DE2504250A1

DE2504250A1 - Tetrahydroisochinolin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2504250A1
Application number: DE19752504250
Authority: DE
Inventors: Juergen Dr Ing Seubert
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1975-02-01
Filing date: 1975-02-01
Publication date: 1976-08-05
Also published as: ES444804A1; CH620680A5; IE42945L; GB1511463A; FR2299032A1; IE42945B1; YU24176A; HU171491B; JPS51101986A; BE838079A; US4362875A; ATA66576A; CA1085401A; FI62832B; DK37376A; FI760230A; AT361927B; SE7600954L; FR2299032B1; SE433745B

Description

Merck Patent Gesellschaft 17. Januar 1975

mit beschränkter Haftung

Darmstadt

Tetrahydroisochinolin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft Tetrahydroisochinolinderivate, ins besondere solche der allgemeinen Formel I,

worin R Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, durch Methyl, Hydroxy oder Oxo einfach substituiertes Cycloalkyl mit jeweils 4-7 C-Atomen im Cycloalkylrest, Phenyl, durch

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Amino, Acylamino mit "bis zu 4 C-Atomen, Hal, Hydroxy» Methoxy oder Nitro ein- bis dreifach substituiertes Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrothiopyranyl, R², R³ und R⁴" jeweils H oder Methyl,

R^ und R jeweils H, Methyl oder Methoxy, R⁷ H oder -CO-GH₂-X,
X Chlor, Brom oder Jod und Hai Fluor, Chlor, Brom oder Jod

bedeuten,

sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Der Kürze halber soll nachstehend die Bezeichnung "-TIS" für "-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin" verwendet werden. Demnach kann z.B. die Verbindung "1-Cyclohexylcarboxamidomethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin" als "1-Cyclohexylcarboxamidomethyl-TIS" bezeichnet werden.

In den deutschen Patentschriften ... und ... (Patentanmeldungen P 23 62 539.0 und P 24 41 261.1) sind Verfahren zur Herstellung von 2-Acyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrasino[2,1-a]isochinolinen beschrieben, welche von i-Acylaminomethyl-2-halogenacetyl-i,2,3,4-isochinolinen ausgeben. Die zuletzt genannten Verbindungen sind aus den an sich bekannten 1-Cyan-2-acyl-1,2-dihydro- oder -1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinen durch Hydrierung in Gegenwart von Raney-Uickel und anschließende Umsetzung mit einem Halogenacetylhalogenid zugänglich.

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Es hat sich, nun gezeigt, daß schon die Ausgangsstoffe dieser Reaktionsfolge, nämlich die 1-Cyan-2-acyl-1,2-dihydro- oder -1,2,3,^tetrahydroisochinoline häufig nur in technisch wenig befriedigenden Ausbeuten zugänglich sind. So bildet sich das wichtige 1-Cyan-2-cyclohexylcarbonyl-1,2-dihydroisochinolin nur in geringen Mengen aus Isochinolin, Cyclohexancarbonsäurechlorid und Cyaniden.

Auch die Hydrierung der i-Cyan-2-acyl-i,2-dihydro- oder -1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline in Gegenwart von Raney-Mckel verläuft wenig befriedigend. So kann man aus dem Reaktionsgemisch, welches bei der*Hydrierung von i-Cyan-2-benzoyl-i,2-dihydroisochinolin entsteht, nur maximal 50 $ 1-Benzamidoraethyl-TIS isolieren.

Der Erfindung liegt dementsprechend die Aufgabe zugrunde, ein neues vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von 1-Acylaminomothyl-1,2,3,4~tetrahydroisochinolinen, insbesondere solchen der Formel I aufzufinden.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, neue Arzneimittel für die Human- und Tiermedizin aufzufinden. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel IA,

R-

KH-CO-R

IA

worin R² bis

und Hai

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die bei Formel I angegebene Bedeutung haben und

Cycloalkyl, Cycloalkenyl, durch Methyl, Hydroxy oder Oxo einfach substituiertes Cycloalkyl mit jeweils 4-7 C-Atomen im Cycloalkylrest,

durch Amino, Acylamino mit bis zu 4 C-Atomen, Hal, Hydroxy, Kethoxy oder Nitro ein- oder zweifach substituiertes Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrothiopyranyl und, wenn mindestens einer der Reste R², R⁵, R⁴, R⁵ ι
auch Phenyl bedeutet,

Reste R², R⁵, R⁴, R⁵ oder R⁶ ungleich H ist,

sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, gelöst.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine neue Synthese zur Herstellung von antheimintisch hervorragend wirksamen 2-Acy1-4-OXO-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin-derivaten, insbesondere von 4-Oxo-hexahydropyrazinoisochinolinen der allgemeinen Formel II,

worin R² bis R⁶ und R⁸ die angegebene Bedeutung haben,

II

bereitzustellen, welche über die Verbindungen der allgemeinen Formel IA als Zwischenprodukte verläuft.

Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, 1-Acylaminomethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline, insbesondere solche der

•γ

Formel I (R =H)_; in hoher Ausbeute aus den entsprechenden in 2-Stellung unsubstituierten 1-Aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen, insbesondere solchen der allgemeinen Formel III,

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Ill

worin R bis R die angegebene Bedeutung haben, durch selektive Acylierung an der primären Aminogruppe herzustellen, indem man Mono-Säureadditionssalze dieser Verbindungen mit reaktionsx^iiifcjsii Lüj?ivatuu von Carbonsäuren, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel IV,

R¹-CO-Y IV

v/orin Y Hai oder -0-CO-R bedeutet, acyliert.

Unter den in der Literatur erwähnten Bedingungen waren durch Acylierung von 1-Arainomethyl-i,2,3,4-tetrahydroisoehinolinen bisher nur Diacylderivate zugänglich. So führt die Umsetzung von 1-Aainoi3 3thyi--^r£IS mit Acetanhydrid z.B. zum 1-Acetamidomethyl-2-acetyl-TIS (HeIv. Ghim. Acta, Band 22, Seite 676 (1939)). - Bei Verwendung von Triäthylarain als Hilisbase gelangt man zu Geraischen von 2-Monoacylderivaten mit Diacylderivaten.

Es wurde nun gefunden, daß man die gewünschten Monoacyl— verbindungen, insbesondere diejenigen der Formel I (R =H) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in eindeutiger Reaktion und hoher Ausbeute erhalten kann, indem man von den Mono-Säureadditionssalzen der in 2-Stellung unsubstituierten 1-Aminomethyl-i,2,3,4-tetrahydroisochinoline , insbesondere solchen der Formel III, ausgeht und eine schwache Base, die schwächer basisch ist als das Endprodukt, zusetzt.

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Dio Ausgangsstoffe dor allgemeinen Eormel III sind in hohen Ausbauten durch Hydrierung von z.3. 1-Gyan-2~acetyl-(oder -2-propionyl-, -2-benzoyl-, -2-p-methoxybenzoyl-, -2-cinnamoyl-) 1,2-dihydro- (oder -1,2,3^-tetrahydro-)isochinolinen an Raney-Nickel und anschließende Hydrolyse erhältlich. Die zuletzt genannten 1-Cyan-2-acyl-isochinoline sind ihrerseits ebenfalls leicht zugänglich. - Somit ist es häufig günstiger, das "bei der Hydrierung anfallende Reaktionsgemisch nicht direkt aufzuarbeiten, sondern es in zwei Stufen über eine Hydrolyse und anschließende erneute Acylierung in die Ver-Windungen I (R =H) zu überführen.

Der zweistufige Urrrweg hat den Vorteil, daß die umständliche und verlustreiche Aufarbeitung des Hydrierungsgemisches vermieden werden kann und daß sich höhere Ausbeuten ergeben als nach dem bisher benutzten Verfahren. So erhält man z.B. bei der umsetzung des 1~Cyan-2~benzoyl-1,2-dihydroisochinolins zum 2-Benzamidomethyl-IIS auf dem Wege über das erfindungsgemäße Verfahren eine Gesamtausbeute von etwa 74 $, während nach dem alten Verfahren nur maximal 50 % erhalten wurden. Bei der entsprechenden umsetzung des i-Cyan-2-cyclohexylcarbonyl-1^-dihydroisochinoline liegen die Ausbeuten an 2~Cyclohexylcarboxamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin nach dem alten Verfahren noch niedriger.

Die über das Verfahren der Erfindung verlaufende Synthesekette hat den weiteren Vorteil, daß man mit leicht zugänglichen und billigen Ausgangsstoffen arbeiten kann. So lassen sich die Verbindungen der Formel III z.B. aus den entsprechenden 1-0yan-2-acetyl- (oder -2-propionyl-, -2-benzoyl-, -2-p-methoxybenzoyl-, -2-cinnamoyl-) -1,2-dihydroisochinolinen herstellen, die ihrerseits nach bekannten Methoden in hohen Ausbeuten zugänglich sind.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß I-Aeylaminomethyltetrahydroisochinoline der Formel I, die aus den entsprechenden 1-0yan-2~acyl-1,2-dihydroisochinolinen nur schwer oder g^QJ- nicht zu. erhalten sind (z.B. die Cyelohexylcarboiiylderivatf;)., auf (lern Wege der Erfindung

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nun elegant zugänglich sind. Durch das Verfahren der Erfindung lassen sich auch Acylderivate I, die auf direktem Wege nicht zu erhalten sind, da deren Acylrest (z.B. der Cyclohexencarbonyl- oder Mtrobenzoylrest) gegen reduzierende Bedingungen empfindlich ist, leicht herstellen.

FUr die Herstellung der 4-Oxo-hexahydropyrazinoisochinoline II ist es ferner von Bedeutung, daß sich das erfindungsgemäße Verfahren und die anschließende Halogenacylierung hintereinander ohne Isolierung der Verbindungen I (R =H) durchführen lassen. Diese lassen sich vielmehr direkt im Reaktionsgemisch in situ zu Verbindungen I (R = -CO-CHp-X) weiterverarbeiten.

Es wurde ferner gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und insbesondere die der Formel IA bei guter Verträglichkeit wertvolle parasitologische und pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie sind u.a. als Anthelmintica wirksam und entfalen insbesondere ein breites Wirkungsspektrura gegen Oestoden und Trematoden. Die Verbindungen der Formeln I und IA sind ferner herz- und kreislaufwirksam und zeigen eine spezifisch analgetische Wirkung, z.B. in einem intravasalen Schmerzraouell am Hund. Diese Wirkungskomponente ist für die bei Angina pectoris auftretenden Schmerzzustände von Bedeutung. Ferner können psychotrope und blutdruckbeeinflussende Eigenschaften auftreten. Die Verbindungen der Formeln I und IA können daher als Arzneimittel in der Human- und/oder Veterinärmedizin, insbesondere zur Erzielung von anthelmintischen Wirkungen sowie von Herz-KreislaufWirkungen verwendet werden.

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Die erfindungsgemä'i erhältlichen i-AcyiöRinomethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline, insbesondere diejenigen der Formel I, können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln, z.B. von anthelraintisch wirksamen 2-Acyl-4-oxo-1,2,3»6>7,11bhexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolinen, verwendet werden. Im einzelnen eignen sich die Verbindungen der Formel IA als Zwischenprodukte zur Herstellung der Anthelmintica der Formel II.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-Acylaminomethyl-i,2,3,4-tetrahydroisochinolinen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Mono-Säureadditionssalz eines in 2-Stellung unsubstitüierten 1-Am.inomethyl-1,2,3,4-t^ji.aliyuiv.ioociii^olin& in Gegenwart einer schwachen Base mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure umsetzt.

Gegenstand der Erfindung ist insbesondere ein Vorfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Mono-Säureadditionssalz einer Base der oben gekennzeichneten Formel III,

p (L'

worin R bis R die bei Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer schwachen Base mit einer Verbindung der oben definierten Formel IV, worin Y Hai oder -O-CO-R und R und Hai die bei Formel I angegebene Bedeutung haben, acyliert und daß man gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt einen Rest R durch Behandeln mit einem reduzierenden

Mittel in einen anderen Rest R umwandelt und/oder den Rest

7
R =H durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-CO-CH₉-X, worin X und Y die angegebene Bedeutung

V
haben, in den Rest R'= -CO-CH₂-X umwandelt und/oder eine Base der Formel I aus einem ihrer Säureadditionssalze freisetzt und/oder ein erhaltenes Racemat in seine optischen Isomeren spaltet.

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Gegenstand der Erfindung sind ferner die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel IA ^sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

In ihrer Funktion als Zwischenprodukte können die Verbindungen IA (R = -CO-CH₂-X) in einer Stufe in die anthelmintisch wirksamen Verbindungen der Formal II überführt werden. Man arbeitet dabei in Gegenwart eines cyclisierenden Mittels unter HX-abspaltenden Bedingungen. Als cyclisierende Mittel eignen sich starke Basen wie vorzugsweise Butyllithium oder Kalium-tert.-butylat, ferner Phenyllithium, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Alkoholate wie Natrium- oder Kalium-methylat, -äthylat, -propylat, -isopropylat, -n-butylat, -tert.-butylat, Amide wie Lithiumdiisopropylaiaid oder das entsprechende Natrium- oder Kaliumamid. Es wird in der Regel in inerten Lösungsmitteln wie Benzol, Hexan, tert.-Butanol, Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dioxan, Diäthyläther, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, SuIfolan, Acetonitril gearbeitet, gewünschtenfalls unter Stickstoff. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa -20 und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die Reaktion dauert zwischen etwa 15 Minuten und etwa 30 Stunden, vorzugsweise 2 bis 10 Stunden.

Unter den Verbindungen der Formel IA sind bevorzugt die Verbindungen der Formeln Ia bis Ie, die der Formel IA ent-

? O

sprechen und worin die Reste R bis R die folgende Bedeutung haben:

6Q9832/Ö918

R²	bis	R⁶	H,	-Cl,
R⁷ R⁸			r
R²	bis	R⁶	H oder -CO-CH₂ Cyclohexyl;	-ei, durc
R⁷ R⁸			H,
Γ
H oder -CO-CH₂ in o-Stelluna

m- oder p-Stellung durch Amino, Formylamino, Acetylamino, Fluor, Hydroxy oder Nitro substituiertes Phenyl;

Ic R bis R° H,

R²	bis	R⁶
R⁷
R⁸
R²	und	R⁴
R³
R⁷
R⁸

H oder -CO-CH₂-Cl,

Thienyl, Pyridyl, Tetrahydropyranyl

oder Tetrahydrothiopyranyl;

Id R" und R bis R^u H,

CH₃,

H oder -CO-CH₀-Cl

Cyclohexyl, Phenyl, in o-Stellung durch Fluor oder in m- oder p-Stellung durch Amino, Formylamino, Acetylamino, Fluor, Hydroxy oder Nitro substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Thienyl, Pyridyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrothiopyranyl;

I_e R², R³, R⁵ und R⁶ H, R⁴ CH₃

R⁷ H oder -CO-CH₀-Cl

R Cyclohexyl, Phenyl, in o-Stellung

durch Fluor oder in m- oder p-Stellung durch Amino, Formylamino, Acetylamino, Fluor,

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Hydroxy oder Nitro substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Thienyl, Pyridyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrothiopyranyl

sowie ihre Säureadditionssalze.

Ebenso wie die racemischen Verbindungen der Formel I sind auch ihre möglichen optischen Isomeren Gegenstand der Erfindung. Dazu zählen insbesondere diejenigen, die dem linksdrehenden 2-Benzoyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/^2,1-a7isochinolin bezüglich der optischen Konfiguration entsprechen.

Gegenstand der Erfindung ist schließlich die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel IA zur Synthese der Anthelmintica der Formel II durch die oben beschriebene Cyclisierung.

1 In der Bedeutung Alkyl kann der Rest R bis zu 6 C-Atome enthalten und z.B. für folgende Reste stehen: Methyl/ Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, ferner n-Pentyl, 1-Methyl-n-butyl-, 2-MethyI-n-butyl, Isopentyl, 1-Äthyl-propyl, 1,1-Dimethyl-n-propyl, tert.-Pentyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethyl-n-butyl, 2,2-Dimethyl-nbutyl oder Isohexyl. Ist der Rest R Cycloalkyl, so bedeutet er bevorzugt Cyclohexyl, ferner Cyclobutyl, Cyclopentyl

ι oder Cycloheptyl. Als Cycloalkenylrest steht R für Cyclobutenyl-1 oder -2, Cyclopentenyl-1, -2 oder -3, Cyclohexenyl-1, -2 oder -3 oder Cycloheptenyl-1, -2, -3 oder -4. Bedeutet R Methylcycloalkyl, dann ist 2-, 3- oder 4-Methylcyclohexyl •bevorzugt, es kommt aber auch 2- oder 3-Methylcyclobutyl, 2- oder 3-Methylcyclopentyl, 1-Methylcyclohexyl oder 2-, 3- oder 4-Methylcycloheptyl in Betracht. Als Hydroxycycloalkylrest

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bedeutet R bevorzugt 2-, 3- oder 4-Hydroxycyclohexyl, ferner 2- oder 3-Hydroxycyclobutyl, 2- oder 3-Hydroxycyclopentyl oder 2-, 3- oder 4-Hydroxycycloheptyl. In der Bedeutung Oxocycloalkyl steht R bevorzugt für 3-Oxocyclopentyl oder 4-Oxocyclohexyl, ferner für 2- oder 3-Oxocyclobutyl, 2-Oxocyclopentyl/ 2- oder 3-Oxocyclohexyl oder 2-, 3- oder 4-Oxocycloheptyl. Als substituierte Phenylgruppe bedeutet

1
R bevorzugt 3- oder 4-Aminophenyl, 3- oder 4-Formylaminophenyl, 3- oder 4-Acetylaminophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Hydroxyphenyl oder 3- oder 4-Nitrophenyl; ferner 2-Aminaphenyl, 2-Formylaminophenyl, 2-Acetylaminophenyl, 2- oder 4-Chlorphenyl, 2~, 3- oder 4-Bromphenyl, 2-, 3- oder 4-Jodphenyl, 2,4-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,4-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,4-Dibromphenyl, 2- oder 3-Hydroxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl, 2,4-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl, 2,4,6- oder 3,4,5-Trimethoxyphenyl oder 2-Nitrophenyl. R kann auch einen heterocyclischen Rest bedeuten, so bevorzugt Thienyl-2 oder -3, Pyridyl-3, Tetrahydropyranyl-4 oder Tetrahydrothiopyranyl-4, ferner Pyridyl-2 oder -4, Tetrahydropyranyl-2 oder -3 oder Tetrahydrothiopyränyl-2 oder -3.

OK CZ

Die Reste R , R und/oder R bedeuten bevorzugt H, die Reste X und Y bevorzugt Chlor, und Hai bevorzugt Fluor oder Chlor. In den Verbindungen der allgemeinen Formel Y-CO-CH-X sind die Reste X und Y bevorzugt gleich.

Q -1

Der Rest R kann alle Bedeutungen des Restes R annehmen, mit Ausnahme der Bedeutungen Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Phenyl oder durch Amino, Acylamino mit bis zu 4 C-Atomen, Hydroxy, Methoxy oder Nitro dreifach substituiertes Phenyl. Wenn mindestens einer der Reste R bis R ungleich H ist,

kann jedoch R auch unsubstituiertes Phenyl bedeuten.

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Die Herstellung der Ausgangsverbindungen, insbesondere derjenigen der Formel III und auch die Umwandlung erhaltener Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I erfolgt nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter den für die einzelnen Umsetzungen bekannten und geeigneten Reaktionsbedingungen.

Alle Ausgangsstoffe zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter umsetzt.

Als Ausgangsverbindungen werden erfindungsgemäß solche Salze von in 2-Stellung unsubstituierten 1-Aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen, insbesondere von Basen der Formel III verwendet, die pro Mol organische Base 1 Äquivalent Säure enthalten, in denen also noch eine Aminogruppe frei ist (= Mono-Säureadditionssalze). In diesen Ausgangsstoffen ist also nur der Ringstickstoff, also das N-Atom, das in FxLcmeiner sekundären Anin©gruppe vorliegt, salzartig gebunden. Die Hono-Säureadclitionssalze können z.B. aus den Di-Salzen, insbesondere solchen der Verbindungen III, in situ hergestellt werden, indem man 1 Mol Base zu der Reaktionsmischung hinzugibt. Die Base kann hierbei in Lösung, z.B.. in einer wässerigen Lösung, oder auch in fester Form zugegeben werden (Kalium- und Natriumhydroxid z.B. auch in Plätzchenform). Umgekehrt kann man auch von 1-Aminomethyltetrahydroisochinolinen ausgehen, z.B. von den Basen der Formel III, und sie durch Zugabe eines Äquivalents Säure in situ in die Mono-Salze umwandeln. Anstelle der Säure läßt sich für diesen Zweck auch eine entsprechende Menge eines Salzes verwenden, dessen zugrunde liegende Base schwächer basisch ist als das Stickstoffatom des Ringsystems der 1-Aminomethy!-tetrahydroisochinoline, insbesondere solchen dor Formel III; für diesen Zweck eignet sich z.B. Pyridinhydrochlorid. 609832/0916

Als anionl es ehe Bestandteile der Kono-Säureadditionssalze kommen vorzugsweise Anionen von starken anorganischen oder organischen Säuren in Präge, bevorzugt Chlorid oder Sulfat, ferner Fluorid, Bromid, Jodid, Phosphat, Perchlorat oder die Reste, organischer Sulfonsäuren wie Methan-, Benzol-, p-Toluol- oder 1- oder 2-Maphthalinsulfonsäure.

Die Umsetzung der Mono-Säureadditionssalze, z.B. eines Salzes der Base III, mit einer Verbindung IV wird in Gegenwart einer schwachen Base durchgeführt. Diese muß schwächer basisch sein als das Endprodukt,damit das Mono-Säureadditionssalz erhalten bleibt und so der Ringstickstoff gegen eine Acylierung geschützt wird, Als Basen eignen sich insbesondere organische Eat-;en, Levor^u^t fcerüiäre Ai^ine wie Pyridin, ferner Ohinolin, Isochinolin, 5-Methylchinolin, Acridin, Dimethy!anilin, p-Anisidin, Benzimidazol oder Phenanthridin. Es ist zweckmäßig, die schwache Base in etwa äquimolaren Mengen oder in geringem Überschuß zu verwenden. Die Reaktion läßt sich in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführen, so z.B. bevorzugt Acetonitril oder Dimethylformamid, ferner Dioxan, Tetrahydrofuran oder Sulfolan.

Bevorzugt versetzt man das in einem der genannten Lösungsmittel gelöste Kono-Säureadditionssalz mit je 1 Äquivalent Pyridin und 1 Äquivalent wässeriger Salzsäure und gibt anschließend einen geringen Überschuß des reaktionsfähigen Derivats einer Carbonsäure, insbesondere von einer Verbindung IV zu. Man kann aber auch wasserfrei arbeiten, indem man die Lösung des freien 1-Aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolins, insbesondere der freien Base III, in einem der genannten Lösungsmittel mit 1 Äquivalent Pyridinhydrochlorid versetzt. In beiden Fällen wird bevorzugt in homogener Phase gearbeitet, damit sich das chemische Gleichgewicht einstellen kann. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen ca. O und 100° durchgeführt, bevorzugt etwa bei Raumtemperatur. Dementsprechend

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variieren die Reaktionszeiten zwischen etwa 0,5 und 24 Stunden, bevorzugt zwischen 2 und 4 Stunden.

In einer erhaltenen Verbindung der Formel I kann gegebenen-

falls ein Rest R nach in der Literatur beschriebenen Methoden mit einem reduzierenden Mittel in einen anderen Rest R übergeführt werden.

ι So ist es möglich, eine Nitrogruppe im Rest R zu einer Aminogruppe zu reduzieren, zweckmäßig durch katalytische Hydrierung oder auch auf chemischem Wege. Als Katalysatoren kommen für die katalytische Hydrierung die üblichen literaturbekannten Katalysatoren, vorzugsweise Edelmetall-, aber auch Kupfer-Chrom-Oxid- sowie Nickel- und Kobaltkatalysatoren in Frage. Die Edelmetallkatalysatoren können beispielsweise als Trägerkatalysatoren (z.B. Palladium auf Kohle), als Oxidkatalysatoren (z.B. Platinoxid) oder als feinteilige Metallkatalysatoren (z.B. Platin-Mohr) vorliegen. Nickel- und Kobalt-Katalysatoren werden zweckmäßig als Raney-Metalle, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Die Hydrierung kann bei Drucken zwischen etwa 1 und 200 at und Temperaturen zwischen etwa O und 200 durchgeführt werden, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise eines Alkohols wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, von Äthylacetat, eines Äthers wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, von Wasser und/oder Alkalilauge. Zur Reduktion einer Nitrogruppe eignen sich auch Metalle (z.B. Eisen, Zink) mit Säuren (z.B. HCl, CH₁₁COOH) oder Salze wie Zinn(II)chlorid oder Titan(III)chlorid.

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1
Eine Ketogruppe im Rest R kann durch Hydrierung oder auf chemischem Wege in eine Hydroxygruppe übergeführt werden. Für die Hydrierung kommen bevorzugt die oben genannten Methoden in Betracht. Weiterhin kann die Ketogruppe mit naszierendem Wasserstoff reduziert werden, z.B. durch Behandeln mit Zink/Säure oder Zink/Alkalilauge; als Säure eignet sich z.B. Essigsäure. Auch Natrium oder ein anderes Alkalimetall in einem niederen Alkohol (wie Äthanol, Isopropanol, Isoamylalkohol) läßt sich verwenden. Die Ketogruppe kann auch mit Metallhydriden reduziert werden. Bevorzugt sind komplexe Metallhydride, welche die Säureamidgruppe nicht angreifen, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Kaliumtri-(sek.-butyl)-borhydrid, Kaliumtrimethoxyborhydrid, zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines Äthers wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan oder Diglyme. Natriumborhydrid kann auch in wässeriger oder wässerigalkoholischer Lösung eingesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt zwischen etwa -80 und +100 , insbesondere zwischen -20 und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.

Weiterhin kann eine Ketogruppe durch Reaktion mit Hydrazin und folgende Zersetzung des gebildeten Hydrazons nach der Methode von Wolff-Kishner in eine Methylengruppe überführt werden.

Ferner kann man unter den oben angegebenen Bedingungen eine Doppelbindung in einem Rest R = Cycloalkenyl zu einer Einfachbindung hydrieren.-Dafür kommt bevorzugt die kata-Iytische Hydrierung, z.B. an PtO₂, Palladium oder Raney-Niekel in Betracht.

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In einem erhaltenen Produkt der Formel I kann der Rest R = H nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-CO-CH„-X in den Rest

R = -CO-CH-X umgewandelt werden. Diese Reaktion wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von anorganischen bzw. organischen Basen durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel eignen sich bevorzugt Methylenchlorid oder Acetonitril, ferner aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, substituierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Xylol, Toluol, Chlorbenzol der Nitrobenzol, oder chlorierte Alkane wie z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrachloräthan. Als Basen werden bevorzugt organische, wie Triäthylamin oder Pyridin verwendet: es eignen sich jedoch auch z.B. Chinolin, Isochinolin oder anorganische Basen wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natronlauge oder Kalilauge. Die Reaktion verläuft bei Temperaturen zwischen ca. 0 und 150 , bevorzugt zwischen etwa 20 und 50 . Entsprechend ist die Reaktion nach 5-24 Stunden beendet, bevorzugt nach ca. 2 bis 4 Stunden.

Verbindungen der Formel I, die basische Substituenten enthalten¹, können durch Behandeln mit einer Säure in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden, z.B. in ihre Hydrochloride, Sulfate, Citrate oder Methansulfonate.

Die Verbindungen der Formel I enthalten mindestens ein Asymmetriezentrum und können daher in racemischer oder in

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optisch-aktiver I-'orn vorliegen. Zu optisch aktiven Verbindungen der Formel I gelangt man zweckmäßig, indem man Ausgangsstoffe III oder IV verwendet, die bereits optisch aktiv sind. Es ist aber auch möglich, erhaltene Racemate der Formel I (R =H) in ihre optischen Antipoden zu spalten. Dabei ist die Methode der chemischen Spaltung bevorzugt. So kann man in üblicher V/eise z.B. Verbindungen der Formel I (R =H) mit Hilfe von optisch aktiven Säuren spalten. Als solche eignen sich die (-f)~ und (~)~Formen von Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Diacetylweinsäure, Camphersäure, ß-Camphersulfonsäure, Mandelsäure, Apfelsäure, 2-Pheny!buttersäure, Dinitrcdiphensäure, Milchsäure oder Chinasäure.

!■ie Aujgaiigsv-jr"jindungen der For^tl III und IV sind bekannt oder lassen sich in Analogie zu bekannten Verbindungen nach Standardverfahren herstellen. So sind z.B. die Verbindungen

2 fj
der Formel III, in denen R bis R ungleich H sind, aus den entsprechend substituierten. i-Cyan-2-acyl-i,2-.dih.ydro- oder -1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinen (worin die Acylgruppe vorzugsweise Acetyl, Propionyl oder Benzoyl bedeutet) zugänglich. Diese werden am Raney-Nickel bei höheren Temperaturen und Drucken hydriert und das Hydriergemisch in an sich bekannter Yfeise durch Hydrolyse in die entsprechenden 1-Aminomethy1-1,2,3,^tetrahydroisochinoline der Formel III übergeführt.

Verbindungen der Formel III mit R^-=CH, sind aus den entsprechenden 1-Cyan~2-acyl-1,2-dihydro- oder -1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen durch Methylierung in 1-Stellung, Hydrierung an Raney-Nickel und anschließende Hydrolyse zugänglich.

609832/091S

Die Verbindungen IA wirken bevorzugt gegen Cestoden und Trematoden. Sie können gegebenenfalls gegen folgende Cestoden eingesetzt werden (geordnet nach Wirten):

1. Wiederkäuer: Moniezia, Stilesia, Avitellina, Thysanosoma, Thysaniezia, Finnen von Taenia sp., Coenurus cerebralis, Echinococcen-Finnen; 2. Pferdeartige Tiere; Anoplocephala;

3. Nager; Hyinenolepis (insbesondere H. nana und H. diminuta);

4. Geflügel; Davainea, Raillietina, Hyraenolepis; 5. Hundeartige und katzenartige Tiere: Taenia (insbesondere T.hydatigena, T. pisiformis, T. taeniaeformis, T. ovis, T. serialis, T. cervi, T. multiceps), Dipylidium (insbesondere D. caninum), Echinococcus (insbesondere E. granulosus und E.multilocularis) ; 6. Mensch: Taenia (insbesondere T. solium, T. saginata,

T. serialis), Hymenolepis (insbesondere H. nana und H. diminuta), Drepanidotaenia, Dipylidium, Diplopylidium, Coenurus (insbesondere C. cerebralis) , Diphy.llobohhr.i.um (insbesondere D. latum), Echinococcus-Finnen (insbesondere von E. granulosus und E. multilocularis). Unter den human- und veterinärmedizinisch wichtigen Trematoden kommen in erster Linie solche der Gattung Schistosoma (Sch. mansoni, Sch. haematobium, Sch. japonicum) zur Bekämpfung in Betracht.

Die Verbindungen der Formel IA können als solche oder kombiniert mit pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin angewendet werden. Derartige Träger können z.B. aus Kapseln, festen Verdünnungsmitteln oder Füllstoffen, sterilen wässerigen Medien und/oder nicht toxischen organischen Lösungsmitteln bestehen.

609832/0915

Als Darreichungsformen eignen sich z.B. Tabletten und Dragees, Brausetabletten, Kapseln, Granulate, wässerige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirupe oder Pasten. Die Formulierungen hierfür werden in bekannter Weise z.B. durch Zusatz der Wirkstoffe zu Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen hergestellt. Die Verbindungen I können in den Formulierungen auch im Gemisch mit anderen Wirkstoffen vorliegen.

Die Applikation der Wirkstoffe der Formel IA erfolgt vorzugsweise oral; eine parenterale oder dermale Applikation ist jedoch auch möglich. Die Verbindungen werden vorzugsweise in Dosierungen von etwa 0,01 bis 2500 mg pro Dosierungseinheit appliziert. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen 0,01 und 250, insbesondere zwischen 0,5 und 100 mg/kg Körpergewicht.

In den nachfolgenden Beispielen bedeutet:

20
CaD = ^-³D ^ⁿ Chloroform,

6Q9832/8918

7504250

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 48,6 g 1-Aminomethyl-TIS (1-Aminomethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin) in 600 ml Acetonitril gibt man 26 g Pyridin und 151 ml 2n HCl. Dann werden 48,4 g Cyclohexancarbonsäurechlorid in 200 ml Acetonitril zugetropft, und es wird zwei Stunden bei 20° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einyeengt, mit Diäthyläther verdünnt und mit In-SaIzsäure extrahiert. Der Extrakt wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach
Trocknen mit Magnesiumsulfat und Abdampfen des Chloroforms erhält man 1-Cyclohexylcarboxamidomethyl~TIS; F. 107 - 108° (aus Aceton/Petroläther).

Beispiele 2 bis 88

Analog Beispiel 1 können aus i-Aminoinethyl-TIS -iaonohydrochlorid und den entsprechenden Garbonsäurechloriden die folgenden Verbindungen erhalten -werden:

2. 1-Acetamidomethyl-TIS, F. 87°

3. 1-Propionamidomethyl-TIS

4. 1-n-Butyramidomethyl-TIS

5. 1-Isobutyramidomethyl-TIS
6a. 1-η-Pentanoylaminomethy1-TIS
6b. 1-Trimethylacetamidomethyl-TIS

7. 1-n-Hexanoylaminomethyl-TIS

8. 1-Cyclobutylcarboxamidomethyl-TIS

9. i-Cyclopentylcarboxamidomethyl-TIS

10. 1-Cycloheptylcarboxamidomethyl-TIS

11. I-O-Cyclohexenylcarboxamidomethyl)-TIS, F. 9 8°

S09832/Ö918

12. 1-(2-Methylcyclopentylcarboxamidomethyl)-TIS

13. 1-(S-Methylcyclopentylcarboxamidomethyl)-TIS

14. 1-(1-Methylcyclohexylcarboxamidomethyl)-TIS

15. 1-(2-Methylcyclohexylcarboxamidomethy1)-TIS

16. i-O-MethylcyclohexylcarboxamidomethyD-TIS

17. 1-(4-Methylcyclohexylcarboxamidomethy1)-TIS

18. 1-(2-Hydroxycyclopentylcarboxamidomethyl)-TIS

19. 1-(3-Hydroxycyclopentylcarboxamidomethyl)-TIS

20. 1-(2-Hydroxycyclohexylcarboxamidomethyl)-TIS

21. 1- (3-Hydroxycyclohexylcarboxamidomethyl)-TIS

22. 1-(4-HydroxyGyclohexylcarboxamidomethyl)-TIS

23. 1-(2-0xocyclopentylcarboxamidomethyl)-TIS

24. 1-(S-Oxocyclopentylcarboxamidomethyl)-TIS

25. 1-(2-0xocyclohexylcarboxamidomethyl)-TIS 26 . 1 - (3-Oxocyclohexylcarboxamidoinethyl) -TIS

27. 1-(4-Oxocyclohexylcarboxamidomethyl)-TIS

28. 1-(2-Oxocycloheptylcarboxamidomethyl)-TIS

29. 1-(S-Oxocycloheptylcarboxamidomethyl)-TIS

30. 1-(4-0xocycloheptylcarboxamidomethyl)-TIS

31. 1-Cyclohexylcarboxamidomethyl-1-methyl-TIS , P. 103-105° 32a. i-Cyclohexylcarboxamidomethyl-S-cis-methyl-TIS

32b. i-Cyclohexylcarboxamp-domethyl-S-trans-methyl-TIS

33. 1-Cyclohexylcarboxamidomethyl-4-methyl-TIS

34. 1-Cyclohexylcarboxamidomethyl-S-methyl-TIS

35. 1-Cyclohexylcarboxamidomethyl-ö-methyl-TIS

36. i-Cyclohexylcarboxamidomethyl-7-methyl-TIS

37. 1-Cyclohexylcarboxamidomethyl-8-methyl-TIS

38. 1-Benzamidomethyl-TIS

39. 1-Benzamidomethyl-i-methyl-TIS

40. i-Benzamidomethyl-3-cis-methyl-TIS, F. 129°

41. i-Benzamidomethyl-3-trans-methyl-TIS

42. i-Benzamidomethyl-4-methyl-TIS

43. 1-Benzamdiomethyl-5-methyl-TIS

44. 1-Benzamidomethyl-6-methyl-TIS

45. 1-Benzamidomethyl-7-methyl-TIS

46. 1-Benzamidomethyl-8-methyl-TIS

609S32/091S

47. 1-Benzamidomethyl-6,7-dimethyl-TIS

48.- i-Benzamidomethyl-5-methoxy-TIS

49. 1-Benzamidomethyl-6-methoxy-TIS

50. 1-Benzamidomethyl-7-methoxy-TIS

51. 1 -Benzamidoinethyl-8-methoxy-TIS

52. i-Benzamidomethyl-o^-dimethoxy-TIS, F. 122°

53. 1-(2-Fluorbenzamidomethyl)-TIS

54. 1-(3-Fluorbenzamidomethyl)-TIS

55. 1-(4-Fluorbenzamidomethyl)-TIS, F. 127 - 129°

56. 1-(2-Chlorbenzamidomethyl)-TIS

57. 1-(3-Chlorbenzamidomethyl)-TIS 58* 1- (4-Chlorbenzainidomethyl) -TIS

59. 1-(4-Brombenzamidomethyl)-TIS

60. 1-(4-JcdbenzamidomethyI)-TIS

61. 1-(2-Nitrobenzamidomethyl)-TIS

62. 1-(3-Nitrobenzamidomethyl)-TIS

63. 1-(4-Nitrobenzamidomethyl)-TIS , F. 150 - 151°

64. 1-(2-Formylaminobenzamidomethyl)-TIS

65. 1-(3-Formylaminobenzamidomethyl)-TIS

66. 1-(4-Formylaminobenzamidomethyl)-TIS

67. 1-(2-Acetylaminobenzamidomethy1)-TIS

68. 1- (3-Acetylaminobenzainidoinethyl) -TIS

69. 1-(4-Acetylaminobenzamidomethy1)-TIS

70. 1-(2-Methoxybenzamidomethyl)-TIS

71. 1-(3-Methoxybenzamidomethyl)-TIS

72. 1-(4-Methoxybenzamidomethyl)-TIS

73. 1-(2_f4-Dimethoxybenzamidomethyl)-TIS

74. 1-(3_r4-Dimethoxybenzamidomethyl)-TIS 75 . 1-(3_#5-Dimethoxybenzamidomethyl)-TIS

76. 1-(2_/4_/6-Trimethoxybenzamidomethyl)-TIS

77. 1-(3,4,5-Trimethoxybenzamidomethyl)-TIS

609832/0916

7504250

78. 1-(Thienyl-2-carboxaraidomethyl)-TIS ' -

79. 1 - (Thienyl-3-carboxainidomethyl) -TIS

80. 1-(Pyridyl-2-carboxamidomethyl)-TIS

81. 1-(Pyridyl-3-carboxamidomethyl)-TIS

82. 1-(Pyridyl-4-carboxamidomethyl)-TIS

83. 1-(Tetrahydropyranyl-2-carboxamidomethyl)-TIS

84. 1-(Tetrahydropyranyl-S-carboxamidomethyl)-TIS

85. 1-(Tetrahydropyranyl-4-carboxamidomethyl)-TIS , F. 130-131°

86. 1-(Tetrahydrothiopyranyl-2-carboxamidomethyl)-TIS

87. 1-(Tetrahydrothiopyranyl-S-carboxamidomethyl)-TIS

88. 1-(Tetrahydrothiopyranyl-4-carboxamidomethyl)-TIS

Beispiel 89 *

157 ml 2n Natronlauge und 29,8 g Pyridin werden zu 73,8 g 1-Aminomethyl~TIS-dihydrochlorid, welches in 600 ml Acetonitril suspendiert ist, gegeben. Dazu tropft man innerhalb einer Stunde 55,3 g Cyclohexancarbonsäurechlorid in 250 ml Acetonitril (exotherme Reaktion) und rührt 3 Stunden. Man dampft das Acetonitril weitgehend ab, versetzt mit 1 Liter Wasser und macht die Lösung mit 25 %iger Sa-lz^äure schwach sauer. Zur Reinigung wird die wässerige Lösung mit Toluol extrahiert, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchioridextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man.erhält 1-Cyclohexylcarboxamidomethyl-TIS; F. 107 - 108° (aus Aceton).

Analog lassen sich die Verbindungen der Beispiele 2 bis 88 durch Acylierung erhalten.

609832/0916

Beispiel 90

Zu 48,6 g 1-Aminomethyl-TIS und 35 g Pyridinhydrochlorid in 1000 ml Dimethylformamid gibt man 44 g Cyclohexancarbonsäurechlorid in 200 ml Dimethylformamid. Man rührt zwei Stunden bei 20°, versetzt mit Diäthyläther und extrahiert mit verdünnter Salzsäure. Die wässerige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert, Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 1-Cyclohexylcarboxamidomethyl-TIS; F. 107 - 108° (aus Aceton/Petroläther).

Analog erhält man aus (+)-i-Äminomethyl-TIS (Hydrochlorid,· F. 212°; Ccx:₄₀₅ = + 10,9° (in Wasser); hergestellt aus racemischem 1-Aminomethyl-TIS durch Racemattrennung mit Weinsäure) (+)-i-Cyclohexylcarboxamidomethyl-TIS, F. 107°; CaD =+5/3 (in Äthanol). Entsprechend erhält man aus (-)-1-Aminomethyl-TIS das (-)-I-Cyclohexylcarboxamidomethyl-TIS, F. 107°, CaI - 5,2° (in Äthanol).

Beispiel 91

Zu 21,7 g nach Beispiel 1 hergestelltem I-Cyclohexylcarboxamidomethyl-TIS in 300 ml Methanol gibt man eine Lösung von 16,5 g L(+)-Weinsäure in 300 ral Methanol. Man destilliert das Lösungsmittel ab, kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um, bis der P. auf etv/a 207° gestiegen ist. Man löst das Salz in Wasser, macht alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man (+)-1-Cyclohexylcarboxamidomethyl-TIS vom P. 107° (aus Aceton/Petroläther) [α] = -5,3° (in Äthanol).

Analog erhält man mit D(-)~¥einsäure (-)-i-Cyclohexylcarboxamidomethyl-TIS vom P. 107°; [α] = -5,2°.

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Analog erhält man aus 1-Benzamidomethyl-TIS und L(+)-Weinsäure das (-)-i-Benzamidomethyl-TIS vom F. 129°; CaD = - 25,8^C und aus demselben Ausgangsmaterial und D(-)-Weinsäure das (+)-1-Benzamidomethyl-TIS vom F. 129°; Ca: = + 27,0°.

Beispiel 92

27 g 1-(3-Cyclohexenyl—carboxamidomethyl)-TIS in 200 ml Methanol werden in Gegenwart von 0,5 g PtO- bei 20 und Normaldruck hydriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man i-Cyclohexylcarboxamidomethyl-TIS vom F. 107 108° (aus Diäthyläther).

Beispiel 93

Eine Lösung von 67 g 1-(4-Nitrobenzamidomethyl)-TxS in 1500 ml Methanol wird an 12 g 5 %iger Palladiumkohle bei 20° unter Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man 1- (4-Aminobenzamidomethyl)-TIS vom F. 163-I64°,i Hydrochlorid P. 185 - 196° (Zersetzung).

«
Beispiele 94 bis 98

Analog Beispiel 93 werden aus den entsprechenden Nitroverbindungen die folgenden Verbindungen erhalten:

94. 1- (2-Aminobenzamidomethyl)-TIS

95. 1-(3-Aminobenzamidomethyl)-TIS

96. 1-(2-Aminobenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

97. 1-(3-Aminobenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

98. 1-(4-Aminobenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

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Beispiel 99

a) Zu 6 g 1-(4-Oxocyclohexylcarboxamidomethyl)-TIS in 100 ml Äthanol gibt man bei 0° portionsweise 1,15 g Natriumborhydrid. Man rührt 12 Stunden bei 20°, gießt auf Eis und erhält 1-(4-Hydroxycyclohexylcarboxamidomethyl)-TIS.

b) Man hydriert'6 g 1-(4-Oxocyclohexylcarboxamidomethyl)-TIS in 100 ml Methanol in Gegenwart von 2 g Raney-Nickel bei 50 und 100 at bis zur Sättigung. Man filtriert dann vom Katalysator ab und erhält nach Abdampfen des Lösungsmittels 1-(4-Hydroxycyclohexylcarboxamidomethyl)-TIS.

Beispiele 100 bis 108

Analog den Beispielen 99 a) und b) können aus den entsprechenden Oxo-Verbindungen durch Reduktion die folgenden Verbindungen erhalten werden:

100. 1-(2-Hydroxycyclopentylcarboxamidomethyl)-TIS

101. 1-{3-Hydroxycyclopentylcarboxamidomethyl)-TIS

102. 1-(2-Hydroxycyclohexylcarboxamidomethyl)-TIS

103. 1-O-Hydroxycyclohexylcarboxamidomethyl)-TIS

104. 1-(2-Hydroxycyclopentylcarboxamidomethyl)-2-chlor-

acetyl-TIS

105. 1-O-Hydroxycyclopentylcarboxamidomethyl)-2-chlor-

acetyl-TIS

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106. 1- (2-Hydroxycyclohexylcarboxamidomethyl)-2-chlor-

acetyl-TIS

107. 1- (S-Hydroxycyclohexylcarboxamidomethyl)-2-chlor-

acetyl-TIS

108. 1-(4-Hydroxycyclohexylcarboxamidomethyl)-2-chlor-

acetyl-TIS

Beispiel 109

Zu einer Lösung von 136 g i-Cyclohexylcarboxamidomethyl-TIS und 60,6 g Triäthylamin in 1500 ml Methylenchlorid gibt man 62,5 g Chloracetylchlorid in 1500 ml Methylenchlorid. Man kocht drei Stunden, schüttelt das Gemisch mit verdünnter Salzsäure und Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 1-Cyclohexylcarboxamidomethyl-2-chloracetyl-TIS vom F. 151 - 152° (aus Äthanol/Diäthyläther).

Beispiele 110 bis 190

Analog Beispiel 109 können aus den in den Beispielen 1 bis 82 genannten acylierten 1-Aminomethyl-tetrahydroisochinolinen durch Umsetzung mit Chloracetylchlorid die folgenden Verbindungen erhalten werden:

110. (+)-i-Cyclohexylcarboxamidomethyl-2-chloracetyl-TIS

vom F. 142°; CaD= + 89,5° (aus (-)-1-Cyclohexylcarboxamidomethy1-TIS)

111. (-)-i-Cyclohexylcarboxamidomethyl-2-chloracetyl-TIS

vom F. 142°; Ca:= - 89,3° (aus (+)-1-Cyclohexylcarboxamidomethyl-TIS)

112. i-Acetamidomethyl-2-chloracetyl-TIS, F. 159-161°

113. 1-Propionamidomethyl-2-chloracetyl-TIS

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114 · i-n-Butyramidomethyl-2-chloracetyl-TIS ρ cj Q / O C Q

115. 1-Isobutyramidomethyl-2-chloracetyl-TIS

116. 1-n-Pentanoylaminomethyl-2-chloracetyl-TIS

117. 1-Trimethylacetamidomethyl-2-chloracetyl-TIS

118. 1-n-Hexanoylaminomethyl-2-chloracetyl-TIS

119. 1-Cyclobutylcarboxamidomethyl-2-chloracetyl-TIS

120. 1-Cyclopentylcarboxamidomethyl-2-chloracetyl-TIS

121. i-Cycloheptylcarboxamidomethyl-2-chloracetyl-TIS

122. 1-(S-Cyclohexenyl-carboxamidomethy1)-2-chlor-

acetyl-TIS vom F. 144 - 145° (aus 1-(3-Cyclohexenyl-carboxamidomethyl)-TIS)

123. 1-(2-Methylcyclopentylcarboxamidomethyl)-2-chloracetyl-

TIS

124. 1-O-Methylcyclopentylcarboxamidomethyl)-2-chloracetyl-

TIS

125. 1-(I-Methylcyclohexylcarboxamidomethyl)-2-chloracetyl-

TIS

126. 1-(2-Methyloyclohexylcarboxamidomethyl)-2-chloracetyl-

TIS

127. 1-O-Methylcyclohexylcarboxamidomethyl)-2-chloracetyl-

TIS

128. 1-(4-Methylcyclohexylcarboxamidomethyl)-2-chloracetyl-

TIS

129. 1-(2-Oxocyclopentylcarboxamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

130. 1-(S-Oxocyclopentylcarboxamidomethyl)-2-chloracetyr-TIS

131. 1-(2-0xocyclohexylcarboxamidome£hyl)-2-chloracetyl-TIS

132. 1-O-Oxocyclohexylcarboxamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

133. 1-(4-Oxocyclohexylcarboxamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

134. 1-(2-Oxocycloheptylcarboxamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

135. 1-O-Oxocycloheptylcarboxamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

136. 1-(4-Oxocycloheptylcarboxamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

137. i-Cyclohexylcarboxamidomethyl-i-methyl-2-chloracetyl-TISy P. 120 - 121°

138a. i-Cyclohexylcarboxamidomethyl^-chloracetyl-S-cismethyl-TIS

138b. 1-Cyclohexylcarboxamidomethyl-2-chloracetyl-3-transmethyl-TIS

139a. i-Cyclohexylcarboxamidomethyl-a-chloracetyl^-methyl-TIS 139b. 1-CyclohexylcarboxaInidorπethyl-2-chloracetyl--5-methyl-TIS

809832/0918

_ OQ _

139c. i-Cyclohexylcarboxamidomethyl^-chloracetyl-ö-methyl-TIS

139d. 1-Cyclohexylcarboxamidomethyl-2-chloracetyl-7-Inethyl-TIS

1 39e. 1 -Cyclohexylcarboxamidomethyl-2-chloracetyl-8-methyl-TIS

140. 1-Benzamidomethy1-2-chloracetyl-TIS

141 . 1-Benzamidomethyl-1-methyl-2-chloracetyl-TIS

142. 1-Benzamidomethyl-2-chloracetyl-3-cis-methyl-TIS_f

F. 140°

143. 1-Benzamidomethyl^-chloracetyl-S-trans-methyl-TIS

14 4. i-Benzamidomethyl^-chloracetyl^-rnethyl-TIS,

F. 185 - 186°

14 5. 1 -Benzamidomethyl^-chloracetyl-S-methyl-TIS

14 6. 1 -Benzamidomethyl^-chloracetyl-ö-methyl-TIS

14 7. 1-Benzamidomethyl-2-chloracetyl-7-methyIrTIS

148. 1-Benzamidomethyl-2-chloracetyl-8-inethyl-TIS

149 . 1-Benzamidomethyl-2-chloracetyl-6,7-dimethyl-TIS

150. i-Benzamidomethyl^-chloracetyl-S-methoxy-TIS

151. 1-Benzamidomethyl-2-chloracetyl-6-methoxy-TIS

152. 1-Benz amidomethy1-2-chloracety1-7-methoxy-TIS

153. 1-Benzamidomethyl-2-chloracetyl-8-methoxy-TIS

154. 1-Benzamidomethyl-2-chloracetyl-6,7-dimethoxy-TIS,

F. 176°

155. 1-(2-Fluorbenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

156. 1-(3-Fluorbenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

157. 1-(4-Fluorbenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS 158- 1- (2-Chlorbenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

159. 1- (3-Chlorbenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

160. 1- (4-Chlorbenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

161. 1- (4~Brombenzamidomethyl)-2-chloracetyi-TIS

162. 1- (4-Jodbenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

163. 1- (2-Nitrobenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

164. 1- (3-Nitrobenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

165. 1-(4-Nitrobenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

166. 1-(2-Formylaminobenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

167. 1- (3-Formylaminobenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

168. 1-(4-Formylaminobenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

609832/0916

169. 1-(2-Acetylaminobenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

170. 1- (3-AcetylaminobenzamidoirLethyl) -2-chloracetyl-TIS

171. 1-(4-Acetylaminobenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

172. 1-(2-Methoxybenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

173. 1-(3-Methoxybenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

174. 1-(4-Methoxybenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

175. 1-(2,4-Dimethoxybenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

176. 1-(3,4-Dimethoxybenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

177. 1-(3,5-Dimethoxybenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

178. 1 - (2,4,6-Tr.imethoxybenzamidomethyl) -2-chloracetyl-TIS

179. 1-(3,4,5-Trimethoxybenzamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

180. 1-(Thienyl-2-carboxamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS 1 81. 1- (Thienyl-3-~carboxamidoniethyl) -2-chloracetyl-TIS

182. 1~(Pyridyl-2-carboxamidomethyl)-2-chloraoetyl-TIS

183. 1 - (Pyridyl-3-carboxamidoinethyl) -2-chloracetyl-TIS

184. 1-(Pyridyl-4-carboxamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

185. 1-(Tetrahydropyranyl-2-carboxamidomethy5-2-chloracetyl-

TIS

186. 1 - (Tetrahydropyranyl-3-carboxamidomethy3)-2-chloracetyl-

TIS

1 87. 1 - (Tetrahydropyranyl-4-carboxamidomethy3)-2-chloracetyl-TIS

188. 1 - (Tetrahydrothiopyranyl-2-carboxamidomethy3)-2-chloracetyl-TIS

189 . 1 - (Tetrahydrothiopyranyl-3-carboxamidoinethyl) -2-chloracetyl-TIS

190. 1-(Tetrahydrothiopyranyl-4-carboxamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS

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Verwendungsbeispiele:

Beispiel 191

Zu 14 g Kalium-tert.-butylat in 250 ml Acetonitril gibt man innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 34,9 g 1-Cyclohexylcarboxamidomethyl-2-chloracetyl-TIS in 250 ml Acetonitril und rührt 5 Stunden. Man versetzt mit Wasser, dampft das Lösungsmittel ab, nimmt in Methylenchlorid auf und wäscht mit Wasser. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2,1-a7isochinolin vom F. 137 - 138° (aus Aceton/Diäthylather). ♦

Analog v/erden erhalten:

(-) ^-Cyclohexylcarbonyl^-oxo-i ,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2,1-a7isochinolin vom F. 107 - 108°; Ca] = - 149,4° (aus (-)-i-Cyclohexylcarboxamidomethyl-2-chloracetyl-TIS);

(+) ^-Cyclohexylcarbonyl^-oxo-i ,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2,1-a/isochinolin vom F. 107 - 108°; CaD = + 148,ί (aus (+)-1-Cyclohexylcarboxamidomethyl-2-chloracetyl-TIS);

2- (3-Cyclohexenyl-carbonyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2",1-a7isochinolin vom F. 126° (aus 1-(3-Cyclohexenyl-carboxamidomethyl)-2-chloracetyl-TIS).

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" ³³ " ? 5 Q A 2 5 Q

Beispiel 192

Zu 1 g (-)-i-Cyclohexylcarboxamidomethyl-2-chloracetyl-TIS in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man bei 20 1,5 ml einer 20 %igen Butyllithiumlösung in Hexan. Man rührt 2 Stunden bei 20 , kocht 6 Stunden, hydrolysiert mit Wasser und dampft das Lösungsmittel ab. Man nimmt den Rückstand in Chloroform auf und wäscht mit Wasser. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man (-)-2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-1,2 ,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2,1-a7isochinolin vom F. 107 - 108 (aus Aceton/ Diäthyläther); CaD = - 149,4°.

Beispiel 193

39,6 g I-Cyan—2~acetyi-1,2-dihydroisochinolin werden in 600 ml Äthylacetat in Gegenwart von 30 g Raney-Nickel 16 Stunden bei 260 at und 85 hydriert. Man dampft das Lösungsmittel ab und kocht den Rückstand 12 Stunden in 300 ml 25 %iger Salzsäure. Dann macht man alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und zieht das Lösungsmittel ab. Der Rückstand, bestehend aus rohem 1-Aminomethyl-TIS-dihydrochlorid, wird in 400 ml Acetonitril gelöst und anschließend mit 17,4 g Pyridin, 100,4 ml 2n Salzsäure und 32,3 g Cyclohexancarbonsäurechlorid in 150 ml Acetonitril versetzt. Nach 2 Stunden dampft man das Lösungsmittel ab, säuert mit verdünnter Salzsäure an, extrahiert mit Diäthyläther, macht die wässerige Schicht alkalisch und schüttelt mit Methylenchlorid aus. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Methylenchlorid abgedampft,und man erhält 1-Cyclohexylcarboxamidomethyl-TIS vom F. 107 - 108° (aus Diäthyläther) .

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Beispiel 194

1,62 g 1-Aminomethyl-TIS in 20 ml Acetonitril werden in Gegenwart von 0,87 g Pyridin und 5 ml 2n HCl analog Beispiel 1 mit 1,62 g Cyclohexancarbonsaurechlorid umgesetzt. Nach 4 Stunden versetzt man die Lösung, die 1-Cyclohexylcarboxamidomethyl-TIS enthält, mit 4,8 g 47 %iger KOH und gibt anschließend 2,5 g Chloracetylchlorid in 10 ml Acetonitril zu. Man rührt 4 Stunden bei 20°, dampft das Lösungsmittel ab, nimmt in Methylenchlorid auf, schüttelt mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Man erhält 1-Cyclohexylcarboxamidomethyl-2-chloracetyl-^lI^rIS vom F. 151 - 152°.

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Claims

- 35 -

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von 1-Acylaminomethyl-i,2,3,4-tetrahydroisochinolinen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Mono-Säureadditionssalz eines in 2-Stellung unsubstituierten 1-Aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolins in Gegenwart einer schwachen Base mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure umsetzt.

Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinderivaten der allgemeinen Formel I,

NH-CO-R¹

worin R Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, durch "Methyl, Hydroxy oder Oxo einfach substituiertes Cycloalkyl mit je-weils 4-7 C-Atomen im Cycloalkylrest, Phenyl, durch . , Amino, Acylamino mit bis zu 4 C-Atomen, Hal, Hydroxy, Methoxy oder Nitro ein- bis dreifach substituiertes Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrothiopyranyl, R², R⁵ und R⁴ jeweils H oder Methyl,

C C.

R^ und R jeweils H, Methyl oder Methoxy, R⁷ H oder -CO-CH₂-X,
X Chlor, Brom oder Jod und
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Jod

bedeuten,

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sowie ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Mono-Säureadditionssalz einer Base der allgemeinen Formel III_r

III

worin R^- bis B. die bei Formel I angegebene Bedeutung "haben

in Gegenwart einer schwachen Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

R¹ -CO-Y IV

worin Y Halogen oder -O-CO-R bedeutet und

1
R und Hai die bei Formel I angegebene Bedeutung haben,

acyliert und daß man gegebenenfalls in dem erhaltenen

Produkt einen Rest R durch Behandeln mit einem reduzierenden Mittel in einen anderen Rest R umwandelt und/oder den

Rest R=H durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-CO-CH₀-X, worin X und Y die angegebene Be-

7
deutung haben, in den Rest R = -CO-CH₃-X umwandelt und/oder

eine Base der Formel I aus einem ihrer Säureadditionssalze freisetzt und/oder ein erhaltenes Racemat in seine optischen Isomeren spaltet.

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3» Tetrahydroisochinolinderivate der allgemeinen Fornel IA

IA

7

worin R bis R und Hal die bei Formel I angegebene Bedeutung

• haben und

R Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Hydroxycycloalkyl oder Oxocycloalkyl mit jeweils 4-7 C-Atomen, durch Amino, Acylamino mit bis zu 4 C-Atomen, Hai, Hydroxy, Methoxy oder Nitro ein- oder zweifach substituiertes Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Tetrahydropyranyl

oder Tetrahydrothiopyranyl und, wenn

2

mindestens einer der Reste R , R ,

4 5 6
R , R oder R ungleich H ist, auch

Phenyl
bedeutet,

sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

4. 1-Cyclohexylcarboxamidomethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

5. i-Cyclohexylcarboxamidomethyl-2-chloracetyl-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

609832/091 β

-38- 7504250

6. Die folgenden Verbindungen:

a) 1- (B-Cyclohexenyl-carboxamidomethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

b) i-Benzamidomethyl-3-cis-methyl-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin

c) 1-Benzamidomethyl-3-trans-methyl-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin

d) 1-Benzamidomethyl-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

e) 1-Benzamidomethyl-6-methyl-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin

f) 1-Benzamidoinethyl-6,7-diniethoxy-1 ,2 ,3 ,4-tetrahydroisochinolin

g) 1-(4-Fluorbenzamidometnyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

h) 1-(4-Nitrobenzamidomethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

i) 1-(4-Aminobenzamidomethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

k) 1-(Tetrahydropyranyl-4-carboxamidomethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

1) 1-(S-Cyclohexenyl-carboxamidomethyl)-2-chloracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

m) 1-BenzamidoInethyl-2-chloracetyl-3-cis-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin

n) 1-Benzamidomethyl-2-chloracetyl-3-trans-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

o) 1-Benzamidomethyl-2-chloracetyl-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

p) 1-Benzamidomethyl-2-chloracetyl-6-inethyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin

q) 1-Benzamidomethyl-^-chloracetyl-e,7-dimethoxy-1,2,3 ,4-tetrahydroisochinolin

r) 1- (4-Flüorbenzamidomethyl)-2-chloracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

s) 1-(4-Nitrobenzamidomethy2)-2-chloracetyl-1 ,2,3,4-tetrahydrpisochinolin , _Λ

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t) Ί-(4-Aminobenzamidomethyl)-2-chloracetyl-i,2,3,4-

tetrahydrosiochinolin
u) 1-(Tetrahydropyranyl-4-carboxamidomethyl)-2-chloracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

7. Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel lAoder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel IA gegebenenfalls mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff und gegebenenfalls mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

9. Verwendung von Tetrahydroisochinolinderivaten der allgemeinen Formel IA zur Synthese von 4-Oxo-hexahydropyrazinoisochinolinen der allgemeinen Formel II,

worin R² bis R⁶ und R⁸ die angegebene Bedeutung habenj

CO-R⁸

II

durch Cyclisierung.

6€9832/09ii