DE2520143A1

DE2520143A1 - Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2520143A1
Application number: DE19752520143
Authority: DE
Inventors: Yutaka Kuwada; Kanji Meguro; Hideaki Natsugari
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1974-05-07
Filing date: 1975-05-06
Publication date: 1975-11-27
Also published as: JPS584035B2; JPS50148387A; FR2269956A1; US4049812A; GB1496072A; FR2269956B1

Description

Patentanwälte:

TlEDTKE - BüHLING - KlNNl- S^'S?" """'^r

Dipl.-Chem. Buhling

Dipl.-Ing. Kinne

2 5 .: ! -r 3 8 München 2, Postfach 202403

Bavariaring 4

Tel.: (0 89) 53 96 53-56

Telex: 5 24845 tipat

cable: Germaniapatent München

B 6609

6. Mai 1975

TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. OSAKA, Japan

Neue heterocyclische Verbindungen, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische Mittel

Gegenstand der Erfindung sind als Arzneimittel brauchbare heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

as 5^

R¹

Py Y—B

ⁿ~

1 2
in der R und R jeweils für sich ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten, der durch alkyl-substituiertes Amino, Hydroxyl oder Alkoxy substituiert sein kann oder

1 2
in der R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoff-

atom einen heterocycliscnen Ring bilden.; R Wasserstoff

oder eine niedere Alkylgruppe ist; Py für einen Pyridylrest V 509848/ 1075

Deutsche Bank (München)" Klo. 51/61070 Dresdner Bank (München) Kto. 3939844 Postscheck (München) Kto. 670-43-804

ORIGINAL INSPECTED

steht; B eine ggf. Niederalkyl als Substituenten aufweisende niedere Alkylengruppe symbolisiert; Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NH-Gruppe bedeutet; und der Ring A ohne Substituenten oder mit Halogen, Nitro, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Polyhalogen-niederalkyl substituiert sein kann. Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel.

Die Erfindung umfaßt weiter neue Verbindungen der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel (II), die als Zwischenprodukte für die Herstellung der heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel (i) brauchbar sind:

/COOII

1 „ (H)

Λ 11 /^J
S^ Μ'

Py ί—B

in der R , Py, Y, B und der Ring A der bereits angegebenen Definition entsprechen sowie Verbindungen, bei denen die Carboxylgruppe in Form eines reaktiven Derivats vorliegen kann.

Die Verbindungen (I) zeigen pharmakologische Wirkungen auf das Zentralnervensystem wie muskelrelaxierende, antikonvulsive, sedative, angstlösende, Tranquillizer- und schlaf-

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INSPiCTiD

2- 3

auslösende Wirkungen und sind in Human- und Veterinärtherapie als Arzneimittel wie als Muskelrelaxantien, Antikonvulsiva, Sedativa, angstlösende Mittel, kleine Tranquillizer und (Zwangs)Schlaf auslösende Mittel brauchbar.

1 2

Die in den vorstehenden Formeln durch R und R wiedergegebenen Alkylgruppen sind vorzugsweise niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und die Alkylgruppe kann gerade, verzweigt oder cyclisch sein. Zu Beispielen für solche Alkylgruppen gehören Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Von diesen v/erden niedere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoff-

1 2 atomen bevorzugt. Wenn die durch R und R wiedergegebenen Alkylgruppen mit alkyl-substituiertem Amino, Hydroxyl oder Alkoxy in wählbarer Anzahl und vorzugsweise 1 bis 2 substituiert sind, können diese Substituenten an wählbaren Stellen

1 2

der durch R und/oder R wiedergegebenen Alkylgruppen sitzen.

Die am meisten bevorzugte Anzahl dieser Substituenten ist eins. Beispiele für die alkyl-substituierten Aminogruppen sind Mono- oder Dialkylaminogruppen, deren Alkylteil durch Niederalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gebildet wird (Beispiele sind Dimethylamine, Diäthylamino, Dipropylamino, Dibutylaraino, Methylamino, Äthylamino, Propylamino und Butylamino). Von diesen werden Dialkylaminogruppen bevorzugt. Besondere Beispiele für Alkoxygruppen sind, niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxy,

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12 Äthoxy, Propoxy und Butoxy). Wenn R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, so ist dieser vorzugsweise ein 5- bis 6-gliedriger Ring, der weitere 1 bis 2 Stickstoff- und/oder Sauerstoffatome als Heteroatome enthalten kann; Beispiele dafür sind Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, 4-substituierte Piperazine (z.B. 4-Methylpiperazin, 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin

1 2 etc.), Morpholin usw. Als durch R bzw. R wiedergegebene Substituenten werden Niederalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Wasserstoff besonders bevorzugt.

Die durch R wiedergegebene niedere Alkylgruppe hat vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und wird beispielsweise durch Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl gebildet. Als R wird Wasserstoff am meisten bevorzugt.

Wenn der Ring A Halogen, Nitro, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Polyhalogen-niederalkyl. als Substituenten aufweist, ist die Zahl derselben,die an beliebigen durch Substituenten einnehmbaren Stellen des Ringes A sitzen können, frei wählbar. Am meisten bevorzugt wird die Substituentenzahl eins. Zu den am Ring A möglichen Halogen-Substituenten gehören Fluor, Chlor, Brom und Jod. Beispiele für Niederalkoxy-Substituenten am Ring sind niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy sowie Butoxy. Zu Niederalkylgruppen, die als Substituenten

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am Ring A möglich sind, gehören z.B. die gleichen Niederalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,wie sie durch R wiedergegeben werden. Zu den Polyhalogen-niederalkylgruppen, die als Substituenten am Ring A möglich sind, gehören beispielsweise Trifluormethyl- und Trichlormethylreste.

Von den am Ring A möglichen Substituenten wird Halogen bevorzugt, und als Stellung des Substituenten wird die 2-Stellung gemäß Formel (I) bevorzugt.

Die durch Py wiedergegebenen Pyridylgruppen entsprechen der Formel 0, ^VN, und von diesen werden Pyridyl-(2)-gruppen bevorzugt.

Zu den durch B wiedergegebenen niederen Alkylengruppen gehören Äthylen und Trimethylen. Wenn diese Alkylengruppen Niederalkylgruppen als Substituenten aufweisen, umfassen diese Niederalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie sie durch R wiedergegeben werden.

Als durch Y wiedergegebener Rest wird Sauerstoff bevorzugt.

In den nachfolgend angegebenen Formeln entsprechen R ,

R , R , Y, B, Py und der Ring A der oben angegebenen Bedeutung.

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Die Verbindungen de.r Formel (I) können nach unterschiedlichen Verfahren hergestellt werden, und zwar

(1) nach einem Verfahren, bei dem (Stufe D) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III):

^C0N< ο
R²

(III)

CH-R

co*
Py

in der X ein Halogenatom oder ein aktiver Esterrest einer Hydroxylgruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI):

HY-B-NH₂. (VI)

umgesetzt wird;

(2) nach einem Verfahren, bei dem (Stufe B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):

;ooH

N //

Py Y B

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oder ihr reaktives Derivat an der Carboxylgruppe, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V):

R¹

J) NH · (V)

R²
umgesetzt wird;

(3) nach einem Verfahren, bei dem (Stufe C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV):

.COOH I

C=O

in der X die bereits angegebene Bedeutung hat oder,ein reaktives Derivat derselben an der Carboxylgruppe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umgesetzt wird, wonach (Stufe D) die so erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) zur Reaktion gebracht wird; und

(4) nach einem Verfahren, bei dem (Stufe A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer Verbindung der

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allgemeinen Formel (VI) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) umgesetzt wird, wonach (Stufe B) die so erhaltene Verbindung oder ein reaktives Derivat derselben an der Carboxylgruppe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) zur Reaktion gebracht wird.

Die bei diesen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) und (II) gemäß der Erfindung vorkommenden Reaktionsstufen werden summarisch durch das folgende Reaktionsschema

wiedergegeben:

/COOH

,-N —M

IIY-B-NH, (VI)

IY

Stufe

(Λ)

11=5

GOOH

CII-R-¹ =0 X

Py Y-D

(ID

, Stufe^N

oder ihr reaktives\ (B) Derivat an der \ \ Carboxylgruppe !

(IV)

/oder ihr reaktives Derivat an der Carboxylgruppe

HY-B--NH

(VI)

C=O

(III)

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Bei den obigen Formeln umfaßt das durch X wiedergegebene Halogenatom Fluor, Brom, Chlor und Jod. Der durch X wiedergegebene aktive Esterrest einer Hydroxylgruppe wird durch -O-Mesyl, -O-Tosyl usw. exemplifiziert. Von diesen wird ein Halogenatom als durch X wiedergegebene Gruppe bevorzugt.

Die Stufen (A) und (D) der erfindungsgemäßen Verfahren werden durch Umsetzung von Verbindungen (IV) bzw. (Ill) mit einer Verbindung (VI) durchgeführt. Die anzuwendende Menge der Verbindung (VI) beträgt gewöhnlich etwa 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung (IV) oder (III). Die Reaktion zwischen der Verbindung (IV) oder (III) und der Verbindung (VI) kann in Abwesenheit von Lösungsmitteln erfolgen, sie verläuft jedoch glatter in Gegenwart eines Lösungsmittels. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Alkohole (z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol usw.), aliphatische, aromatische oder halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Dichlormethan usw.), Dialkylformamide (z.B. Dimethyl- oder Diäthylformamid usw.), Phenole usw. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmäßigerweise im Bereich von Zimmertemperatur bis etwa 200⁰C. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, liegt die Reaktionstemperatur üblicherweise in der Gegend des Siedepunktes des angewandten Lösungsmittels.

Wenn X der Verbindung"(IV) oder (III) ein Halogenatom ist, wird ein X entsprechender Halogenwasserstoff bei der

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Umsetzung dieser Stufen gebildet. Zum "Abfangen" des Halogenwasserstoffs kann die Verbindung (VI) im Überschuß verwendet oder alternativ eine geeignete basische Substanz zum Reaktionssystem hinzugegeben werden (z.B. ein tertiäres Amin wie Triäthylamin oder Pyridin oder ein Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat). Wenn eine Verbindung (IV) oder (III) als Ausgangsmaterial verwendet wird, bei der X Chlor oder Brom ist, kann die Reaktion in Gegenwart einer katalytischen oder äquimolaren Menge Kaliumiodid oder Natriumiodid glatter ablaufen.

Die Stufen (B) und (C) gemäß der Erfindung werden durch Umsetzung einer Verbindung (II) bzw. (IV) oder reaktiver Derivate derselben an der Carboxylgruppe mit einer Verbindung (V) durchgeführt.

Beispiele für reaktive Derivate an der Carboxylgruppe von Verbindungen (II) oder (IV) sind Niederalkylester, deren Alkylteil durch ein Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gebildet wird (wie z.B. Methylester, Äthylester, Propylester und Butylester), aktive Ester (z.B. 2,4-Dinitrophenylester, Pentachlorphenylester, N-Hydroxysuccinimidester etc.), Säurehalogenide (z.B. Säurechlorid, Säurebromid etc.) und gemischte Säureanhydride (z.B. gemischte Säureanhydride mit Monomethylcarbonat oder Monoäthylcarbonat). Die vorstehend genannten Alkylester können durch Aufheizen der Verbindung (II)

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"bzw. (IV) mit einem dem Alkylteil des Esters entsprechenden Alkohol (einem niederen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) in Gegenwart eines Säure-Katalysators (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure) bis zum Siedepunkt des verwendeten Alkohols erzeugt werden. Die besagten aktiven Ester werden leicht durch Kondensation der Verbindung (II) oder (IV) mit einem dem Esterteil entsprechenden Phenol (z.B. 2,4-Dinitrophenol oder Pentachlorphenol) oder einem N-Hydroxysuccinimid unter Verwendung von DCC (Dicyclohexylcarbodiimid) erhalten. Die besagten Säurehalogenide können leicht durch Umsetzung der Verbindung (II) oder (IV) mit Phosphorhalogeniden oder Phosphoroxyhalogeniden (z.B. Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid) oder mit Thionylchlorid erhalten werden. Die Umsetzung erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran) unter Eiskühlung oder Erwärmung bis um den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Ferner können die besagten gemischten Säureanhydride leicht in herkömmlicher Weise, beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung (II) oder (IV) mit etwa 1 bis 2 Mol-Äquivalenten eines Chlorkohlensäureesters (z.B. eines' Alkylesters von Chlorkohlensäure) in einem Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran, Chloroform, Dichlormethan, Dioxan oder Dimethylformamid) in Gegenwart von 1 bis 2 Mol-Äquivalenten einer basischen Substanz (z.B. von tertiärem Amin wie Triäthylamin)

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und unter Eiskühlung erzeugt werden.

Das so erzeugte reaktive Derivat an der Carboxylgruppe der Verbindung (II) oder (IV) kann, wenn nötig, einmal isoliert und gereinigt werden. Alternativ kann jedoch die das reaktive Derivat enthaltende Reaktionsmischung selbst oder der einfach durch Entfernen des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung durch Destillation erhaltene Rest bei der Reaktion der Stufe (B) oder der Stufe (C) verwendet werden.

Die Umsetzung der Verbindung (II) bzw. (IV) oder eines reaktiven Derivats derselben an der Carboxylgruppe mit der Verbindung (V) kann selbst in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen, da die Ausgangsverbindung (V) ebenfalls als Lösungsmittel wirkt bzw. wirken kann, jedoch verläuft die Reaktion glatter bei Anwendung eines Lösungsmittels. Ferner erfordert diese Reaktion nicht notwendigerweise die Anwendung eines Kondensationsmittels. Wenn jedoch eine freie Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) oder (IV) als einer der Reaktionspartner verwendet wird, erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels. Als bei dieser Reaktion zu verwendendes Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel benutzt werden, das für die Erzeugung der reaktiven Derivate (an den Carboxylgruppen) der Verbindungen (II) oder (IV) verwendet wird, solange es bei der Reaktion nicht stört. Andere Lösungsmittel wie Äthylacetat können auch verwendet werden. Ferner gehören zu den bei dieser Reaktion zu verwendenden Kondensationsraitteln DCC, Carbonyldiimidazol usw.

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Die Menge der Ausgangsverbindung (V) beträgt üblicherweise etwa 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung (II) oder (IV) oder ihres reaktiven Derivats an der Carboxylgruppe. Bei Anwendung des Kondensationsmittels kann die Menge desselben bei etwa 1 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbindung (II) oder (IV) liegen. Wenn die Verbindung (V) Ammoniak ist, kann dieses in einer geeigneten Form wie als flüssiger Ammoniak, wässriger Ammoniak oder alkoholischer Ammoniak (z.B. methanolischer, äthanolischer oder propanolischer Ammoniak) angewandt werden. Bei dieser Umsetzung gibt es einige Fälle, in denen die Koexistenz einer basischen Substanz (z.B. eines tertiären organischen Amins wie Triäthylamin oder N-Methylpiperidin) zusätzlich zur Beschleunigung der Reaktion zugelassen werden kann. In diesem Falle liegt die zu verwendende Menge der basischen Substanz üblicherweise bei etwa 1 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung (II) oder (IV) oder ihres reaktiven Derivats an der Carboxylgruppe. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Eiskühlung oder bei einer Temperatur bis zu Zimmertemperatur. Wenn nötig, kann die Reaktion jedoch bei einer höheren Temperatur durchgeführt werden oder in einem geschlossenen Gefäß unter Erwärmung. In diesem Falle liegt die Aufwärmtemperatur im Bereich von etwa 40° bis etwa 150 C.

Wenn die Verbindung (V) mit der Verbindung (VI) identisch ist, kann die gewünschte Verbindung (i) direkt, ohne Zwischenproduktisolierung, durch Umsetzung der Verbindung (IV) oder ihres reaktiven Derivats an der Carboxylgruppe mit der Verbindung (V) bzw. (VI) erhalten werden.

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Die Verbindungen (IV) oder Niederalkylester derselben, ' die im Rahmen der Erfindung zu verwendende Ausgangsverbindungen bilden, können nach der durch nachstehendes Reaktionsschema wiedergegebenen Verfahrensweise synthetisiert werden:

CO

Py

(VII)

HH-N= \ CO

Py -4-

Py (χι)

CH-] CO χ

(IV)

COCH

CO

Py

(VIII)

XCH-I

(XU)

,H₂

~ Hydrolyse

■>

R^J XCHCO

co

(IX)

COOR

(XIII)

COOK <

CH-R-

bo χ ι
Py (IV)

wobei R^ _eine niedere Alkylgruppe (z.B. Methyl, Äthyl oder Propyl) und X^! ein Halogenatom (z.B. Chlor, Brom oder Jod) bedeuten und R³, X, Py und der Ring A der bereits angegebenen Definition entsprechen.

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Dabei wird zunächst ein 2-Aminobenzoylpyridinderivat (VII) diazotiert und das resultierende Diazoniumsalz (VIII) einer Kupplung mit einem 2-Halogen-acetoessigester zu einer Verbindung (IX) unterworfen. Nachfolgend wird die Verbindung (IX) mit methanolischem oder äthanolischem Ammoniak bei -30° bis 5O⁰C, vorzugsweise 0 bis 30⁰C zu einer Verbindung (X) umgesetzt. Dabei kann eine Verbindung (XI) bisweilen als ein Nebenprodukt gebildet werden. Dann wird die Verbindung (X) mit einer Verbindung(XII) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Dichlormethan) bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100⁰C, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat) zu einer Verbindung (XIII) umgesetzt. Diese Verbindung wird dann einer Cyclisierung unter Wasserabspaltung unterworfen unter Erzielung einer Verbindung (IV), d.h. eines Niederalkylesters der Verbindung (IV), die eine der im Rahmen der Erfindung zu verwendenden Ausgangsverbindungen bildet. Diese Cyclisierung unter Wasserabspaltung erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Methanol, Äthanol, Chloroform, Dichlormethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Xylol) bei einer Temperatur im Bereich von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Säure-Katalysators (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure), eines ba-

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sisehen Katalysators (z.B. Triäthylamin, Pyridin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxid) oder von Imida zolen (z.B. Imidazol, 2-Methylimidazol). Wenn Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid als besagter Katalysator verwendet werden, wird die Ausgangsverbindung (IV), die ein Hydrolyseprodukt der Verbindung (IV) ist, abhängig von der angewandten Menge des Katalysators gebildet. Demgemäß kann die Verbindung (IV) direkt erhalten werden, wenn das besagte Alkali in mehr als äquimolarer Menge, bezogen auf die Verbindung (XIII), angewandt wird. Es ist natürlich auch möglich, die Verbindung (IV) zunächst zu isolieren und dann diese Verbindung mit Alkali zur Verbindung (IV) zu hydrolysieren.

Ferner kann die Verbindung (XIV), die der Verbindung (III)

1 2

entspricht, bei der sowohl R als auch R Wasserstoff bedeuten, auch durch die folgende Reaktion unter Verwendung der Verbindung (XI) erzeugt werden, die ein Nebenprodukt der Umsetzung der Verbindung (IX) mit Ammoniak ist.

Verbindung (XI)

X'CK-COX'

(XU)

X-CHCO.

_η._τπ Cyclisierung

QO

CH-R-
!

(XIV)

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wobei R , X, X¹, Py und der Ring A der bereits angegebenen Definition entsprechen.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen (i) als Arzneimittel in der Human- und Veterinärtherapie wie als Muskelrelaxantien, Antikonvulsiva, Sedativa, angstlösende Mittel, kleine Tranquillizer oder (Zwangs)Schlafmittel angewandt werden, können sie oral oder parenteral als solche oder in einer geeigneten Form wie als Pulver, Granalien, Tabletten, Kapseln, Injektionen usw. gemischt mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern, Exzipienten oder Verdünnungsmitteln verabreicht werden. Die zu verabreichende Dosis der Verbindung (i) variiert mit der Art der zu behandelnden Krankheiten oder Beschwerden, dem klinischen Zustand und der Art der anzuwendenden Verbindung, sie fällt jedoch üblicherweise in den Bereich von etwa 0,1 bis 50 mg pro Tag bei oraler Verabreichung an Erwachsene.

Spezielle Verbindungen der allgemeinen Formeln (i) und (II) einschließlich der in den zur Erläuterung angegebenen Beispielen gezeigten sind folgende:

Verbindungen (I)

1. 2-Brom-11,12-dihydro-13a-[pyridyl-(2)] -9H,13aH-oxazolo-

I3,2-dj-s-triazolo M,5-a]- M, 4| benzodiazepin-7-carbonamid

2. 2-Brom-11,12-dihydro-11-methyl-13a- [pyridyl-(2)] -9H,13aH-oxazolo [3,2-dJ -s-triazolo M ,5-al - M , 4j benzodiazepin-7-carbonamid

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- 18 -

3. 2~Brom-11,12-dihydro-12-methyl-13a-[pyridyl-(2)j-9H, 13aH-oxazolo [3,2-d] -s-triazolo [i, 5-aj- [i ,4J benzodiazepin-7-carbonamid

4. 2-Brom-12,13-dihydro-i4a-[pyridyl-(2)]-9H,11H,i4aH-(1,3-oxazino) 13,2-d] -s-triazolo [i ,5-al - j 1,4] benzodiazepin-7-carbonamid

5. 2-Brom-13a-[pyridyl-(2)]-11,12,13,13a-tetrahydro-9H~ imidazo- [i ,2-d]-s-triazolo [i _% 5-a] -[i ,4] benzodiazepin-7-(N-methylcarbonamid)

6. 2-Brom-11,12-dihydro-13a-[pyridyl-(2)] -9H,13aH-thiazolo-

[i, 5-a] - H , 4J benzodiazepin-7-carbonamid

7. 2-Brora-11,12-dihydro-13a-[pyridyl-(4)] -9H,13aH-oxazolo-

[3,2-d] -s-triazolo |1,5-aj - [1,4J benzodiazepin-7-carbonamid

2-Brom-11 ,^-dihydro-g-methyl-^a- [pyridyl-(2)] -9H, 13aH-oxazolo j3,2-dl-s-triazolo|1,5-al -j 1,4Jbenzodiazepin-7-carbonamid

9. 2-Brom-11,12-dihydro-13a-[pyridyl-(2)] -9H,13aH-oxazolo-[3,2-d] -s-triazolo 1,5-a] - [i ,4] benzodiazepin-7-(N-methyl )

carbonamid)

10. 2-Brom-11,12-dihydro-11-methyl-13a-[pyridyl-(2)] -9H,13aH oxazolo j3,2-d]-s-triazolo [1,5-a] -M ,4] benzodiazepin-7-(N-methyl-carbonamid)

11. 2-Brom-11,12-dihydro-12-methyl-13a-[pyridyl-(2)] -9H,13aH-oxazolo [3,2-dj -s-triazolo [1,5-a] - [1,4] benzodiazepin-7-(N-methyl-carbonamid)

12. 2-Brom-11,12-dihydro-13a-[pyridyl-(2)] -9H,13aH-oxazolo-[3,2-d]-s-triazolo M>5-a] - M,^] benzodiazepin-7- (N-äthylcarbonamid)

13. 2-Brom-11,12-dihydro-13a-[pyridyl-(2)] -9H, 13aH-oxazolo-[3,2-d] -s-triazolo [1,5-a] - [1,4] benzodiazepin-7- [n-(2-hydroxyäthyl)-carbonamid

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2520U3

14. 2-Brom-11,12-dihydro-11 -methyl- 13a- [pyridyl- (2)] -9H, 13aH-oxazolo[3,2-dJ -s-triazolo [i , 5-aj-[i ,4J benzodiazepin-7- [N- (2-hydroxyi sopropyl) -carbonamidj

15. 2-Brom-11,12-dihydro-12-methyl-13a-[pyridyl-(2)] -9H, 13aH-oxazolo [3,2-d] -s-triazolo [i ,5-a j- [i ,4j benzodiazepin-7-[N-(2-hydroxypropyl)-carbonami(

16. 2-Brom-11,12-dihydro-13a-[pyridyl-(2 )j -9H, 13aH-oxazolof3,2-d]-s-triazoloΓΐ ,5-a] - [i ,4] benzodiazepin-7-(N,N-dimethyl-carbonamid)

17. 2-Brom-11,12-dihydro-11-methyl-13a-[pyridyl-(2)] -9H, 13aH-oxazolo J3|2-dl -s-triazolo M,5-aJ-Η,4Jbenzodiazepin-7-(N,N-dimethyl-carbonamid)

18. 2-Brom-11,12-dihydro-12-methyl-13a-("pyridyl-(2)1 -9H,13aH-oxazolo [3,2-dJ-s-triazolo 1,5-al- 1,4 benzodiazepin-7-(Ν,Ν-dimethyl-carbonamid)

19. 2-Brom-11,12-dihydro-13a-[pyridyl-(2)] -9H,13aH-oxazolo-[3,2-d]-s-triazolo pi, 5-al - pi ,4] benzodiazepin-7-(N,N-diäthyl-carbonamid)

20. 2-Brom-11,12-dihydro-13a- [pyridyl-(2)l -9H,13aH-oxazolo-[3,2-d] -s-triazolo [i,5-aj- [1,4] benzodiazepin-7- [n-(2-dimethylaminoäthyl)-carbonamid]

21. 2-Brom-11,12-dihydro-11-methyl-13a-[pyridyl-(2)1 -9H, 13aH-oxazolo J3,2-d]-s-triazolo [1,5-aJ-π ,4] benzodiazepin-7-[N-(2-dimethylaminoäthyl)-carbonamid]

22. 2-Brom-11,12-dihydro-12-methyl-13a- [pyridyl-(2)] -9H, 13aH-oxazolo [3,2-d] -s-triazolo M, 5-a]- [1,4] benzodiazepin-7- [N- ( 2-dimethylaminoäthyl) - carbonamid]

23. 2-Brom-11,12-dihydro-13a- [pyridyl-(2)J -9Hj

[3,2-d] -s-triazolo Pi, 5-a]- [1,4] benzodiazepin-7-[n-( 2-methoxyä thyl) - carbonamidj

509848/1075

24. 2-Brom-11,12-dihydro-13a-fpyridyl-(2)j -7-pyrrolidinocarbonyl-9H, 13aH-oxazolo [3,2-d]-s-triazolo M ,5-a] - [i ,41 benzodiazepin

25. 2-Brom-11, ^-dihydro^-piperidinocarbonyl-^a- [pyridyl (2)] -9H, 13aH-oxazolo [3,2-d] -s-triazolo pi, 5-a] - [1 ,4] benzodiazepin

26. 2-Brom-11, ^-dihydro^-morpholinocarbonyl-^a- ["pyridyl (2)] -9H₁^aH-OXaZoIo [3,2-d] -s-triazolo [i,5-a] - [i,4] benzodiazepin

27. 2-Brom-11,12-dihydro-11-methyl-7-morpholinocarbonyl-13a-

[pyridyl-(2)] -9H, 13aH-oxazolo [3,2-d] -s-triazolo pi ,5-a] [1,4J benzodiazepin

28. 2-Brom-11,12-dihydro-12-methyl-7-morpholinocarbonyl-13a-

[pyridyl-(2)]-9H,13aH-oxazolo [3,2-d]-s-triazolo [i,5-a]-[1,4] benzodiazepin

29. 2-Brom-11,12-dihydro-7-(4-methyl-piperazinocarbonyl)-13a-[pyridyl-(2)j -9H,13aH-oxazolo [3,2-d]-s-triazolo-[i,5-a! -[1,4J benzodiazepin

30. 2-Brom-11,12-dihydro-11-methyl-7-(4-methyl-piperazinocarbonyl)-13a-[pyridyl-(2)] -9H-13aH-oxazolo [3,2-d]-striazolo [i,5-aj -[i»^] benzodiazepin

31· 2-Brom-11,12-dihydro-12-methyl-7-(4-methyl-piperazinocarbonyl)-13a-[pyridyl-(2)] -9H, 13aH-oxazolo [3,2-d] -striazolo [1, 5-a] - [1,4] benzodiazepin

32. 2-Brom-11,12-dihydro-7-(4-athyl-piperazinocarbonyl)-13a-[pyridyl-(2)] -9H, 13aH-oxazolo [3,2-d] -s-triazolo [i,5-a] [1,4] benzodiazepin

33. 2-Brom-11,12-dihydro-7- [4-(2-hydroxyäthyl)-piperazinocarbonyl] -13a-[pyridyl-(2)] -9H, 13aH-oxazol.o[3,2-d] -striazolo [i ,5-al — Γ1,41 benzodiazepin

509848/1075

34. 2-Chlor-11,12-dihydro-13a-!pyridyl-(2)J-9H,13aH-oxazolo-

[3,2-dJ -s-triazolo 1,5-al -I 1,4J benzodiazepin-7-carbonamid

35. 2-Chlor-11,12-dihydro-11-methyl-13a-[pyridyl-(2)] -9H,13aH-oxazolo [3,2-dl -s-triazolo J1,5-aj - [i , 4j berizodiazepin-7-carbonamid

36. 2-^10^11,12^11^^-12-1116^1-133- [pyridyl-(2)]-9H, 13aH-oxazolo 3,2-dl -s-triazolo pi ,5-<A - [1 _f4J benzodiazepin-7-carbonamid

37. 2-Chlor-11,12-dihydro-13a- [pyridyl-(2 )J -9H, 13aH-oxazolo--[3,2-d] -s-triazolo Γΐ ,5-aj -[1,4J benzodiazepin-7-(N-methylcarbonamid)

38. 2-Chlor-11,12-dihydro-11-methyl"l3a- |pyridyl-(2)] -9H, 13aH-oxazolo j3,2-dl -s-triazolo Μ,5-al - 11,4| benzodiazepin-7-(N-methyl-carbonamid)

39. 2-Chlor-11,12-dihydro-12-met.hyl~13a- |pyridyl-(2)] -9H,

3,2-dJ -^-triazolo M ,5-aj - [^1,4J benzodiazepin-7-(N-methyl-carbonamid)

40. 2-Chlor-11,12-dihydro-13a- [pyridyl-(P)) -9H, 13aH-oxazolo-

[3,2-dj -s-triazolo [1, 5-a -I 1,41 benzodiazepin-7-(N-äthylcarbonamid)

41. 2-Chlor-11,12-dihydro-13a- [pyridyl-(2)] -9H, 13aII-oxazolo-[3,2-d] -s-triazolo [1, 5-a] -[Ί ,4] benzodiazepin-7-[N-(2-hydroxyäthyl)-carbonamidl

42. 2-Chlor-11,12-dihydro-13a- [pyridyl-(2)J -9H, 13aH-oxazolo-I3,2-dl -s-triazolo [i,5-a - 11,41 benzodiazepin-7-(N,N-di-

methyl-carbonamid)

43. 2-Chlor-11,12-dihydro-11-methyl-13a- [pyridyl-(2)] -9H,13aH-oxazolo[3,2-d] -s-triazolo[1,5-a] - [1,4 Jbenzodiazepin-7- " (Ν,Ν-dimethyl-carbonaraid)

44. 2-Chlor-11,12-dihydro-12-methyl-13a- [pyridyl-(2)] -9H,13aH-oxazolo [3,2-dl-s-triazolo Μ,5-al-1 1,4 jbenzodiazepin-7-(Ν,Ν-dimethyl-carbonamid)

45. 2-Chlor-11,12-dihydro-13a-[pyridyl-(2)j -9H,13aH-oxazolo-

509848/1075

2520U3

[3,2-d] -s-triazolo [i ,5-a] - [i ,4] benzodiazepin-7-[N-(2-diraethylaminoäthyl)-carbonamid]

46. 2-Chlor-11, ^-dihydro^-morpholinocarbonyl-^a- [pyridyl-(2)] -9H,13aH-oxazolo-[3,2-d] -s-triazolo [1,5-a] -[1,4]-benzodiazepin

47. 2<-Chlor-11,12-dihydro-7-(4-methyl-piperazinocarbonyl)-13a-[pyridyl-(2)J -9H, 13aH-oxazolo 13,2-d] -s-triazolo [i,5-a] j 1,4] benzodiazepin

48. 2-Chlor-11,12-dihydro-7-piperidinocarbonyl-13a-[pyridyl (2)] -gHj^aH-oxazolo- [3,2-d]-s-triazolo [1, 5-a] - [1,4] benzodiazepin

49. 11,12-Dihydro-13a-[pyridyl-(2)] -9H, 13aH-oxazolo [3,2-d] -striazolo [1,5-a| - j 1, 4l benzodiazepin-7-carbonamid

50. 11,12-Dihydro-11-methyl-13a-[pyridyl-(2)] -9Hj

[3,2-d] -s-triazolo [1, 5~a] -J"i ,4] benzodiazepin-7-carbonamid

51. 11,12-Dihydro-12-methyl-13a~ [pyridyl-(2)] -9H,13aH-oxazolo-

[3,2-d]-s-triazolo [1,5-a] -| 1,4J benzodiazepin-7-carbonamid

52. 11,12-Dihydro-i4a-[pyridyl-(2)] -9H,13H,i4aH-s-triazolo-

J1,5-a] -(1,3-oxazino) [3,2-d] - [1,4] benzodiazepin-7-carbonamid

53. 11,12-Dihydro-7-morpholinocarbonyl-13a- [pyridyl-(2)]-9H, 13aH-oxazolo- |3,2-d] -s-trlazolo [1 >5-a]-[i ,4] benzodiazepin

54. 2,4-Dibrom-11,12-dihydro-13a-[pyridyl-(2)] -9H, 13aH-oxazolo-[3,2-d] -s-triazolo [i ,5-a] -[1,4]benzodiazepin-7-carbonamid

55. 11,12-Dihydro-2-nitro-13a-[pyridyl-(2)] -9H, 13aH-oxazolo-[3,2-d] -s-triazolo [1,5-a] -[i ,4] benzodiazepin-7-carbonamid

56. 11,12-Dihydro-2-methyl-13a- [pyridyl-(2)] -9H,13aH-oxazolo-[3,2-d] -s-triazolo [1, 5-a] - [1,4] benzodiazepin-7-carbonamid

57. 11,12-Dihydro-13a- [pyridyl-(2)] -2-trifluormethyl-9H,13aH, oxazolo [3,2-d] -s-triazolo [1,5-a] -[1,4] benzodiazepin-7-

509848/1075

carbonamid

58. 11,12-Dihydro-2-methoxy- 13a- [pyridyl-(2)] -9H,13aH-oxazolo-[3,2-d] -s-triazolo [1,5-aj -[1 ,4] benzodiazepin-7-carbonamid

Verbindungen (II)

1. 2-Brom-11,12-dihydro-13a- [pyridyl-(2)] -9H, 13aH-oxazolo-13,2-d] -s-triazolo [i ,5-aj - [1,4J benzodiazepin-7-carbonsäure

2. . 2-Brom-11,12-dihydro-11-methyl-13a-[pyridyl-(2)]-9H,13aH-

oxazolo [3,2-dl -s-triazolo [1,5-al - [1,4J benzodiazepin-7-carbonsäure

3. 2-Brom-11,12-dihydro-12-methyl-13a-[pyridyl-(2)] -9H,13aH-oxazolo [3,2-d] -s-triazolo [1,5-a] - [1,4] benzodiazepin-7-carbonsäure

4. 2-Brom-11,12-dihydro-14a-[pyridyl-(2)]-9H,13H,i4aH-striazolo [1,5-a] -(1,3-oxazino) [3,2-d] -[1,4] benzodiazepin-7-carbonsäure

5. 2-Brora-13a-[pyridyl-(2)] -11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo [1,2-d] -s-triazolo [1,5-aj -M ,4] benzodiazepin-7-carbonsäure

6. 2-Brom-11,12-dihydro- 13a- [pyridyl- (2)] -9H, 13aH-thiazolo-[3,2-d] -s-triazolo [1,5-aj - |1,4I benzodiazepin-7-carbonsäure

7. 2-Brom-11,12-dihydro-13a- [pyridyl-(4)] -9H

[3,2-d] -s-triazolo [1,5-aj - [1,4] benzodiazepin-7-carbonsäure

8. 2-Brom-11,12-dihydro-9-methyl-13a-[pyridyl-(2)j -9H,13aH-oxazolo [3,2-d]-s-triazolo [1,5-aj-[i,4l benzodiazepin-7-carbonsäure

9. 2-Chlor-11,12-dihydro-13a-[pyridyl-(2)] -9H, 13aH-oxazolo-[3,2-d]-s-triazolo [1 »5-aj - Pi ,4] benzodiazepin-7-carbonsäure

509848/10 7 5

10. 2-Chlor-11,12-dihydro-ii-methyl-i3a-[pyridyl-(2)]-9H, 13aH-oxazolo J3,2-d] -s-triazolo [i, 5-aJ - [i ,4J benzodiazepin-7-carbonsäure

11. 2-Chlor-11,12-dihydro-12-methyl-13a-[pyridyl-(2)] -9H, 13aH-oxazolo [3,2-d] -s-triazolo [i ,5-al - [i ,4] benzodiazepin-7-carbonsäure

12. 11,12-Dihydro-13a-[pyridyl-(2)] -9H, 13aH-oxazolo [3,2-d]-striazolo [i, 5-a] - [i, 4] benzodiazepin-7-carbonsäure

13. 2,4-Dibrom-11,12-dihydro-13a-[pyridyl-(2)] -9H,13aH-oxazolo [3,2-d] -s-triazolo [1,5-al - [1,4j benzodiazepin-7-carbonsäure

14. 11,12-Dihydro-2-nitro-13a-[pyridyl-(2)] -9H, 13aH-oxazolo-[3,2-d(-s-triazolo Pt, 5-aj - [1,4] benzodiazepin-7-carbonsäure

15. 11,12-Dihydro-2-methyl-13a-[pyridyl-(2)] -9H,13aH-oxazolo-[3,2-d] -s-triazolo [1,5-a] - [i ,4] benzodiazepin-7-carbonsäure

16. 11,12-Dihydro-13a-[pyridyl-(2)] -2-trifluormethyl-9H,13aH-oxazolo [3,2-d] -s-triazolo [1,5-a] - [1,4] benzodiazepin-7-carbonsäure

17. 11,12-Dihydro-2-methoxy-13a-[pyridyl-(2)j -9H,13aH-oxazolo-[3,2-d] -s-triazolo [Ί ,5-a| -Γΐ ,4] benzodiazepin-7-carbonsäure

Nachfolgend wird die Erfindung mehr im einzelnen an Hand von Präparationsbeispielen und Beispielen erläutert, die beliebigen Abwandlungen zugänglich sind.

Präparationsbeispiel 1

12,0 g 2-(2-Aminobenzoyl)-pyridin wurden zu einer Mischung von 120 ml Essigsäure und 16 ml konzentrierter SaIz-

509848/10 7 5

säure hinzugegeben. Zu der resultierenden Mischung wurde dann eine Lösung von 4,60 g Natriumnitrit in 60 ml V/asser unter Rühren und Eiskühlung (O bis 7°C) zugesetzt, wonach zur Bildung einer Diazoniumsalzlösung 15 Minuten lang gerührt wurde.

Daneben wurde eine Lösung von 9,0 g ilatriumacetat (CH,COONa'3H₂O) in 100 ml Wasser zu einer Lösung von 11,0 g Äthyl-2-chloracetoace"tat in 220 ml Äthanol hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde dann tropfenweise mit der vorgenannten Diazoniumsalzlösung unter Rühren und Eiskühlung versetzt. Dann wurde die gesamte Mischung 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 500 ml Wasser verdünnt und dann mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde nacheinander mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert unter Erzielung von Äthyl-|~2-(pyridyl-(2)-carbonyl)-phenylJ-azo-chloracetat in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Äther wurden bei 123 bis 125 C schmelzende gelbe Nadeln erhalten.

Elementaranalyse für C../-H.. /

	%C	%H	%N
berechnet :	57,92	4,25	12,67
gefunden :	58,08	4,17	12,63

5098 4 8/1075

Präparationsbeispiel 2

Eine Mischung von 1.7,0 g Äthyl-j 2-(pyridyl-(2)-carbonyl)-phenyl]-azo-chloracetat in 180 ml Dichlormethan und 200 ml 20 %igem äthanolischen Ammoniak wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung von 150 g Silicagel unterworfen, und die mit einer Mischung von η-Hexan und Aceton (3:2) eluierten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt unter Erzielung von 2-(Pyridyl- (2)-carbonyl)-phenylJ-azo-aminoacetat in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Äther/n-Hexan wurden bei 83-84°C schmelzende orange Nadeln erhalten.

Elementaranalyse für C.gH.gN, 0^:

96C °/oH %N

berechnet : 61,53 5,16 17,94 gefunden : 61,72 5,15 17,92

Nach Elution der vorstehend genannten Verbindung wurde die Säule mit einer Mischung von Chloroform, Methanol und Äthylacetat (85:10:5) eluiert unter Erzielung von J2-(Pyridyl-(2)-carbonyl)-phenyl!-azo-aminoacetamid in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Chloroform wurden bei 210-212⁰C schmelzende orange Nadeln erhalten.

509848/10 7 5

2520U3

El em ent ar analyse für C^H^N^O^,:

%C %E %N

berechnet :	59	,35	4,	63	24,	72
gefunden :	59	,41	4,	34	24,	56

Präparationsbeispiel 3

Zu einer Lösung von 12,5 g Äthyl-|2-(pyridyl-(2)-carbonyl)-phenyl]-azo-aminoacetat in 400 ml wasserfreiem Benzol wurden 11,4 g Kaliumcarbonat und 8,0 ml Chloracetylchlorid hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rühren auf Rückflußbedingungen gebracht und dann abgekühlt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und zwischen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Chloroform verteilt. Die Chloroformschicht wurde abgesondert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch nachfolgende Abdampfung des Lösungsmittels wurde Äthyl-J2-(pyridyl-(2)-carbonyl)-phenyl] azo-(2-chloracetamido)-acetat in Form von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisieren aus Aceton/n-Hexan wurden bei 160-162⁰C schmelzende gelbe Nadeln erhalten.

Elementaranalyse für C₁₇H ClN,0,:

%C %Ά %N

berechnet : 55,60 4,41 14,41 gefunden : 55,36 4,27 14,18

509848/10 7

Präparationsbeispiel 4

Eine Lösung von 11,0 g-Äthyl-f~2-(pyridyl-(2)-carbonyl)-phenylj-azo-(2-chloracetamido)-acetat und 2,5 g 2-Methylimidazol in 500 ml Äthanol wurde 1 Stunde lang auf Rückflußbedingungen gebracht, wonach das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel abgedampft wurde unter Erzielung von Äthyl-1-[2-(pyridyl-(2)-carbonyl)-phenyl]-5-chlormethyl-IH-i,2,4-triazol-3-carboxylat in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Aceton/n-Hexan wurden bei 129-130⁰C schmelzende farblose Prismen erhalten.

Elementaranalyse für C₁₇H. ,-ClN^O :

%C

berechnet:	58,	30	4,	08	15,	11
gefunden :	58,	51	3,	97	14,	85

Präparationsbeispiel 5

Zu einer Lösung von 3,0 g Äthyl-1-|2-(pyridyl-(2)-carbonyl)-phenyl] -5-chlormethyl-1H-1,2,4-triazol-3-carboxylat in 40 ml Äthanol wurden 9 ml 1n Natriumhydroxidlösung bei Zimmertemperatur unter Rühren hinzugegeben. Nach 20 Minuten Rühren wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wonach mit 9 ml 1n Chlorwasserstoffsäure neutralisiert wurde. Die

609848/10 7 5

ausgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, nacheinander mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und dann getrocknet unter Erzielung von 1-Γ2-(Pyridyl-(2)-carbonyl)-phenyIJ-5-chlormethyl-IH-i,2,4-triazol-3-carbonsäure in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurden bei 204-206 C (Zersetzung) schmelzende farblose Prismen erhalten.

Elementaranalyse für C₁^-H₁₁ClN, 0..:

%c

berechnet : 56,07 3,24 16,35 gefunden : 55,83 3,31 16,36

Präparationsbeispiel 6

Zu einer Lösung von 0,85 g [2-(Pyridyl-(2)-carbonyl)-phenyl-J azo-aminoacetamid in 30 ml wasserfreiem Benzol wurden 0,42 g Kaliumcarbonat und 1,0 ml Chloracetylchlorid hinzugegeben. Die Mischung wurde 45 Minuten lang unter Rühren auf Rückflußbedingungen gebracht und dann abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und zwischen gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Chloroform verteilt. Die Chloroformschicht wurde abgesondert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt unter Erzielung vonJ2-(Pyridyl-(2)-ou-b'jnyl)-phenyl |-azo~(2-chJ oracetamido)-acetamid in Form

509848/1075

von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurden bei 204-205⁰C (Zersetzung) schmelzende gelbe Nadeln erhalten.

Elementaranalyse für C ,-H .,ClN 0 :

%C %E %N

berechnet : 53,41 3,92 19,47 gefunden : 53,15 3,79 19,50

Präparationsbeispiel 7

Eine Lösung von 0,3 g f2-(Pyridyl-(2)-carbonyl)-phenylj azo-(2-chloracetamido)-acetamid und 0,82 g 2-Methylimidazol in 12 ml Äthanol wurde 1 Stunde lang auf Rückflußbedingungen gebracht und dann abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt unter Erzielung von 1- [2-(Pyridyl-(2)-carbonyl)-phenyl]-5-chlormethyl-1H-1,2,4-triazol-3-carbonamid in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Chloroform-Äthanol wurden bei 228-229°C (Zersetzung) schmelzende farblose Nadeln erhalten.

In gleicher Weise wie in den vorstehenden Präparationsbeispielen 1 bis 7 wurden Verbindungen, wie sie nachfolgend genannt sind, hergestellt.

Präparationsbeispiel 8

(A) In gleicher Weise wie im Präparationsbeispiel 1 wurden 8,3 g 2-(2-Amino-5-brom-benzoyl)-pyridin mit salpetriger Säure diazotiert und dann einer Kupplung mit 5,5 g Äthyl-

S09848/1075

2520U3

2-chloracetoacetat unterworfen unter Erzielung von Äthyl-|4-brom-2-(pyridyl-(2)-carbonyl)-phenyl!-azochloracetat in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Äther wurden bei 155-156⁰C schmelzende gelbe Nadeln erhalten.

Elementaranalyse für C-gEL ,BrClN^Op :

q/fi (VfJ q/m

/ÜO /Uli yfalN

berechnet : 46,79 3,19 10,23 gefunden : 47,05 3,11 10,24

(B) In gleicher Weise wie im Präparationsbeispiel 2 wurde die so hergestellte Verbindung mit Ammoniak umgesetzt unter Erzielung von Äthyl- 4-brom-2-(pyridyl-(2)-carbonyl)-phenyl -azo-aminoacetat in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Äther wurden bei 156-157⁰C schmelzende orange Nadeln erhalten.

Elementaranalyse für C./-IL· t-BrN< 0.. :

%C %E %N

berechnet : 49,12 3,86 14,32 gefunden : "49,16 3,58 14,41

(C) In gleicher Weise wie im Präparationsbeispiel 3 wurde die so hergestellte Verbindung zu kristallinem Äthyl-J4-brom-2-(pyridyl-(2)-carbonyl)-phenyl]-azo-(2-chloracetamido)-acetat chloracetyliert. Durch Umkristallisieren aus Aceton/n-Hexan wurden bei 16O-162°C schmelzende gelbe Nadeln erhalten.

509848/1075

2520U3

Elementaranalyse für C^

berechnet :	46,	22	3,	45	11,	98
gefunden :	46,	06	3,	24	12,	09

(D) In gleicher Weise wie im Präparationsbeispiel 4 wurden die so erhaltenen Kristalle in Gegenwart von 2-Methylimidazol aufgeheizt unter Erzielung von Äthyl-1-jj4-brom-2- (pyridyl- (2)-carbonyl)-phenylj-5-chlormethyl-1H-1,2,4-triazol-

. 3-carboxylat in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Äther wurden bei 96-97°C schmelzende farblose Prismen erhalten,*

Elementaranalyse für C^gH.,BrClN,O^ :

%C %E ⁰M

berechnet : 48,07 3,14 12,46 gefunden : 48,08 2,89 12,75

(E) In gleicher Weise wie im Präparationsbeispiel 5 wurde Äthyl-1-j 4-brom-2-(pyridyl-(2)-carbonyl)-phenylj-5-chlormethyl-1H-1,2,4-triazol-3-carboxylat mit Natriumhydroxid hydrolysiert unter Erzielung von 1-Γ4-Brom-2-(pyridyl-(2)-carbonyl)-phenylj -5-chlormethyl-IH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurden bei 215-217°C (Zersetzung) schmelzende farblose Prismen erhalten.

509848/1075

Elementaranalyse für C^H^BrClN,

%C %E

berechnet .:	45	,57	2,	39	13,	29
gefunden :	45	,74	2,	33	13,	22

Präparationsbeispiel 9

Zu einer Lösung von 0,258 g 1-|2-(Pyridyl-(2)-carbonyl)-phenyl|-5-chlormethyl-IH-i,2,4-triazol-3-carbonsäure in 7,5 ml Chloroform wurden 0,14 ml Triäthylamin und dann 0,1 ml Athylchlorcarbonat unter Eiskühlung hinzugegeben. Nach 10 Minuten Rühren wurden zu der resultierenden Mischung 0,5 ml konzentriertes wässriges Ammoniak hinzugegeben und die gesamte Mischung 30 Minuten lang weiter gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, nacheinander mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und dann getrocknet unter Erzielung von 1-j2-(Pyridyl-(2)-earbonyl)-phenylJ-5-chlormethyl-1H-1,2,4-triazol-3-carbonamid in Form von Kristallen. Das Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert und die. Chloroformschicht mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurden zusätzliche Kristalle erhalten, die mit den oben genannten identisch waren. Durch Umkristallisieren der vereinigten Kristalle aus Chloroform-Äthanol wurden bei 228-229 (Zersetzung) schmelzende farblose Nadeln erhalten.

509848/1075

Elementaranalyse für

	%C	3,	r	54	20,	49
berechnet" :	56,23	3,	58	20,	16
gefunden :	55,90

Präparationsbeispiel 10

Zu einer Lösung von 0,516 g 1 -|~2-(Pyridyl-(2)-carbonyl)-phenylJ-5-chlormethyl~1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure in 15 ml Chloroform wurden 0,28 ml Triäthylamin und dann 0,2 ml Äthylchlorcarbonat unter Eiskühlung hinzugegeben. Nach 10 Minuten Rühren wurde die resultierende Lösung mit 0,20 ml Morpholin versetzt und die gesamte Mischung weitere 20 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel abgedampft unter Erzielung von 5-Chlormethyl-3-morpholinocarbonyl-1-j2-(pyridyl-(2)-carbonyl)-phenyl! -1H-1,2,4-triazol in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Aceton/n-Hexan wurden bei 162-164 C schmelzende farblose Prismen erhalten.

Elementaranalyse für 02QH₁₈ClNi-O :

berechnet :	58,	32	4,	40	17,	01
gefunden :		33	4,	41	16,	66

Präparationsbeispiel 11

Zu einer Lösung von 0,75 g 1-[4-Brom-2-(pyridyl-(2)-509848/1075

- 55 -

carbonyl)-phenyl!-5-chlormethyl-1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure in 25 ml Chloroform wurden 0,35 ml Triäthylamin und dann 0,24 ml Athylchlorcarbonat unter Eiskühlung hinzugegeben. Nach 10 Minuten langem Rühren wurde die resultierende Mischung mit 0,75 ml 40 %iger wässriger Methylaminlösung versetzt und die Gesamtmischung weitere 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nachfolgend wurde das Lösungsmittel abgedampft unter Erzielung von 1 - |~4-Brom-2- (pyridyl- (2) -carbonyl) -phenylj -5-chlorine thyl-1H-1,2,4-triazol-3-(N-methyl-carbonamid) in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Aceton wurden bei 208-209 C (Zersetzung) schmelzende farblose Prismen erhalten.

Elementar analyse für C₁-

%C

berechnet :	47,	08	2	,79	16,	15
gefunden :	47,	21	2	,93	15,	99

Die gleiche Umsetzung wie. oben wurde wiederholt, nur daß die 40 %ige wässrige Methylaminlösung durch konzentriertes wässriges Ammoniak ersetzt wurde unter Bildung von 1-Γ4-Brom-2-(pyridyl-(2)-carbonyl)-phenyl -5-chlormethyl-IH-i,2,4-triazol-3-carbonamid. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurden bei 192-194°C (Zersetzung) schmelzende farblose Prismen erhalten.

509848/1075

Element ar analyse für C. gH. ^ BrClN ,

berechnet :	45	,68	2,	64	16,	65
gefunden :	45	,78	2,	43	16,	42

Präparationsbeispiel 12

Die Umsetzung gemäß Präparationsbeispiel 11 wurde wiederholt, nur daß die wässrige Methylaminlösung durch etwa 1,5 Äquivalente Piperidin ersetzt wurde unter Bildung von kristallinem 1-[4-Brom-2-(pyridyl-(2)-carbonyl)-phenylJ ■ 5-chlormethyl-3-piperidinocarbonyl-1H-1,2,4-triazol aus 1-r4-Brom-2-(pyridyl-(2)-carbonyl)-phenyl] -5-chlormethyl-1H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure. Durch Umkristallisieren aus Aceton/n-Hexan wurden bei 213-215°C (Zersetzung) schmelzende farblose Prismen erhalten.

Elementaranalyse für

%C

berechnet : 51,60 3,92 14,33 gefunden : 51,71 3,60 14,34

Beispiel 1

Eine Lösung von 0,23 g 5-Chlormethyl-1-j2-(pyridyl-(2)-carbonyl)-phenyl -1H-1,2,4-triazol-3-carbonamid und 0,12 ml 2-Aminoäthanol in einem gemischten Lösungsmittel von 10 ml Äthanol und 2 ml Chloroform wurde 16 Stunden lang auf Rück-

i>09848/1Q75

flußbedingungen gebracht, wonach das Lösungsmittel durch Destillation entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und die Mischung dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit !fässer gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel abgedampft unter Erzielung von 11,12-Dihydro-13a- pyridyl-(2)] -9H, 13aH-oxazolo| 3,2-d]-s-triazolo Fl , 5-a] - 11, 4J benzodiazepin-7-carbonamid in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Aceton wurden bei 211-212⁰C schmelzende farblose Prismen erhalten.

Elementararialyse für ^,,οΗ. ^NgO₂:

%C %K %N

berechnet: 62,06 4,63 24,13 gefunden : 61,83 4,59 23,83

Beispiel 2

Eine Lösung von 0,25 g 1-|4-Brom-2-(pyridyl-(2)-carbonyl)-phenyl]-5-chlormethyl-iH-1,2,4-triazol-3-carbonamid und 0,12 ml 2-Aminopropanol in 10 ml Äthanol wurde 17 Stunden lang auf Rückflußbedingungen gebracht, wonach das Lösungsmittel durch Destillation entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit Yfasser verdünnt und die Mischung dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschxcht wurde mit V/asser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch nachfolgende Abdampfung des Lösungsmittels wurde 2-Brom-11,12-dihydro-12-methyl-13a-[pyridyl-(2)] -9H,13aH-oxazolo [3,2-dTj - s-triazolo Μ , 5-a] - jj , 4"] benzodiazepin-7-car-

509848/ 1 075

bonamid in Form von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisieren aus Aceton wurden bei 252-254⁰C (Zersetzung) schmelzende farblose Prismen erhalten.

Elementaranalyse für C.QHL

%C %E

berechnet :	51	,71	3,	88	19,	05
gefunden :	51	,99	4,	09	18,	80

In ähnlicher Weise, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, können solche Verbindungen, wie sie nachfolgend erwähnt werden, aus entsprechenden 1-(Pyridyl-(2)-carbonylphenyl)-5-halogenmethyl-1H-1,2,4-triazolderivaten hergestellt werden.

Beispiel 3

Die Verfahrensweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, nur daß das 2-Arninoäthanol durch 2-Aminopropanol ersetzt wurde unter Bildung von 11,12-Dihydro-12-methyl-13a-[pyridyl-(2)j-9H,13aH-oxazolo[3,2-dj-s-triazolo [i ,5-a]- [i ,4jbenzodiazepin-7-carbonamid in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurden bei 241-243⁰C (Zersetzung) schmelzende farblose Nadeln erhalten.

Elementaranalyse für ^iq^i8^6^2 ^:

%C '^T %N

berechnet : 62,97 5,01 23,19 gefunden : 62,75 4,97 23,32

509848/1075

Beispiel 4

Die Verfahrensweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, nur daß das 2-Aminoäthanol durch 3-Aminopropanol ersetzt wurde unter Bildung von 12,13-Dihydro-14a-[pyridyl-(2)J-9H,11H,i4aH-(1,3-oxazino)[3,.2-d]-s-triazolo[i,5-a]-[i,4lbenzodiazepin-7-carbonamid in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Aceton wurden bei 215-216 C schmelzende farblose Prismen erhalten.

Elementaranalyse für C.gHLgNgOp :

%C %H

berechnet : gefunden :

Beispiel 5

Gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1 wurde 5-Chlormethyl-3-morpholinocarbonyl-1- J 2-(pyridyl-(2)-carbonyl )-pheny Ij-1H-1,2,4-triazol mit 2-Aminoäthanol zu kristallinem 11,12-Dihydro-7-morpholinocarbonyl-13a-[pyridyl-(2)]-9H,13aH-oxazolo[3,2-d]-s-triazolo[i,5-a]-[i,4Jbenzodiazepin umgesetzt. Durch Umkristallisieren aus Aceton wurden bei 212-213°C schmelzende farblose Prismen erhalten.

Elementaranalyse für ^2

62,	97	Ui	01	23,	19
62,	99	5,	13	22,	96

berechnet :	63,	14	Ul	30	20	,09
gefunden :	63,	46	5,	39	20	,14

B 0 9 8 h P, I 1 0 7 5

2520U3

Beispiel 6

Die Verfahrensweise von Beispiel 2 wurde wiederholt, nur daß das 2-Aminopropanol durch 2-Aminoäthanol ersetzt wurde unter Bildung von 2-Brom-11,12-dihydro-13a-!pyridyl-(2)]-9H,13aH-oxazolo[3,2-d]-s-triazolo jj ,5-a]- [i ,4]benzodiazepin-7-carbonamid in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Aceton wurden bei 237-238 C schmelzende farblose Nadeln erhalten.

Elementaranalyse für C. gH.

%C

berechnet :
gefunden :

Beispiel 7

Gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1 wurde 1-[4-Brom-2—(pyridyl-(2)-carbonyl)-phenylj -5-chlormethyl-IH-1,2,4-triazol-3-(N-methyl-carbonamid) mit 2-Aminoäthanol zu'kristallinem 2-Brom-11,12-dihydro-13a-[pyridyl-(2)] -9H, 13aH-oxazolo[3,2-dj-s-triazolo J1,5-aj-J1,4]benzodiazepin-7-(N-methyl-carbonamid) umgesetzt. Durch Umkristallisieren aus Aceton wurden bei 224-225⁰C schmelzende farblose Prismen erhalten.

50	,60	3,	54	19,	67
50	,28	3,	24	19,	67

Elementaranalyse für C^oH^y^

%C %K

berechnet :	51	,71	3,	88	19,	05
gefunden :	51	,74	3,	78	18,	96

509848/1075

2520H3

Beispiel 8

Die Verfahrensweise von Beispiel 7 wurde wiederholt, nur daß das 2-Aminoäthanol durch Äthylendiamin ersetzt wurde unter Bildung von 2-Brora-13a-[pyridyl-(2)]-11,12,13,13atetrahydro-9H-imidazo [i ,2-dJ-s-triazolo [ji ,5-a]- [i ,4]benzodiazepin-7-(N-methyl-carbonamid) in Form von bei 250-251⁰C schmelzenden Kristallen.

Element ar analyse für

%H %N

berechnet : 51,82 4,12 22,27 gefunden : 51,73 4,17 22,10

Beispiel 9

Eine Lösung von 0,3 g Äthyl-1-f4-brom-2-(pyridyl-(2)-carbonyl)-phenylj-5-chlormethyl-1H-1,2,4-triazol-3-carboxylat und 0,15 ml 2-Aminoäthanol in 10 ml Äthanol wurde 24 Stunden lang auf RUckflußbedingungen gebracht; wonach das Lösungsmittel durch Destillation entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde in gleicher Weise wie in den vorstehenden Beispielen behandelt inter Erzielung von 2-Brom-11,12-dihydro-i3a- [pyridyl-(2)] -9H,13aH-oxazolo [3,2-dJ -s-triazolo £i, 5-a]- [1, 4J benzodiazepin-7- |_N-(2-hydroxyäthyl)-carbonamidl in Form von bei 177-179⁰C schmelzenden Kristallen.

609848/1078

Elementaranalyse für

%C %E

berechnet : 50,96 4,06 17,83 gefunden : 50,99 3,98 17,79

Beispiel 10

Eine Lösung von 0,25 g 1-[4-Brom-2-(pyridyl-(2)-carbonyl)-phenyl]-5-chlormethyl-1H-I,2,4-triazol-3-carbonsäure und-0,1 ml 2-Aminoäthanol in 15 ml Äthanol und 5 ml Chloroform wurde 24 Stunden lang auf Rückflußbedingungen gebracht. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Die resultierenden ausgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt unter Gewinnung eines 1/2-Hydrats eines Äthanolaminsalzes von 2-Brom-11, ^-dihydro-^a-fpyridyl-(2)]-9H,13aH-oxazolo[3,2-dJ-s-triazolo-[i,5-a]-[i,4]-benzodiazepin-7-carbonsäure. Durch Umkristallisieren aus Methanol-Äthanol (1:1) wurden bei 216-218°C (Zersetzung) schmelzende farblose Prismen erhalten.

Elementaranalyse für C₁₈H₁₄BrN₅O₃NH₂CH₂CH₂OH-1/2H₂O:

berechnet : 48,20 4,45 16,87 gefunden : 48,36 4,28 16,90

Beispiel 11

0,1 g 2-Brom-11,12-dihydro-13a-[pyridyl-(2)]-9H,13aH oxazolo[3,2-d]-s-triazolo|~1,5-a]- [1,4]benzodiazepin-7-car

S09848/ 1075

"bonsäure-äthanolaminsalz (1/2 Hydrat) wurde zwischen 20 ml Chloroform und 1 ml 1n Salzsäure verteilt. Danach wurde die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel abdestilliert wurde unter Erzielung von freier Carbonsäure als ölige Substanz, die. dann in 4 ml Chloroform gelöst wurde. Zu der resultierenden Lösung wurden 0,05 ml Triäthylamin und dann 0,04 ml Athylchlorcarbonat unter Eiskühlung und Rühren hinzugegeben. Die gesamte Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt und dann mit 0,5 ml einer 40 %igen wässrigen Methylaminlösung versetzt, wonach 30 Minuten lang weitergerührt wurde. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde 2-Brom-11,12-dihydro-13a- [pyridyl- (2)] -9H, 13aH-oxazolo [3,2-d] -s-triazolo Pi ,'5-al- M ,4jbenzodiazepin-7-(N-methyl-carbonamid) in Form von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisieren aus Aceton wurden bei 224-225°C schmelzende farblose Prismen erhnΊ ' Das so erhaltene Produkt war mit dem nach Beispiel 7 t,i ,iui-teauii bezüglich des Schmelzpunktes und der IR- sowie KMR-Spektren identisch.

Beispiel 12

Dieses Beispiel zeigt eine Rezeptur,bei der eine er-, findungsgemäße Verbindung als Tranquillizer, wie folgt, ver-

509848/1075

BAD ORIGINAL

2520U3

wendet wird:

Tabletten

^ I J iL.^mmXJX 0Π1^— I I } I £_ UJLIlJf VJLX. \J IC_-" Ui V«* VAX V -J- I ^/U

[pyridyl-(2)]-9H, 13aH-oxazolo [3,2-dJ-s-triazolo [1, 5-aJ - [1,4] -benzodiazepin-7-carbonamid

(2) Lactose

(3) Maisstärke

(4) Hydroxypropylcellulose

(5) ' Magnesiumstearat

mg

73	,5	mg
40	,5	mg
5	,0	mg
0	mg
120	mg
pro	Tablette

(1), (2), 9/10 der Menge von (3) und (4) wurden sorgfältig vermischt und die Mischung nach einem Feuchtgranulationsverfahren granuliert. Die restliche Menge von (3) sowie (5) wurden zum Granulat zugesetzt, das zu Tabletten verpreßt wurde. Die so hergestellten Tabletten können weiter mit geeigneten Beschichtungsmaterialien,wie z.B. Zucker, überzogen werden.

609848/107S

Claims

Patentansprüche

</. Heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

R¹

con ·

1 2

in der R und R jeweils für sich Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten, die mit alkyl-substituiertem Amino,

1 Hydroxyl oder Alkoxy substituiert sein kann oder in der R

und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, Py für eine Pyridylgruppe steht, B eine niedere Alkylengruppe symbolisiert, die mit Niederalkyl substituiert sein kann, Y Sauerstoff, Schwefel oder eine -NH-Gruppe darstellt und der Ring A ohne Substituenten oder mit Halogen, Nitro, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Polyhalogenniederalkyl substituiert sein kann.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

1 2
daß sowohl R als auch R Wasserstoff oder zwei Alkylgruppen

509848/1075

1 2 bedeuten oder daß einer der Reste R und R .eine Alkylgruppe und der andere ein Wasserstoffatom ist, wobei die Alkylgruppen vorzugsweise niedere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

1 2

daß R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der vorzugsweise 5-bis 6-gliedrig ist und weitere 1 bis 2 Stockstoff- und/oder Sauerstoffatome enthalten kann.
4. Verbindungen nach Anspruch 2 oder 3, bei denen R und R Wasserstoff und/oder C,.- bis C^-Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen Ring bilden, der 1 bis 2 weitere Stickstoff- und/oder Sauerstoffatome enthalten kann, dadurch gekennzeichnet, daß der Ring A ein Halogenatom als Substituenten aufweist, das vorzugsweise in 2-Stellung sitzt und insbesondere durch Brom gebildet wird.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, bei denen der Ring A ein Bromatom in 2-Stellung als Substituenten aufweist oder nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Viasserstoff ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß Py ein Pyridyl-(2)-Rest ist.

509848/1075
7. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß B eine Äthylen- oder Trimethylengruppe ist.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß Y durch ein Sauerstoffatom gebildet wird.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

12
daß R und R jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
10. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

1 2
daß R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom

einen Morpholinring bilden.
11. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß der Ring A ein Halogenatom in 2-Stellung als Substituenten aufweist.
12. Verbindungen nach Anspruch .1, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch 11,12~Dihydro-13a-[pyridyl-(2)]-9H₉ISaH-OXazolo [3,2-dJ-s-triazolo [ji, 5-aJ- JjI ,4Jbenzodiazepin-7-carbonamid, 2-Brom-11,12-dihydro-12-methyl-13a-jpyridyl- ( 2)] -9H, 13aH-oxazolo p,2-dj-s-triazolo JjI , 5-aJ- Fl ,4ibenzodiazepin-7-carbonamid, 11,12-Dihydro-12-methyl-13a-[pyridyl-(2)]-9H,13aH-oxazolo-[3,2-dJ-s-triazolo JjI ,5-aJ- JjI ,4jbenzodiazepin-7-carbonamid, 12,13-Dihydro-i4a-g)yridyl-(2)]-9H,11H,i4aH-1,3-oxazino[3,2-d]-s-triazolo{ji ,5-aJ- JjI ,4~Jbenzodiazepin-7-carbonamid, 11,12-Dihydro-7-morpholinocarbonyl-i3a-[pyridyl-(2)J-9H,13aH-oxazolo-

509848/10 7 5

2520U3

[3,2-d]-s-triazolo[i ,5-a] - [i , 4Jbenzodiazepin, 2-Brom-11,12-dihydro-13a-[pyridyl-(2)]-9H,13aH-oxazolo [3,2-dj- -s-triazolo [1,5-a]- [1,4]benzodiazepin-7-carbonamid,2-Brom-11 , 12-dihydro-13a-[pyridyl-(2)]-9H, 13aH-oxazolo[3,2-d]-striazolo[i ,5-a]- [1,4]benzodiazepin-7-(N-methyl-carbonamid), 2-Brom-13a-[pyridyl-(2)]-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo [1,2-d] -s-triazolo [1, 5-a] - [1, 4J benzodiazepin-7- (N-methylcarbonamid) oder 2-Brom-11,12-dihydro-13a-[pyridyl-(2)]-9H, 13aH-oxazolo [3,2-d]-s-triazolo11,5-a]- 1,4]benzodiazepin-7-N-(2-hydroxyäthyl-carbonamid) gebildet werden.
13. Heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel (II):

COOIi
N=/

>-r3 (H)

Py Y-B

in der R Wasserstoff oder ein Niederalkylrest ist, Py eine Pyridylgruppe bedeutet, B für "eine niedere Alkylengruppe steht, die mit Niederalkyl substituiert sein kann, Y Sauerstoff, Schwefel oder eine -NH-Gruppe bedeutet und der Ring A ohne Substituenten oder mit Halogen, Nitro, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Polyhalogen-niederalkyl substituiert sein kann sowie Niederalkylester derselben.
14. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet,

609848/10 7 5

daß sie durch 2-Brom-11,12-dihydro-13a-[pyridyl-(2)J-9H, 13aH-oxazoloJ_3,2-dJ-s-triazolo[i ,5-aJ- ]1,4jbenzodiazepin-7-carbonsäure gebildet wird.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (III):

V¹^ 3 λ [Γ 9^h-^rJ

\ ζ co

1 ^5
in der R ,bis R , Py und der Ring A der bereits angegebenen Bedeutung entsprechen und X ein Halogenatom oder ein aktiver Esterrest einer Hydroxylgruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI):

HY-B-NH₂ (VI)

in der Y und B die bereits angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV):

509848/10 7 5

COOH

CO

in der alle Symbole und der Ring Λ der bereits angegebenen Bedeutung entsprechen oder ihr reaktives Derivat an der Carboxylgruppe mit einer Verbindung.der allgemeinen Formel (V)

R¹

(V)

1 2

in der R und R die bereits angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umgesetzt wird, wonach die so erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) zur Reaktion gebracht wird.
17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichn.et, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):

/COOH

(II)

in der alle Symbole und der Ring A der bereits angegebenen

509848/1075

Bedeutung entsprechen oder ihr reaktives Derivat an der Carboxylgruppe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) umgesetzt wird.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) umgesetzt wird, wonach die so erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) zur Reaktion gebracht wird.
19. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einer der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12.

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