DE2512389A1

DE2512389A1 - Tetrahydroisochinoline

Info

Publication number: DE2512389A1
Application number: DE19752512389
Authority: DE
Inventors: Raymond H Jones; Ian W Mathison; Tenn Memphis; William E Solomon
Original assignee: Marion Laboratories Inc
Current assignee: Marion Laboratories Inc
Priority date: 1974-03-28
Filing date: 1975-03-21
Publication date: 1975-10-09
Also published as: JPS5247472B2; CA1063118A; FR2265381B1; SE7503731L; FR2265381A1; NL7503709A; IL46815A0; DK120775A; GB1509303A; JPS50154436A; BE827286A; US3947454A

Description

Dr.-lng. E. BERKENFELD · Üipi.-Ing. H. BERKENf-ELD, Patentanwälte, Köln

Anlage Aktenzeichen -C. v3 ί Ä. v3 Ό \3

zur Eingabe vom 14. März 1975 vA/ Name d. Anm. Marion Laboratories, Inc.

Tetrahydroisochinoline

Die Erfindung betrifft neue Tetrahydroisochinoline, Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen, sowie neue Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Tetrahydroisochinoline und pharmazeutische Produkte, die eine oder mehrere dieser Verbindungen als aktive Bestandteile enthalten.

Die Erfindung betrifft nach einer Ausführung neue 5- oder 1*-Hydroxy-2-alkyl-7, 8-cyclopentan/E7-1,2,3, ^-tetrahydroisochinoline und Ester dieser Isochinoline der allgemeinen Formeln:

0--R

K-R

A^IL—

worin R ein niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl ader n-Hexyl, bedeutet; R^ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe wie für R angegeben, eine Alkanoylgruppe, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Octoyl, sowie Benzoyl- oder Aralkanoylgruppen, wie Phenylacetyl oder Phenylpropionyl ist, Rp eine niedere Alkylgruppe wie für R angegeben bedeutet und R, Wasserstoff, Benzoyl oder eine Alkanoyl- oder Aralkanoylgruppe wie für R₁ definiert ist, sowie Säure- und quaternäre Ammoniumsalze dieser Verbindungen.

Die Verbindungen der Formel 1 werden in der Weise hergestellt, daß man 5-Alkoxy-2-alkyl-7,8~cyclopentan/E7~1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1 ^f-one chemisch zu 'H^t~Hydroxy-5-alkoxy-'2-alkyl-7,8-cyclopentan/hZ-i^^^-tetrahydroisochinolinen reduziert, diese Verbindungen zu S-Alkoxy-a-alkyl^^-cyclopentan/EZ-i^^ trahydroiscchinolinen durch Wasserstoff aufspaltet, dann die

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Ä'thergruppe zur Bildung der entsprechenden 5-Hydroxy-2-alkyl-7,8-cyclopentan/ET-it2,3.^tetrahydroisochinoline abspaltet und diese Verbindungen verestert. Dieses Verfahren kann wie folgt dargestellt werden:

N-R

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, R» ein niederes Alkyl wie für R definiert ist und R,- eine Alkanoyl-, Benzoyl- oder Aralkanoylgruppe ist, wie oben für R^ definiert.

Einige der 5-Alkoxy-2-alkyl-7 _f 8-cyclopentan/E7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1^f-one, die als Ausgangsiaaterialien für die Erfindung verwendet werden können, sind 5-Methoxy-2-methyl-7,8-cyclopentan- ^H7«1,2,3,4~tetrahyd.roisQchinGlin~1 ««on, 5~A'thoxy-2-äthyl-7,8-cyclopentan/h7-1,2,3_r ^tetrahydroisochinolin-i ^f-on, 5-Propoxy-2-propyl-7,8-cyclopentan^7-112,3,4-tetrahydroisochinoline 1 '-on und

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5-Methoxy-2-äthyl-7,8-cyclopentan/h7-1,2₉ 3,4-tetrahydroisochinclin-1^f-on.

Die 5-Alkoxy-2-alkyl-7, ß-cyclopentan/ET'-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1'-one können auf einfache Weise mittels Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten flüssigen Reaktionsmedium, wie Diethylether, bei einer erhöhten Temperatur, wie Rückflußtemperatur, reduziert werden. Nach Beendigung der Reduktion kann dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt werden, um überschüssiges Hydrid zu zersetzen. Das gewünschte Reaktionsprodukt wird in bekannter Weise gewonnen·

Einige der 1 J-Hydroxy-5-alkoxy-2-alkyl-7,8~cyclopentan/h7-1,2,3,4-tetrahydroisοchinoline, die, wie angegeben, hergestellt werden können, sind 1 ^t-Hydroxy-"^-methoxy-2-methyl-7,8-cyclopentan/K7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1^f-Hydroxy-5-äthoxy-2-äthyl~7,8-cyclopentan/h*7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1 '-Hydroxy-5-propoxy-2-propyl-7,S-cyclopentan/hT-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 1^t-Hydroxy-5-methoxy-2-propyl-7,S-cyclopentan/ET-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

Beim zweiten Verfahrensschritt wird das 1^f-Hydroxy-5-alkoxy-2-alkyl-7,S-cyclopentan/bT-i,2,3» 4-tetrahydroisochinolin der Hydrogenolyse « in einer konzentrierten wäßrigen Säurelösung, wie konzentrierter Salzsäure, in der Weise unterworfen, daß man es mit Wasserstoff bei einem mäßig erhöhten Druck, zum Beispiel bei 2,81 bis 7,03 kg/cm in gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladium, zusammenbringt. Nach Beendigung der Reaktion kann Natriumhydroxid oder eine andere geeignete Base dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden, bis es basisch ist, worauf das Produkt mit einem wasserunlöslichen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, extrahiert werden kann. Das Produkt kann durch Verdampfen des Lösungsmittels abgetrennt werden.

Beispiele für 5-Alkoxy-2-alkyl-7,8-cyclpentan/h7-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline, die nach dem zweiten Verfahrensschritt hergestellt werden können, sind 5-Methoxy-2-methyl-7.8-cyclopentan/hT-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 5-Ä'thoxy-2-äthyl-7,8-cyclopentan-

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/H7-1f 2,3,4-tetrahydroisochinolin, 5-Propoxy-2-propyl-7,8-cyclopentan/E7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 5-Methoxy-2-propyl-7,8-cyclopentan/hT-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

Die Umwandlung der 5-Alkoxy-2-alkyl-7,8-cyclopentan/h7-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline zu den entsprechenden 5-Hydroxyverbindun- gen wird durch Abspaltung der Äthergruppe mit einer konzentrierten wäßrigen Hydrobrom- oder Hydrojodsäure bei Rückflußtemperatur bewirkt«, Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt in bekannter Weise isoliert werden.

Beispiele für 5~Hydroxy-2-alkyl-7,8-cyclopentan/h7~1,2,3,4-tetrahydroisochinoline, die wie beschrieben aus den geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt werden können, sind 5-Hydroxy-2-methyl-7« 8-cvclopentan/h"7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 5-Hydroxy-2-äthyl-7,8-cyclopentan/h*7-1,2,3»4-tetrahydroisochinolin, 5-Hydroxy-2-propylv7,8-cyclopentan^E7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 5-Hydroxy-2-butyl-7,8-cyclopentan/hZ-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

Eine Veresterung der 5-Hydroxy-2-alkyl-7,S-cyclopentan/KT-i,2,3,4-tetrahydroisochinoline kann in der Weise erfolgen, daß man die hydroxyhaltige Verbindung mit einer Alkan-, Benzoe- oder Aralkansäure in einem geeigneten flüssigen Reaktionsmedium in Gegenwart von N,N-Carbonyldiimidaz^ol umsetzt. Die Umsetzung verläuft bei Rückflußtemperatur schnell. Nach Beendigung der Reaktion kann das Produkt in bekannter Weise abgetrennt werden.

Beispiele für einige Ester, die durch die Anwendung der geeigneten Säure hergestellt werden können, sind 5-(D,L-ö(-Methylbutyryloxy)-2-methyl-7,8-cyclopentan/h7-1,2,3» 4-tetrahydroisochinolin, 5-Formvloxv-2-me thyl-7«8-cvclopentan/h7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 5~Acetoxy-2-äthyl-7,8-cyclopentan/E7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 5-Propionyloxy-2-propyl-7,8-cyclopentan/E7~1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 5-Benzoyloxy-2-methyl-7,8-cyclopentan/h7-1,2,3t4-tetrahydroisochinolin und 5-Phenylacetoxy-2-äthyl-7,8-cyclopentan/h"7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

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Ester der 1 '-Hydroxyverbindungen der Formel 2 können auf einfache Weise durch Veresterung der 5-Alkoxy-2-alkyl-7,8~cyclopentan/h7-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Beispiele einiger dieser neuen, auf die angegebene Weise aus den geeigneten Säuren und 1 ^f-$ydroxyverbindungen hergestellten Ester sind 1 '-(D_tIW5i-Methylbutyryloxy)-5-methoxy-2-methvl-7,S-cyclopentan/hT-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1^f-Formyloxy-5-methoxy-2-methyl-7,S-cyclopentan/KT-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1^t-Acetoxy-g-äthoxy-2-äthyl-7_f8-cyclopentan/h7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1^t-Propionyloxy-5-propoxy-2-propyl-7» e-cyclopentan/hZ-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1^Benzoyloxy-5-methoxy-2-methyl-7,8-cyclopentan/H7~1_? 2,3,4-tetrahydroisochinolin und 1'-Phenylace toxy-5-äthoxy-~2-äthy 1-7*8-cyclopentan/hZ—^r^¹ 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind tertiäre Amine and können deshalb mit einer geeigneten anorganischen Säure, wie Salz-, Schwefel-, Phosphor- oder Hydrobromsäure,oder einer «»organischen Säure, wie Zitronen-, Essig-, Ameisen-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Benzoe- oder Weinsteinsäure, in Säureadditionssalze übergeführt werden.

Quaternäre Ammoniumsalze dieser Verbindungen lassen sich in der zur Herstellung ^w quaternärer Ammoniumsalze mit tertiären Aminen bekannten Weise herstellen, zum Beispiel durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, Alkylsulfat, Aralkylhalogenid oder Aa»y Aralkylsulfat, wie Methylchlorid, Ä'thylbromid, Propyljodid, Benzylchlorid, Benzylsulfat oder Methylsulfat«

Als Amine sind diese Verbindungen brauchbare Neutralisierungsmittel, da sie mit Säuren Salze bilden. Die Amine können auch zur Isolierung und Reinigung von Penicillin dienen, mit welchen sie Salze bilden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Form freieer Basen und der nicht giftigen Säureadditionssalze auch wertvolle Pharamazeutika. Diese Verbindungen üben eine antihypertensive Wirkung aus, wenn sie intraperitoneal oder oral verabreicht werden. Die Ver-

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bindungen können daher zur Erniedrigung des Blutdruckes eingesetzt werden.

1 ^l-Hydroxy-5-methoxy-2-methyl~7,8-C2/ciopentan/h7-1, 2, 3,4-tetrahydroisochinolin hat ein ALDj_5Qi wenn es in Lösung, hergestellt mit Hilfe verdünnter Säure, Mäusen_s 16 mg/kg i.p., verabreicht wird. Wenn es als Grundstoff in Lösung, hergestellt mit Hilfe verdünnter Säure, Ratten, 4 mg/kg i.p., verabreicht wird, die einen hohen Blutdruck haben, so konnten folgende Änderungen des systolischen Blutdruckes in % ermittelt werden?

1 Stunde - 3,1 - 1,0

2 Stunden -2,3-1,2

4 Stunden - 4,9 - 1,4

24 Stunden - 0,4- 1,4

5-Methoxy-2-methyl-7sS-cyclopentan/KT-i, 2,3* 4-tetrahydroisochino-

S CiSQ

lin hat als -6minäe£e££ ein ILD₅₀ bei Mäusen, 100 bis 150 mg/kg, i.p., wenn es in destilliertem Wasser verabreicht wurde. Wenn es

3a>se>
als -Qr- in destilliertem Wasser Ratten mit hohem Blutdruck intraperitonealj 50 mg/kg, verabreicht wurde ₉ konnten die folgenden Änderungen des systolischsn Blutdruckes in % ermittelt werden:

1	Stunde	£-*	0	±	5,5
2	Stunden	- 6,	9		2,4
4	Stunden	- 4,	3	-j-	2,2
24	Stunden	6	2,7

5-Hydroxy-2-methyl-7_i 8-cyclopentan/S7=-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hat, wenn as als-erunds-fcoff-in Lösung in destilliertem Wasser Mäusen, 100 bis 150 mg/kg i.p», verabreicht wurde, ein ALDcq. Wenn es als £ree^^-&ls Lösung in destilliertem Wasser hypertensiven Ratten, 50 mg/kg i.p., verabreicht wurde, zeigten sich folgende Änderungen des syst^olischen, B^A* drucke si

1 Stunde - 18,9 - 2,8

2 Stunden - 13,6 ± 3?6 4 Stunden - 11,2 ± 2,6

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24 Stunden - 4,7+4,0

Bei der Verabreichung von 5-(D, L-g(-Methylpropionyloxy)-2-methyl-7, S-cyclopentan/ET-i,2,3» 4-tetrahydroisochinolin als -Qr und zwar als Lösung in destilliertem Wasser, ergab sich bei Mäusen, 100 bis 150 mg/kg i.p., ein ALD^q. Wenn es als in destilliertem Wasser Ratten mit einem hohen Blutdruck verabreicht wurde, 25 mg/kg i.p., wurden folgende Änderungen des systolischen Blutdruckes festgestellt:

1 Stunde - 15., 3 - 1,8

2 Stunden - 13,6 ± 2,5 4 Stunden - 15,4 - 4,9

24 Stunden - 10,8 ± 2,4

Bei einer Dosis von 50 mg/kg i.p. verringerte die gleiche Verbindung den systolischen Blutdruck bei Ratten mit hohem Blutdruck wie folgt:

1 Stunde - 23,5 ± 4,3

2 Stunden - 26,2 ± 1,6 4 Stunden - 15,8 ±1,9

24 Stunden - 10,2 - 2,6

Die Menge des verabreichten wirksamen Bestandteiles kann verändert werden; es ist indes eine solche Menge des aktiven Bestandteiles erforderlich, daß eine geeignete Dosis vorliegt. Die Dosierung hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung und von der Dauer der Behandlung ab. Dosierungen von 0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht, täglich, vorzugsweise in unterteilten Mengen, das heißt für eine drei- bis vierfache tägliche Verabreichung, sind geeignete Beispiele.

Die wirksamen Bestandteile der Erfindung können Tieren und Menschen als reine Verbindungen verabreicht werden. Es ist indes empfehlenswert, eine oder mehrere der aktiven Verbindungen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger zu vereinigen, um eine· geeignetes Verhältnis der Dosierung zur Verabreichungsform zu er-

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zielen und so ein pharmazeutisches Produkt zu erkhalten.

Es können als Träger Flüssigkeiten oder feste Stoffe verwendet werden. Feste Träger, wie Stärke, Zucker und Talkum, können zur Herstellung von Pulvern verwendet werden, die als solche verabreicht oder aber auch zur Herstellung von Tabletten oder zur Füllung von Gelatinekapseln verwendet werden können. Geeignete Gleit· mittel, wie Magnesiumstearat, Bindemittel, wie Gelatine, und den Zerfall fördernde Mittel, wie Natriumcarbonat in Kombination mit Zitronensäure, können zur Herstellung von Tabletten verwendet werden. Auch Süß- und Geschmacksstoffe können mit verwendet werden.

Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten und Kapseln, können irgendeine vorherbestimmte Menge eines oder mehrerer der aktiven Mittel enthalten, und sie können einmal oder mehrere Male täglich in regelmäßigen Abständen verabreicht werden. Solche Einheitsdosierungsformen sollten indes eine Menge von 0,1 bis 50 Gew.-% von einer oder mehreren der aktiven Verbindungen enthalten. Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten und Kapseln, können etwa 2 bis 300 mg des aktiven Mittels enthalten.

Eine typische Tablette kann wie folgt zusammengesetzt sein:

Aktives Mittel (1) 100 mg

Stärke U.S.P 57 mg

Lactose U. S, P.. 73 mg

Talkum U. S«, P. 9 mg

Stearinsäure 12 mg

(1) 5-Hydroxy-2-methyl-7,8-cyclopentan/h"7-1,2,3,4-tetrahydro!sochinolin

Da die Verbindungen sowohl bei oraler wie auch parenteraler Verabreichung wirksam sind, können sie in Dosierungsformen vorliegen, die einem Patienten oral oder parenteral verabreicht werden.

Feste Dosierungsformen für eine orale A Verabreichung sind Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver, Granulate und dergleichen.

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Flüssige Dosierungsformen für eine orale Verabreichung sind zum Beispiel Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe, die bekannte Verdünnungsmittel, wie Wasser, enthalten. Außer inerten Verdünnungsmitteln können solche Präparate auch Arzneihilfsmittel enthalten, wie Netz-, Emulgier-, Suspendierungsmittel und Süßmittel, sowie Geschmacks— und Riechstoffe.

Präparate für eine parenterale Verabreichung enthalten sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen. Beispiele nichtwäßriger Lösungsmittel bzw. Träger sind Propylenglycol, Polyäthylenglycol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat. Die parenteralen Präparate werden in bekannter Weise sterilisiert.

Die 5-Alkoxy-2-alkyl-7,S-cyclopentan/nT-i,2,3» 4-tetrahydroisochinolin—1'—one, die als Ausgangsmaterial für das Verfahren der Erfindung verwendet werden, können in der Weise hergestellt werden, daß man 5~Alkoxy-2-alkyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin mittels einer Friedel-Crafts-Umsetzung in 5-Alkoxy-2-alkyl-1,2,3,A-tetrahydroisochinolin-8-carboxaldehyd überführt, das Aldehyd mit Malonsäure umsetzt, und die so gebildete ß-(5-Alkoxy-2-alkyl-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-8)acrylsäure katalytisch zur ß-(5-Alkoxy-2-alkyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8)propionsäure reduziert und dann den Ringschluß zum Beispiel mit Polyphosphorsäure bewirkt. Diese Umsetzungen können wie folgt dargestellt werden:

N-R

CHO

-N-R

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HOO

OR

N-R

•Ν-R

HOOC CH₂

CHn

worin R und R^ die gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten. Aus Durand et al,, Bull. Soc. Chem. France, 270 (1961) ist die Herstellung von 5-Methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin bekannt. Weitere Verbindungen dieser Art können nach dem gleichen Verfahren aus den geeigneten Reaktionsteilnehmern hergestellt werden. Im übrigen ist die Herstellung der Ausgangsmaterialien dem organischen Chemiker geläufig. In den Beispielen 6 bis 9 ist die Herstellung solcher Ausgang smaterialien beschrieben.

BEISPIEL1

1 ^t~Hvdroxy-5~methoxy-2-methyl-7_< 8~cvclopentan/h"7"1.2,3, 4-»tetra~ hydroisochinolin

Es wurden in einen Kolben (1 Liter), der mit einem mechanischen Rührer, einem Gleichgewichtszusatztrichter (500 ml) und einem Kondenser ausgerüstet war, der wiederum mit einer Calciumchlorid-Trockenröhre ausgerüstet war, 0,72 g (0,019 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben, das mit 150 ml wasserfreiem Diäthyläther abgedeckt war. Der Inhalt des Kolbens wurde auf 0° C gekühlt und unter Rühren 300 ml einer wasserfreien Diäthylätherlösung von 2,2 g (0,0095 Mol) 5-Methoxy-2-methyl-7,8-.cyclopentan/E7-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline ^f-on schnell tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung des Zusetzens ließ man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, dann wurde es fünf Stunden unter Rückfluß.

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erhitzt. Um überschüssiges Hydrid zu zerstören, wurde der Inhalt des Kolbens auf 0° C gekühlt, 1,5 g Diatomeenerde als Filterhilfe zugegeben und Eiswasser sehr langsam zugesetzt, bis das Reaktionsgemisch seine graue Färbung verlor. Die Ätherlösung wurde dann dekantiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Äthers ergab das Rohprodukt 1^t~Hydroxy~5-methoxy-2-methyl— 7,8-cyclopentan^K7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, das aus Diäthyläther umkristallisiert wurde; es wurden 1,95 g (84 %) des Verfahrensproduktes mit einem Schmelzpunkt von 112,5 bis 113,5° C erhalten.

BEISPIEL 2

5-Methoxy-2-methyl-7,8-cyclopentan/hy-i,2,5» 4-tetrahydroisochinolin

Es wurden in eine 500 ml, mit Stickstoff gefüllte Hydrierungsflasche 5 % Palladium auf Holzkohle (0,4 g) und eine Lösung gegeben, die aus 1^t-Hydroxy-5-methoxy~2-methy1-7,8-Oyclopentan/H7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,4 g, 0,0061 Mol) in 200 ml Jfe- Äthanol bestand, der vorher 2 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben worden waren. Eine Hydrogenolyse trat während 48 Stunden in Berührung mit Wasserstoff in einem Niedrigdruckhydrierungsapparat ein. Nach dem Aufnehmen des Katalysators durch Filtraxion wurde das Filtrat mit Natriumhydroxid (10 %) basisch gemacht. Das gefällte Natriumchlorid wurde durch Filtration aufgenommen und das Filtrat in eine 500 ml Flasche gegossen, aus der das Lösungsmittel auf einem Verdampfer entfernt worden war. 200 ml Diäthyläther wurden dem gekühlten Rückstand zugesetzt. Nach dem gründlichen Rühren des Rückstandes in dem Äther wurde das ungelöste Natriumchlorid durch Filtration aufgenommen und das Filtrat über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Äthers ergab 1,3 g (98 %) 5-Methoxy-2-methyl-7,8-cyclopentan/hT-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 80° C. Das Produkt wurde weiter durch Herstellung des Hydrobromidsalzes gereinigt, das aus Äthanol umkristallisiert wurde. Der Schmelzpunkt belief sich auf 244 bis 245° C

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BEISPIEL 5

^-Hydroxy-a-methyl-.ytS-cvclopentan/EZ-i«2,3.4-tetrahydroisochino lin* Hydrobromid

Eine Suspension von 2,0 g (0,0066 Mol) des Hydrobromids des 5-Methoxy-2-me thyl-7,8-cyclopentan/hZ'-i, 2,3»4-tetrahydroisochinolins in 25 ml Hydrobromsäure (48 %) wurde vorsichtig drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Überschüssiges HBr wurde auf einem Lösungsmittelverdampfer entfernt und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert und auf diese Weise 1,1 g (58 %) des reinen Produktes 5-Hydroxy-2-methyl-7,8-cyclopentan/h7-1,2,3,4-tetrahydroisochino-1ίη·»4ΦΗΒΓ mit einem Schmelzpunkt von 265 bis 267° C erhalten.

BEISPIEL 4

5-(Di L-C^-Methylbutyryloxy)-2-methyl-7_> 8-cyclopentan/E7--1,2,3.4-tetrahydroisochinolin*Hydrobromid

D, L-(K-Me thylbutt er säure wurde durch basische Hydrolyse des entsprechenden SäureChlorids, 4n^Säuren des Reaktionsgemisches, Isolierung durch Ätherextraktion und Reinigung durch Vakuumdestillation erhalten; Siedepunkt 82 bis 84° C/20 mm.

Es wurden 0,28 g (0,00172 Mol) Ν,Ν-Carbonyldiimidazol, 0,18 g (0,0019 Mol) D,L-tf-Methylbuttersäure und 65 ml Tetrahydrofuran in einen Kolben gegeben und die Lösung 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden 0,35 g (0,00172 Mol) 5-Hydroxy-2-methyl-7,8-cyclopentan/h"7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin zugegeben und die Lösung zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand in Chloroform gelöst und zweimal mit 200 ml Natriumbicarbonat, 2 %, und zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Chloroform entfernt und der Rückstand in Äther gelöst. Dann wurde Wasserstoffbromidgas in die gerührte Ätherlösung einströmen gelassen und das Produkt 5-(D,L-o(-Methylbutyrylo xy)-2-me thyl-7,8-cyclopentan/E7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin· Hydrobromid durch Filtration aufgenommen und durch Umkristallisation aus Äthylacetat gereinigt; es wurden 0,46 g (71 %) mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 195° C erhalten.

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BEISPIEL 5

1^f - (D, I^ck-Methvlbutyryloxy )~5-methoxy-2-methvl~7.8-cyclopentan/hT- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Es wurden 0,69 g/ (0,0042 Mol) N,N-Carbonyldiimidazol, 0,46 g (0,0045 Mol) D,L-^üc-Methylbuttersäure und 60 ml Tetrahydrofuran in einen Kolben gegeben und die Lösung 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden 1,0 g (0,0042 Mol) 1 ^f-Hydroxy-5-methoxy-2-methyl-7» 8~cyclopentan/h"7-1, 2,3,4-tetrahydroisochinolin zugesetzt und die Lösung zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und zweimal mit 200 ml Natriumbicarbonat (2 %) und 200 ml Wasser extrahierte Die Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in 3 ml Äthanol gelöst und über Silicagel mit Äthanol in einer Kolonne (33 x 2,54 cm) chromatografiert. Das gereinigte Produkt war ein dickes viskoses öl (0,57 g, 42 %) mit teilweiser Verfestigung (Schmelzpunkt 62 bis 64° C) nach dem Stehen unter Stickstoff während 10 Tagen.

BEISPIEL6

5-Methoxy-2-methyl-1»2,3«4-tetrahydroisochinolin-8-carboxaldehyd

Es wurden 150 ml Methylenchlorid und 15,0 g (0,085 Mol) 5-Methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in einen Kolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Gleichgewichts-Einfülltrichter und einem Kondenser versehen war. Die Lösung wurde auf 0° C gekühlt und gerührt. Es wurden 51,6 g (0,272 Mol) Titantetrachlorid allmählich zugegeben, worauf schnell, tropfenweise, das Zusetzen von 9,8 g (0,085 Mol) 4,oi-Dichlormethylmethyläther folgte. Nachdem das Reaktionsgemisch Raumtemperatur angenommen hatte, wurde es sieben Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Titanchloridkomplex des Produktes wurde mit Wasser und Eis zersetzt und die anfallende Lösung kühl gehalten und mit überschüssigem Natriumhydroxid (20 %) basisch gemacht. Die anfallende Suspension wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt; das Rohprodukt wurde einer Vakuumdestillation (Kochpunkt 122° C/0,1 mm) unterwerfen

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und 13,Og (74 %) 5-Methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8-carboxaldehyd erhalten. Das Hydrochloridsalz schmolz nach einer ümkristallisation aus absolutem Äthanol bei 244 bis 245° C.

Analyse für C₁₂H₁₃NO₂CIi

Theoretisch: C 59,6; H 6,7; N 5,8; Cl 14,7 Gefunden: C 59,8; H 6,8; N 5,8; Cl 14,4

BEISPIEL 7

ß-(5-Methoxy-2-methyl-1₁2,3t 4-tetrahydroisochinoline)acrylsäure* Hydrochlorid

Es wurden 12,0 g (0,116 Mol) Malonsäure und 25 ml trockenes Pyridin in einen 100 ml Kolben gegeben, der erhitzt wurde, bis eine Lösung eintrat, worauf die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und 12,0 g (0,058 Mol) 5-Methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8~carboxaldehyd zugegeben wurden. Als Katalysator wurden 25 Tropfen Piperidin hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten auf 80° C erwärmt und dann zweieinhalb Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde nach dem Abkühlen in 200 ml kaltes Wasser gegossen und durch Filtration langsam aufgenommen und vier Stunden bei 110° C getrocknet; das Verfahrensprodukt wurde dann gemahlen und zwei Stunden bei 110° C in einem Vakuumofen getrocknet. Das Filtrat wurde allmählich konzentriert und gekühlt, bis keine weitere Fällung mehr eintrat. Die ß-(5-Methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8)acrylsäure'HCl, F = 260 bis 265⁰ C, die in einer Menge von 11,5 g (70 %) anfiel, wurde nicht gereinigt.

BEISPIEL 8

ß-(5-Methoxv-2-methvl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8) propionsäure * Hydrochlorid

Es wurden 0,5 g 5 % Palladium auf Holzkohle und eine Suspension von 5,7 g (0,028 Mol) ß-(5-Methoxy-2-methyl-1 ^^^-tetrahydroisochinolin-eJacrylsäure'HCl in 250 ml verdünnte Salzsäure (1 %) in eine 500 ml Hydrierungsflasche gegeben. Die Verbindung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden bei 3,16 kg/cm² mit Wasserstoff in

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einem Niedrigdruck-Hydrierungsapparat reduziert. Nach der Entfernung des Katalysators durch Filtration wurde das Filtrat allmählich konzentriert und gekühlt, bis kein weiteres Produkt mehr ausfiel. Die einzelnen Anteile des Produktes ß-(5-Methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8)propionsäure*HCl wurden durch Filtration gesammelt und in einem Vakuumofen vier Stunden· bei 110° C getrocknet. Wenn das trockene Produkt, das in einer Menge von 4,8 g (84 %) anfiel, einen Schmelzpunkt von weniger als 210° C hatte, wurde es aus Wasser umkristallisiert und ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 212 C erhalten.

Analyse für C₁^H₂₀₃

Theoretisch: C 58,8; H 7,1; N 4,9; Cl 12,4 Gefunden: C 58,9; H 7,0; N 4,7; Cl 12,2

BEISPIEL 9

5-Methoxy-2-methyl-7.8-cyclopentan/h7-1,2,3 t4-tetrahydroisochinolin-1'-on

Es wurden 100 g auf einem Dampfbad vorerwärmte Polyphosphorsäure (PPA) und 7,4 g (0,026 Mol) ß-(5-Methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8propionsäure in einen 500 ml, mit einem Ölbad auf 55° C erhitzten Kolben gegeben, der mit einem median: 3chen Rührer, einem Calciumchlorid-Trockenrohr und einem Thermometer versehen war. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt, während die Temperatur des Ölbades allmählich erhöht wurde. Bei einer inneren Temperatur von 60° C begann die Reaktion, wie aus einer leicht grünen Farbe erkennbar war. Die innere Temperatur wurde dann während 15 Minuten auf 78° C erhöht und bei dieser Temperatur weitere 20 Minuten gehalten. Nachdem der Inhalt der Flasche auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde der gebildete PPA-Komplex mit Eis und Wasser versetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur oder kühler durch das Zusetzen großer Mengen von Eis gehalten, während ein Basischmachen mit Natriumhydroxid (20 %) erfolgte. Die anfallende Suspension wurde mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Äthers ergab 5-Methoxy-2-methyl-7,8-cyclopentan/h7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1*-on als Rohprodukt, das aus Diäthyläther umkristallisiert wurde;

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es fielen 3,9 g (65 %) mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 152° C an.

Analyse für C

Theoretisch: C 72,7; H 7,4; N 6,1 Gefunden: C 72,5; H 7,5; N 5,9

Patentansprüche :

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

worin R ein niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, R^ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Alkanoyl-, Benzoyl- oder Aralkanoylgruppe bedeutet, R„ eine niedere Alkyl« gruppe und R-, Wasserstoff, Benzoyl, eine Alkanoylgruppe oder eine Aralkanoylgruppe sind, und Säureadditions- und quaternäre Ammoniumsalze dieser Verbindungen.

Verbindung gemäß der Formel I des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine niedere Alkylgruppe ist.

3. Verbindung der Formel I des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ eine Alkanoylgruppe ist.

4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl und R₁ rt -Methylbutyryl ist.

5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R Me thyl und R₁ Methyl sind.

6. Verbindung gemäß der Formel I des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Wasserstoff ist.

7· Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R Me thyl ist.

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8. Verbindung gemäß der Formel II des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Wasserstoff ist.

9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sowohl R wie R₂ Methyl ist.

10. Verbindung der Formel II des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, daß R* eine Alkanoylgruppe ist.

11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl, R₂ Methyl und R, u(-Methylbutyryl sind.

12. Pharmazeutisches Produkt, dadurch gekennzeichnet> daß es als aktiven Bestandteil mindestens eine der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 11 enthalte

13. Verfahren zum Herstellen einer der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Alkoxy-2-alkyl~7,8~cyclopentan/h"7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- 1 *-*on zu einem 1 ^t-Hvdroxy-^-alkoxy-2-alkyl-718-cyclopentan/K7-1 ₇ 2,3,4-tetrahydroisochinolin reduziert.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man das 1^f-Hydroxy~5~alkoxy-2-alkyl-7,S-cyclopentan/nT-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin zu einem 5-Alkoxy-2~alkyl~7,ö~cyclopentan/E7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hydrogenolysieriAmd die Äthergruppe der so erhaltenen Verbindung spaltet, up 5-Hydroxy-2-alkvl-7.8-cvclopentan/h7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin zu bilden.

15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkoxy Methoxy und das Alkyl Methyl ist.

16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkoxy Methoxy und das Alkyl Methyl ist.

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