DE2533192A1 - Neue triazolderivate - Google Patents
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Description
Dipl.-Ing. Tiedtke
Dipl.-Chem. Bühling Dipl.-Ing. Kinne
8 München 2, Postfach 202403 Bavariaring 4
Tel.: (0 89) 53 96 53-56 Telex: 5 24845 tipat
cable: Germaniapatent München
B 6712 /MFP-937 Takeda 24. Juli 1975
Takeda Chemical Industries/Ltd.
Osaka, Japan
Osaka, Japan
Heue Triazolderivate
Die Erfindimg betrifft ein neues als Arzneimittel verwendbares Triazolderi^at der allgemeinen Formel (i)
CH- N
Rx
Ίΐ2
Ίΐ2
?
worin R und R~, die gleich oder verschieden sein können, eine
worin R und R~, die gleich oder verschieden sein können, eine
609887/1064
1 2 Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeuten und R oder R ein Wasser-
A Ο
εtoffatom sein kann oder R und R zusammen mit dem benachbarten
Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, R ein
Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest, R ein Wassers
to ff atom oder eine niedere Alkylgruppe und Py eine Pyridylgruppe
bedeuten und der Ring A entweder unsubstituiert oder durch Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy oder
Trifluormethyl substituiert ist. Ferner betrifft die Erfindung dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze
eowie ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Derivats.
Die Verbindung.(I) oder ihr pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz zeigt pharmakologische Wirkungen auf
das Zentralnervensystem, z.B. muskelentspannende, krampflösende, beruhigende, angstbekämpfende, psjrcho sedative und einschläfernde
V/irkungen, und ist als Arzneimittel in der Human- und Tiert.herapie verwendbar, z.B. als Muskelrelaxantien, krampflösende
Mittel, Beruhigungsmittel, angstbekämpfende Mittel, schwächere Tranquilizer und Hypnotica.
1 2 In der vorgenannten Formel sind die durch R und R
repräsentierten Alkylgruppen vorzugsweise niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen; die Alkylgruppe kann geradkettig, verzweigtkettig
oder cyclisch sein. Beispiele solcher Alkylgrup-
609887/1054
pen sind Kethyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-,
Butyl-, lsobutyl-," sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Cyclobutyl-,
Pent-yl-, Hexyl-, Cyclopropylnethyl-, Cyclopentyl- und Cyclo-
1 2
hexylgruppen. Die durch R und R repräsentierten Aralkylgruppen sind beispielsweise eine Benzjrl- oder Fhenäthylgruppe.
hexylgruppen. Die durch R und R repräsentierten Aralkylgruppen sind beispielsweise eine Benzjrl- oder Fhenäthylgruppe.
1 2
Wenn R und R~ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, ist dieser Ring vorzugsweise ein 5-tis 7-gliedriger Ring, der Λ oder 2 weitere Stickstoff- und/oder Sauerstoffatome als Heteroatome enthalten kann; Beispiele hierfür sind Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Korpholln, N-substituiertes Piperazin (z.B. N-Methylpiperazin, N-iithylpiperazin, N-(2-Hydroxyäthyl)piperazin usw.), Homopiperidin usw.*
Wenn R und R~ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, ist dieser Ring vorzugsweise ein 5-tis 7-gliedriger Ring, der Λ oder 2 weitere Stickstoff- und/oder Sauerstoffatome als Heteroatome enthalten kann; Beispiele hierfür sind Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Korpholln, N-substituiertes Piperazin (z.B. N-Methylpiperazin, N-iithylpiperazin, N-(2-Hydroxyäthyl)piperazin usw.), Homopiperidin usw.*
Der durch R^ repräsentierte Kohlenwasserstoffrest
umfaßt Alkyl-, Aralkyl- und Arylgruppen. Die durch R^ repräsentierten
Alkylgruppen sind vorzugsweise ,jene, die auch durch
1 2
R und R" repräsentiert werden, nämlich niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei diese Alkylgruppe geradkettig, versweigtkettig oder cyclisch sein kann. Die durch R^ repräsentierten Aralkylgruppen können die gleichen sein wie R
R und R" repräsentiert werden, nämlich niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei diese Alkylgruppe geradkettig, versweigtkettig oder cyclisch sein kann. Die durch R^ repräsentierten Aralkylgruppen können die gleichen sein wie R
2 7I
und R~. Die durch R" repräsentierten Arylgruppen sind z.B.
Phenyl, ToIyI, ITaphthyl usw.. Als Rest ,R" ist das Wasserstoffatom
oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bevorzugt.
S 0 9 8 fi 7 / 1
Die niedere Alkylgruppe R ist vorzugsweise eine mit 1 bis 4 C-Atomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl usw..
Wenn der Ring A durch Halogenatom oder Nitro-,Alkyl-,
Alkoxy- oder Tri fluorine thylgruppen substituiert ist, ist die Anzahl dieser oubstituanten beliebig,und diese können sich an
allen substituierbaren Positionen des Ringes A befinden. Das
als Substituent des Ringes A dienende Halogenatom kann Fluor, Chlor, Brom und Jod sein. Die als Substituent des Ringes A
dienende niedere Alkoxygruppe ist beispielsweise eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, wie z.B. Methoxy-, Äthoxy-,
Propoxy- und Butoxygruppen. Die als Substituent des Ringes A
dienende Alkylgruppe umfaßt beispielsweise die gleichen nie-
deren Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen wie R . Als Substituent des Ringes A ist Kalogen (insbesondere Brom oder Chlor)
bevorzugt. Als Position des Substituenten in dem Ring Λ der Formel (I) ist die 4-Stelllug bevorzugt, und das 4-Halogenatom,
insbesondere 4-Brom und 4-Chlor, ist der bevorzugte Substituent.
Die durch Py repräsentierten Pyridylgruppen werden
durch die Formel (/, N dargestellt,und unter ihnen wird die
Xt/
2-Pyridylgruppe bevorzugt.
2-Pyridylgruppe bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel (i) können durch ein Verfahren hergestellt werden, bei dem man eine Verbindung
der allgemeinen Formel (Ii)
(II)
worin R , R und Py und der Ring A- die oben definierte Bedeutung
haben und X ein Halogenatom oder ein reaktionsfähiges Derivat- einer Hydroxygruppe darstellt, mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel (III)
.R1
HIL (III)
HIL (III)
1 2
umsetzt, in der R und R" die oben definierten Bedeutungen haben.
umsetzt, in der R und R" die oben definierten Bedeutungen haben.
In der obigen Formel (II) umfaß-t das Halogenatom X die Halogenatome, die auch in den Ring A als Substituent
eintreten können. Das reaktionsfähige Derivat der Hydroxygruppe, das durch X repräsentiert wird, ist beispielsweise
509087/1054
eine Sulfoxy(-OSO-,H)-Gruppe, Alkylsulfonyloxygruppe, z.B. Methyl
sulfonyl ο xygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe, wie z.B.
eine Phenylsulfonyloxygruppe, p-Tolylsulfonyloxygruppe, usw..
Das erfindungsgemäße Verfahren erfolgt in der Weise, daß man die Verbindung (II) mit der Verbindung (III) umsetzt.
Die einzusetzende Menge der Verbindung (III) beträgt; gewöhnlich etwa 1 bis 10 Mole Je Mol der Verbindung (II).
Die Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen; in Gegenwart eines Lösungsmittels verläuft sie jedoch
glatter. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Alkohole (z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, usw.), aliphatische,
aromatische oder halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Dichlormethan usw.), Dialkyl
formamide (z.B. Dimethyl- oder Diäthylformamid usw.), Ketone (z.B. Aceton, Methyläthylketon, Cyclohexanon usw.),
Äther (Diäthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan
usw.), Pyridin, Dimethylsulfoxid usw.. Die Reaktionstempemtur
liegt zweckmäßigerweise in dem Bereich von Zimmertemperatur bis 1500C. Wenn ein Lösungsmittel eingesetzt wird, liegt
die Reaktionsteraperatur gewöhnlich in der Gegend des Siedepunktes
des verwendeten Lösungsmittels.
Wenn X der Verbindung (II) ein Halogenatom ist, ent-
609887/1054
steht bei der Umsetzung ein dem X entsprechender Halogenwasserstoff.
Zur. Aufnahme- des Halogenwasserstoff ε kann die Verbindung (III) im Überschuß eingesetzt werden, oder es kann
eine geeignete basische Substanz (z.B. ein tertiäres Amin, wie Triethylamin oder Pyridin, oder ein Alkalimetailkarbonat
oder -hydrogenkarbonat, wie Natri ur'kerbonat, Kaliumkarbonat,
Natriumhydrogenkarbonat oder Kai lumhyd ro genka rbonat) dem Reaktionssystem
zugesetzt werden. V/enn. eine Verbindung (II), in der X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, als Ausgangsverbindung
dient, erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer kata-Iyti
sehen oder äquimolaren Menge Kaliumiodid oder Natriumiodid
glatter.
Die Verbindungen (II), die bei der vorliegenden Erfindung als Ausgangsverbindungen dienen, können beicpielsweise
nach der in dem folgenden Reaktionschema angegebenen Arbeitsweise hergestellt werden:
A:
A:
oder Acyliermittel
(z.3. Ameisensäure,
Essigsäure oder ihr
3 au rechlorid)
(z.3. Ameisensäure,
Essigsäure oder ihr
3 au rechlorid)
Reaktionsfähiges Derivat von X-CH-GOOH (?,.B. Säurehalogenid, Eäureanhydrid)
HO Py
Entsprechende Acylverbindung
Schwache Säure
(z.B. rionochloressigsäure,
Essigsäure)-
>· Verbindung (Xl)
1) Salpetrige Säure oder ihr Alkalimetallsalz (z.B. Natrium-
öder EaliuEisalz) und Halogenwasserstoffsäure (z.B.
Chlorwasserstoffsäure oder
Bromwasserstoffsäure)
Verbindung (II)
2) (in einigen Fällen) anschließende Behandlung mit einem Halogeniermittel
(z.B. Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, usw.;
,3
In den obigen Formeln haben R , R , X, Py und der Ring A die oben angegebenen Bedeutungen, und B^ bedeutet eine
niedere Alkylgruppe '(z.B. Methyl, Äthyl, Propyl).
Die so erhaltene erfindungsgemäße Verbindung (I) kann durch an sich bekannte Methoden (z.B. Säulenchromatographie
oder Umkristallisation) isoliert oder gereinigt werden.
Alternativ kann sie durch Umkristallisation ihres Säureadditionssalzes gereinigt werden, woran sich gewünschtenfalls
eine Alkalibehandlung zwecks Umsetzung in die freie Base anschließen
kann. Beispiele für ein solches Säureadditionssalz, das gewöhnlich wasserlöslich ist, sind Salze mit einer anorganischen
Säure (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff-
509887/1054
säure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Ihosphorsäure) oder
mit einer organischen Säure (z.B. Oralsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure
und p-Toluolsulfonsäure), die in üblicher V/eise dargestellt
v/erden können. Daher kann die erfindungsgemäße Verbindung in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes,
z.B. eines Salzes mit der oben erwähnten Säure, erhalten werden.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) oder Ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze als Arzneimittel
in der Human- und Tiertherapie, z.B. als Huskelrelaxantien,
krampflösende Mitttl, Beruhigungsmittel, angstbekämpfende
Mittel, schwächere Tranquilizer und Hypnotica Anwendung
finden, können sie oral oder parenteral, z.B. in Form von Pulvern, Körnern, Tabletten, Kapseln, Injektionen usw.,
im Gemisch mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen, Bindemitteln
oder Verdünnungsmitteln verabreicht werden. Die zu verabreichende Dosis der Verbindung (I) oder ihres pharmazeutisch
annehmbaren Säureadditionssalzes variiert mit der Art der zu behandelnden Krankheit, den klinischen Bedingungen und
der Art der angewandten Verbindung;sie liegt jedoch gewöhnlich
in dem Bereich von etwa 0,1 bis 100 mg (ausgedrückt als freie
Form der Verbindung (I)) je Tag bei oraler Verabreichung an einen erwachsenen Menschen.
2533132
Typische Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (i) dargestellt werden, einschließlich der in den
Beispielen angegebenen Verbindungen, sind die folgenden Verbindungen, die jedoch nur zur Erläuterung, nicht zur Beschränkung
der Erfindung dienen:
3-!!ethylaminomethyl-4- r2-(2-pyridincarbonyl)phenylj -4H-1,2,4-triaz.ol;
5-Methyl-3-methylaminomethyl-4- J~2- (2-pyridincarbonyl)phenyl| 4H-1,2,4-triazol;
3-DiTaeth,3rlaminomethyl-4- |2-(2-pyridincarbonyl)phenylJ -4H-1,2,4-triazol;
3-ßimethylaminomethyl-5-methyl-4-[2-(2-pyridincarbonyl)phenylj
4H-1,2,4-triazol; 3-^iäthyla.minomethyl-4-|^2-(2-pyridincarbonyl)phenylj -4H-1,?,4-triazol;
3-Eiäthylaminomethyl-5-methyl-4-/ 2-(2-pyridincarbonyl)phenyJ-4H-1,2,4-triazol;·
4-12-(2-pyridincarbonyl)phen7/l| ^-pyrrolidinomethyl^l-H-1,2,4-trlazol;
5-I"lethyl-4-| 2-(2-pyridincarbonyl)phenyl! -3-pyrrolidinomethyl-4H-1,2,4-triazol;
3-Piperidinomethyl-4-j 2-(2-pyridincarbonyl)phenyll-4H-1,2,4-triazol;
5-Äthyl-3-piperidinomethyl-4- Jj?-(2-pyridincarbonyl)phenyl|-'
411-1,2,4- tr iazol;
509897/1054
5-I1ethyl-3-morpholinomethyl-M-f_2-(2-pyridincarbonyl)phenylj 4H-1,2,4-triazol;
'
4-[4~Brom-2-(2-pyridincarbonyl)phenyl] -3-methylaminomethyl-4H-1,2,4-triazol;
4-[4-3rom-2-(2-pyridincarbon7/l)phenylJ -^-methyl^-methylaminomet.h7rl-4H-1,2,4-triazol;
4-[^4-Bron-2-(2-pyridincar"bonyl)phenyl| -3-dimethylaminomethyl-4H-1,2,4-triasol;
4-j~4-Brom-2-(2-pyridincar'bon3i-l)phenyij -3-diiPethylaminomethyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol;
4-^4-rroiri-2-(2-pyridincarbonyl)phenyl| -5-s.thyl-3-dimethyl- '
amino!ijethyl-4H-1,2,4-triazol;
4-Γ4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)phenylj -3-äthylamirLomethyl-4H-1,2,4-triazol;
4-Γ4-Βγοιτ—2-(2-pyridincarbonyl)phenyl| -3-äthylamiiiomethyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol;
4-^4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)phenylj-3-diathylaminomethyl-4H-1,2,4-triazol;
4-1 4-Broirl-2-(2-pyridincarbon7/l)phenyl| -3-diäthylaminomethyl-5-nethyl-4H-1,2,4-triazol;
4-[_4-Brom-2-(2~pyridincarbonyl)phenyl| -3-diathyl amino me thyl-5-äthyl-4H-1,2,4-triazol;
4-L4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)pheny3--3-dipropylaminomethyl-4H-1,2,4-triazol;
4-[4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)phenyl] -3-diisopropylami.noroethyl-4H-1,2,4-triazol;
4-(4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)phenylJ-3-pyrrolidinomethyl-4H-1,?,4-triazol;
4_i^_Brom-2-(2-pyridincarbonyl)pheny"l]-5-niethyl-3-pyrrolidiiiojnethyl-4H-1,2,4-triazol;
4-[4-BΓom-2-(2-pyridincaΓbonyl)phenyl·5:-äthyl-3-pyΓrolidinomethyl-4H-1,2,4-triazol;
4-L4-Brora-2-(2-pyridincarbonyl)plienylj -3-piperidinometliyl-
4H-1,2,4-triazol; .
4-|>4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)phenylj -5-πlethyl-3-piperidino- '
methyi-^H-1,2,4-triazol;
4-[4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)phenylj-3-morpholinomethyl-4H-1,2,4-triazol;
4-L4-Brom-2-(2-p3Tidincarbonyl)phenjl|-5-i!iethyl-3-niorph.olinometh3^l-4H-1,2,4-triazol;
4-^4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)ph.enylJ -3-piperazinylmethyl-4H-1,2,4-t.rIazol;
4-Γ4-Βγοιιι-2-(2-pyridincarbonyl)phenyüj-5-niethyl-3-(4-methyl-piperazinyl)methyl-4H-1,2,4-triazol;
4-[^4-Brom-2- (2-pyridincarbonyl)phenylj -5-äth.yl-3- (4-metiiylpiperazinyl)methyl-4H-1,2,4-triazol;
4-[4-Brom-2- (2-p yr idinc arbonyl )ph.eny]^ -3- (4-äthylpiperazinyl)-methyl-4H-1,2,4-triazol;
4-|>4-Brom-2- (2-pyridincarbonyl)phenylj -3- (4-äthylpiperazinyl)-methyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol;
609887/1054
4-pi—Brom. 2-(2-pyridincarbonyl)phenyl| -3-J4- (2-hydroxyäthyl)-
piperazinyl] methyl-4H-1,2,4-triazol;
4-L4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)phenyl| -3-hexamethyleniminomethyl-5-methyl-4H-1
,2,4-triazol; 4-[_4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)phenyl] -3-(i-dimeth.ylaiiiino)- ·
äthyl-A-H-1,2,4-triazol;
4-^4-Brom-2-(4-pyridincarbonyl)ph.enyl] -3-dimethylaminomethyl-4H-1,2,4-triazol;
4-j4-Brom-2-(4-pyridincarbonyl)phenylj-3-diäthylaminomethyl-4H-1,2,4-triazol;
3-Benzyl3minoinethyl-4-^4-brom-2-(2-pyriciincarbonyl)phenyl| 4H-1,2,4-triazol;
3-Benzylaminomethyl-4-Γ4-brom-2-(2-pyridincarbonyl)phenylj-5-methyl-4H-1,2,4-triazol;
4- f4-Broin-2- ( 2-pyr idiacarbonyl )phenylj - 3 -dime thy 1 aminomethyl-5-pheii7/l-4H-1,2,4-triazol;
5-Benzyl-4-L4-broin-2-(2-pyridincarbOnyl)phenylJ-3-dimethylaminomethyl-4H-1,2,4-triazol;
4-^2,4-Dibrom-6-(2-pyridinGarbonyl)phenyl]-3-dimethylaminomethyl-4H-1,2,4-triazol;
4-^4-Chlor-2-(2-pyridincarbonyl)phenylj-3-dimethylaminomethyl-4H-1,2,4-triazol;
4-[[4-Chlor-2-( 2-pyr id inc arbonyl) phenyl? -^-m.ethjl-3-dimethylaminomethyl-4H-1,2,4-triazol;
4-(j4-Chlor-2-(2-pyridinc arbonyl )phenylj - 3 -methyl amino methyl 4H-1,2,4-triazol;
609887/1054
4-^-Chlor-2-(2-pyridincarbonyl)phenylJ -3-pyrrolidinomethyl-4H-1,2,4-triazol;
4-£4-Chlor-2-(2-pyridincarbonyl)phenyl| ^-methyl^-pyrrolidinomethyl-4H-1,2,4-triazol;
4-L4-Chlor-2-(2-pyridincarbonyl)phenylJ -3-piperidinom.eth.yl-4H-1,2,4-triazol;
4-J^4-Chlor-2-(2-p3JTidincarbonyl)phenyil -5-meth.3rl-3-piperidinoT.iethyl-4H-1,
2,4-triazol; 4-r4-Chlor-2-(2-pyridincarbonyl)phen7/l| - 3-mo rpho lino methyl-4H-1,2,4-triazol;
4-|_4-Chlor-2-(2-pyridincarbonyl)phenylj -5-met'hyl-3-morpholinoraeth7l-4H-1,2,4-triazol;
4_Qi._Chlor-2-(2-pyridincarl;onyl)phenyl] -3-(4-methylpiperazinyl)metliyl-4H-1,
2,4-trJ azol; 4-L4-Chlor-2-(2-pyridincarbonyl)phenylJ -5-metliyl-3-(4-methylpiperazinyl)methyl-z)H-1,2,4-triazol;
4-[4-Ch.lor-2-(2-pyridincarbonyl)phenylj -3-diäthylaminomethyl-4H--1,2,4-triazol;
3-Diraethylarainomethyl-4-r4-ir:etliyl-2-(2-pyridincarbonyl)-phenyl|-4H-1,
2,4-triazol; 3-Dimethylaminomethyl-4-r4-ii]etlioxy-2-(2-pyridincarborLyl)-phenylT4H-1,2,4-triazol;
5-3iineth3Jrlaininomethyl-4-l 4-nitro-2-(2-pyridincarbonyl)phenyl7 411-1,2,4-triazol;
3-Dimethylaminomethyl-4-r2-(2-pyridincarbonyl)phenyl-4-trif
luorome thy l[-4H-1,2,4-triazol.
Die vorliegende Erfindung wird im einzelnen nachfolgend an- ·
hand der Darstelliingsbeispiele und Beispiele erläutert; sie ist jedoch nicht auf die Beispiele beschränkt.
(a) Ein Gemisch aus 8,7g 2-(2-Amino-5-brömbenzoyl)pyridin, 5)7 g ortho-Methylacetat, 2,8 ml Essigsäure und 100 ml
Benzol wird 1,5 Stunden unter Rückfluß-gekocht und d.abei der gebildete Alkohol durch azeotrope Destillation entfernt; anschließend,
wird das Gemisch gekühlt. Dg.s erhaltene Gemisch wird mit gesättigter wässriger I'Iatriunihydrocenkarbonatlösung
und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck ergab 2-^2-(i-Methoxyäthylidenamino)-5-brombenzoylj-pyridin
als öliges Produkt. Dieses Frodukt wird in 60 ml methanolischer Lösung gelöst, und 4-4 ml Kydrazinhydrat (100 %) und
1,9 ml Essigsäure werden der Lösung zugegeben. Nach dreistündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet,
' wobei man 3-Amino-6-brom-3 ,^-dihydro—l·-hydroxy-2-methyl-A—
(2-pyridyl)chinazolin in Kristallform erhält. Die Umkristallisation
aus einem Gemisch aus Methanol und Chloroform liefert farblose Kristalle, die bei 208 bis 2100C schmelzen (Zersetzung)
.
-ASo —
Elementaranalyse für G^Ji
Berechnet: C 50,46; H 3,93; IT 16,82 Gefunden: G 50,02; H 3,70; N 17,11
Berechnet: C 50,46; H 3,93; IT 16,82 Gefunden: G 50,02; H 3,70; N 17,11
("b) Zu einer Lösung von 3 »33 S des so hergestellten
3-Amino-6-brom-3,4~dihydro-4-hydroxy-2-methyl-A~(2-pyridyl)-chinazolins
in 30 ml Dimethylformamid wird' unter Rührung und
Eiskühlung eine Lösung von 0,51 g Monochloressigsäure^ihydrid
in 6 ml Dimethylformamid zugesetzt. Nachdem das Gemisch 30 Minuten gerührt wurde, wird eine Losung von 4,2 g Kaliumkarbonat
in 25o ml V/asser zugegeben. Das resultierende Gemisch
wird zwecks Entfernung unlöslicher Stoffe durch eine Celite-Schicht filtriert. Das Filtrat wird mit Äthylacetat extrahiert
die Äthylacetatschicht mit Wasser geivaschen und dann über Natriumsulfat
getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel verdampft. Dem Rückstand wird ein Gemisch aus Äthylacetat und Äther zugesetzt,
und der gebildete Niederschlag abfiltriert, wobei man das Monochloracetylderivat der Ausgangsverbindung in kristalliner
Form erhält. Die Umkristallisation aus Äthylacetat liefert farblose Prismen, die bei 129 bis 1310C schmelzen
(Zersetzung).
Elementaranalyse für CLgH..BrClNJDp:
Berechnet: C 46,90; H 3,44; N 13,68 Gefunden: G 47,07; H 3,20; N 13,61
609887/10 54
(c) Eine Lösung von 2,17 g des in Versuch (b) dargestellten
Monochloracetylderivats des 3-Amino-6-Brom-3,4-dihydro-4-hydroxy-2~methyl—4-(2-pyri-dyl)
chinazoline in 30 ml Essigsäure wird drei Stunden auf 800G erhitzt; dann wird die
Essigsäure unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit gesättigter wässriger
Natriumhydrogenkarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Fach dem Verdampfen
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Äthylacetat gewaschen und filtriert, wobei man
4-Qi--Brora-2-(2-pyridincarbonyl)phenyl! -5-chlormethyl-5-methyl-4H-1,2,4—tria-zol
in kristalliner Form erhält. Die Umkristallisation aus einem Benz ο l/Äther-Gemisch liefert farblose Prismen,
die bei 170 bis 171,5°C schmelzen (Zersetzung).
Elementaranalyse für C16H12BrClN4O:
Berechnet: C 49,06; II 3,09; IT 14,31
Gefunden: C 48,85; H 2,89; N 14,15
(a) Ein Gemisch aus 14 g 2-(2-Auiino-5-brombenzoyl)-pyridin
und 42 ml Ameisensäure (99%) wird eine Stunde unter Rückfluß gekocht; dann wird das Lösungsmittel abgedampft. Der
Rückstand wird mit wässriger gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung neutralisiert; die ausgefallenen Kristalle aus
2-(5-Brom-2-formamidobenzoyl)pyridin werden abfiltriert und
509887/
anschließend mit Wasser gewaschen. Die tlmkristallisation
aus Methanol liefert gelbe Nadeln, die bei 116 bis 117°C schmelzen.
Dlementaranalyse für C. ^HqBrNpO:
Berechnet: G 51,17; H 2,97; N 9,18 Gefunden: C 51,12; H 2,75; 'N 9,14
(b) Zu einer Lösung von 11,2 g des obigen 2-(5-Brom-2-formamidobenzoyl)pyridins
in 50 ml Methanol werden 10 ml
Kydrazinhydrat (100 '%) hinzugegeben. Las resultierende Gemisch
wird mehrere Minuten auf 600C erwärmt und dann 5 Stunden
bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Methanol und Äther gewaschen,
wobei sich 3~Ämino-6-brom-4-hydro:xy-4-(2-pyridyl)-3,4-dihydrochinazolin
in Kristallform (farblose Körner) ergibt, das bei 185 bis 187°C schmilzt (Zersetzung).
Elementaranalyse für CL2JEL BrN^O:
Berechnet: C 48,92; H 3,47; N 17,55
Gefunden: C 48,77; H 3,35; N 17,56
(c) Zu 8,5 des obigen 3-Amino-6-brom-4-hydroxy-4-(2-pyridyl)-3,4-dihydrochinazolins
werden 60 ml Chloroform und eine Lösung von 11,3 g Natriumkarbonat in 110 ml V/asser zugesetzt.
Zu dem resultierenden Gemisch v/erden bei 10 bis 15°C unter Rührung tropfenweise 12 g Monochloracetylchlorid zuge-
S09887/105A
geben. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert,
nacheinander mit Chloroform und Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich das Dichloracetylderivat der Ausgangsverbindung
in Kristallform ergibt. Die Umkristallisation aus Chloroform/Methanol liefert farblose Prismen, die bei' 148,5 his
149°C schmelzen (Zersetzung).
Element ar analyse für C17H^BrCIpN2Xu:
Berechnet: C 43,24; H 2,77; N 11,86 Gefunden: C 42,80; H 2,48; N 11,47
(d) Ein Gemisch aus einer Lösung von 0,94 g des so erhaltenen Dichloracetylderivats des 3-Amino-6-brom-4-hydroxy-4-(2-pyridyl)-3,4-dihydrochinazolins
in 19 ml Benzol und 0,4 g Monochloressigsäure wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht.
Dann wird die Benzolschicht mit Wasser gewaschen und von dem Gemisch abgetrennt. Nach dem Verdampfen des Benzols unter
vermindertem Druck wird der Rückstand mit einem Gemisch aus Methanol und Isopropylather gewaschen, v/obei sich 4-[4-Brom-2-(2-pyridinc9rbonyl)phenylJ-3-chlormethyl-4H-1?2,4-triazol
in kristalliner Form ergibt. Die Umkristallisation aus Äthylacetat liefert farblose Kristalle, die bei 146 bis 147°C
schmelzen.
Elementaranalyse für C-1 ,-H. ^BrClNx, 0:
Berechnet: C 47,70; H 2,66; N 14,83 Gefunden: C 47,86;'H 2,43; N 14,83
9887/1054
Einer Lösung aus 0,7 g 8-Brom-1-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-'s-tria25ol|>4t3-ajl
Ί , 4jbenzodiazepin in 5 ml 6 η Chlorwasserstoff
säure wird eine Lösung von 1',25 g Natriumnitrit in
2,5 ml Wasser unter Eiskühlung bei 5 "bis 100C zugesetzt. Nachdem
das Gemisch eine Stunde unter Kühlung und weitere zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt worden war, wird es mit
gesättigter wässriger Natriumhydrogenkarbonatlösung neutralisiert
und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Die Verdampfung dss Lösungsmittels ergibt ein Gemisch aus 4-j_4-Brom-2-(2—pyridinearbonyl)phenyIl -3-iiydroxymethyl-5-niethyl-4-H-1,2,4—triäzol
und 4-["4-Brom-2-(2-pyridincarbo'nyl)phenyl]
J-chlormetliyl-^Ef-i^^-triazol.
Das gesamte Gemisch wird so wie es erhalten wurde
in 20 ml Chloroform gelöst, und es werden 4,0 ml Thionylchlorid
der resultierenden Lösung zugegeben. Nachdem das Gemisch drei »Stunden bei Zimmertemperatur gerührt worden war, wird
'das Lösungsmittel verdampft. Zu dem Rückstand wird eine gesättigte wässrige Natriumhydrogenkarbonatlösung zugesetzt,
und das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels erhält man
509887/1054
_ 21 -
4-[A-Brom-2- ( 2-pyridincarbonyl )phenyl] ^-chlormethyl^-methyl-4.H-1,2,4-triazol
als farblose Kristalle, die "bei 1?2 "bis 173°C schmelzen (Zersetzung). Dieses Produkt ist mit dem
in Beispiel 1 (c) erhaltenen Produkt identisch.
Das in dem obigen Versuch hergestellte 3-Kydroxymethylderivat
kann leicht von dem 3-Chlormethylderivat getrennt werden, indem man das Gemisch einer Chromatographie
durch eine Silikagel-Säule unter Verwendung eines Chloroform/
Ithylacetat/Methanol-Gemisches (85 = 10:5) als Eluierungsmittel
unterv/irft. Die Umkristallisation des obigen 3-Hydroxymethylderivats
aus Hethanol liefert farblose Prismen, die bei 203 bis 2O5°C schmelzen (Zersetzung).
Einer Lösung von 2,50 g 8-Brom-6-(2-pyridyl)-4H-striazolo
Ρ{"»3~ί51Γ'' »ijbenzodiazepin in 20 ml 6 η Chlorwasserstoffsäure
T-/ird unter Eiskühlung bei 5 bis 100C eine Lösung
von 5iO g Natriumnitrat in 10 ml Wasser zugegeben. Uachdem
das Gr-misch 1,5 Stunden gerührt wurde, wird es mit gesättigter
wässriger fTatriumhydrogenkarbonatlösung neutralisiert und
mit Chloroform extrahiert. Die Chloroforaschicht wird mit Wasser
gewaschen und über natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels erhält man ein Gemisch aus A--(j4—Brom-
2-(2-p7ridincarbonyl)phenylj -3~hydroxymethyl-4H-1,2,4-triazol ~
und. 4-£4-Brom'-2-(2-pyridincarbonyl)phenyl] -'3-chi or methyl-4H-1,2,4-triazol.
Das.Gemisch wird in 50 ml Chloroform gelöst.
Dann werden der Lösung 14 ml Thionylchlorid zugesetzt. Nachdem die Mischung zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt
wurde, wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Eückstand wird mit gesättigter wässriger Eatriumhydrogenkarbonatlösung neutralisiert
und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Bach der anschließenden Verdampfung des Lösungsmittels erhält man 4-£4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)phenyl]-3-chlormethyl-4H-1„2,4-triazol
in Form farbloser Kristalle, die bei 147 bis 149°C schmelzen. Dieses Produkt ist mit dem identisch,
das man in Beispiel 2 (d) erhielt.
Darstelltmgsbeispiel
3
Nach dem in dem Darstellungsbeispiel 5 beschriebenen
Verfahren wird das Heaktionsprodufct aus 8-Brom-i-äthyl-6-(2-pyrirJyl)-4H-s-triazolo(ji-}3-aJf^
54J benzodiazepin und 6-n Chlorwasserstoffsäure-Katriumnitrit mit Thionylchlorid
chloriertj wobei sich 4-[4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)phenyl7-3-chlormeth7l-5-äthyl-4H-1,2,4-triazol
in kristalliner Form ergibt. Die Umkristallisation aus Aceton liefert blaßgelbe
Prismen, die bei 199 bis 2010C schmelzen (Sersetzung).
/1054
Fin Gemisch aus 0,25 g 4-£4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)pheny]J-3-chlormethyl-4H-1,2,4-triazoi,
10 ml Äthanol und 0,5 ml Dimethylamin wird 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Wasser verdünnt.und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht
wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel verdampft. Der
Rückstand wird einer Chromatographie durch eine Silikagel-Säu-Ie
(15 g) unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform/Methanol/Äthylacetat (85-10:5) als Eluierungsmittel unterworfen,
wobei sich 4-L4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)phenylJ -3-dimethylaminomethyl-4-H-1,2,4-triazol
in Kristallform ergibt. Die Umkristallisation
aus einem Gemisch aus Aceton und η-Hexan liefert farblose Prismen, die bei 145 bis 1460G schmelzen.
Elementaranalyse für C ^r7H. ,-BrNi-O:
Berechnet: C 52,86; H 4,18; N 18,13 Gefunden: C 52,74; H 4,10; N 18,12
Ein Gemisch aus 0,25 g 4-[4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)phenyl]
^-chlormethyl^-methyl^H-i ,2,4-triazol, 10 ml
Äthanol und 0,5 ml Dimethylamin wird 1,5 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extra-
509887/1054
hiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel
verdampft, wobei man 4-L4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)phenylJ 3-dimethylaminomethyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol als farblose Kristalle erhält. Die Umkristallisation aus einem Gemisch aus Aceton und η-Hexan liefert farblose Pri smen, die bei 127 bis 1280C schmelzen.
über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel
verdampft, wobei man 4-L4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)phenylJ 3-dimethylaminomethyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol als farblose Kristalle erhält. Die Umkristallisation aus einem Gemisch aus Aceton und η-Hexan liefert farblose Pri smen, die bei 127 bis 1280C schmelzen.
Elementaranalyse für CLgELgBrN1-O:.
Berechnet: C 54,01; H 4,53; N 17,50
Gefunden: C 53,70; H 4,55; N 17,42
Nach den gleichen Methoden wie in den vorstehenden
Beispielen werden die folgenden Verbindungen durch Umsetzungen zwischen den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen
Formeln (II) und (III) hergestellt:
4-jj4-Brora-2-(2-pyridincarbonyl)phenylJ-3-dimethylarainomethyl-5-äthyl-4H-1,2,4-triazol:
farblose Prismen (umkristallisiert aus Aceton), die bei 168 bis 169°0 schmelzen;
3-Benzylaminomethyl-4-£4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)-phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol:
farblose Körner (aus Äther umkristallisiert), die bei 117 bis 118°C schmelzen;
609887/1054
4-Qf-Brom-2-(2-pyriaincarbonyl)phenylJ-3-morpholinomethyl~4K-1,2,4-triazol:
farblose Prismen (aus einem Gemisch von Aceton und η-Hexan umkris'tallisinrt) , die bei 166 bis
167 G schmelzen;
4-Q-i—Brom-2-(2-pyridincarbonyl)ph.enylJ-5-äthyl-3-(4-methylpip"erazinyl)methyl-4H-"1,2,4—triazol:
farblose Pris men (aus Aceton/n-Hexan umkristallisiert), die bei 174- bis
1750G schmelzen;
4-|_4-Brom-2- (2-pyridincarbonyl)phenylJ -5-äth:/l-3-pyrrolidinoneth.yl-411-1,2,4-triazol:
farblose Prismen (aus Aceton umkristallisiert), die bei 180 bis 181 C schmelzen.
Ein Beispiel eines praktischen Rezepts, bei dem eine erfindungßgervliße Verbindung als Tranquilizer verwendet wird,
ist wie folgt:
Tablette
Tablette
(.1) 4— Qj--Brom-2-(2-pyridincarbonyl)pheny]j 3-dimethylaminomethyl-5-methyl-4H-i,2,4-
triazol
(2) Laktose
(3) Haisstärke
(4) Hydroxypropylzellulose
(5) Magnesiumstearat
6098Ö7/1ÖS4
1 | mg | Ta blette |
73 | mg | |
40 | mg | |
5 | »5 mg | |
0 | ,5 mg | |
120 | ,0 ie | |
- Pb -
(1), (2), 9/10 der Menge von O), und (4) werden innig gemischt, und· das Gemisch wird durch Feuchtgranulation
granuliert. Die Restmenge von (3) sowie (5) werden dem Granulat zugegeben; dann erfolgt die Verpressung zu Tabletten. Die
so hergestellten Tabletten können noch mit geeigneten Beschichtungsmaterialien,
z.B* Zucker, beschichtet werden.
Kurz zusammengefaßt betrifft die Krdindung ein neues
Triazolderivat der allgemeinen Formel (I)
(D
1 2
worin R und R" gleich oder verschieden sein können und Alkyl-
worin R und R" gleich oder verschieden sein können und Alkyl-
Ί P oder Aralkylgruppen bedeuten, R oder R" ein Wasserstoffatom
1 2
sein kann oder R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, R ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Py eine Pyridylgruppe bedeiiten und der Ring A unsubstituiert oder durch Halogenatom oder Nitro-, Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluoromethylgruppen substituiert ist, und dessen pharmazeutisch annehmbares Säureadditions.salz. Diese Verbindungen haben sich in der Human- und Tiertherapie als brauchbare, auf das Zentralnervensystem wir-
sein kann oder R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, R ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Py eine Pyridylgruppe bedeiiten und der Ring A unsubstituiert oder durch Halogenatom oder Nitro-, Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluoromethylgruppen substituiert ist, und dessen pharmazeutisch annehmbares Säureadditions.salz. Diese Verbindungen haben sich in der Human- und Tiertherapie als brauchbare, auf das Zentralnervensystem wir-
509887 MG54
kende Arzneimittel erwiesen, die z.B. als Kuskelrelaxantien,
krampflösende Mittel, Beruhigungsmittel, schwächere Tranquilizer
usw. geeignet sind.
Claims (1)
- PatentansprücheVerbindung der allgemeinen Formel (I)12
worin R und R gleich oder verschieden sein können und eineα ρ Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeuten und R oder R ein Wasser-1 2stoffatom sein kann oder R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, R-^ ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Py eine Pyridylgruppe bedeuten und der Ring Λ unsubstituiert oder durch Halogenatom, Nitro, Alkyl, Alkoxy oder Trifluoromethyl substituiert ist, oder deren pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssala.2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-Ί 2
net, daß jeder der Reste R und R eine niedere Alkylgruppe509897/1054mit 1 bis 6 C-Atomen und die anderen Reste Wasserstoffatome sind. " .3· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-Λ 2
net, daß jeder der Reste R und R eine niedere Alkylgruppe init 1 bis 6 C-Atomen ist.4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-1 2net, daß R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden.5· Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring 5- bis 7-gliedrig ist und 1 bis 2 Stickstoff- und/oder Sauerstoffatome enthält.6. Verbindung nach Anspruch 2,3 oder 5? dadurch gekennaeichnet, daß R ein Wasserstoffetom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen ist.7· Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom ist.8. Verbindung nach Anspruch 75 dadurch gekennzeichnet, daß Py eine 2-Pyridylgruppe ist.9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeich-net, daß der Ring A durch ein Halogenatom substituiert ist.10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Ring A in 2-Stellung durch ein Halogenatom substituiert ist.11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom Brom oder Chlor ist.12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-1 2
net, daß R und R mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperidinring bilden.15. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-1 2net, daß R und R~ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Morpholinring bilden.14. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R" ein V/asser stoff atom ist.15· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß d- eine niedere Alkylgruppe rait 1 bis 3 C-Atomen ist.16. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichneb, daß R ein Wasserstoffatom ist.9887/105417· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Py eine 2-Pyridylgruppe ist.18. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Ring A in 2-Stellung durch Halogen substituiert19· Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-|[4-Brom-2-( 2-pyridincarbonyl )phenyl] - 3-dimethyl ami no me thyl-4-H-1,2,4-triazol.20. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-Qj—Brom-2-( 2-pyridincarbonyl )phenylj_-3-cLimethylaminometh.yl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol.21. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[4-Brom~ 2-(2-pyridincarbonyl)phenyl] -J-dimethylaminomethyl^-äthyl-4H-1,2,4-triazol.22. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-Benzylaminomethyl-4-[_4-broin-2-(2-pyridincarbonyl)phenyl| -5-methyl-4H-1,2,4-triazol.23· Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-(_4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl )phenyl] -3-morpholinomethyl-4H-1,2,4-triazol.9B87/ 105 424. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-£4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)phenyl]-5-äthyl-3-(4-methylpiperazinyl)-methyl-4H-1,2,4-triazol.25·. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-L4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)phenyl7-5-äthyl-3-pyrrolidinomethyl~4H-1,2,4-triazol.26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)(II)3 4
worin R , R , Py und der Ring A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom oder ein reaktionsfähi ges Derivat einer Hydroxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)R1(III)1 2umsetzt, wobei R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.'509887/105427· Verwendung einer Verbindung (I) oder ihres pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes nach einem der Ansprüche 1 "bis 25 zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger oder Verdünnungsmittel für pharmazeutische Präparate. .
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US3813412A (en) * | 1971-08-18 | 1974-05-28 | Upjohn Co | Certain triazolyl benzhydrol compounds |
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