DE2530899A1 - Neue heterocyclische verbindungen - Google Patents
Neue heterocyclische verbindungenInfo
- Publication number
- DE2530899A1 DE2530899A1 DE19752530899 DE2530899A DE2530899A1 DE 2530899 A1 DE2530899 A1 DE 2530899A1 DE 19752530899 DE19752530899 DE 19752530899 DE 2530899 A DE2530899 A DE 2530899A DE 2530899 A1 DE2530899 A1 DE 2530899A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound according
- bromo
- pyridyl
- group
- triazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Dipl.-Cham. Bühling Dipl.-Ing. Kinne
8 München 2, Postfach 202403 Bavariaring 4 -
Tel.: (0 89) 53 96 53-56 Telex: 5 24845 tipat cable: Germaniapatent München
10. Juli 1975
Takeda Chemical Industries, Ltd. Osaka, Japan
Neue heterocyclische Verbindungen
Die Erfindung betrifft eine neue als Arzneimittel verwendbare heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel (Ij
R1"^
(D
yz
8 85/1235
2530839
Ί
worin R eine Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest,
worin R eine Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest,
R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Py eine
Pyridylgruppe, Y eine Äthylen- oder Triraethylengruppe, die durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann, Z ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -KH-Gruppe bedeuten
und der Ring A entweder unsubstituiert oder durch ein Halogen-»
atom oder eine Nitro-, Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe
substituiert ist. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.
Die Erfindung betrifft ferner eine neue Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (II), die als Zwischenprodukt
zur Herstellung der.heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel (I) verwendbar ist,
CH-R2- (ID
CO χ
Py
worin R , R , Py und der Ring A die vorstehend definierten Bedeutungen
haben und X ein Halogenatom oder einen aktiven Esterrest einer Hydroxygruppe bedeuten.
Die Verbindungen (I) zeigen pharmakologische Wirkungen
S03885/1285
auf das Zentralnervensystem, z.B. muskelentspannende, krampflösende,
beruhigende, antianxiolytische, psychosedative und einschläfernde Wirkungen, und sind als Arzneimittel in der
Human- und Tiertherapie verwendbar, z.B. als Muskelrelaxantien,
krampflösende Mittel, Beruhigungsmittel, antianxiolytische Mittel, schwächere Tranquilizer und Hypnotica.
In der vorgenannten Formel umfassen die durch R repräsentierten Kohlenwasserstoffreste Alkyl-, Aralkyl- und
Arylgruppen. Die Alkylgruppen sind vorzugsweise niedere Alkyl-^
gruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, und die Alkylgruppe kann geradkettig, verzweigtkettig oder cyclisch sein. Beispiele für solche
Alkylgruppen sind Methyl-, Äthyl-', Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-,
Cyclopropylmethyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen. Beispiele für Aralkylgruppen sind Benzyl, Phenäthyl usw.. Beispiele
für die Arylgruppen sind Phenyl, ToIyI, Naphthyl usw..
Als Gruppe R ist das Wasserstoffatom und eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen besonders bevorzugt.
Die durch R repräsentierte niedere Alkylgruppe ist
vorzugsweise eine solche mit 1 bis 4 C-Atomen, darunter z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-,
sec.-Butyl und tert.-Butylgruppe.
809885/1285
Wenn der Ring A durch ein Halogenaton oder durch eine Nitro-, Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert
ist, kann die Anzahl dieser Substituenten an den substituieirbaren Positionen des Ringes A beliebig sein. Das .
Halogenatom, das den Ring A substituiert, kann Fluor, Chlor, Brom oder Jod sein. Die niedere Alkoxygruppe, die den Ring A. ,
substituiert, kann beispielsweise eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 4· C-Atomen sein, wie z.B. eine fiethoxy-, Äthoxy-,
Propoxy- und Butoxygruppe . Die Alkylgruppe, die den Ring A
substituiert, kann z.B. die gleiche niedere Alkylgruppe mit
ρ
1 bis 4- C-Atomen sein, die durch R repräsentiert wird. Als Substitutionsstellung in dem Ring A der Formel (I) ist die 2-Stellung der Formel (I) bevorzugt, und das 2-Halogenatom, insbesondere das 2-Brom- und das 2-Chloratom, ist als Substituent des Ringes bevorzugt.
1 bis 4- C-Atomen sein, die durch R repräsentiert wird. Als Substitutionsstellung in dem Ring A der Formel (I) ist die 2-Stellung der Formel (I) bevorzugt, und das 2-Halogenatom, insbesondere das 2-Brom- und das 2-Chloratom, ist als Substituent des Ringes bevorzugt.
Die durch Py repräsentierten Pyridylgruppen werden
durch die Formel I/ y3 dargestellt und unter ihnen wird die
2-Pyridylgruppe bevorzugt.
Wenn die durch Y repräsentierte Äthylen- oder Trimethylengruppe durch eine niedere Alkylgruppe substituiert ist,
umfaßt diese niedere Alkylgruppe solche Gruppen mit'1 bis 4 C-
Atomen, wie sie durch R repräsentiert werden.
Als Gruppe Z wird das Sauerstoffatom bevorzugt. 509885/1285
-S-
In den nachfolgend beschriebenen Formeln haben der
1 ?
Ring A sowie R , R , X, Z und Py die gleichen Bedeutungen wie sie oben angegeben wurden.
Ring A sowie R , R , X, Z und Py die gleichen Bedeutungen wie sie oben angegeben wurden.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch ein Verfahren hergestellt werden, bei dem man eine Verbindung der
allgemeinen Formel (II)
ti
worin X ein Halogenatom oder einen aktiven Esterrest einer Hydroxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel (III)
HZ-Y-M2 (III)
umsetzt.
In der obigen Formel (II) umfaßt das Halogenatom X die gleichen Substituenten wie an dem Ring A. (d.h. das Chlor-,
Brom-, Jod- und Fluoratom).Der aktive Esterrest der Hydroxygruppe,
wie er durch X repräsentiert wird, ist beispielsweise eine Sulfoxy£0S0,H)-Gruppe, eine Alkylsulfonyloxygruppe,
z.B. Methylsulfonyloxygruppe, und eine Arylsulfonyloxygruppe,
wie z.B. eine Phenylsulfonyloxygruppe, p-Tolylsulfonyloxy-
508385/1285
gruppe usw.. ~"
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I). erfolgt
durch Umsetzung der Verbindung (II) mit der Verbindung (III). Die einzusetzende Menge der Verbindung (ITI) beträgt
gewöhnlich etwa 1 .bis 10 Mole je Mol der Verbindung (II). Die Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen;
sie geht jedoch in Gegenwart eines Lösungsmittels gleichmäßiger vor sich. Beispiele für Lösungsmittel sind Alkohole (z.B.
Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol usw.), aliphatische, aromatische
oder halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Dichlormethan usw.), Dialkylforma- .
mide (z.B. Dimethyl- oder Diäthylformamid usw.), Phenole, usw. Die
Reaktionstemperatur liegt in. dem Bereich von Zimmertemperatur bis etwa 200 C. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, liegt
die Reaktionstemperatur gewöhnlich in der Gegend des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels.
Wenn X der Verbindung (II) ein Halogenatom ist, entsteht bei dieser Umsetzung ein dem X entsprechender Halogenwasserstoff.
Zur Aufnahme des Halogenwasserstoffs kann die Verbindung
(III) im Überschuß eingesptzt werden, oder es kann eine geeignete basische Substanz (z.B. ein tertiäres Amin, wie etwa
Triethylamin oder Pyridin, oder ein Alkalimetallkarbonat
oder -hydrogenkarbonat, wie etwa Natriumkarbonat, Kaliumkar-
$09885/1285
bonat, Natriumhydrogenkarbonat oder Kaliumhydrogenkarbonat) dem Reaktionssystem zugesetzt werden. Wenn eine· Verbindung
(II), in der X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, als Ausgangsmaterial dient, kann die Umsetzung in Gegenwart einer katalytischen
oder äquimolaren Menge Kaliumiodid oder Natriumiodid
glatter erfolgen. ·
Die Verbindungen (II) können beispielsweise nach der in dem folgenden Reaktionsschema angegebenen Arbeitsweise
hergestellt werden:
vN=C<
A
A
CO
Reaktionsfähiges Derivat von
R2
X-CH-COOH
X-CH-COOH
/z.B. Säurehalogenid,^ ySäureanhydrid /
Entsprechende Acy!verbindung
Schwache Säure
/z.B. Monochlor-'
I essigsäure, \Essigsäure
Verbindung (II)
509885/1235
"■■■■- 8 -
1 2
worin R ,-R , X, Py und der Ring A die oben definierte Bedeutung
haben und R^ eine niedere Alkylgruppe (z.B·. eine Methyl-,
Äthyl-, Propylgruppe). darstellt. . .
Weiterhin erhält man die Verbindung (II), in der X ein Halogenatom ist, zusammen mit der, in der X eine Hydroxygruppe
ist, durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel
(IV)
R1—T=N,
(IV)
Py
12
worin R , R , Py und der Ring A die oben definierte Bedeutung haben, mit salpetriger Säure oder mit ihrem Alkalimetallsalz in Gegenwart einer Halogenviasserstoff säure. Die Verbindung (IV) kann nach der Methode hergestellt werden, die in der japanischen Offenlegungsschrift Hr. 42798/1972 und der holländischen·. Offenlegungsschrift Nr. 7309733 beschrieben ist.
worin R , R , Py und der Ring A die oben definierte Bedeutung haben, mit salpetriger Säure oder mit ihrem Alkalimetallsalz in Gegenwart einer Halogenviasserstoff säure. Die Verbindung (IV) kann nach der Methode hergestellt werden, die in der japanischen Offenlegungsschrift Hr. 42798/1972 und der holländischen·. Offenlegungsschrift Nr. 7309733 beschrieben ist.
Beispiele für Halogenwasserstoffsäuren, die bei dieder
Umsetzung verwendet werden können, sind Chlorwasserstoffsäure , Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure. Das Alkalimetallsalz
der salpetrigen Säure ist z.B. das Salz der salpetrigen Säure mit Natrium, Kalium usw.. Die Halogenwasser-
509885/1285
stoffsäure und das Alkalimetallsalz der salpetrigen Säure wird gewöhnlich in einem Überschuß bezogen auf die Verbindung
(IV) eingesetzt. Beispielsweise verwendet man vorzugsweise wenigstens 3 Moläquivalente Halogenwasserstoffsäure und etwa die
1 bis 20fache liolzahl salpetrige Säure oder Alkalimetallsalz
der salpetrigen Säure. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei O bis 3O°C. Ea die Halogenwasserstoffsäure oder das Alka-·
limetallsalz der salpetrigen Säure in Form ihrer wässrigen Lösung verwendet werden, ist kein anderes besonderes Lösungsmittel
erforderlich.
Wenn in der obigen Umsetzung die· Halogenwasserstoffsäure
durch eine Ilineralsäure (z.B. Schwefelsäure) oder eine
organische Säure (z.B. Essigsäure) ersetzt wird, erhält man im allgemeinen die Verbindung (II), in der X eine Hydroxygruppe
ist.
Das so erhaltene Gemisch aus der Verbindung (II), in der X eine Hydroxylgruppe ist, und aus der Verbindung (II),
in der X ein Halogenatom ist, oder die Verbindung (II), in der X eine Hydroxygruppe ist, wird durch an sich bekannte Methoden
(z.B. durch SHulenchromatographie oder Umkristallisation) isoliert
und mit einem Halogeniermittel, z.B. Thionylchlorid, Phosphorhalogenid (z.B. Phosphortrichlorid, Phosphortribromid,
Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid), oder einem Veresterungsmittel,
z.B. Alkylsulfonylchlorid (z.B. Methansulfo-
509885/1285
nylchlorid), oder Ary!sulfonylchlorid (z.B. Benzo 1 sulfonylchlorid,
p-Toluolsulfonylchlorid) unter Bildung· der Verbindung
(II) behandelt. Diese Halogenierung oder Veresterung erfolgt gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Chloroform,
Äthyläther oder Benzol) unter Verwendung äquimolarer oder
größerer Mengen (z.B. der etwa 1 Ms 20fachen Molzahl) der
ßeagentien bei etwa 0 bis 300C. Die so hergestellten Verbin- .
düngen (II) können durch übliche Trenn- und Keinigungsmethoden,
wie z.B. Uffifcristallisation oder Chromatographie, in der gewünschten
Reinheit isoliert werden. .
Wenn die Verbindungen (I), die Gegenstand der Erfindung sind, als Arzneimittel in der Human- und Tiertherapie z.B.
als Muskelrelaxantien, krampflösende Mittel, Beruhigungsmittel,
Antianxiolyilca, schwächere Tranquilyzer und Hypnotica Anwendung
finden, können sie oral oder parenteral verabreicht werden, wie z.B.. in Form von Pulvern, Körnern, Tabletten, Kapseln,
Injektionen, Zäpfchen usw., und zwar in Gemisch mit pharmazeutisch zulässigen Trägern, Bindemitteln oder Verdünnungsmitteln.
Die zu verabreichende Dosis der Verbindung (I) variiert mit der zu behandelnden Krankheit, den klinischen Bedingungen und
der Art der angewendeten Verbindung; sie liegt jedoch gewöhnlich in dem Bereich von etwa Λ bis 100 mg je Tag bei oraler
Verabreichung an einen erwachsenen Menschen.
Spezifische Verbindungen, die durch die allgemeinen
609885/1235
-ΛΑ -
Formeln (I) und (II) dargestellt werden, einschließlich der
in den Beispielen angegebenen Verbindungen sind' die folgenden, wobei diese Verbindungen jedoch nur zur Erläuterung und nicht
zur Beschränkung der Erfindung dienen.
Verbindung (I)
2-Brom-11,12-dih7)Tdro-13a-(2-pyridyl)-9H,13aH-oxazoir3,2-d| -s- ·
triazol|4,3-aJ M ,47 benzodiazepin;
2-Brom-11,12-dihydro-11-methyl-13a-(2-pyridyl)-9H,13aH-oxazolp,2--dj-s-triazolfi^-ajri,^!benzodiazepin;
2-Broro-11,12-dihydro-12-methyl-13a-(2-pyridyl) -9H,13aH-oxazol-
|3,2-dj-s-triazolj4,3-a7 II ,4/benzodiazepin;
2-Brom-12,13-dihydro-14a-(2-pyridyl)-9H,11H,14aH-ri,3l-oxazinr3,2-dj-s-triazol(4,3-a|
M ,41 benzodiazepin; 2-Brom-1Λ,12-dihydro-13a-(2-pyridyl)-9H,13aH-thiazol-^3,2-dJ-striazol|4,3-aJ
Η ,4J benzodiazepin;
2-Bron-11,12-dihydro-13a- (4-pyridyl)-9H, 13BH-OXaZoI-[^, 2-d] -striazolL4,3-a]
11 ,^benzodiazepin;
2-Brom-11,12-dihydro-9-methyl-13a-(2-pyridyl)-9H,13aH-oxazolj3,2-dJ-s-triazolj4,3-aj
ί1,4jbenzodiazepin;
2-Brora-11,12-dihydro-6-methyl-13a-(2-pyridyl)-9H,13aH-oxazol-M,
2-dJ-rs-triazolr4,3-a/ M,4J benzodiazepin;
2-Brom-11,12-dihydro-6,11-dimethyl-13a-(2-pyridyl)-9H,13aH-oxazolj3,2-dJ-s-triazol/4,3-ajM,^
benzodiazepin; 2-Brom-11,12-dihyd? o-6,12-dimethyl-13a-(2-pyridyl)-9H, 13aII-oxazoli3»2-dj
-s-triazolli^-ajri,^? benzodiazepin;
50983Ü/ 1 285
_ 12 _
2-Brom-12,13-dihydro-6-methyM4a-(2-pyridyl)-9H,11H,14aH-M
, 3J oxazinp, 2-dJ -s-triazol[4,3-a] [i ,41 benzodiazepin;
2-Brom-11,12-dihydro-6-äthyl-13a-(2-pyridyl)-9H,13aH-oxazol-J3,2-37-8-^19201^4,3-a]
M,41 benzodiazepin; 2-Brom-1 Λ , 12-dih.ydro-6-athyl-11-meth.yl-13a- (2-pyridyl)-9H,
13aH-oxazoir3,2-dJ -s-triazol^, 3-aJ /1,4J benzodiazepin;
2-Brom-11,12-dihydro-6-athyl-12-methyl-13a-(2-pyridyl)-9H,
13aH-oxazoir3,2-dJ-s-triazol£4,3-a] rl ,4? benzodiazepin;
2-Brom-11,12-dihydro-6-n-propyl-13a-(2-pyridyl)-9H,13aH-oxazoir3,2-dj-s-triazol[4,3-a|
Γΐ,ΐΐ benzodiazepin;
2-Brom-11,12-dihydro-6-isopropyl-13a-(2-pyridyl)-9H,13aH-οχαζοΐί3,2-<ί1
-s-triazol[4,3-a7 Pl ,4? benzodiazepin;
2-Brom-6-n-butyl-11,12-dihydro-13a-(2-pyridyl)-9H,13aH-oxazoir3,2-dj
-s-triazol|4,3-aJ /1,41 benzodiazepin;
2-Brora-11,12-dihydro-6-pb.enyl-13a-( 2-pyridyl)-9H, 13aH-oxazoir3,2-dj
-s-triazol/4,3-a] \}i^ benzodiazepin;
6-Benzyl-2*-brom-11,12-dihydro-13a- ( 2-pyridyl) -9H, 13aH-oxazolpt2-dj
-s-triazolJ^-,3-aJ Pi ,4? benzodiazepin;
2-Brom-11,12,13,13a-tetrahydro-6-methyl-13a-(2-pyridyl)-9H-imidazo
|1,2—df-a-triazol/4,3-a7/1,41 benzodiazepin;
2-Cb.lor-11r12-dihydro-13a-(2-pyridyl )-9H,13aH-oxazolf3,2-dj-striazol£4,3-a]
n,4Jbenzodiazepin; 2-Chlor-11,12-dihydro-11-methyl-(2-pyridyl)-9H,13aH-oxazol-P3,2-dj
-s~triazol[4,3-a| Π ,4]benzodiazepin;
2-Chlor-11,12-dihydro-12-methyl-(2-pyridyl)-9H,13aH-oxazol-
|j5,2-d] -s-triazol^, 3-a7^i,4jbenzodiazepin;
S0988B/ 1285
2-Chlor-i1,12-dihydro-6-methyl-1Ja-(2-pyridyl)-9H,13aH-oxazolM^-dJ-s-triazolL^^-a]
H )4J benzodiazepin;
2-Ghlor-11,12-dihydro-6.11-dimethyl-13a-(2-pyridyl)-9H,13aH-oxazol/
3,2-dj -s-triazol/4,3~aj/ 1,4J "benzodiazepin;
2-Chlor-11,12-dihydro-6,12-diraethyl-13a-(2-pyridyl)-9H,13aH-oxazoir3,2-dj
-s-triazol[4,3-aj rl ,4/benzodiazepin;
11,12-Dihydro-13a-(2-pyridyl)-9H,13aH-oxazol ^3,2-dJ -striazol|4,3-aj
M,4/benzodiazepin;
11,12~Dihydro-6-methyl-13a-(2-pyridyl)-9H,13aH-oxazol-Γ3>2-dj-s-triazol[4,3-aJ
rl ,4/benzodiazepin;
2,4-Dibrom-i 1,12-dihydro-6-methyl-13a-(2-pyr idyl)-9H, 13aII-oxazoir3,2-dj
-s-triazol/4,3-aJ Γΐ ,4| benzodiazepin;
11,12-Dihydro-2,6-diraethyl-13a-(2-pyridyl)-9H,13aH-oxazoll
3,2-dJ-s-triazol [4,3-aj Pi ,4Jbenzodiazepin;
11,12-Dihydro-6-methyl-2-nitro-13a-(2-pyridyl)-9H,13aH-oxazoll3,2-d|-s-triazolf4,3-al
M,4Ibenzodiazepin; 11,12-Dihydro-2-methoxy-6-methyl-13a-(2-pyrid3/l)-9H,13aIioxazol
13,2-dJ -s-triazolf 4,3-af M ,4J benzodiazepin;
11,12-Dihydro-6-methyl-13a-(2-pyridyl)-2-tri fluormethyl-9H,13aH-oxazol|3j2-d7
-s-triazol/4,3-a//i ,4| benzodiazepin.
Verbindimg (II)
4-[ 4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)phenylj-3-chlormethyl-4H-1,2,4-triazol;
4- |4-Brom-2- ( 2-pyridincarbonyl )plienylj -3-chlorme thyl-5-methyl-4K-1,2,4-triazol;
50988B/1285
4-i4-Brom~2-(2-pyridincarbonyl)phenylJ-3-chlormethyl-5-äthyl-4H-1,2,4-triazol;
4- [4-BroHi-2-(2-pyridincarbonyl)phenyl| -3-chlormethyl-5-n-propyl-4H-1,2,4-triazol;
4_ ^4-Bron-2- (2-pyridincarbonyl)phenyll_3_chlormethyl-5-isopropyl-4H-1,2,4-triazol;
4- [4-3rom-2- ( 2-pyridincarbonyl) phenyl|-5-n-tutyl-3-chlormethyl-4H-1,2,4-triazol;
5-Benzyl-4-[4-brom~2-(2-pyridincarbonyl)phenyIj-3-chlormethyl-4H-1,2,4-triazol;
4_ |j4-Brom-2-( 2-pyridincarbonyl )pheny Ij - 3-chi or methyl-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol;
4- [4-Broin-2-(2-pyridincarbonyl)plienylj -3-(i-chlorathyl)-4H-1,2,4-triasol;
4-[4-*Brom~2-(2-pyridincarbonyl)phenyll -3-(i-chloräthyl)-5-nethyl-4H-1,2,4-triazol;
4-[4-Brom-2-(4-pyridincarbonyl)phenyl] -3-chlorra.ethyl-
4- |4-Brom-2-(2-pyridincar'bonyl)phenyl] -3-broinmetliyl-411-1,2,4-triazol;
4- [4-Brom~2- ( 2-pyridincarbonyl )phenyll -3- j od me tliyl-4H-1,2,4-triazol;
4- J_4-Brom~2- ( 2-pyridincarbonyl) phenyl J -3-fluorme thyl-4H-1,2,4-triazol;
4- J4-Broia-2- ( 2-pyridincarbonyl )phenyl7 -3-sul f oxyne thyl-4H-1,2,4-triazol;
509885/ 1265
4-{4~Broiil·-2-(2-pyridincarbonyl )pheny Ij -3-methylsulfonyl-
oxymethyl-4H-1,2,4-triazol; ·
4-|4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)pheny IJ-3-phenylsulfonyloxymethyl-4H-1,
2,4-triazol·;
4-|4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)phenylJ -3-p-tolyisulfonyloxyEiethyl-4H-1,2,4~triazol;
4-|4-Ghlor-2-(2-pyridinca.r"bonyl)phenyl] -3-chlormethyl-4H-1v2,4-triazol;
4-[4-Chlor-2-(2-pyridincarbonyl)phenylJ -3-ch.lormetliyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol;
4-l4-Chlor-2-(2-pyridincarbonyl)ph.enylJ-3-ch.lormethyl-5-athyl-4H-1,2,4-triazol;
4- {_4-Chlor-2- (2-pyridincarbonyl )phenyll -3-ch.lormeth.yl-5-n-propyl-4H-1,2,4-triazol;
4- |4-Chlor-2- ( 2-pyridincarbonyl )phenyl| -3~chlormetliyl-5-isopropyl-4H-1,2,4-triazol;
5-n-Butyl-4-|4-chlor-2-(2-pyridincarbonyl)phenyl]-3-chlormethyl-4H-1,2,4-triazol;
5-Benzyl-4-J4-chlor-2-(2-pyridincarbonyl)pheny IJ -3-chlormethyl-4H--1,2,4-triazol;
4-Γ^-Chlor-2-(2-pyridincarbonyl)phenyl] -3-chlormethyl-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol;
3-Chlormethyl-4-[>4,6-dibrom-2-(2-pyridincarbonyl)phenyl|-
4H-1,2,4-triazol;
3-Chlormethyl-4-( 4,6-dibrom-2-(2-pyridincarbonyl)phenylj-4H-1,2,4-triazol;
S09881/1285
3-Chlormethyl-5-fflethyl-4-r4-methyl-2-(2-pyridincarbonyl)-phenyl]-4H-I^,
4-triazol; · . .
3-Ghlormetliyl~4-l4-methoxy-2-(2-pyridirLcarbonyl)ph.enylJ 5-methyl~4H-1,2,4-triazol;:
3-Chlormethyl-5-methyl-*4- [4-nitro-2-(pyridincarbonyl)-phenylJ-4H-1,2,4-triazol;
.
3-Chlormethyl-5-methyl~4- [2- ( 2-pyridincarbonyl )phenyl-4-trifluorinethylj
-4H-1,2,4-triazol;
3-Chlormetliyl--5-iiiettLyl-4-Γ2- (2-pyridincarbonyl)phenylj 4H-1,2,4-triazol;
3-Chlormethyl-4-r2-(2-pyridincarbonyl)phenylj-4H-1,2,4-triazol.
Die Erfindiing wird nachfolgend anhand der Beispiele
eingehender erläutert, ohne daß sie hierdurch auf die Beispiele "beschränkt ist.
(a) Ein Gemisch aus 8,7 g 2-(2-Aciino-5-broinbenzoyl)-pyridin,
3,7 S ortho-Methylacetat, 2,8 ml Essigsäure und 100 ml
Benzol wird 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht und dabei der gebildete Alkohol durch azeotrope Destillation entfernt; anschließend
wird das Gemisch abgekühlt. Das erhaltene Gemisch wird mit gesättigter wässriger Natriumhydrogenkarbonatlösung
und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels unter Vakuum ergab
60988b/1285
2-fe-(i-Hetho:?^y-äthylidenamino)-5-brombenzoyl]pyridin als
öliges Produkt. Dieses Produkt wird in 60 ml'Methanol gelöst.
Zu der Lösung werden 44 ml Hydrazinhydrat (100%) und 1,9 ml
Essigsäure zugegeben. Nach dreistündigem Rühren bei Zimmertemperatur
wird der gebildete Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man
3-Amino-6-Brom-3»4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-(2-pyridyl)-chinazolin
in Kristallform erhält. Die Umkristallisation aus einem Gemisch aus Methanol und Chloroform liefert farblose
Kristalle, die bei 208 bis 2100C schmelzen (Zersetzung).
Elementaranalyse für C-J1I.^.BrIT^,0:
Berechnet: C 50,46; H 3,93; N 16,82 Gefunden: C 50,02; H 3,70; N 17,11
(b) Zu einer Lösung von 3»3 g des so hergestellten 3-Amino-6-Brom-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-(2-pyridyl)-chinazolin
in 30 ml Dimethylformamid wird eine Lösung von 0,51 g
Monochloressigsäureanhydrid in 6 ml Dimethylformamid unter Rührung und Eiskühlung zugegeben. Nachdem das Gemisch 30 Minuten
gerührt wurde, wird ihm eine Lösung von 4,2 g Kaliumkarbonat in 250 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch
wird zwecks Entfernung unlöslicher Stoffe durch eine Celite-Schicht
filtriert. Das FiItrat wird mit Äthylacetat extrahiert,
die Äthylacetatschicht mit V/asser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Dann v/ird das Lösungsmittel verdampft.
E0988S/1?85
Dem Rückstand wird ein Gemisch aus Äthylacetat und Äther zuge
setzt, und der gebildete Niederschlag abfiltriert, wobei sich das Monochloracetylderivat der Ausgangsverbindung in kristalliner
Form ergibt. Die Umkristallisation aus Äthylacetat liefert farblose Prismen, die bei 129 "bis 1310C schmelzen (Zersetzung). ·
Element ar analyse für C.gH^^p
. Berechnet: C 46,90; H 3,^; N 13,68
Gefunden: C 47,07; H 3,20; N 13,61
(c) Eine Lösung von 2,17 g des in Versuch (b) dargestellten
Itonochloracetylderivats des 3-Anino-6-brom-3,zi—dihydro-4-hydroxy-2-methyl~ii—(2-pyridyl)chinazolins
in 30 ml Essigsäure wird drei Stunden auf 800C erhitzt; dann wird die Essigsäure
unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit gesättigter wässriger llatriumhydrogenkarbonatlösung
und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels
unter Vakuum wird der Rückstand mit Äthylacetet gewaschen und durch Filtration gesammelt, wobei sich 4~f4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)phenylj
^-chlormethyl^-methyl^i-H-i,2,4-triazol in
kristalliner Form ergibt. Die Umkristallisation aus einem Benzol/Äther-Gemisch
liefert farblose Prismen, die bei 170 bis 1710C schmelzen (Zersetzung).
50988S/ 1?85
- 49 -
Elementaranalyse für C16H124
Berechnet: C 49,06; H 3,09; N 14,31
Gefunden : C 48,85; H 2.89; N 14,15
(a) Ein Gemisch aus 14 g 2-(2-Amino-5-brombenzoyl)-pyridin und 42 ml Ameisensäure (99/0 wird eine Stunde unter Rückfluß
gekocht. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit wässriger gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung
neutralisiert; die ausgefallenen Kristalle aus 2-(5-Brora-2-formamidobenzoyl)pyridin werden durch Filtration
gesammelt und anschließend mit Wasser gewaschen. Die Umkristallisation
aus Methanol liefert gelbe Nadeln, die bei 116 bis 1170C schmelzen.
Elementaranalyse für C1^HgBrN2O:
Berechnet: C 51,17; H 2,97; N 9,18 Gefunden : C 51,12; H 2,75; N 9,14
(b) Zu einer Lösung von 11,2 g des in dem Versuch (a) dargestellten 2-(5-Brom-2-formamidobenzoyl)pyridins in 50 ml
Methanol v/erden 10 nl Hydrasinhydrat (100:>j) hinzugegeben. Das
resultierende Gemisch wird mehrere Minuten auf 600C erwärmt
und darnach 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration gesammelt,
mit Methanol und Äther gewaschen und getrocknet, wobei sich
&0988&/1285
3-Amino-6-brom-4-hydroxy-zl-- (2-pyridyl)-3,4-dihydrochinazolin
in Form farbloser Körner ergibt, die bei 185 bis 187°C schmelzen (Zersetzung).
Elementaranalyse dür C^H-.BrNJ3:
Berechnet: C 48,92; H 3,^7; N 17,55 Gefunden
: C 48,77; H 3,35; N 17,56
(c) Zu 8,5 g des in Versuch (b) däx'gesteltten 3-Amino-6-brom-4-hydroxy-4-(2-pyridyl)-3,4-dihydrochinazolins
werden 60 ml Chloroform und eine Lösung von 11,3 g Natriumkarbonat in 110 ml V/asser zugesetzt. Zu dem. resultierenden Gemisch
werden bei 10 bis 15°C unter Rührung tropfenweise 12 g Monochloracetylchlorid
zugegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten
bei der gleichen Temperatur gerührt. Nachdem das Rühren weitere 30 Minuten fortgesetzt wurde, v/erden die ausgefallenen
Kristalle abfiltriert, der Reihe nach mit Chloroform und V/asser gewaschen und getrocknet, wobei sich das Di(chloracetyl)-derivat
der Ausgangsverbindung in kristalliner Form ergibt. Die Umkristallisation aus Chloroform/Methanol liefert farblose
Prismen, die bei 148,5 bis 1490C schmelzen (Zersetzung).
Elemtaranalyse für C^rnR^7BvGl^HJD '■
Berechnet: C 43,24; H 2,77; N 11,86 Gefunden : C 42,80; H 2,48; N 11,47
h 0 9 8 8 h / 1 '; 8 5
(d) Ein Gemisch aus einer Lösung von 0,94 g des so erhaltenen Di(chloracetyl)derivats von 3-Amino-6-Brom-4-hydroxy-4-(2-pyridyl)-3,4-dihydrochinazolin
in 19 ml Benzol und 0,4 g Monochloressigsäure wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht.
Dann wird die Benzolschicht mit V/asser gewaschen. Nach der Verdampfung des Benzols unter vermindertem Druck wird der Rückstand
mit einem Gemisch aus Methanol und Isopropyläther gewä-,
sehen, wobei sich 4-Ml-BrOm-S-(2-pyridincarbonyl)phenyl| -3-chlormethyl-4H-1,2,4-triazol
in kristalliner Form ergibt. Die Umkristallisation aus Äthylacetat liefert farblose Kristalle,
die bei 146 bis 147°C schmelzen.
Elementaranalyse für C1^H1QBrClN^O:
Berechnet: C 47,70; H 2,66; N 14,83 Gefunden: C 47,86; H 2,43; N 14,83
Einer Lösung von 0,7 g 8-Brom-1-methyl-6~(2~pyridyl)-4H-s-triazol-[_4,3-aj[|
1,4/benzodiazepin in 5 ml 6 η Chlorwasserstoff
säure wird eine Lösung von 1,25 g Natriumnitrit in 2,5 ml Wasser unter Eiskühlung bei 5 t>is 10°C zugegeben. Nachdem
das Gemisch eine Stunde unter Kühlung und weitere zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt worden war, wird es mit
gesättigter wässriger Natriumhydrogenkarbonatlösung neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht
wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
509885/128
- ZZ-
Die Verdampfung des Lösungsmittels ergibt ein Gemisch aus
4-pt~Brom-2-(2-pyridincarbonyl)phenylJ -J-hydroxymethyl-^-
niethyl-4H-1,2,4-triasol \ind 4-^4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)-phenylj
-3-chlormethyl-411-1,2,4-^rIaZoI,
Das Gemisch wird in 20 ml Chloroform gelöst, und es
werden 4,0 ml Thionylchlorid zu der resultierenden Lösung zu-■ gegeben. Nachdem das gesamte Geraisch drei Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt worden war, wird das Losungsmittel verdampft.
Zu dem Rückstand wird eine gesättigte wässrige Natriumhydrogenkarbonatlösung
zugegeben und das gesamte Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die .Chloroformschicht wird mit V/asser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels liefert 4-Γ4-Ik1Om-P-(2-pyridincarbonyl)phenyl|-
3-chlormethyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol als farblose Kristalle,
die bei 172 bis 1?5°C schmelzen (Zersetzung). Dieses Produkt
ist in seinem Infrarot-Absorptionsspektrum mit dem des Beispiels 1 (c) identisch.
Das in dem obigen Versuch hergestellte 3-Hydroxymethylderivat kann leicht aus seinem Gemisch mit dem 3-Chlormethylderivat
getrennt werden, indem man das Genisch einer Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Chloroform/Äthylacetat/Methanol-Gemisches
(85:10:5) als Eluierungsmittel
unterwirft. Die Umkristallisation des 3-Hydroxyiaethylderivats
aus Methanol liefert farblose Prismen, die bei 203
S0988Ü/ 1285
bis 2O5°C schmelzen (Zersetzung).
Bei επί el 4
Einer Lösung von 2,50 g 8-Brom-6-(2-pyridyl)-4H-striazol 14,3-aJLi ,4jbenzodiazepin in 20 ml 6 η Chlorwasserstoffsäure
wird unter Eiskühlung bei 5 bis 10 C eine Lösung von g NatriumnJ.trit in 10 ml Wasser zugegeben. Nachdem das Gemisch
1,5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt wurde, wird es mit gesättigter wässriger Natriumhydrogenkarbonatlösung
neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht
wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergibt ein Gemisch
aus 4-f4-Brom-2-(2-pyridincarbon7) rl)phenylJ -^-hydroxymethyl-^-H-1,2,4-triazol
und 4-r4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)phenylj-3-chlormethyl-4H-1,2,4-triazol.
Das Gemisch wird in 50 ml Chloroform gelöst. Dann verden 14 ml Thionylchlorid der Lösung zugesetzt.
Nachdem die Mischung zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wurde, wird das Lösungsmittel abgedampft. Der
Rückstand wird mit gesättigetr wässriger Natriumhydrogenkarbonatlösung
neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit V/asser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergibt 4-{j4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)phenylJ -J-chlormethyl^H-i ,2,4-triazol
in Form farbloser Kristalle, die bei 147 bis 149°C schmelzen. Dieses Produkt ist hinsichtlich seines IR-Absorptionsspekbrums
mit dem identisch, das in Beispiel 2 (d) erhalten wurde.
h 0 9 8 8 h I 1 7 8 5
- 3* τ.
Bei.
Nach dem Xn Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wird
das ReaktioRsprodukt aus 8~Brom-1<-Äthyl-6-(2-pyridyl)-4H-striazolf^jJ^jjrijWoenzodiazepin
und 6 η Chlorwasserstoffsäure-Natriumnitrit;
mit Thionylchlorid chloriert, wobei sich 4-(_4-■
Brom-2-(2-pyridincarbonyl)phenylj ^-chlormethyl^-äthyl^H-i,2,4-triazol
in kristalliner Form ergibt. Die Umkristallisation aus"
Aceton liefert blaßgelbe Prismen, die bei 199 bis 2010C schmelzen
(Zersetzung).
•Ein Gemisch aus einer Lösung von 0,3 S 4-^4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)pheny£j
-3-chlormethyl-5-rπethyl-4H-1,2,4-triazol
in 5 ml Äthanol und 0,3 ml Äthanolamin wird 10 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Nach Abdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem.Druck wird der Rückstand mit Wasser verdünnt.
Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, wobei man 2-Brom-11,12-dihydro-6-me
thj'1-13a- ( 2-py^idyl >-9H, 13aH-oxazolf3 ,.2-dJ s-triazoll4t3-a|M,4Jbenzodiazepin
erhält. Die Umkristallisation aus Äthanol ergibt farblose Prismen, die bei 268 bis 269°C
schmelzen (Zersetzung).
Element ar analyse für C. „Η. ^BrN1-O:
Berechnet: C 5^,28; H 4,05; N 17,59
Gefunden: C 54,05; H 4,02; N 17,54
50988b/1285
Nach der in dem vorstehenden Beispiel 6 beschriebenen
Arbeitsweise können die folgenden Verbindungen aus dem entsprechenden 4-(2-Pyridincarbonylphenyl)-3-halogenmethyl-4H-1,2,4--triazol
und Alkanolamin oder Alkylendiamin hergestellt werden:
2-Brom-1 "1,12-dihvdro-13a-( 2-pyridyl)-9H, 13aH-oxazol-,
[5,2-dJ -s-triazolf^-^-alpl ,4J benzodiazepin: farblose Prismen
(aus Methanol umkristallisiert), die bei 265 bis 267°C schmelzen
(Zersetzung);
2-Brom-6-äthyl-11,12-dihydro-13a-(2-pyridyl)-9H,
13aH-oxazol|5,2-d[ -s-triaz-ol/4,3-a7 11,47 benzodiazepin: farblose
Nadeln (aus Aceton umkristallisiert), die bei 287 "bis 289 C
schmelzen (Zersetzung);
2-3rom-11,12-dihydro-12-methyl-15a-(2-pyridyl)-9H,
13aH-oxazol| 3,2-dl -s~triazoli4,3-ajli,4|benzodiazepin: farblose
Prismen (aus \ceton umkristallisiert) , die bei 24-7 bis
249°C schnelzen (Zersetzung)\
2- Brom-11,12-dihydro-6,12-dimethyl-13a-(2-pyridyl)-9H,
13'iH-oxazol J3,2-dJ -s-triazol 14-, 3-aJ /1,41 benzod iazepin:
farblose Prismen (aus Aceton umkristallisiert), die bei 233 bis 235°C schmelzen (Zersetzung);
2-Brom-12,13-dihydro-14a-(2-pyridyl)-9H,11H,14aH-Pi
,3| oxazinoj 3,2-dl -s-triazoll^^-a/i 1,4J benzodiazepin: farblose
Prismen (aus Aceton umkristallisiert), die bei 238 bis 239°^ schmelzen (Zersetzung);
B 0 9 8 8 b / 1 2 8 5
- ze -
2~Brom-i2,13-dihydro-6-methyl-14a-(2-pyridyl)-9H,
1iH}1^afl-p,^oxHzinor5,2-dJ-s-tria.zolM-,3-a] rV^j -benzodiazepin:
farblose Prismen (aus Aceton umkristallisiert), die bei 243 bis 245°C schmelzen (Zersetzung) und
2-Brom-11,12,13,13a-tetrahydro-6-methyl-13a-(2-pyridyl)-9H-imidazo
[I >2-d] -s-triazol[4,3-a] 11,4J benzodiazepin:
farblose Prismen (aus Aceton.umkristallisiert), die bei 24-5
bis 2460C schmelzen.
Ein Beispiel eines praktischen Rezepts, bei dem eine erfindungsgemäße Verbindung als Tranquilizer verwendet wird,
ist wie folgt:
Tablette
Tablette
(1) 2-Brom-11,12-dihydro-6,12-dimethyl-13a-(2-pyridyl)r-qH,13aH-oxazoir3?2-d/
s-triazolL4i3-aj
[Λ ,4J benzodiazepin 1 mg
(2) Laktose 73 mg (3)' Maisstärke 40 mg
(4) Hydroxypropylzellulose 5»5 mg
(5) Magnesiumstearat . Q,3 mg
120,0 mg je Tablette
.(1), (2), 9/10 der Menge von (3) und (4) werden innig gemischt und das Gemisch wird durch Feuchtgranulation granuliert.
Der Best von (3) sowie (5) werden dem Granulat zugegeben; dann erfolgt die Verpressung zu Tabletten. Die so hergestellten
Tabletten können noch mit geeigneten Beschichtungsmaterialien, z.B. Zucker, beschichtet werden.
&09085/ 1 285
Kurz zusammengefaßt betrifft die Erfindung eine neue heterocyclische
Verbindung der allgemeinen Formel
: β Ν
>y z
worin R ein Wasserstoff atom oder ein Kohlenwasserstoff rest,
R^ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Py eine
Pyridylgruppe, Y eine Äthylen- oder Trimethylengruppe, die
als Substituenten eine niedere Alkylgruppe tragen kann, Z ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -KH-Gruppe bedeuten und der Ring A unsubstituiert oder durch Halogenatom oder Nitro-,
Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluorοmethylgruppen substituiert
ist. Diese Verbindungen haben sich in der Human- und Tiertherapie als brauchbare, auf das Zentralnervensystem wirkende
Arzneimittel erwiesen, die beispielsweise als Kuskelrelaxantien,
krampflösende Kittel, Beruhigungsmittel, schwächere Tranquilyzer
usw. geeignet sind.
b 0 9 8 8 b M 2 8 5
Claims (30)
- Patentansprüchemel (I): 1 .) Heterocyclische Verbindung der allgemeinen For-v/orin R ein Wasserstoff atom oder einen Kohlenwasserstoff rest,ο ■ .R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Py eine Pyridylgruppe, Y eine ggfs. mit niederer Alkylgruppe substituierte Äthylen- oder Tr!methylengruppe und Z ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder eine ~NH-Gruppe bedeuten und der Ring A unsubstituiert oder durch Halogenatom oder Nitro-, Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluoromethylgruppe substituiert ist.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff ist.f» 0988 b/1285
- 3. Verbindung nach Anspruch. 1, dadurch gekennzeich-1 'net, daß R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen ist·
- 4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3} da-.p
durch gekennzeichnet, daß H Wasserstoff ist. - 5· Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Hing A unsubstituiert ist.
- 6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Hing A durch ein Halogenatom substituiert ist.
- 7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Sauerstoffatom ist.
- 8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Z die Gruppe -KH- ist.
- 9. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekenn-P
zeichnet, daß R ein Wasserstoffatom ist. - 10. Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß der Ring A unsubstituiert ist.
- 11. Verbindung nach Anspruch 9> dadurch gekennzeich- -■50988b/1285- 3ο-net, daß der Ring A durch ein Halogenatom substituiert ist.
- 12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch, gekennzeichnet, daß der Ring A in 2-Stellung durch ein Halogenatom substituiert ist.
- 1J. Verbindung nach Anspruch 10 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß Py eine 2-Pyridylgruppe ist.
- 14. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenated Brom ist.
- 15· Verbindung nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Sauerstoffatom ist.
- 16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeich net, daß Y Äthylen, Trimethylen oder Propylen ist.
- Ι?. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Brom-H, 12-dihyärQ-6~metliyl-13a- (2-pyridyl) -9H, 1 JaH-oxasol^J, 2-dj -s-
- IS. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Brom-11T 12-dihydrO'-13a-(2->pyrid;yl)-9H, 1?aH-oxazol[3,2-dJ-s-triasol-,3-aj 1,1 *.50983b/i285
- 19· Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Brom-G-äthyl-11,12-dihydro-13a-(2-pyridyl)-9H,13aH-oxazol£3,2-d]-striazol|4,3-aj M ,4Jbenzodiazepin.
- 20. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Brom-11, 12-dihydro-12-methyl-13a-(2-pyridyl)-9H,13aH-oxazol-[3,2-d]-s-triazol-Lzf-,3-£j M ,4J benzodiazepin.
- 21. Verbindung nach Anspruch 1,-nämlich 2-Brom-H,12-dihydro-6,12-diraethyl-13a-(2-pyridyl)-9H,13äH-oxazol-rb,2-dj -s-triazol [4,3-aJ J1,4j benzodiazepin.
- 22. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Brom-12,13-r]ihydro-14a-(2-pyridyl)-9H,11H,14aM-[i,3]oxazino-[3J2-d7-striazol|_4,3-8j 11,4J benzodiazepin.
- 23· Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Brom-12, 13-dihydro-G-methyl-i^a-(2-pyridyl)-9H,11H,14aH-[i,3J-oxazino-,2-CiJ-s-triazolI 4,3-aJ M ,4j benzodiazepin.
- 24. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Brom-11, 12,13»13a-tetrahydro-6-methyl-13a-(2-pyridyl)-9H-iinidazo-5^ benzodiazepin.
- 25. Heterocyclische Verbindung der allgemeinen For50988h/1285mel (II)~CH-R2 (II)co x1 'worin R ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest,ρ
R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Py eine Pyridylgruppe und X ein Halogenatom oder einen aktiven Esterrest der Hydroxygruppe bedeuten und der Ring A unsubstituiert · oder durch Halogenatom oder Nitro-, Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluoronethylgruppe substituiert ist. - 26. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Halogenatom ist.
- 2?. Verbindung nach Anspruch 251 nämlich.4-£4-Brom-2-(2-pyridincarbonyl)phenyl|-3-chlormethyl-4H-1,2,4— triazol.
- 28. Verbindung nach Anspruch 25, nämlich 4—|j4—Brom 2- ( 2-pyridincarbonyl )phenylj -3-chlorme thy 1-5-me thyl-4H-1,2,4 triazol. . .
- 29. Verbindung nach Anspruch 25, nämlich 4~-£l·-Brom-2-(2-pyridinGarbonyl)phenyl] -3-chlorme thyl-5-äthyl-4H-1,2,4-triazol.509885/1285- 53 -
- 30. Verfahren zur Herstellung einer heterocyclischen Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekenn-: zeichnet, daß man eine heterocyclische Verbindung nach Anspruch 25 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HZ-Y-EHp umsetzt, wobei Y eine ggfs. durch niedere Alkylgruppe substituierte Äthylen- oder Tr!methylengruppe und Z ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder eine -NH-Gruppe bedeuten.31· Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger oder Verdünnungsmittel für pharmazeutische Präparate.50988b/ 1 285
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8064674A JPS518300A (en) | 1974-07-12 | 1974-07-12 | Ikokankagobutsuno seizoho |
| JP49085787A JPS58427B2 (ja) | 1974-07-25 | 1974-07-25 | ４−（ピリジンカルボニル）フェニル−１，２，４−トリアゾ−ル誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2530899A1 true DE2530899A1 (de) | 1976-01-29 |
Family
ID=26421630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19752530899 Withdrawn DE2530899A1 (de) | 1974-07-12 | 1975-07-10 | Neue heterocyclische verbindungen |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4013763A (de) |
| DE (1) | DE2530899A1 (de) |
| FR (1) | FR2277587A1 (de) |
| GB (1) | GB1505179A (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4897392A (en) * | 1989-07-03 | 1990-01-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 4H-indolo(1,2-d)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3883544A (en) * | 1973-04-16 | 1975-05-13 | Upjohn Co | Preparation of triazolybenzophenones |
-
1975
- 1975-07-03 US US05/592,814 patent/US4013763A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-07-08 GB GB28777/75A patent/GB1505179A/en not_active Expired
- 1975-07-10 DE DE19752530899 patent/DE2530899A1/de not_active Withdrawn
- 1975-07-11 FR FR7521932A patent/FR2277587A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1505179A (en) | 1978-03-30 |
| US4013763A (en) | 1977-03-22 |
| FR2277587B1 (de) | 1979-08-10 |
| FR2277587A1 (fr) | 1976-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69815008T2 (de) | Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE3874358T2 (de) | 4-(3h)-chinazolinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen. | |
| DE69105572T2 (de) | 4-Phenylphthalazin-Derivate. | |
| DE2727469A1 (de) | Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten | |
| EP1529041A1 (de) | NEUE PRODRUGS VON 1-METHYL-2(4-AMIDINOPHENYLAMINOMETHYL)-BENZIMIDAZOL-5-YL-CARBONS URE-( i N /i -2-PYRIDIL- i N /i -2-HYDROXY CARBONYLETHYL)-AMID, IHRE HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL | |
| DE3852332T2 (de) | 4-Thiochinazolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammenstellungen. | |
| EP0126296B1 (de) | Substituierte Phenyl-2-(1H)-pyrimidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen | |
| DE2363511A1 (de) | Pyrazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2508543A1 (de) | Verfahren zur herstellung von imidazo- und pyrimido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -chinazolinen und neue chinazoline | |
| DE3509333A1 (de) | Substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer | |
| DE68919154T2 (de) | Benzodiazepinverbindungen und ihre Verwendung als Arzneimittel. | |
| EP0072960B1 (de) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE3027106C2 (de) | ||
| DE2841644C2 (de) | ||
| DE2118315C3 (de) | 2-(1H)-Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0473963A1 (de) | Neue Pyrrolobenzimidazole, Imidazobenzoxazinone und Imidazochinolone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie die Verbindungen enthaltende Zubereitungen | |
| DE2530899A1 (de) | Neue heterocyclische verbindungen | |
| DD216456A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer aralkyltriazolverbindungen | |
| DE2640831A1 (de) | 1,5-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2- on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| DE2233682A1 (de) | 2- eckige klammer auf 3-(subst. aminomethyl)-4-h-1,2,4-triazol-4-yl eckige klammer zu -benzophenone, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| DE3785987T2 (de) | Imidazol-derivate und deren salze, verfahren zu deren herstellung, deren anwendung als arzneimittel und deren zusammensetzungen. | |
| CH638516A5 (en) | Process for preparing substituted aminoquinazoline derivatives | |
| DD150604A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 9-amino-6,7-dihydro-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-on-derivaten | |
| DE2708187A1 (de) | Neue pyrido-pyridazin-one | |
| DE2521326A1 (de) | Neue thienodiazepinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |