DE2518509A1

DE2518509A1 - Pharmazeutisches antikrebsmittel

Info

Publication number: DE2518509A1
Application number: DE19752518509
Authority: DE
Inventors: Jung-Yaw Lin; Ta-Cheng Tung
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1974-04-30
Filing date: 1975-04-25
Publication date: 1975-11-13
Also published as: US4062949A; FR2269351A1; NL7505108A; FR2269351B1; DE2518509C3; GB1493059A; DE2518509B2

Description

Die Erfindung pharmazeutische Antikrebsmittel, die Abrin und Nucleinsäure enthalten und die parenteral oder topisch verabreicht werden können, wie auch die Verwendung der Mittel für die therapeutische Behandlung von Patienten, die Krebs haben, durch parenterale oder topische Verabreichung der Mittel.

Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Antikrebsmittel. Die Erfindung betrifft insbesondere neue pharmazeutische Mittel, die Abrin und Nucleinsäure enthalten. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von Krebs, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man krebskranken Patienten pharmazeutische Mittel, die Abrin und Nucleinsäure enthalten, verabreicht.

Gegenstand der Erfindung sind somit neue pharmazeutische Mittel, enthaltend Abrin und Nucleinsäure, wie auch ein Verfahren zur Behandlung von Krebs mit diesen Mitteln.

Abrin, das bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist ein toxisches Protein (Toxalbumin) mit einem Molekulargewicht von ungefähr 65 000, welches natürlich in Samen von der

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Paternostererbse, Abrus precatorius, in troptischen und subtropischen Zonen vorkommt.

Obgleich verschiedene Verfahren zur Isolierung von Abrin aus Abrus precatorius bereits beschrieben wurden, wird ein bevorzugtes Verfahren, mit dem man hochreines Abrin erhält, von J.Y. Lin et al in The Journal of the Formosan Medical Association, 68, 518-521 (1969), beschrieben. Die Einzelheiten dieses Verfahrens sind die folgenden:

10Og Abrus precatoris-Kerne werden in 500 ml 5%iger Essigsäure bei einer Temperatur von 4⁰C über Nacht eingeweicht und dann in einer Waring-Mischvorrichtung homogenisiert. Die homogene Mischung wird in 250 ml-Flaschen in einer International-Zentrifuge 20 Minuten bei 5000 g zentrifugiert und der Rückstand wird verworfen. Zu der überstehenden Lösung fügt man festes Ammoniumsulfat langsam unter Rühren bis zur 45%igen Sättigung hinzu..

Der Niederschlag, in dem sehr wenig toxisches Protein festgestellt wird, wird abfiltriert. Zu der überstehenden Lösung fügt man festes Ammoniumsulfat bis zur 100%igen Sättigung. Der entstehende Niederschlag wird in destilliertem Wasser gelöst und weiter gereinigt, indem man das toxische Protein in einem Wasserbad bei 6O⁰C während 30 Minuten erwärmt. Der entstehende Niederschlag des Proteins wird abzentrifugiert und die überstehende Lösung wird gegenüber destilliertem Wasser bei 4 C während 24 Stunden dialysiert, wobei das destillierte Wasser mehrere Male gewechselt wird.

Während der Dialyse tritt ein gewisser Niederschlag an Protein auf, der dann durch Zentrifugieren entfernt wird. Die überstehende Lösung wird an einer DEAE-Sephadex A-50 (verkauft von Pharmacia A.B., Uppsala, Schweden)-Säule (2 χ 50 cm) gereinigt, die zuerst mit 0,005 M Natriumacetat äquilibriert

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wurde. Proben werden in einem Gilson-Fraktionssammler gesammelt.

Die Fraktionen mit dem Proteinpeak werden gesammelt und auf ungefähr 20 mg Protein/ml durch Verdampfung konzentriert. Wenn das Wasser von der Oberfläche des Beutels verdampft, sind die Kristalle durch ein Schimmern der Lösung erkennbar. Zur Umkristallisation werden die Kristalle in destilliertem Wasser gelöst, indem man einige Tropfen 0,1 η Essigsäure-zugibt. Man dialysiert dann gegenüber destilliertem Wasser, und nachdem das destillierte Wasser mehrere Male gewechselt wurde, treten Kristalle auf, die abfiltriert werden. Man erhält so 120 mg reines Abrin als feine, stäbchenförmige Kristalle.

Bei der Scheibengelelektrophorese zeigt das Produkt eine einzige Bande. Das Absorptionsvermögen (280 nm) des Produktes in einer 1 cm-Zelle beträgt 12,4. Das Verhältnis der optischen Absorption bei 280 und 260 nm beträgt 1,95. Man stellt fest, daß das Produkt frei von Protease-Aktivität und Blutagglutination verursachender Aktivität ist.

Die Nucleinsäure, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, umfaßt sowohl RNA (Ribonucleinsäure) als auch DNA (Deoxy-rebonucleinsäure).

Irgendwelche der im Handel erhätlichen RNA und DNA können oei der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Beispiele solcher RNA sind jene, die sich von beispielsweise Bäckerhefe, Brauerhefe, Torulahefe, Escherichia coli, Rinderleber u.a. ableiten. Beispiele solcher DNA sind solche, die sich beispielsweise von Kalbsthymusdrüse, Lachssperma, Heringssperma, Clostridium perfringens u.a. ableiten.

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Die Anmelderin hat bereits gefunden, daß die Verabreichung von Abrin für die Behandlung von menschlichem Krebs wie beispielsweise Uterin- und Ovarinkrebs, wirksam ist und darüber berichtet, vergl. J.Formosan Med. Assoc, 70, Nr.10, Seiten 569-578 (1971). Bei der Verabreichung von Abrin treten jedwoch gewisse Nachteile auf. Abrin ist eine stark toxische Verbindung mit einer LDc₀ ^{von 0}J^{02 m}s/^kS Körpergewicht (bei Mäusen, intraperitoneal)· Wegen der starken Toxizität sind die Verabreichungen an Patienten auf topische Anwendung in Form einer semifesten Präparation, Intratumorinjektion, intraperitonealer Verabreichung, retroperitonealer Verabreichung und intra-artereale Infusion beschränkt. Eine intravenöse Verabreichung von Abrin kann nicht durchgeführt werden, da dadurch der Tod des Patienten verursacht werden kann. Man beobachtet weiter, daß, wenn Abrin intraperitoneal oder intratumoral verabreicht wird, gewisse Nebenwirkungen wie Müdigkeit bzw. Benommenheit, vorübergehendes Fieber und Spuren von Eiweißausscheidung im Harn bei den Patienten oft auftreten.

Gegenstand der Erfindung sind neue pharmazeutische Mittel, die Abrin zusammen mit einer Nucleinsäure enthalten, die im wesentlichen die gleichen Antitumoraktivitäten aufweisen wie Abrin per se, wohingegen die Toxizität und die Nebenwirkungen von Abrin stark vermindert werden.

Das Verhältnis von Nucleinsäure zu Abrin beträgt in dem erfindungsgemäßen Mittel ungefähr 0,3 Gew.% oder mehr und bevorzugt 10 bis 50.

Verschiedene pharmazeutische Präparationen können entsprechend bekannten Verfahren mit Vorteil hergestellt werden, die Abrin und Nucleinsäure zusammen mit üblichen flüssigen, festen und/oder semifesten Trägern enthalten. Geeignete Präparationen, die Abrin und Nucleinsäure enthalten, umfassen injizierbare Lösungen, injizierbare, feste Präpara-

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ti'onen für die jeweilige Verdünnung und semifeste Präparationen für die topische Anwendung, beispielsweise in Salben, Suppositorien u.a. Solche Präparationen können weiter andere pharmazeutisch aktive Materialien wie Lokalanaesthetica, Mittel um die Diffusion der aktiven Bestandteile in das krebskranke Gewebe zu beschleunigen und/oder andere Antikrebsmittel enthalten.

Die semifesten Präparationen, beispielsweise Salben, können unter Verwendung bekannter Salbengrundstoffe wie beispielsweise weißem Vaselin, flüssigem Vaselin, Lanolin, pflanzlichen Ölen, Wachsen, Polyäthylenglykolen usw. oder Mischungen davon formuliert werden. Um die Diffusion der Präparation in das Gewebe zu verstärken, können solche Präparationen zusätzlich geeignete Mengen an Hyaluronidase enthalten.

Im Falle von injizierbaren festen Präparationen für die zeitweilige Verdünnung kann man geeignete Verdünnungsmittel wie normale Salzlösung verwenden, um diese Präparation in der geeigneten Konzentration von Abrin zu verdünnen.

Bei der Herstellung einer wäßrigen injizierbaren Präparation und bei der Auflösungsstufe, bevor die injizierbare feste Präparation für die jeweilige Verdünnung verwendet wird, ist es erforderlich, daß der pH-Wert auf ungefähr 7 oder höher eingestellt wird, da Abrin mit Nucleinsäure in einem wäßrigen Medium, das einen pH-Wert unter ungefähr 6 besitzt, einen Niederschlag bildet.

Injizierbare erfindungsgemäße Präparationen können intratumoral, d.h. in den Tumor, intraperitoneal, retroperitoneal oder intra-arteriell verabreicht werden, wie es im Falle der Verabreichung von Abrin per se üblich ist. Die Präparationen können ebenfalls intravenös verabreicht werden, da sie, wie oben erwähnt, eine relativ niedrige Toxizität auf-

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weisen. Erfindungsgemäße semifeste Präparationen können direkt auf die verletzten Stellen bei Gebärmutterhalskrebs, zystischem Krebs u.a. aufgebracht werden.

Die Dosis der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparationen kann variiert werden und hängt von den Verabreichungsverfahren und der Art und der Stärke des Krebses ab. Empfehlbare Dosen von injizierbaren Präparationen liegen im Bereich von ungefähr 0,5 bis ungefähr 30/Ug/Tag, angegeben als Abrin, im Falle der intratumoralen Verabreichung, bei ungefähr 50 bis ungefähr 600/ug/Tag im Falle der intraperitonealen, retroperitonealen und intra-arterealen Verabreichung und bei ungefähr 5 bis ungefähr 40 /ug/Tag im Falle der intravenösen Verabreichung.

Die folgenden Toxizitätsversuche, pharmakologischen Versuche und klinischen Versuche erläutern die erfindungsgemäßen Mittel, die Abrin und Nucleinsäure enthalten.

Toxizitätstest

Es wurde eine injizierbare Präparation verwendet, die Abrin und Ribonucleinsäure in einem Verhältnis von 1:40, ausgedrückt durch das Gewicht, enthält und die entsprechend dem folgenden Beispiel 1 hergestellt wird. Die entsprechenden Injektionen wurden durchgeführt an der Vene des Vorderbeins eines Hundes, der Randohrvene von Kaninchen und der Oberschenkelvene von Ratten, um die LD^Q-Werte zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt.

Tabelle I

Tier Dosis ( /Ug/kg als Abrin) einer Dosis (/Ug/kg)

Abrin-Ribonucleinsäure enthaltenden als Abrin allein Präparation

Hund 18 7,5

Kaninchen 16 7,5

Ratte 14 7,5

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Wurde die gleiche injizierbare Präparation einem Hund allmählich intravenös im Verlauf von 12 Stunden verabreicht, so betrug der LD,-Q-Wert 30/ug/kg als Abrin

Aus den Werten der obigen Tabelle I ist erkennbar, daß die Toxizität des erfindungsgemäßen Mittels, das Abrin und Ribonucleinsäure enthält, ungefähr die Hälfte oder weniger beträgt, verglichen mit der von Abrin allein·

Der Grund, weshalb die Toxzität des erfindungsgemäßen Mittels, das Abrin und Nucleinsäure enthält, so stark erniedrigt wird, verglichen mit Abrin per se, kann folgendermaßen erklärt werden: Die aktiven Stellen des Abrins werden durch Nucleinsäure maskiert bzw. geschützt, und dadurch wird die toxische Aktivität des Abrins gegenüber tierischen Zellen stark vermindert. Man nimmt an, daß nach der Verabreichung des erfindungsgemäßen Mittels Abrin allmählich aus dem Komplex freigesetzt wird und seine Antitumoraktivitat entfaltet.

Pharmakologischer Versuch

Die pharmakologische Wirkung des Mittels, das Abrin und Nucleinsäure (1:40) enthält, wird entsprechend dem Verfahren bestimmt, wie es von E.N.Sassenrath (Ann.N.Y.Acad.Sci., 76t 1958) beschrieben wird. Die Tiere einer jeden Gruppe, die 7 bis 10 Mäuse umfaßt (durchschnittliches Körpergewicht ca. 20 + 1g), werden mit 1 χ 10' Tumorzellen intraperitoneal transplantiert, und eine Lösung, die Abrin und Ribonucleinsäure (1:40) in 0,Seigern wäßrigem NaCl enthält, wurde intraperitoneal den Mäusen in verschiedenen Dosisgehalten- ein Mal am Tag während 5 Tagen verabreicht, beginnend 24 Stunden nach der Transplantation der Tumorzellen. Die Menge an Ascites, die sich akkumulierte, wurde bestimmt, wobei man geeichte Zylinder verwendete, und das gepackte Zellvolumen wurde in einer Kapillarröhre in einer Blutzentrifuge bestimmt. Das gesamte gepackte Zeilvolumen (TPCV) wurde

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durch Multiplikation dieser beiden Werte "berechnet. Die Antitumoraktivität wurde ausgedrückt als Prozentgehalt des durchschnittlichen gesamten-gepackten Zellvolumens der behandelten Gruppe (T) zu dem der Vergleichsgruppe (C) am 7. Tag nach der Transplantation. Das Verhältnis der täglichen Dosis des Mittels, das Abrin und Ribonucleinsäure enthält, zu dem Prozentgehalt des Tumorwachstums (t/C %) ist in Tabelle II angegeben.

Tabelle II

Tägliche Dosis (/ug/kg als Abrin) Prozentgehalt an Tumoreines Abrin und Ribonucleinsäure wachstum enthaltenden Mittels (T/C %)

2,50 1,9

1,25 1,4

0,63 11,6

0,31 90,2

Die maximale inhibierende Wirkung (T/C %=1₂4) wird bei fünf aufeinanderfolgenden Verabreichungen des Mittels in einer Menge von 1,25/Ug (als Abrin) erhalten und der KDg₀-Wert (T/C %=10) wird als ungefähr 0,63/ug/kg geschätzt.

Klinischer Versuch

Injizierbare Lösungen von Abrin-Ribonucleinsäure (1s40, ausgedrückt durch das Gewicht), die entsprechend dem im folgenden Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, werden in einer Menge äquivalent zu 2 bis 3QQ/Ug/Tag, als Abrin, entsprechend dem Zustand des Patienten und der Art der Verabreichung verabreicht. Bei der intravenösen Injektion wird eine Menge äquivalent zu 25/Ug, als Abrin₉ mit 5%iger Glucoselösung verdünnt und die verdünnte Lösung wird durch intravenöses Tropfen verabreicht. Gegebenenfalls werden gleichzeitig andere Antikrebsmittel wie beispielsweise Mitomycin, 5-Fluoruracil, Endoxan u.a. mit verabreicht.

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Zur Bewertung der therapeutischen Wirkung der erfindungsgemäßen Arzneimittel werden der allgemeine Zustand des Patienten wie auch makroskopische und mikroskopische Beobachtungen verwendet» Im Fall von metastatischem Blasenkrebs wird eine cystoskopische Prüfung periodisch durchgeführt, um die erfindungsgemäßen Mittel zu bewerten.

Weiterhin wurden Blutroutineuntersuchungen, Nieren- und Leberfunktionsprüfungen, Röntgenaufnahmen und in einigen Fällen, sofern erforderlich, Leberabtastungen und Serumproteinelektrophoreseprüfungen periodisch durchgeführt. Urinuntersuchungen, Leucocytenzählungen und Plättchenzählungen wurden häufiger durchgeführt, insbesondere erfolgte die letztere Untersuchung jeden Tag. Bei der Bewertung der Wirkung der erfindungsgemäßen Mittel erschien die Karnofsky-Klassifizierung nicht geeignet, da keine Null-Fälle aufgenommen sind und fast alle Fälle als 1 klassifiziert werden konnten. Daher erfolgte die folgende Klassifizierung:

"schlecht" bedeutet die Fälle, bei denen weder ein makroskopisches noch ein mikroskopisches Ansprechen beobachtet wurde;

"mäßig" bedeutet die Fälle, bei denen eine gewisse Verbesserung beobachtet wurde (z.B. ein Schrumpfen des Tumors, ein Nachlassen der neuralgischen Schmerzen oder eine Verbesserung in anderen klinischen Symptomen), wobei jedoch aktiver Krebs noch festgestellt wurde;

"gut" bedeutet die Fälle, bei denen sowohl das klinische als auch das pathologische Ansprechen recht günstig ist, aber nicht vollständig;

"ausgezeichnet" bedeutet die Fälle, bei denen der Tumor vollständig verschwindet sowohl klinisch als auch pathologisch.

Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen III bis VIII zusammengefaßt.

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Tabelle III (1) Primärer Gebärmutterhalskrebs; 12 Personen

Dauer der Ansprechen Folgezustand __«»_____.

Beobachtung schlecht mäßig gut ausgezeichnet lebend tot unbekannt (Monate)

6 1 3 1 4 8 ■ 1

12 1 1

24 2 .2

Tabelle IV (2) Wiederauftreten von Gebärmutterhalskrebs;17 Personen

g 6 2523 4 8

co 12 1 " 1

S 24 2 2 2 2

_λ Tabelle V (3) Valvar- und Harnröhrenkrebs (primär, wiederauftretend oder Metastasen);5 Person.

cd 6 1 1

12 11 11 ι

24 1 1 ο

36 1 1 ' ι

Tabelle VI (4) Sarkome mit ausgedehnter perinealer. Ausdehnung; 3 Personen

12 1 1 ro

24 · 1 1 ^

36 11 oo

Tabelle VII (5) Eierstockkrebs (primär und metastatisch); 5 Personen

Dauer der Ansprechen Folgezustand

Beobachtung schlecht, mäßiggutausgezeichnet lebend tot (Monate)

6 2 12 1

12 1 1

36 11

cn Tabelle VIII (6) Lebertumor (primär und metastatisch); 3 Personen

° 6 11· 2

oo 12 1 1

- 12 Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

B e i sp i e 1 1

Lösung "A" wird hergestellt, indem man 10 mg kristallines Abrin in 1 ml 0,01n Essigsäure löst, dazu 0,01 M mit Phosphat gepufferte physiologische Salzlösung (pH 4) bis zu einem Gesamtvolumen von 40 ml zugibt und die Lösung durch ein Milliporefilter (Warenzeichen) filtriert.

Lösung "B" wird hergestellt, indem man 100 mg gereinigte Hefe RNA (Type XI; Sigma Chem.Co., Ltd., St.Louis, Mo., USA) in 10 ml einer 0,01 M mit Phosphat gepufferter physiologischer Salzlösung (pH 7,4) löst und die Lösung durch ein Milliporefilter filtriert.

Äquivalente Volumen der Lösung "A" und der Lösung "B" werden miteinander vermischt. «Jeweils 0,4 ml der entstehenden Lösung werden in Ampullen gefüllt, die ihrerseits versiegelt werden. Die entsprechenden Ampullen enthalten 5OyUg Abrin und 2 mg RNA (Verhältnis von Abrin zu Ribonucleinsäure = 1:40).

Das gesamte obige Verfahren wird bei einer Temperatur von 4°C unter Sterilisationsbedingungen durchgeführt. Die entstehenden Ampullen werden bei einer Temperatur von 4⁰C gehalten.

Beispiel 2

10 mg der Lösung A des vorhergehenden Beispiels 1 und 7|5 ml der Lösung B von Beispiel 1 werden miteinander vermischte Physiologische Salzlösung wird zu der Mischung bis zu einem Gesamtvolumen von 20 ml zugegeben. Jeweils 0,4 ml der entstehenden Lösung werden in Ampullen gefüllt, die ihrerseits versiegelt werden. Man erhält injizierbare Ampullen, die 50/Ug Abrin und 1,5 mg Ribonucleinsäure (Verhältnis Abrin zu Ribonucleinsäure = 1:30) enthalten.

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Beispiel 5

10 ml der Lösung A und 0,75 ml der Lösung B, wobei diese Lösungen wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt wurden, werden miteinander vermischt. Physiologische Salzlösung wird zu der Mischung bis zu einem Gesamtvolumen von 20 ml zugegeben. Jeweils 0,4 ml der entstehenden Lösung werden in Ampullen abgefüllt, die verschmolzen werden. Man erhält injizierbare Ampullen, die jeweils 50/Ug Abrin und 0,15 mg Ribonucleinsäure enthalten (Verhältnis Abrin zu Ribonucleinsäure = 1:3)»

Beispiel 4

Die Lösung "C" wird hergestellt, indem man 12,5 mg gereinigten Kalbsthymus DNA (hergestellt von Washington Biochemical Corp., Freechold. New Jersey, USA) in 10 ml einer 0,01 M mit Phosphat gepufferten, physiologischen Salzlösung (pH 7,4) löst und die Lösung durch ein Milliporefilter filtriert.

Die Lösung C wird mit der Lösung A, die entsprechend Beispiel 1 hergestellt wurde, in einem Verhältnis von äquivalenten Volumen vermischt. Jeweils 0,4 ml der entstehenden Lösung werden in Ampullen gegeben, die ihrerseits abgeschmolzen werden. Man erhält injizierbare Ampullen, die jeweils 50/Ug Abrin und 250/Ug DNA enthalten (Verhältnis Abrin zu Deoxyribonucleinsäure = 1:5).

Beispiel 5

10 mg der Lösung A, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, und 0,5 ml der Lösung C, hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben, werden miteinander vermischt. Zu der entstehenden Mischung gibt man physiologische Salzlösung bis zu einem Gesamtvolumen von 20 ml. Jeweils 0,4 ml der entstehenden Lösung werden in Ampullen gefüllt, die abgeschmolzen werden. Man erhält so injizierbare Ampullen, die 50/ug Abrin und 15/ug De-

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oxyribonucleinsäure enthalten (Verhältnis Abrin zu Deoxyribonucleinsäure = 1:0,3).

Beispiel 6

Die Lösung "D" wird hergestellt, indem man 10 mg kristallines Abrin in 10 ml 0,01η Essigsäure löst. Zu der Lösung D gibt man nacheinander 20 ml gereinigtes Wasser und 10 ml 0,01n Ammoniaklösung. Die Mischung wird dann durch ein Milliporefilter filtriert, wobei man die Lösung D erhält.

Die Lösung "E" wird hergestellt, indem man 100 mg gereinigte Hefe RNA (die Probe, wie sie in Beispiel 1 verwendet wurde) und 100 mg Alanin in 10 ml gereinigtem Wasser löst und die Lösung durch ein Milliporefilter filtriert.

Äquivalente Mengen der Lösung D und der Lösung E werden miteinander vermischt. Je 0,4 ml der entstehenden Lösung werden in Fläschchen gefüllt, die nach bekannten Verfahren gefriergetrocknet werden und dann im Vakuum verschlossen werden. Die Produkte werden beispielsweise verwendet, indem man sie in physiologischer Salzlösung, 5%iger Glucoselösung, gereinigtem Wasser u.a. löst.

Beispiel 7

100 mg kristallines Abrin und 300 mg Hefe Ribonucleinsäure werden in einer kleinen Menge von 0,01η Essigsäure gelöst. Zu der Lösung fügt man Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von bis zu einem Gesamtvolumen von 10 ml. Zu der Mischung fügt man 2000 Einheiten Hyaluronidase, welches zuvor in 4 ml physiologischer Salzlösung gelöst wurde. Zu der entstehenden Lösung gibt man 10 ml Polyäthylenglykol 300 und dann werden die Bestandteile miteinander vermischt. Die Mischung wird weiter mit 150 g eines Trägers vermischt, welcher aus weißem Vaselin und flüssigem Vaselin besteht, und die entstehende Mischung wird vermischt, bis sie homogen ist. Man erhält so

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eine Salbe, die Abrin und Ribonucleinsäure in einem Verhältnis von 1:3 enthält.

Die entstehende Salbe wird üblicherweise in einer Menge von ungefähr 1 bis 10 g verwendet, abhängig von der Größe des Tumors oder der Krebsgeschwulst bzw. des Kraters.

Beispiel 8 Frau L.V/.L.

Dies ist ein Fall von Harnröhrenkrebs mit inguinalen und vestibularen Erscheinungen. Eine Intratumorinjektion (10 γ, als Abrin), hergestellt gemäß Beispiel 1, an jedem Tag ergibt ein Abhäuten des Tumors als vollständig nekrotisches Gewebe, das ebenfalls pathologisch bestätigt wird.

Beispiel 9 Frau T.S.H.

Dies ist ein Fall von Gebärmutterhalskrebs Stufe III. 6 Monate nach Beendigung der CogQ-Bestrahlung (7,525 γ) treten Vaginalblutungen, Leucorrhea und Schmerzen in den Beinen auf. Papanicolaou-Abstrichversuche sind positiv und eine Biopsie zeigt, daß in der Cervix aktives Krebsgewebe vorhanden isto

Die gemäß Beispiel -1 hergestellte Lösung (0,2 ml entsprechend 25 γ als Abrin) wird zu 500 ml einer 5%igen wäßrigen Glucoselösung gegeben. Die entstehende Lösung wird der Patientin intravenös verabreicht. Die gleichen Behandlungen werden 37 Mal jeden zweiten Tag wiederholt. Während der Behandlungszeit werden der Patientin ebenfalls 5-FU (100 mg χ 20), Cyclophosphamid (100 mg χ 20) und Mitomycin (4 mg χ 10) verabreicht. Das Krebsgewebe an der Cervic verschwindet vollständig, was durch den Papanicolau-Test und Biopsie bestätigt wird.

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Claims

- 16 Patentansprüche
2. Pharmazeutisches Antikrebsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Mittel in einer semifesten Präparation vorliegt Abrin,Nucleinsäure und einen pharmazeutisch annehmbaren Salbengrundstoff enthält.
3. Pharmazeutisches Antikrebsmittel nach Anspruch 1, daß das Mittel in einer parenteral verabreichbaren Form vorliegt und Abrin, Nucleinsäure und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
4. Pharmazeutisches Antikrebsmittel für die parenterale Verabreichung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeich net, daß das Mittel in Form eines Konzentrats für die improvisierte Verdünnung vorliegt.
5 ο Pharmezeutisches Antikrebsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Verhältnis von Nucleinsäure zu Abrin in dem Mittel ungefähr 0,3, ausgedrückt durch das Gewicht, oder höher ist.
6. Pharmazeutisches Antikrebsmittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß das Verhältnis von Nucleinsäure zu Abrin in dem Mittel ungefähr 10 bis 50, ausgedrückt durch das Gewicht, beträgt.

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