Verbindungen der Pormeln XX, XXI, XXII, XXIV, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXV, XXXIV, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XL, XLI, XLII, XLIII, XLIV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, LIV, LV, LVI und LVII werden häufig nicht isoliert, sondern direkt in weiteren Verfahrensstufen eingesetzt. Nimmt man eine Isolierung vor, so kann die Reinigung nach bekannten Methoden durchgeführt werden, zum Beispiel durch Verteilungsextraktion, fraktionierte Kristallisation oder vorzugsweise Silikagel-Säulenchromatographie.

509885/1296

Die Produkte der Formeln XXXVI₁ XlV und L, die aus diesen Zwischenprodukten erhalten werden, sind häufig ein Gemisch aus 150f - und 15ß~Isomeren. Diese können nach bekannten Methoden getrennt werden, zum Beispiel durch Chromatographieren an neutralem Silikagelo In einigen Fällen, insbesondere wenn R-, ein Alkylrest ist, lassen sich die niederen Alkylester leichter als die entsprechenden Säuren trennen. In solchen Fällen, in denen R₁ Wasserstoff ist, verestert man zweckmässig das Säuregemisch, zum Beispiel mit Diazomethan unter Bildung dei- Kethylester, worauf die beiden Epimerengetrennt werden und man gegebenenfalls die Methylgruppe an der Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise durch Wasserstoff ersetzt.

Verwendet man ein optisch aktives Zwischenprodukt oder Ausgangsmaterial, so führen die nachfolgenden Stufen zu optisch aktiven Zwisehenpodukten oder Produkten. Man verwendet dasjenige optische Isomere des Bicycloheptene XXX, das ein Produkt XXXVI beispielsweise in der Konfiguration entsprechend derjenigen der natürlich vorkommenden Prostaglandine liefert. Setzt man die razemische Form des Zwischenprodukts oder Ausgangsmaterials ein, so werden die folgenden Zwischenprodukte und Produkte in razemischer Form erhalten.

In den folgenden Beispielen wurden Infrarotabsorptiansspektren mit einem Infrarot-Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet.

Die NMR-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D oder T-60 aufgenommen unter Verwendung von Deuterochloro= formlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts).

Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokussierenden hoch-

8098 88/1296

auflösenden Massenspektrometer CEC Modell 110B oder einem Gaschromatographen-Massenspektrometer (Ionisationsspannung 70 ev) LKB Modell 9000 angefertigt.

Die Circulardichroismus-Kurven wurden mit einem Spektropolarimeter Carey 60 angefertigt.

Die optische Drehung wurde an Lösungen einer Verbindung im angegebenen Lösungsmittel mit einem automatischen Polarimeter
Perkin-Elmer Modell 141 bestimmt.

"Skellysolve B" ist ein Gemisch isomerer Hexane.

Unter Silikagelchromatographie wird der Vorgang einschließlich Eluierung, Auffangen der Fraktionen und Vereinigen solcher
Fraktionen verstanden, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm
das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.

Präparat 1 Optisch aktiver Bicyclo/3'1 «07~
hex-2~en-6-endo-carboxaldehyd

Nach der Vorschrift von Präparat 1 der US-PS 3 711 515 wird razemischer Bicyclo/3«1«ü7hex-2-en-6-endo-carboxaldehyd aus
Bicyclo^2\2.J[7hepta~2,5-"dien und Peressigsäure hergestellt.

Die razemische Verbindung wird gemäß Beispiel 13 der US-PS
3 711 515 getrennt, wobei man wie folgt ein Oxazolidin bildet: 12,3 g razemischer Bicyclo/3·1»07hex-2-en-6-endo-carboxaldehyd und 16,5 g l~Ephedrin werden in etwa 150 ml Benzol gelöst. Das Benzol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in etwa
150 ml Isopropyläther aufgenommen. Die Lösung wird filtriert
und dann auf -13°C abgekühlt, wobei man 11,1 g Kristalle aus
2-endo-Bicyclo^3»1.07hex-2-en-6-yl-3, 4--dimethyl-5-phenyloxazolidin, F. 90 - 92°C, erhält. Durch dreimaliges Umkristalli-

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sieren aus Ieopropyläther unter jeweiliger Abkühlung auf etwa -2⁰C erhält man 2,2 g Kristalle des Oxazolidine vom F. 100 105⁰C, in diesem Fall im wesentlichen eine einzige isomere Fore, wie aus dem HlIR-Sp ekt rum ersichtlich.

1,0 g diesee umkristallisierten Oxazolidins wird in wenigen ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird auf eine Säule mit 20 g Silikagel aufgegeben und mit Methylenchlorid eluiert. Man verwendet Silikagel Merck für Chromatographiezwecke, Teilchengröße 0,05 bis 0,2 mm, mit etwa 4 bis 5 g Wasser pro 100 g. EluatfraktioQen werden aufgefangen und diejenigen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und zu einem Öl eingeengt (360 mg). Dieses Öl besteht gemäß NMR-Spektrum aus der angestrebten Titelverbindung, ist im wesentlichen von Ephedrin frei und ist im wesentlichen eine einzige optisch aktive isomere Form. Punkte auf der Circulardichroismus-Kurve sind: (A in nm ,Θ): 350, 0; 322,5, -4854} 312, -5683; 302,5, -4854; 269, 0; 250, 2368; 240, 0; und 210, -34600.

Beispiel 1 l-Bicyclo/3·1.07hex-2-en-6-endo-

earboxaldehyd-Neopentylglycol-acetal (Formel XXX: R₅ und Rg zusammen - -CH₂-C(CH₅J₂-CH₂- und^—■ = endo).

Ein Gemisch aus 900 g 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol, 5 1 3enzol und 3 ml 85$ iger Phosphorsäure wird am Rückfluß gekocht. Hierzu wird im Verlauf von 1,5 Stunden eine Lösung von 500 g optisch aktivem Bicyclo/5.1»£7hex-2-en-6—endo-carboxaldehyd (siehe Präparat 1) in 1 1 Benzol zugegeben. Azeotrop abdestillierendes Wasser wird mit einer Bean-Stark-Falle entfernt. Nach 3 Stunden wird das Gemisch abgekühlt und mit 2 15$ iger Natriumbicarbonatlösungextrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Jer resultierende halbfeste Rückstand wird in Methanol aufgenommen und umkristallisiert, wobei man insgesamt 1200 ml Metha-

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nol verwendet, dem 600 ml Wasser zugesetzt werden,und auf -13⁰ abkühlt. Dabei erhält man 300 g der Titelverbindung vom F. 52 55°C, NMR-Peaks bei 0,66, 1,20, 0,83-2,65, 3,17-3,8, 3,96 und 5,47-5,88 6 , /GcJ-q-227⁰ (c=0,8976 in Methanol), und R_f 0,60 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 25$ Äthylacetat in einem Gemisch isomerer Hexane). Die weitere Aufarbeitung der Mutterlaugen führt zu 50 bis 100 g weiterem Produkt.

das
Wiederholt man Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Aldehyds durch optisch aktiven Bicyclo/3·1.O7hex-2-en~6-exo-carboxaldehyd (vergleiche US-PS 3 711 515), so erhält man das entsprechende Ace/tal der Formel XXX.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch entweder mit der endo- oder exo-Porm des Aldehyds und unter Ersatz des 2,2-Dimethyl-1,3-propandiols durch folgende Glycole: Äthylen= glycol, 1,2-Propandiol, 1,2-Hexandiol, 1,3-Butandiol, 2,3-Pentandiol, 2,4-Hexandiol, 2,4-Octandiol, 3,5-Nonandiol, 3,3-Dimethyl-2,4-heptandiol, 4-Äthyl-4-methyl-3»5-heptandiol, Phenyl-1,2-äthandiol und 1-Pentyl-1,2-propandiol, so erhält man die entsprechenden Acetale der Formel XXX.

Beispiel 2 d-8-(m-Acetoxyphenyl)-7-oxa~tricyclo-

/4.2.0.0 '__yockan-6-endo-earboxaldehyd-

Neopentylglycol-acetal (Formel XX:

C H₂_ = Valenzbindung in m-Stellung,

R₅ und R₆ zusammen -CH₂-C(CH,)₂~CH₂-, R-J₅ =

-C-

- endo).

Siehe Schema A, Stufe (a). Eine Lösung von 5,82 g 1-Bicyclo /3.1.O/hex^-en-ö-endo-carboxaldehyd-neopentylglycol-acetal XXX (siehe Beispiel 1), und 1,64 g m-Acetoxybenzaldehyd in

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25 ml Benzol wird in ein Photolysegefäß aus Pyrex-Glas eingefüllt, welches mit einem wassergekühlten Kühlfinger und einem mit Fritte ausgestatteten Gaseinlaßrohr versehen ist. Gelöster Sauerstoff wird entfernt, indem man Stickstoff durch die Lösung leitet. Das Gemisch wird dann bei 350 nm mit einer Vorrichtung für präparative fotochemische Reaktionen (Rayonet Type RS", !The Southern New England. Ultraviolet Go., Middletown, Conn.), die mit 6 RUL 3500 S-Lampen ausgestattet ist, bestrahlt. Nach 24 Stunden wird das Fotolysat bei vermindertem Druck zu einem gelben öl (10 g) eingeengt, welches einer Silikagelohro— matographie unterworfen wird. Die Ehiierung mit 10 bis 70^ Äthylacetat in Skelysolve B ergibt einzelne Fraktionen aus wiedergewonnenem Ausgangsmaterial und Titelverbindung XX in Form von 0,86 g eines blaßgelben Öls, NMR-Peaks bei 0,68, 1,20, 0,8-2,5, 2,28, 2,99, 3,12-3,88, 3,48, 4,97-5,52 und 6,78-7,6üS ; IR-Absorptionsbanden bei 3040, 2950, 2860, 2840, 1765, 1610, 1590, 1485, 1470, 1370, 1205, 1115, 1020, 1005, 990, 790 und 700 cm""¹; Peaks im Massenspektrum bei 358, 357, 116, 115, 103, 107, 79, 70, 69, 45, 43 und 41; ßtJ-Q +55° (c=O,75O5 in 955* Ätn?. nol); RfO,13 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 25/° Äthylacetat in Gemisch aus isomeren Hexanen).

Y/iederholt man das Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz des Acetals XXX durch die im Anschluß an Beispiel 1 genannten Verbindungen der Formel XXX, so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel XX in endo- oder exo-Fora und mit entsprechenden Resten für R₁- und Rg.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 2 bei Ersatz des m-Acetoxybenzaldehyds durch andere Aldehyde der Formel XXVI, die sich bezüglich ^c _p ^H2p' ^{der Β:ί}·^η(ϊυηε^{33Ϊβ11β am} Phenylring und der Carboxyacylgruppe R.., unterscheiden, die entsprechenden Oxetane XX, worin vy^ endo- oder exo-Form bedeutet und R^ und Rg den im Anschluß an Beispiel 1 angegebenen GIy-

509885/1298

colen entsprechen. Insbesondere wurden folgende Aldehyde XXYI verwendet:

0 HC-//

-0-C-CH₃

J-Q

0-C-CH₃

HÜ-// V-C-CH₃

.1

U^ ^Q

-0-C-C₄H₉

0 0

Il C

) Il =Z-O-C-CF₃

-o-L,

=X-CH₂-O-C-CH₃

-CH₂-CH₂-O-CCH₃

50988S/1206

Beispiel 3 d-2-Exo-£m~pivaloyloxy)benzyl7~3-exo-(pivaloyloxy)-bicyclo/5e1.07hexan-6-endoearboxaldehyd-Neopentylglycol-aeetal (Formel XXXII: ^pH₂ = Valenzbindung in m-Stellung, H_K und Rr- zusammen -CH₀-C(CH,) 0-CH₀-, R., _Q =

/-w = endo).

(I) Vergleiche Schema A, Stufen (b) und (c). Ein Gemisch aus 0,25 g Lithium und 70 ml Äthylamin wird bei O⁰C zubereitet und auf -78⁰C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 1,83 g des d~8-(m-Acetoxyphenyl)-7-oxa~tricyclo/4.2.0.0 *_7-octan-6-endocarboxaldehyd-neopentylglycol-acetalsXX (siehe Beispiel 2) in 10 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von etwa 5 Minuten zugetropft. Nach etwa 3»5 stundigem Rühren bei -78 C wird die Reaktion, mit festem Ammoniumchlorid und Wasser/Tetrahydrofuran abgeschreckt. Nicht umgesetztes Lithium wird entfernt, dann wird das Gemisch langsam auf etwa 25 C erwärmt und das Äthylamin wird entfernt. Der Rückstand wird mit verdünnter Essigsäure neutralisiert, mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Hatriumchloridlösung und einem 1:1-Gemisch aus gesättigter Natriuicchlpridlöeung und gejäjsttigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man das Diol XXXI als hellbraunes aufgeschäumtes Öl in einer Menge von 1,64 g, R_f 0,03 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 25°/o Äthylaceiat in Gemisch aus isomeren Hexanen).

509885/1 2.86

(II) Das irodukt gemäß Teil (I) wird in 30 ml Pyridin gelöst und mit 1,5 ml Pivaloylchlorid 22 Stunden bei etwa 25⁰G behandelt. Dann wird das Heaktionsgemisch mit Wasser und danach mit gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter Natriumchloridlösung, Wasser, gesättigter wässriger Kupfer (Il)-sulfatlösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. .Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man 2,53 g Rückstand, der bei der SiIi= kagelchromatographie 1,37 g der Titelverbindung XXXI liefert; NMR-Peaks bei 0,71, 1,20, 1,33, 0,9-3,1, 3,28-4,00, 4,17, 4,7-5,2 und 6,77-7,53 8 ; Peaks im Massenspektrum bei 436, 485, 115, 73, 72, 57, 44, 43, 42, 41, 30, 29, 15; /$J'_D +19° (c=O,934C in Äthanol); R~ 0,50 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 25$ Äthylacetat in Gemisch aus isomeren Hexanen), i¹. 107,1 112,2⁰C.

Beispiel 4 d-2-exo_(m-Acetoxybenzyl)-3-exo-acetoxybicyclo/3.1.O/hexan-ö-endo-carboxaldehydneopentylglycol-acetal (Formel XXXII: C H₂ = Valenzbindung in m-3tellung, R₅ und Rg zusammen -CH₂-C(CH^)₂-CH₂-, ^Ki8 ~

-C-CH₃,

*~*s = endo).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3 (II)t jedoch unter Ersatz des Pivaloylchlorids durch Acetanhydrid, so erhält man bei Verwendung von 1,01 g des Diols XXXI 0,75 g der Titelverbindung, NMR-Peaks bei 0,72, 1,22, 1,93, 2,27, 0,8-3,0, 3,28-3,85, 4,17, 4,75-5,22 und 6,8-7,47$ ; Peaks im Massenspektrum bei 402, 401, 115, 107, 73, 69, 45, 44, 43, 42, 41, 30; ß*J ^

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+7 (c=O,7O6O in Äthanol); R_f 0,66 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 50$ Äthylacetat in Gemisch aus isomeren Hexanen).

Beispiel 5 2-exo-/m-(Pivaloyloxy)benzyl7-3-exo-(pivaloyloxyjbioyclo^'i .^7hexan-6-endo~carboxaldehyd (Formel XXI: C_oH_2d = Valenzbindung in m-Steilung, R-g =

*~*~s = endo).

Vergleiche Schema A, Stufe (d). 0,43 g des Acetals XXXII, das heißt d-2-exo-/ffl-(Pivaloyloxy)benzy_l7-3-exo~(pivaloyloxy)-bicyclo/3«1.O/hexan-ö-endo-carboxaldehyd-neopentylglycol-acetaj. (siehe Beispiel 3) werden bei 0°C mit 25 ml 88^ iger Ameisensäure 4 Stunden lang behandelt. Dann wird das Gemisch mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Katriumchloridlösung und gesättigter wässriger NatriuEbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man 0,55 g eines Öls, das einer Silikagelchromatographie unterworfen wird. Durch Eluieren mit 5 bis 155S Äthylacetat .in Skellfysolve B wird die Titelverbindung XXI in Form eines Öls in einer Uenge von 0,37 g erhalten, HMB-Peaks bei 1,20, 1,33, 0,6-3,2, 5,1-5,5, G,6-7,5 und 9,73ß ; R^ 0,50 (Dünnschichtenchromatogran:ni an Silikagel in 25^ Äthylaeetat in Gemisch aus isomeren'Hexanen).

Beispiel 6 2-6Xo-Zm-(PiVaIOyIoXy)benzyl7—3~exo-* (pivaloyloxy)-6-endo-(cis-1-heptenyl)-bicyclo/5.1.07hexan (Formel XXlI: C H₂ = Valenzbindung in m-3tellung, G = n-Pentyl, R₁₆ =

509885/1296

Il

-C-C(CH₃)₃,

E, = Wasserstoff, ^r~^-^/ = endo); und 2-exo-(in-Hy droxy benzyl)-3~exo-hyd ro xy-6-end o-(cis-1-heptenyl)bicyclo/3

(J?onnel XXXIIIi ^g _o^2o ⁼

m-Stellung, G = n-Pentyl, R, und R..g = Wasserstoff,^-' = endo).

(I) Vergleiche Schema A, Stufen (e) und (f)» Das Ylid nach Wittig v/ird in 10 ml Benzol aus 0,79 g n-Hexyltriphenylphosphoniumbromid und n-Butyllithium (0,6 ml einer 2,23 m-Lösung in Hexan) bei etwa 25°C im Verlauf von 1/2 Stunde zubereitet. Sobald sich das ausgefällte lithiumbromid abgesetzt hat, v/ird die Lösung abgesondert und zu einer kalten (0 C) Aufschlämmung von 0,37 g des Aldehyds XXI (siehe Beispiel 5) zugegeben. Nach 15 Minuten erfolgt Zusatz von 1,0 ml Aceton und das Gemisch wird 10 Minuten auf 60 C erwärmt, dann bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 10$ Äthylacetat in Skellysolve B gewaschen und die Waschlösungen werden eingeengt, wobei man die Titelverbindung XXII in einer kenge von 0,33 g als Öl erhält, NMR-Peaks bei 1,13, 1,33, 0,6-3,2, 4,5-6,0 und 6,67-7,62£ ; R_f 0,73 (Dünnschichtenchromatogracm an Silikagel in 25/0 Äthylacetat in Skellysolve B).

(II) Das Produkt gemäß Teil (I) wird in das Diol XXXIII umgewandelt, indem man es 4 Stunden mit Natriummethylat (2,5 ml einer 25/£ igen Lösung in Methanol) behandelt, v/o rauf 0,5 g festes Natriummethylat zugegeben werden; dann wird 15 Stunden bei 25°0 gerührt, anschließend 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch abgekühlt, mit 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlö-

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sung gewaschen, über Iiägnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zu einem Rückstand von 0,27 g eingeengt. Dieser wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei man mit 25 bis 35?* Äthylacetat in Skellysolve B eluiert und die Titelverbindung XXXIII in einer Menge von 0,21 g als Ol erhält, NMR-Peaks bei 0,87, 0,6-3,25, 3,88-4,35, 4,82-5,92 und 6,47-7,33$ ; R.f 0,13 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 25$ Äthylacetat in Skellysolve B).

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 3, 5 und 6, jedoch unter Ersatz des Oxetans XX durch die im Anschluß an Beispiel 2 genannten Verbindungen, so erhält man nacheinander die entsprechenden Verbindungen der Formeln -XXXI, -XXXII, -XXI und -XXII_;worin CH ^und dessen Bindungsstelle am Phenylring den verwendeten Aldehyden entsprechen. Sie werden sowohl in endowie in exo-Fonn erhalten. Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel. 6, jedoch unter Ersatz des Wittig-Reagenses durch ein Reagens, das aus einer Verbindung der Formel

Br~P(C₆H₅)₃
gebildet wird, worin
-OHK₅-G ;

(CHg)₇-CH₃
CH(CH₃)-(CHg)₅-CH₃
CH₂-CH(CH₃J-(CHg)₃-CH₃
CH₂-C(CH₃J₂-(CHgJ₃-CH₃

-CHg-CHF - (CHg)₃-CH₃

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-CH₂-CF₂ -

-CH(CH₅)-CF₂-(i -(CH₂J₂-^ \>

-CH(CHa)-(CH₂ -CH₂-CHF-CH₂-// -CH₂-CF₂-CH₂-(^ -CH₂-CH(CHa)-CH₂-(Z

-CH₂-C(CH₃J₂-CH₂- :CF₃

CF₃

-CH₂-CH(CH₅)-C=C-C₂H₅

-CH₂-C(CH₅J₂-C^C-C₂H₅ oder

-Oil ^ UIi^z J — KjXI^-\j—Kj-\j o-^-p:

509885/1296

bedeuten kann, die entsprechenden Verbindungen im Rahmen der Formel XXII» worin C H_? und dessen Bindungsstelle am Phenyl-

Ir ^- ir

ringden speziellen Verbindungen von Beispiel 6 und dem danach folgenden Paragraphen entsprechen, und zwar sowohl in endowie in exo-Form.

Beispiel 7 2-exo-im-_</T'öarboxy)niethoxv7j-3-exo-hydroxy~ 6—endo-(eis-1-heptenyl)bicyclo/3.1.07hexan (Formel XXSIV: C H₂ = Valenzbindung in m—Stellung, G = n-Pentyl, R₁, R-* und R^g = Wasserstoff,
^-v_-/ = endo)o.

Vergleiche Schema A, Stufe (g). 0,19 g des Diols XXXIII, das heißt der Verbindung 2-exo-(m-Hydroxybenzyl)-3-exo-hydroxy-6-endo-(cis-1-heptenyl)bicyclo/3·1.07hexan (siehe Beispiel 6) v/erden in 8 ml Dioxan mit 0,61 g Bromessigsäure und 6 ml Inwässriger Natriumhydroxidlösung behandelt. Nach 3stündigem Kochen des Gemisehs am Rückfluß, während welcher Zeit man gegegebenenfalls Natriumhydroxidlösung zusetzt um einen pH-Wert von etwa 10 aufrechtzuerhalten, wird das Gemisch abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird auf pH 1 bis 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, wobei man 0,20 g der Titelverbindung XXXIV in Form eines blaßgelben Öls erhält. Aus der Diäthyl= ätherphase erhält man beim trocknen und Einengen 0,025 g des Diols XXXIII zurück.

Beispiel 8 3~Oxa-3,7-inter-m-phenylen-4» 5,6~trinoT-PG-F₁ (Formel VIII: ⁰^₂ = Valenzbindung in m-Stellung, R₂ = n-Pentyl, R₁ und R₅ = V/asserstoff

(I) Vergleiche Schema A. Das Alken der Formel XXXIV wird nach den in der US-PS 3 711 515 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung überführt. Dabei wird die Verbindung XXXIV (sie-

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he Beispiel 7) nach dem Verfahren von. Beispiel 6 der genannten Patentschrift hydroxyliert, wobei man das Glycol XXXV gemäß Schema A erhält. Die Hydroxylierung erfolgt mit Osmiumtetroxid entweder allein oder in Kombination mit dem N-Methylmorpholin= oxid-Wasserstoffperoxid-Komplex.

Das Glycol v/ird dann entweder (i) sulfoniert, zum Beispiel unter Bildung des Bismesylats, und anschließend hydrolysiert zu einem Gemisch aus der Titelverbindung und ihrem 15-Epimeren, wobei man das Verfahren von Beispiel 7 der US-PS 3 711 515 anwendet, oder (2) mit praktisch 1OQ^o iger Ameisensäure unter Bildung des Diformiats von VIII behandelt und dann hydrolysiert zu einem Gemisch aus der Titelverbindung und deren 15-3pimerer-, wobei man in diesem fall die Verfahren der Beispiele 20 und 21 der genannten Patentschrift anwendete Die Epimeren werden durch Silikagel-Chromatographie'getrennt, wodurch man die Titelverbindung und deren 15-Epimer gewinnt.

(II) Ein dritter Weg vom Glycol XXXV zur Titelverbindung geht über einen zyklischen Orthoester der Formel

CnH₂₀-O-CH₂-COOR₁ H-(CHs)₄-CH₃

worin C Hp , -^24-' ^25 ^un(^ '—"^ ^^^{e VOTS}^^e^^ien^ angegebene Bedeutung besitzen. Das Glycol XXXV wird in 1-bis 20^ iger Lösung in Benzol mit 1,5 bis 10 Mol-Äquivalenten Trimethylorthoformiat und einer katalytischen Menge (1 Gew.^o des Glycols) Pyri='

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dinhydrochlorid bei etwa 25°C behandelt. Me Reaktion wird dünnschichtenehrömatographisch verfolgt und ist innerhalb weniger Miauten beendet. Man erhält auf diese Weise den zyklischen Orthoester LI in 100$ iger Ausbeute.

Der zyklische Orthoester wird dann mit 20 Volumenteilen 100$ iger Ameisensäure bei etwa 25°C behandelt. Nach ca. 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch in V/asser oder wässriger Alkalibicarbonatlöswng abgeschreckt und mit Methylenchlorid extrahiert Die organische Phase wird mit 5$ iger wässriger Natriumbjcarbonatlösung geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den Diester III erhält, der in diesem Beispiel mit dem Diformiat der Verbindung VIII identisch ist. Das Diformiat wird mit 10 bis 50 Volumenteilen Wasserfreiem Me= thanol und 10 bis 20$ seines Gewichts Kaliumcarbonat bei etwa 25⁰C in Berührung gebracht, bis die Formylgruppen entfernt sind. Das sd erhaltene Gemisch der 15-Epimeren wird dann zerlegt, wobei man die Titelverbindung VIII und deren 15-Epimeres erhält.

Nach der Vorschrift von Beispiel β werden sämtliche der im Anschluß an Beispiel 7 offenbarten Alkene der Formel XXXIV in die entsprechenden Phenylen-oxa-PGF₀^-Analoga und deren 15-Epimere überführt. Auf gleiche Weise entstehen die entsprechenden Phenylen-oxa-17,18-didehydro-PG^y -Analoga, wie aus Schema C ersichtlich.

Beispiel 9 2-exo-/m-(Carboxymethoxy)benzyl/-3-exohydroxy-6-enäo-(cis-1-heptenyl)bicyclo-/3.1.07hexftn (Formel XLII: C H_? = Valenz-

sr ^ ir

bindung in m-Stellung, G = n-Pentyl, H₁ und R, = Wasserstoff,<^->' = endo).

Vergleiche Schema B, Stufen (a) bis (f). Zunächst wird das Oxetan der Formel XXXVII dargestellt. Nach der Vorschrift der

0988S/1296

Beispiele 1 und 2 werden bei Ersatz des Acetoxybenzaldehyds von Beispiel 2 durch einen Aldehyd der Formel

Il HC

-COORi₉

LIII

worin C-n^ü' ^Bindungsstellen ^am Phenylring und. Carboxylsubstituent R₁Q der vorstehenden Definition entsprechen, die Oxetane XXXVII mit voll entwickelter Seitenkette erhalten. Im einzelnen werden folgende Aldehyde LIII verwendet:

-0-CH₂-COOCH₃

C=Z-O-CH₂-COOC₂H₅

"NS-O-CH₂-COOH

XH₂-O-CH₂-COOH

-CH₂-O-CH₂-COOCH₃

V-CH (CH₃) -CH₂ -0-CH₂ -COOC ₄H₉ (η) und M-CH₂-C(CH₃)a-0-CH₂-COOH

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Danach werden unter Anwendung d.er Verfahren der Beispiele 3, 5 und 6, jedoch mit Ersatz des Oxetane XX gemäß Beispiel 3 durch die auf vorstehende Weise erhaltenen Oxetane die entsprechenden Produkte XLI gebildet. Ferner erhält man nach den Verfahren der Beispiele 3» 5 und 6, jedoch unter Ersatz des Wittig-Reagenses gemäß Beispiel 6 durch ein im Anschluß an Beispiel 6 angeführtes Wittig-Reagens bei Anwendung auf obige Verbindungen der Formel XX die entsprechenden Verbindungen XLI mit der jeweiligen Seitenkette.

Schließlich werden die Schutzgruppen an den Verbindungen XLI nach den vorstehend beschriebenen Methoden oder an sich bekannten Methoden entfernt, wobei man die Titelverbindung XLII sowie die entsprechenden Verbindungen XLII aus obigen Verbindungen XLI erhält.

Beispiel 10 2-exo-4m-/~(Methoxycarbonyl)methoxv7^benzylj-3-exo-hydroxy-6-endo-(ci3-1-heptenyl)bicycio~

.97 hexan (Formel XLII: CH = Valenzbindung in m-Stellung, G = n-Pentyl, R.. = Methyl, R, = Wasserstoff, %_•-* = endo).

Vergleiche Schema B. 0,20 g der Säure XLII (siehe Beispiel 7) werden in Methanollösung bei O⁰C mit einer aus 2,0 g N-Methyl-N-nitroso-N'-nitroguanidin und 6 ml 4-0$ iger wässriger hydroxidlösung erzeugten Diazomethanlösung in Mäthyläther behandelt, bis eine bleibende Gelbfärbung entsteht, dann wird das Gemisch eingeengt, wobei man die 'l^litelverbindung als hellbraunes Öl erhalt.

Beispiel 11 l-6-endo-(cis-1-Heptenyl)-2-exo-Sm-/"(methoxy= öarbonyl)methoxv7benzyiy bicyclo/5.1.0/hexan-3.-on (Formel XLIII: ^CpH_2p = Valenzbindung in m-Stellung, G = n-Pentyl, R₁ = Methyl, R₅ = Wasserstoff_t>—^ = endo).

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Vergleiche Schema B, Stufe (g). Der Metnyiester XLII wirü wie folgt zum bicyclischen Hexanon oxidiert: 0,21 g des Methylesters XLII (siehe Beispiel 8) v/erden in 2 ml Methylenchlorid zu einer Lösung von Collins-Reagens (hergestellt aus 0,53 g Pyridin und 0,34 g Chromtrioxid in 10 ml Methylenchlorid) bei etwa 25⁰C im Verlauf von 15 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird dann mit einem Gemisch aus 60 ml Diäthyläther, Eis und 25 ml Inwässriger Natriumhydroxidlösung geschüttelt und die organische Phase wird abgetrennt. Diese wird mit 1n-wässriger Natrium= hydroxidlösung, 1,2n-wässriger Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand, 0,19 g eines farblosen Öls, wird an Silikagel chromatographiert, wobei man mit 5 bis 20$ Äthylacetat in Skellysolve B eluiert. Dabei erhält man die Titelverbindung XLIII als farbloses Öl in einer Menge von 0,13 g, NMR-Peaks bei 0,87, 0,6-3,3, 3,77, 4,60, 4,5-5,1, 5,37-5,95 und 6,58-7,40& ; AT₀ -39° (c=0,8380 in 95$ Äthanol); R^ 0,42 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 25$ Äthyl= acetat in Skellysolve B).

Nach der Vorschrift der Beispiele 10 und 11 werden sämtliche der im Anschluß an Beispiel 9 erwähnten Verbindungen XLII zu den entsprechenden Verbindungen XLIII oxidiert.

Beispiel 12 3-Oxa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-

PGE₁-Methylester (Formel IV: C H_? = Valenzbindung in m-Stellung, R₁ = Methyl, Rp = n-Pentyl, R, = Wasserstoff).

Nach den Verfahren von Beispiel 8 wird das Alken XLIII in mehreren Stufen in die Titelverbindung überführt.

Ebenfalls werden nach den gleichen Verfahren sämtliche im Anschluß an Beispiel 11 erwähnten Alkene XLIII in die entsprechenden Phenylen-oxa-PGE-Analoga und deren 15-Epimere überführt .

50988 h /1296

In den Verfahren der Beispiele· 1 bis 12 werden sämtliche endo-Zwischenprodukte durch die entsprechenden exo-Zwischenprodukte ersetzt, wobei man die entsprechenden exo-Zwischenprodukte oder das Endprodukt in Form des Phenylen-oxa-PG-Analogon erhält.

Ebenso werden in den Verfahren der Beispiele 1 bis 12 sämtliche optisch aktiven Isomeren durch die entsprechenden razemischen Gemische ersetzt, wobei man die entsprechenden razemischen Zwischenprodukte oder das razemische Endprodukt erhält.

Beispiel 15 d-2-exo--(m-Acetoxybenzoyl)-3-exo-hydroxybicyclo/3·1.O/hexan-o-endo-carboxaldehyd-Seopentylglycol-acetal (Formel LIV: C₁₃Hp₁- = Valenzbiadung in m-Stellung, E,- und Rg zusammen -CH₂-C(CH^)₂-CH₂-, R₁, » Acetyl, v^-^ = end ο).

Vergleiche Schema D, Stufe (d). Ein Gemisch aus 0,36 g d-8-(m-Acetoxypnenyl)~7-oxa-tricyclo/4.2.0.0 *_yoctan-6-endocarboxaldehyd-neppentylglycol-acetal XX (siehe Beispiel 2), 10 ml Äthylacetat, 5 ml absolutem Äthanol und 0,25 g 10$ Palladium/Kohle wird mit Wasserstoff von einer Atmosphäre Druck solange geschüttelt, bis ein Äquivalent Wasserstoff verbraucht ist. Dann wird das Gemisch filtriert und das PiItrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,36 -g der Titelverbindung erhält. Die Analysenprobe wird durch Silikagel Chromatographie gewonnen: P. 122,2 - 125,9°C; locj^⁵ +31° (c=0,9188 in Äthanol);' R_f 0,22 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Äthylacetat/Gemisch aus isomeren Hexanen 1:1); NMR-Peaks bei 0,72, 1,23, 2,28, 3,23-3,83, 3,98-4,35 und 6,73-7,48S . Peaks im Massenspektrum bei 360, 256, 214, 211, 125, 115, 108, iÖ7r 69, 45, 43 und 41.

5 0 9 8 8 5/129 6

Beispiel 14 d^-exo-^/m-PiYaloyloxy) benzyl/-3-exo-(pivaloyloxy)-bicyclo/3*· 1 oO/b.exan-6-endo-carboxaldehyd-Neopentylglycol-acetal (formel XXXII: CH = Valenzbindung in m-Stellung, Rj- und R₆ zusammen -CH₂-G(CH₃)₂-CH₂-, R_1Q =

-C-GiCH₃)₃,

^/~* κ endo).

Vergleiche Schema A, Stufe (c).

(I) Zunächst wird das Diol der Formel XXXI, nämlich 2-exo-(m-Hydroxybenzyl)-3-exo-hydroxy-bicyclo/3.1.0/hexan-6-endocarboxaldehyd-neopentylglycol-acetal, dargestellt. Eine Lösung von 17i97 g des Produkts LIV (siehe Beispiel 13) in 200 ml Methanol wird mit einer Lösung von 6,0 g Kaliumcarbonat in 65 ml Wasser bei 25⁰C 1 Stunde behandelt. Das Gemisch wird dann bei vermindertem Druck eingeengt, mit 500 ml Eis und Wasser verdünnt und mit 1m-wässriger Kaliumbisulfatlösung auf pH 5 bis 6 angesäuert. Die Lösung wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit 800 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 17»83 g des Diols XXXI erhält.

(II) Eine Lösung von 17,83 g des Diols in 150 ml Pyridin wird mit 17,75 ml Pivaloylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 3 (II) behandelt, wobei man 17»92 g der Titelverbindung mit den vorstehend angegebenen Eigenschaften erhält.

Beispiel 15 2-exo-vm/~*(Carbomethoxy)methoxv7benzylC -

3-«xo-(piva3oyloxy)-6-endo-(cis-1-heptenyl)-bicyclo/3M .p_7hexan formel LVII: CH = Valenzbindung in m-Steilung, G = Pentyl, K₁ =

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!ethyl, R₃ » Y/asserstoff, R₁₈ =

0
-Ö-C(CH₃)_3>.

Vergleiche Schema D, Stufen (d) und (e).

(I) Zunächst wird die Verbindung der Formel LVI, nämlich das 2-exo-(m-Hydroxybenzyl)-3-exo-(pivaloyloxy)-6-endo~(cis-1-heptenyl)-bicyclo/3»1«07hexan, dargestellt. Eine Lösung von 1,42 g einer Verbindung LV (XXII gemäß Schema A), nämlich 2-exo-/m-(Pivaloyloxy)benzyl7-3-exo-(pivaloyloxy)-6-endo-(cis-1-heptenyl)-bicyclo/3.1 »07h-6xan (siehe Beispiel 6(jl)) > in 30 ml Methanol und 2 ml Wasser wird mit 1,0 g Kaliumcarbonat bei 25⁰C 3,5 Stunden behandelt. Das G-emisca wird dann bei vermindertem Druck eingeengt, mit 100 ml gesättigter wässriger Kaliumbisulfatlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 1,20 g der Verbindung LVI mit R_f 0,69 (Dünnschi chte nc hroma tog ramm an Silikagel in 25?& Ithyiacetat in isomeren Hexanen) erhält.

(II) Eine Lösung von 1,20 g der obigen Verbindung LVI in 10 ml 1,2-Dimethoxymethan wird mit 0,72 g Bromessigsäuremethylester und 0,15 g 57?° iger Natriumhydriddispersion behandelt. Nach 1,5stündigem Stehen bei 25⁰C wird das Gemisch mit 180 ml 1,2nwässriger Salzsäure verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung der Formel LVII in einer Menge von 1,57 g erhält. Eine Analysenprobe wird durch Silikagelchromatographie gewonneni R~ 0,27 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 10/·ί Äthylacetat in isomeren Hexanen), NMR-Peaks

S09885/1296

bei 0,87, 1,18, 3,72, 4,55, 4,43-5,88 und 6,50- 7,38δ .

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 15 (II), jedoch unter Ersatz der Bromessigsäure durch einen der folgenden Halogenessigsäureester

Cl-GH₂-COOOH₅
Br-CH₂-COOC₂H₅
Cl-CH₂-COOC₈H₁₇(n)
1-CH₂-COOCH₂C₆H₅
Cl-CH₂-COOCm-Cl-C₆H₄),

so erhält man die entsprechenden Verbindungen LVII, worin R* entweder den Methyl-, Äthyl-, n-Octyl-, Benzyl- oder m-Chlorphenylrest bedeutet.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 15 (II) ausgehend von den einzelnen Verbindungen LV (XXII gemäß Schema A), die im Anschluß an Beispiel 6 erwähnt we.rd^mit den obigen Halogenessigsäureestern die jeweils entsprechenden Produkte LVII.

50988b/129 S

Claims (1)

1. P a t e η t a η s ρ r ü. c h e

   1. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

   oder eines razemischen Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin CLHpO eine Valenzbindung oder einen Alkjrlenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen dem Pheny= lenring und dem Sauerstoff, R,- und Rg Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen Rest der Formel

   -C —

   Rio

   worin R₇, Rg, Rg, R₁₀* ^R11 ^{und R}12 ^{Was3ersi;of:f}» Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der R-Reste Phenyl ist und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 2 bis 10 beträgt, und χ die Zahl 0 oder 1 ist, R.., einen Carb= oxyacylrest der Formel

   Il

   worin

   Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Koh-

   509885/129 6

   lenstoffatomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkyl- oder Aralkylrest durch O bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, bedeutet, und r^ die Bindung an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der JPormel

   oder ein razemisches Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin <-^s , R₅ und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel

   worin CL und R₁^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₅ und Rg zusammen den Rest -CH₂-C(CH₅)p-CHp-und <~**s endo-Konfiguration bedeuten.

   3. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

   RisQ ,

   \ f»LJ

   /OR₅
   CH.¹

   509885/1296

   oder eines razemischen Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin CH eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bia 4 Kohlenstoffatomen, mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen dem Phenylenring und. dein Sauerstoff, R₅ und Rg Alkylreste mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder zusammen einen Rest der Formel

   -c-

   - C-

   Rio R12

   worin R₇, Rg, Rg, R^₀, R₁₁ und R₁₂ Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der R-Reste Phenyl ist und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 2 bis 10 beträgt, und χ die Zahl 0 oder 1 ist, R₁₈ (1) Wasserstoff, (2) einen Carboxyacylrest der Formel

   0 H

   worin R₁ * Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkyl- oder Aralkylrest durch 0 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, bedeutet, (3) einen Rest der Formel

   worin T Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe und s eine Zahl von 0 bis 5 sind, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sein können und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den T-Substi-

   509885/1296

   tuenten 10 nicht überschreitet, (4) einen Rest der Formel

   COOR.

   worin R, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder (5) einen Rest der Formel

   worin Ϊ und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wobei die beiden Reste R₁Q gleich oder verschieden sein können, und v-^~^ die Bindung an den Cyclop?op anring in endo- oder exo-Konfiguration darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel

   oder ein razemisches Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin R₁^ einen Carboxacylrest der Formel

   B 0 9 a B h I 1 7 3 6

   bedeutet, worin R₁^ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei der Alkyl- oder Aralkylrest durch 0 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, und worin C H₂ , Rt, -Rg» und v_>-» die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, nacheinander folgenden Stufen unterwirft: (1) Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators unter Bildung einer Verbindung der Formel

   CpH₂p-O-R₁₃

   oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin C H₂ , R,-, Rg, R₁* und v-^-\ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

   (2) Ersatz der R^-Gruppen im Produkt von Stufe (1) durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base, und

   (3) Umwandlung des Produkts der Stufe (2) in eine Verbindung der lOrinel

   OR₅

   CH

   0R_e

   oder ein razemisches Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem 'Enantiomeren, worin G H₂ , Rc» Rgι R₁Q und ^^~> die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

   509 8 85/1296

   4· Verfahren nach Anspruch 3, daduroh gekennzeichnet, daß C Hp eine Valenzbindung bedeutet und R₅ und Rg zusammen ()₂-GH₂- und w~> endo-rKonfiguration darstellen.

   5· Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

   Ri₈Q

   CHO

   oder eines razemischen Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin C H₀ eine Valenzbindung oder

   P *-P

   einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen dem Phenylenring und dem Sauerstoff, R₁₅ eine Schutzgruppe und *~^* die Bindung an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration darstellen, dadurch gekennzeichnet, daü man eine optisch aktive Verbindung der Formel

   Ί8

   oder ein razemisches Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin R₅ und Rg Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen Rest der Formel

   -c—

   R₈

   -R₉-

   4-

   Rio

   IO

   ■12

   509885/1296

   worin Ry, Rg, R , R₁₀, R₁₁ .und R₁₂ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der R-Reste Phenyl ist und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 2 bis 10 beträgt, und χ die Zahl 0 oder 1 bedeuten, und R₁Q Wasserstoff oder eine Schutzgruppe darstellen, wobei die R^-Reste gleich oder verschieden sein können, und ^G _DHp und '-w die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt unter Umwandlung der Gruppierung

   -CH

   in den Rest -CHO, unter der weiteren Maßgabe, daß, wenn R₁O Wasserstoff ist, R₁Q anschließend durch eine Schutzgruppe R₁C ersetzt wird.

   6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R₁- und R
   stellen.

   R₁- und Rg zusammen -CH₂-C(CH^)₂-CH₂- und'-*—' endo dar7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ c der

   (CH₃)-C-C-Eest
   ist.

   8. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

   CHt=CR₃-G

   5098 85/1296

   oder eines razemischen Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin ^G _pHp eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen dem Pheny= lenring und dem Sauerstoff, G (1) einen Rest Rp in Form eines Alkylrests mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert sein kann, oder (2) einen einwertigen Rest der Formel

   -C_tH_2t

   worin C-j-Hp. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann und 1 bis 7 Kohlenstoffatom in der Kette zwischen -CR,- und dem Phenylring aufweist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder einen Rest -OR₁₇, worin R₁₇ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1,-.2-oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 T-Reste von Alkyl verschieden sein können, R^g Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, wobei beide R^g-Reste gleich oder verschieden sein können, R- Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und v-x-"*· die Bindung an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel

   HO.

   509885/1296

   253022]

   oder ein razemisches Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin R₁ g Wasserstoff oder eine Schutz gruppe E₁C bedeutet und CH₂ und ^~* die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Wittig-Reagens aus einer Verbindung der Formel

   HaI-P(C₆H₅J₃-CH-G

   worin Hai Chlor, Brom oder Jod bezeichnet und G und R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, behandelt, unter der Maßgabe, daß, wenn R../- im Produkt Wasserstoff ist, R₁C durch Wasserstoff ersetzt wird.

   9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß G Rp bedeutet, wobei Rp einen Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlen stoffatomen ist, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert sein kann.

   10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß R₂ ein Rest der !Formel

   -C-C_gH_2g-CH₃

   ^R22

   ist, worin CH einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRp₁Rp₂- und der endständigen Methylgruppe,und R₂₁ und R₂₂* die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor darstellen, unter der Maßgabe, daß R₂₂ nur dann Fluor ist, wenn Rp₁ Wasserstoff oder Fluor bedeutet.

   BQ9885/ 1296

   11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß G einen einwertigen Rest der Formel

   -C_tH₂₁-^

   bedeutet, worin C,H₀, eine Valenzbindung oder einen lenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch ü, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann und 1 bis 7 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen -CJR,- und dem Phenylenring aufweist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, 'irifluormethyl oder einen Rest -OR₁,,, worin R₁₇ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei ΐ-Substituenten von Alkyl verschieden sind.

   12. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

   CpH₂P-O-CH₂-COOR₁

   CH=CR₃-G

   oder eines razemischen Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin ⁰JS₂ eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kofcü enstoffatomen, mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen dem Phenylenring und dem Sauerstoff, G (1) einen Rest Rp in Form eines Alkylrests mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert sein kann, oder (2)

   509885/1296

   einen einwertigen Rest der .Formel

   worin ^+Hpt ^eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1 oder 2 Jj¹IuO r— atome substituiert sein kann und 1 bis 7 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen -CR.*- und dem Phenylring aufweist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder einen Rest -OR.,,, worin R₁₇ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 T-Reste von Alkyl verschieden sind, E₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7, bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und *—"^ die Bindung an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel

   CH=CR₃G

   oder ein razemisches Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin V-rß-or)' ^' ^V ^18 ^un(^ "~^** ^^^{e vor}~ stehend angegebene Bedeutung besitzen, oder das entsprechende razemische Gemisch nacheinander folgenden Stufen unter-

   509885/129 6

   wirft:

   (1) Selektive Hydrolyse in Gegenwart einer Base im Temperaturbereich, von etwa -10 bis +40⁰C u optisch aktiven Verbindung der Formel

   raturbereich von etwa -10 bis +40⁰C unter Bildung einer

   CH=CR₃G

   oder eines razemisehen Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren und

   (2) Kondensation des Produkts gemäß Stufe (1) mit einer Verbindung der Formel

   HaI-CH₂-COOR₁

   worin Hai Chlor, Brom oder Jod bezeichnet und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

   13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß C Hp eine Valenzbindung und R-g den Rest

   -C-C(CH₃J₃
   darstellen.

   14. Verfahren zur Herstellung einer optisch, aktiven Verbindung der Formel

   509885/1296

   oder eines razemischen Gemische- aus dieser Verbindung und ihrem Enäntlomeren, worin CLHp eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen dem Phenylenring und dem Sauerstoff, Q eine der Gruppierungen

   ^N0H oder R^ Oß

   worin R, Ytesserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, G (1) einen Rest R_? in JPorm eines Alkylrests mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Pluoratome substituiert sein kann, oder (2) einen einwer tigen Rest der Formel

   worin C.E_n. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 10 .Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1 oder 2 J¹XUratome substituiert sein kann und 1 bis 7 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen -CR-,- und dem Phenylring aufweist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder einen Rest -OR,.,,, worin R-γ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl O, 1, 2 oder 3 bedeutet, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 T-Substituenten von Alkyl verschieden aindj und R. Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis

   809885/1296

   Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratorce oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel

   H=CR₃-G

   oder ein razemisches G-ecisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin 0 ^iprj» ^ ^unc^ ^ ^^{e vors}"^te'^ieI1d angegebene Bedeutung besitzen, R₁/- Wasserstoff oder eine Schutzgruppe R₁₅ und w-* die Bindung an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration darstellen, oder ein razemisches Genisch entsprechend dieser Verbindung nacheinander folgenden Stufen unterwirft:

   (1) Kondensation Eiit einer Verbindung der Formel

   HaI-CH₂-COOR₁

   worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

   (2) Umwandlung des Produkts aus Stufe (1) in eine Verbindung der Formel

   CH=CR₃-G

   509885/ 1296

   worin R-,- eine Schutzgruppe bedeutet und CX , G, R., R, undt~s~* die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, (3) Hydroxylierung des Produkts aus Stufe (2) unter Bildung eines optisch aktiven Glycols der formel

   -0-CH₂-COOR₁

   oder eines razemischen Gemischs aus diesem Glycol und seinem Enantiomeren, worin CpHp , G, S₁, R~ und R..J- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und v^~* die Bindung der Seitenkette an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration und die Bindung an die Seitenkette in (X- oder ß-Konfiguration darstellt,

   (4) Ersatz der Glycol-Wasserstoffatome im Produkt der Stufe (3) durch einen Alkansulfonylrest Rp^OpS, worin Rp, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   (5) Kontakt des Produkts aus Stufe (4) mit Y/asser bei einer Temperatur im Bereich von O bis 60⁰C und

   (6) Ersatz von R₁₅ durch V/asserstoff.

   15« Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

   oder eines razemischen Gemischs aus dieser Verbindung und

   509885/1296

   ihrem Enantiomeren, worin ^c _pH₂ eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen dem Pheny= lenring und dem Sauerstoff, Q eine der Gruppierungen

   R, OH oder R, OH

   worin R, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, G (1) einen Rest R_? in Form eines Alkylrests mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratorce substituiert sein kann, oder (2) einen einwertigen Rest der Formel

   -C_tH_2t

   worin C^H₂-J. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann und 1 bis 7 Kohlenstoffatom in der Kette zwischen -CR,- und dem Phenylring aufweist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder einen Rest -OR₁₇, worin R..-Y/asserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 T-Substituenten von Alkyl verschieden sind, und R₁ Wasserstoff, einen 'Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3- Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel

   B09885/1296

   CH=CR₃-G

   oder ein razemisches Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin ^c JH > ^{G und R}3 ^{die vors}"^tellend angegebene Bedeutung besitzen und R.r Wasserstoff oder eine Schutzgruppe R₁,- und <~^-. die Bindung an den Cyclo= propanring in endo- oder exo-Konfiguration darstellen, nacheinanderfolgen den Stufen unterwirft:

   (1) Kondensation mit einer Verbindung der Formel

   HaI-CH₂-COOR₁

   worin Hai Chlor, Brom oder Jod bezeichnet und R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

   (2) Hydroxylierung des Produkts aus Stufe (1) unter Bildung eines optisch aktiven Glycols der Formel

   CpH₂P-O-CH₂-COOR₁

   oder eines razemischen Gemische aus diesem Glycol und seinem Enantiomeren, worin CX , G, R₁, R, und R..,- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und »—""* die Bindung der Seitenkette an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration und die Bindung an die Seitenkette in Of- oder ß-Konfiguration darstellt, (3) Umsetzung des Produkte aus Stufe (2) sait Ameisensäure

   S0S88S/129S

   unter Bildung eines optisch aktiven Diformiats der j?or mel

   Rs OCHO

   oder eines razemischen Gemischs aus dieser Verbindung und „ihrem Enantiomeren, worin C Hp , G, R., R, und R.r die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und «—*—· die Bindung an die Seitenkette in Oi- oder ß-Konfiguration bezeichnet, und

   (4) Ersatz der ?ormylgruppen durch V/asserstoff, unter der Maßgabe, daß, wenn R..g eine Schutzgruppe R.,,- ist, diese nach einer der Stufen (1) bis (4) durch 'Wasserstoff ersetzt wird.

   16. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

   oder eines razemischen Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, vvorin C₁₁H_2x, eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen dem Pheny=

   509885/1296

   lenring und dem Sauerstoff, Q eine der Gruppierungen

   E₅ OH oder B- OH

   worin R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeutet, G (1) einen Rest R_? in Pore eines Alkylrests mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert sein kann, oder (2) einen einwertigen Rest der Formel

   worin C.Hg+ eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann und 1 bis 7 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen -CR,- und dem Phenylring aufweist, ΐ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder einen Rest -OR₁₇, worin R₁₇ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl O, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 T-Substituenten von Alkyl verschieden sind, und R₁ 'wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 *bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel

   CpH_2p-OH

   509885/1296

   oder ein razemisch.es Gemisch aus dieser Verbindung und ih rem Enantiomeren, worin ⁰^H₂ , G und H, die vorstehend an gegebene Bedeutung besitzen und R.g Wasserstoff oder eine Schutzgruppe R-J₁- und >—■*-* die Bindung an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration darstellen, oder ein entsprechendes razemisches Gemisch nacheinander folgenden Stufen unterwirft:
   (i) Kondensation mit einer Verbindung der Formel

   worin Hai Chlor, Brom oder Jod. bedeutet und R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

   (2) das Produkt der Stufe (1) hydroxyliert unter Bildung
   eines optisch aktiven Glycols der Formel

   CpH_2p-O-CH₂-

   oder eines razemischen Gemische aus diesem Glycol und
   seinem Enantiomeren, worin C Η_? , G, R-, R, und R..,- die
   vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und ·—*~* die Bindung der Seitenkette an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration und die Bindung an die Seitenkette in
   ΰ{- oder ß-Konfiguration darstellt,

   (3) Umsetzung des Produkts aus Stufe (2) mit einem Ortho= ester der !formel

   /«25

   O-

   509885/1296

   worin R^a Wasserstoff, e.inen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch 0 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, und Rpc den Methyl- oder Äthylrest darstellen, unter Bildung eines optisch aktiven zyklischen Orthoesters der j?ormel

   oder eines razemischen Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin C₁₃Hp , G, R.., R,, ^-ifi» ^?4-' ^25 und v>/^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, (4) Umsetzung des zyklischen Orthoesters mit Ameisensäure unter Bildung eines optisch aktiven Dioldiesters der Formel

   Ri₆O /7-^^-CpH_2D-0-CH₂-COOR₁

   OCHO_n/

   OCR₂
   0

   oder eines razemischen G-emischs aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin ^c _D ^HPü' ^G' ^R1' ^R3' ^K16 ^{un<3 R}24

   die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und * * die

   Bindung an die Seitenkette ±n0{- oder ß~Konfiguration bezeichnet, und

   509885/1296

   (5) Ersatz der Acylgruppen im Dioldiester durch Wasserstoff, unter der Maßgabe, daß, wenn R^g eine Schutz gruppe R.j(- ist, H₁₅ nach einer der Stufen (1) bis (5)
   durch Wasserstoff ersetzt wird.

   17· Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß G einen Rest R₂ bedeutet, wobei Rp ein Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist.

   18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß Rp ein Rest der Formel

   R₂₂

   enist, worin C Hp einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoff-

   atomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen

   ₂₁C₂₂- und der endständigen Methylgruppe und R₂₁ und Rp₂, die gleich oder verschieden sein können, wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor darstellen, unter der Maßgabe, daß R₂₂ nur dann Fluor ist, wenn Rp₁ Wasserstoff oder Fluor bedeutet.

   19· Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß C H₀ den Trimethylenrest bedeutet.

   20. Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß R₂₁ und R₂₂ Fluoratome bedeuten.

   21. Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß R₂₁ und R₂₂ Methylgruppen bedeuten.

   509885/1296

   22. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß G einen einwertigen Rest der Formel

   bedeutet, worin C₊H₀₊ eine Valenzbindung oder einen Al=

   U C. U

   kylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann und 1 bis 7 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen -CR,- und dem Phenylring aufweist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder einen Rest -OR₁₇, worin R₁₇ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 ^rJ?-Substituenten von Alkyl verschieden sind.

   23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß C₊₁Hp₊ den Äthylenrest bedeutet.

   24. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

   CpH_2p-OR₁₆

   H=CR₃-C_nH_2n-C=C-R₄

   oder eines razemischen Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin C H~ einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Eohlenstoffatomen^C H eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen dem Pheny=

   509885/1296

   lenring und dem Sauerstoff, R.g Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert sein kann, und κ^-^ die Bindung an den Gyclc= propanring in endo- oder exo-Konfiguration darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel

   CHO

   oder ein razemisches Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin R₁,- eine Schutzgruppe bedeutet und C Η« und »—^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Wittig—Reagens aus einer Verbindung der Formel

   HaI-P(O₆H₅)J-OH-C_nH_2n-C=O-H₄

   worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet und OH' , R, und R. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, behandelt, unter der Maßgabe, daß, wenn R-g wasserstoff ist, R-c durch Wasserstoff ersetzt wird.

   25· -Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

   CH₂-COORi

   509885/1296

   oder eines razemi'schen Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin CLHp_n einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, C_H~ eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen dem Phenylring und dem Sauerstoff, Q eine der Gruppierungen

   oder R

   Λ-, XJiX WUCX ^Χ>"Κ

   worin IU Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R- Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chlor— atome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest und R. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert sein kann, darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel

   CH=CR₃-C_nH_2n-CsC-R₄

   oder ein razemisches Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin C Hp , ^Cp^2td' ^R3 ^{υηί3 R}4 ^die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R^g Wasser stoff oder eine Schutzgruppe R-jc und *—^~* die Bindung an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration dar stellen, nacheinander folgenden Stufen unterwirft:

   5 09885/1296

   (1) Kondensation mit einer Verbindung der Formel

   HaI-CH₂-COOR₁

   worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

   (2) Hydroxylierung des Produkts aus Stufe (1) unter Bildung eines optisch aktiven Glycols der Formel

   ^p-O-CH₂-COOR CH₂-<

   H-CRs-C cjHs ρ ~C=C -R 4 H OH

   oder eines razemischen Gemische aus diesem Glycol und seinem Enantiomeren, worin ^_nH_2nI ^G _O^2v* ^R1' ^RV ^R4 R.jg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und w-v die Bindung an die Seitenkette in Cf- oder ß-Konfiguration bezeichnet,

   (3) Ersatz der Glycol-Y/asserstoffatome im Produkt aus Stufe (2) durch einen Alkansulfonylrest Rp^OpS-, wo-

   rin-'Rpx ^e^ⁿ' - Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist,

   (4) Kontakt des Produkts aus Stufe (3) mit Wasser bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60⁰C unter Bildung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

   \/CH₂-V^C=C'

   worin C H_? , CL₁Q, E₁, E. und R₁,- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und

   509885/1296

   (5) Hydrierung des Produkts aus Stufe (4) in Gegenwart eines nur die Hydrierung von -ChC- nach cis-CH&CH-katalysierenden Hydrierungskatalysators, unter der Maßgabe, daß, wenn fi/g eine Schutzgruppe R^,- ist, E₁₅ nach einer der Stufen Ct) bis (5) durch Wasserstoff ersetzt wird.

   26« Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der JOrmel

   oder eines razemischen Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enaritiomeren, worin ^ϋ _η ^Η?η ^einen ^l^ylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,C Hp eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bie 4 Kohlenstoffatomen, mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen dem Pheny= lenring und dem Sauerstoff, Q eine der Gruppierungen

   H₅ OH oder R₃ OH

   worin R- Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest und R. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen» der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome

   509885/1296

   substituiert sein kann, darstellen, dadurch gekennzeichnet, daü man eine optisch aktive Verbindung der formel

   oder ein razemisches Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin ^_nHp_n* ^Cp^H2d' ^R3 ^{und K}4 ^{die vor}" stehend angegebene Bedeutung besitzen und R../- Wasserstoff oder eine Schutzgruppe R₁,- und *—*~* die Bindung an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration darstellen, nacheinander folgenden Stufen unterwirft: (1) Kondensation mit einer Verbindung der Formel

   HaI-CHp-COOR,

   worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

   (2) Hydroxylierung des Produkts aus Stufe (1) unter Bildung eines optisch aktiven Glycols der formel

   -0-CH₂-COOR₁

   CH-CR_n-C_nH_2n-C=C-R₄

   OH OH

   oder eines razemischen Gemischs aus diesem Glycol und seinem Enantiomeren, worin C_nHp_n* ^Cd^H2d' ^R1' ^R3' ^E4 R₁^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und

   509885/ 1296

   die Bindung der Seitenkette an den Cyclopropanring in
   endo- oder exo-Konfiguration und Bindung an die Seitenkette in Qf- oder ß-Konfiguration darstellen,
   (3) Umsetzung des Produkts aus Stufe (2) mit Ameisensäure unter Bildung eines optisch aktiven Diformiats der

   Formel

   -0 -CH₂ -COOR

   C -Cr)Hs_n-C=C -R 4

   CHO

   oder eines razemischen Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin ^c _n ^H2n^{J C}p^2p* ^δ1* ^δ" ^S4 ^¹^ ^S1 die -vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und v_^~^ die Bindung an die Seitenkette in # - oder J-Konfiguration be zeichnet,

   (4) Ersatz der Formy!gruppen durch ¥«'asserstoff unter Bildung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

   oder einee razemiachen <remiacha aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomere!!, worin C_QH₂ , ^Cp^H2p* ^* ^Ä1» ^fi4 ¹^¹*^{3 fi}i6 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und

   Hydrierung des Produkts aus Stufe (4) in Gegenwart
   eines nur die Hydrierung von -C=C- nach cis-CH=CH-

   509885/1298

   katalysierenden Hydrierungskatalysators, unter der Ivlai3gabe, daß, wenn R-g eine Schutzgruppe R.. ^ ist, R₁,- nach einer der Stufen (1) bis (5) durch Wasserstoff ersetzt wird.

   27· Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

   -0-CH₂-COOR₁

   oder eines rasemischen ^ecäschs aus dieser Verbindung und ihrem jSnantiomeren, worin CH einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, CH eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen dem Pheny= lenring und dem Sauerstoff, Q eine der Gruppierungen

   R₃ ^Η0Η oder R₅ ^ OH

   worin E. Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R.. 'Wasserstoff, einen .alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest und R, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch ü, 1, 2 oder 3 PIuοratome substituiert sein kann, darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel

   509885/1296

   pH₂p-OH

   CH=CR₃-C_nH_2n-CsC-R.

   oder ein razemisches Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin C -EU , ^ό^2ό' ^"5 ^υη^ ^4. ^^{e vor}~ stehend angegebene Bedeutung besitzen und R₁ g Wasserstoff oder eine Schutzgruppe R₁,- und v»^n die Bindung an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Kcnfiguration darstellen, nacheinander folgenden Stufen unterwirft:

   (1) Kondensation mit einer Verbindung der Formel

   HaI-CH₂-COOR₁

   worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

   (2) Hydroxylierung des Produkts aus otufe (1) unter Bildung eines optisch aktischen Glycols der Formel

   pH₂p-O-CH₂-COOR₁

   CH-CR₃-C_nH_2n-C=C-R₄

   (TH OH

   oder eines razemischen Gemische aus diesem Glycol und seine-m Enantiomeren, worin G H₂ , C H_? , H₁, R~, R. und R₁,- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und *—^* die Bindung der Seitenkette an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration und die Bindung an die Sei-

   509885/1 296

   tenkette in öi- oder ß-Konfiguration bezeichnet, (3) Umsetzung des Produkts aus Stufe (2) mit einem Ortho= ester der Formel

   OR₂₅

   R₂₄-C-OR₂₅ OR^

   worin Rp, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch 0 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, und R_?c- den Methyl- oder Äthylrest darstellen, unter Bildung eines optisch aktiven zyklischen Orthoesters der Formel

   - ·■ ~ ~" -COORi _r ■. // -ΑΛ ^{r r}

   oder eines razemischen Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin 0_Ί
   ._c und >»_

   die vorstehend angegebene Bedeutung be24*
   sitzen,

   (4) Umsetzung des zyklischen Orthoesters mit Ameisensäure unter Bildung eines optisch aktiven Dioldiesters der Formel

   Ri₆O

   -0 -CH₂ -COOR

   OCHO

   Nc-C_nH_2n-CsC-R₄ R₃ OCR₂₄

   509885/ 1 296

   oder eines razemischen Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin C H₂ , C_nH_2n, R., R,, R., R^g und R₂. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und v^->. die Bindung an die Seitenkette inOf- oder ß-Konfiguration bezeichnet,

   (5) Ersatz der Acylgruppen des Dioldiesters durch Wasserstoff unter Bildung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

   oder eines razemischen Gemischs aus dieser Verbindung und

   ihren Enantiomeren, worin ^c _n ^H2n» ^Cp^H2p^f ^' ^R1' ^R4 ^{und R}16 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und (6) Hydrierung des Produkts aus Stufe (5) in Gegenv/art eines: nur die /"unter der Maßgabe, daß, wenn R-g eine Schutzgruppe R₁C ist, R₁V nach einer der Stufen (1) bis (6) durch Wasserstoff ersetzt v/ird.

   28. Verfahren nach Anspruch 27» dadurch gekennzeichnet, daß C H₂ den Methylenrest und R. den Äthylrest bedeuten.

   /~ Hydrierung von -C^C- nach cis-CH=CH- katalysierenden HydrieruBtgskatalysators,

   S03885/1236

   29. Optisch -aktive Verbindung der Formel

   oder ein' - razemisches Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin CH eine Valenzbindung oder
   einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit 1
   oder 2 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen dem Phehy*· lenring und dem Sauerstoff, Rj- und Rg Alkylreste mit 1
   bis 4- Kohlenstoffatomen oder zusammen einen Rest der Formel

   -c —

   ΊΟ

   Q.

   Ri

   worin R~, Rg, Rq, ^r ₁₀' ^R11 ^{und R}12 ^^asseTS^°^» Alkylreste mit i bis 4- Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der R-Reste
   Phenyl ist und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 2 bis 10 beträgt, und χ die Zahl 0 oder 1 ist, R^ einen Carb» oxyacylrest der Formel

   ' 0

   Il

   worin R.. . Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Koh-

   509885/ 1296

   lenstoffatomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkyl- oder Aralkylrest durch 0 bis 3 Halogenatome subatituiert sein kann, bedeutet, und r^J die Bindung an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration darstellen.

   R_c und R_c zusammen den Rest -CH₀-C(CH^)₀-CH_n- und/v-»endo-

   30. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß R_c und R_c zusammen den

   Konfiguration bedeuten,

   31. Optisch aktive Verbindung der Formel

   CHO

   oder ein racemisches Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin C H eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen, mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen dem Phenylenring und dem Sauerstoff, R₁^ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe R_lt- und ^j die Bindung an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration darstellen.

   32. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß Rj- und Rg zusammen -CHp-C(CH^)₂-CHp- und^^-^endo darstellen.

   33. Verbindung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß

   R₁C der
   ¹⁰ 0

   Il

   (CH,)_TC-C-Rest
   3 3

   ist.

   £09885/1296

   - Ill -

   3*J. Optisch aktive Verbindung der Formel

   CH^CR₃-G

   oder ein racemisches Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin CH- eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen dem Phenylenring und dem Sauerstoff, G (1) einen Rest FL· in Form eines Alkylrests mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert sein kann, oder (2) einen einwertigen Rest der Formel

   -C_tH₂t-

   worin C.Hp_t eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann und 1 bis 7 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen -CR,- und dem Phenylring aufweist, T einen Alkylrest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder einen Rest -OR₁₇, worin R₁₇ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 T-Reste von Alkyl verschieden sein können, R.g Wasserstoff oder eine Schutzgruppe R₁C* wobei beide Rjg-Reste gleich oder verschieden sein können, R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis ¹J Kohlenstoff-

   509885/ 1296

   atomen und \~f*\ die Bindung an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration darstellen.

   35· Verbindung nach Anspruch 3¹*, dadurch gekennzeichnet, daß G Rp bedeutet, wobei Rp einen Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert sein kann.

   36. Verbindung nach Anspruch 35> dadurch gekennzeichnet, daß Rp ein Rest der Formel

   R₂₂

   ist, worin C H- einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CR₂₁R₂₂" ^{und der} endständigen Methylgruppe, und R₂₁ und R₂₂ die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor darstellen, unter der Maßgabe, daß R₂₂ nur dann Fluor ist, wenn R₃₁ Wasserstoff oder Fluor bedeutet.

   37· Verbindung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß C Hp den Trimethylenrest bedeutet.

   38. Verbindung nach Anspruch 37» dadurch gekennzeichnet, daß R₂₁ und Rp₂ Fluoratome bedeuten.

   39· Verbindung nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß R₂₁ und R₂₂ Methylgruppen bedeuten.

   §09885/1296

   - 113 -

   kO. Verbindung nach Anspruch 3¹J, dadurch gekennzeichnet, daß G einen einwertigen Rest der Formel

   -C_tH_2t

   bedeutet, worin C+Hp+ eine Valenzbindung oder einen Al= kylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1 oder 2 Pluoratome substituiert sein kann und 1 bis 7 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen --CIU- und dem Phenylring aufweist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder einen Rest -OR.«, worin R₁₇ Y/asserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 T~Substituenten von Alkyl verschieden sind.

   Hl^!. Verbindung nach Anspruch ¹JO, dadurch gekennzeichnet, daß C₊-H₀, den Äthylenrest bedeutet.

   H2. Optisch aktive Verbindung der Formel

   CH=CR₃G

   oder ein razemisches Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin CH eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen dem Pheny» lenring und dem Sauerstoff, G (1) einen Rest R₂ in Form' eines Alkylrests mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert sein kann, oder (2)

   509885/1296

   einen einwertigen Rest der Formel

   -C_tH_2t-

   worin CH eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann und 1 bis 7 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen -CR^- und dem Phenylring aufweist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder einen Rest -OR₁₇, worin R₁₇ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 T-Reste von Alkyl verschieden sein können, R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁Q (1) Wasserstoff, (2) einen Carboxyacylrest der Formel

   worin R₁₁I Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkyl- oder Aralkylrest durch 0 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, bedeutet, (3) einen Rest der Formel

   worin T Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe und s eine Zanl von 0 bis 5 sind, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sein können und

   daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den I-Substi-

   ■50988B/1296

   tuenten 10 nicht überschreitet, (4) einen Eest der Formel

   COOR-

   worin IU ein Alkylrest mit 1 bis-4 Kohlenstoffatomen ist, oder (5) einen Rest der Formel

   worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wobei die beiden Reste R_1Q gleich oder verschieden sein können, undvy^ die Bindung an den Cycloprop anring in endo- oder exo-Konfiguration darstellen.

   Verbindung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß CH eine Valenzbindung und R₁Q Wasserstoff oder den

   Rest

   Il

   -C-C(CH₃)₃

   darstellen, wobei die beiden Reste schieden sein können.

   gleich oder ver

   Optisch aktive Verbindung der Formel

   R₁₆O

   H=CR₃-C_nH_2n-CnC-R₄

   509885/ 1296

   oder ein raceraisches Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin C H~ einen Alkylenrest mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, C H_? eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen dem Phenylenring und dem Sauerstoff, R^g Wasserstoff oder eine Schutzgruppe R-itr» R-, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen, R^ einen Alkylrest mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert sein kann, undv^^die Bindung an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration darstellen.

   Verbindung nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß C.-.Hp den Methylenrest und R^ den Äthylrest bedeuten.

   Optisch aktive Verbindung der Formel

   -0 -CH₂ -COOR

   oder ein razeslsefa.es ^eisisch aus dieser Verbindung und ihreia Eriaafiomereiij worin C H₂ einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, C H„ eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit 1 oder 2 Kohlenstoffatosen in der Kette zwischen dem Phenylenring xmä äem Sauerstoff, Q eine der Gruppierungen

   OH GiJe r K₅ OH

   509885/ 1296

   worin R-? Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R. Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest und R. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Pluoratome substituiert sein kann, darstellen»

   " Verbindung nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß C H den Methylenrest und R. den Äthylrest bedeuten.

   Pur: The Upjohn Company

   Kalamazoo, Mich., V.St.A.

   Dr.HLJ.WoIff Rechtsanwalt

   509885/ 1296