DE2451417A1

DE2451417A1 - Neue 1-phthalazonderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische massen

Info

Publication number: DE2451417A1
Application number: DE19742451417
Authority: DE
Inventors: Michiro Dr Med Inoue
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1973-10-30
Filing date: 1974-10-29
Publication date: 1975-05-07
Also published as: CA1029377A; SE412389B; IL45675A; FR2248841A1; FI315774A; CH610892A5; IE39831L; YU289774A; DD119231A5; DK134345B; DK134345C; LU71191A1; SE7413530L; IN139552B; HU168797B; AR205004A1; DK561874A; US3963716A; ES431454A1; IL45675A0

Description

PATPNTANWÄITE

DR. E. WIEGAND DIPL ING. W. NIEMANN DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT

MÖNCHEN HAMBURG _ . _

2451A17

TELEFON: 555476 8000 M D N C H E N 2,

TELEGRAMMEiKARPATENT MATH I LDENSTRASSE TELEX: 529068 KARPD

29. Oktober 1974 V. 42138/74 - Ko/Ne

Michiro Inoue > Masayuki Ishikawa, Takashi Tsuchiya und Takio Shimamoto

Tokyo (Japan)

Heue 1-Phthalazonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Massen

Die Erfindung betrifft neue 1-Phthalazonderivate, ein Verfahren zur deren Herstellung sowie pharmazeutische Massen, die diese enthalten.

Insbesondere ergeben sich auf Grund der Erfindung pharmazeutisch wertvolle 1-Phthalazonderivate entsprechend der folgenden Formel

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(D

worin R^ und Rp eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit der Massgäbe, dass S, auch zusammen mit R₂ eine Methylen-, methylsubstituierte oder äthylsubstituierte Methylengruppe bilden kann, bedeuten.

In der vorstehenden Formel (I) bedeuten R^' und Rp jeweils Methyl-, Äthyl,n- oder iso-Propylgruppen, R, bedeutet eine Methyl-, Äthyl-, n- und iso-Propyl-, n-, iso-, sek.- und tert.-Butyl- oder eine ή-, iso- oder sek,.-Amylgruppe mit der Massgabe, dass R, auch mit Rp unter Bildung einer Methylengruppe, methylsubstituierten oder äthylsubstituierten Methylengruppe verbunden sein kann.

Auf Grund der Erfindung ergibt sich auch ein Verfahren zur Herstellung von 1-Phthalazonderivaten der allgemeinen Formel (I), wobei (a) eine Verbindung der folgenden Formel

CO-Z

(ID

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worin Ή.^, E₂ und E, die vorstehende Bedeutung besitzen und Z eine Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom vorzugsweise

Chlor oder Brom, oder eine Gruppe der Formel: 0

- 0 - C - OE , worin E eine Methyl- oder Athylgruppe darstellt, bedeuten, mit einem Alkalimetallborhydrid in Gegenwart oder Abwesenheit eines Metallhalogenides umgesetzt wird oder (b) eine Verbindung der folgenden Formel:

(TU)

worin E., Ep und E, die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hydrazin umgesetzt wird.

In der Beschreibung der deutschen Patentanmeldung P 22 37 832.Λ ist angegeben, dass 4~Hydroxymethyl-1-phthalazon pharmazeutische Effekte auf die Behandlungen Haemorrhagie, Thrombose und Atherosclerose besitzt. Weiterhin ist in der Beschreibung der deutschen Patentanmeldung P 22 38 566.6 angegeben, dass Alkoxycarbonyl-4—hydroxymethyl-1-phthalazonderivate höhere Aktivitäten bei den gleichen pharmazeutischen Effekten besitzen, wie die Verbindungen in der ersten Anmeldung. Anschliessende Untersuchungen des Stoffwechseldurchganges bei Tieren und klini-

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sehe Teste des 7-Alkoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazons ergaben, dass bei der Verabfolgung an Menschen und Tiere die Verbindung rasch im Stoffwechsel zu der entsprechenden 7-Carboxyverbindung umgesetzt wird. Die Stoffwechselhydrolyse führt, zur Bioinaktivierung der Alkoxycarbonylverbindung mit dem Ergebnis, dass die Zeitdauer der biologischen Wirkung der Verbindung relativ kurz ist.

Es wurde jetzt gefunden, dass die Verbindungen gemäss der Erfindung gegenüber Stoffwechselabbau beständig sind und verlängerte biologische Aktivitäten im Vergleich zu den bekannten Verbindungen besitzen. Beim Test auf experimentelle Atherosclerose, die durch Cholesterinfütterung eingeleitet wurde, erwiesen sich die Verbindungen gemäss der Erfindung als hoch aktiv zur Verhinderung der A'therosclerose und zur Hemmung der Cholesterinabscheidung auf der Arterienwand; ihre Wirksamkeit ist grob 3- bis 5mal grosser als bei den bekannten Verbindungen. Die vorliegenden Verbindungen verhindern auch die Steigerung der Koagulierbarkeit und der Thrombbgenizität des Blutes, die durch Cholesterin oder Adrenalin induziert werden; die Wirksamkeit ist ebenfalls grob 5- bis 10mal grosser als bei den bekannten Verbindungen. D. h. die vorliegenden Verbindungen verhindern wirksamer die Abkürzung der Gerinnungszeit des Blutes Bowie die Erhöhung der durch Adenosindiphosphat induzierten Plättchenaggregation bei Menschen.

Weiterhin erwiesen sich die vorliegenden Verbindungen als aktiv zur Erniedrigung und Normalisierung des erhöhten Blutdruckes beim Test auf Hypertension von spontan hypertensiven Ratten, während die bekannten Verbindungen keine signifikante Aktivität auf erhöhten Blutdruck von Ratten zeigen. Diese Aktivität der vorliegenden Verbindungen

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kann in Verbindung mit ihrem Hemmeffekt auf die cyclische AMP-Phosphodiesterase in "Verbindung gebracht werden, die in biologischen Testen als Beispiel gebracht wird.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung sind somit wirksam für die Behandlung von hypertensiven Krankheiten, atherosclerotischen und thrombotisehen Krankheiten. Derartige thrombotische Krankheiten umfassen beispielsweise Cerebralthrombose, Coronarthrombose und periphere Thrombose. Die atheroskierotischen Krankheiten umfassen Cerebralatherosclerose, Coronaratherosclerpse, Arteriosclerosis obliterans, Thromboangitis obliterans, Thrombophlebitis, Argiopathie von Diabetes mellitus und Nephropathie von Diabetes mellitus. Sie haben auch starke Brauchbarkeiten zur Behandlung von Krankheiten auf Grund der Fehlfunktion von cyclischem AMP, beispielsweise Krebs, mentale und neurologische Störungen, Hormonstörungen und Herzfehlern.

Die Herstellung einiger Ausgangsverbindungen gemäss der Erfindung wird nachfolgend erläutert. Die darunter geschriebenen deutschen Ziffern entsprechen jeweils den im folgenden Reaktionsschema angegebenen Ziffern der Verbindungen.

Das Diels-Alder-Addukt von Ithylisodehydroacetat und Dimethylacetylendicarboxylat (1) (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 2P_» Seite 1354 (1937)) wird zu der Phthalsäure (2) hydrolysiert: Die Behandlung von (2) mit Essigsäureanhydrid ergibt das Phthalsäureanhydrid (3). Die Behandlung des letzteren mit Malonsäure in Pyridin (80 bis 85° C) ergibt das 3-Hydroxy-3-methylphthalid W-in 60%iger Ausbeute. Die Oxidation von (4) in einer alkalischen Vasserlösung mit Kaliumpermanganat und anschliessende Behandlung der Lösung mit Hydrazin ergibt die Säure (5)» welche wiederum zu dem Ester (6) in 8Ö%iger Gesamt-

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ausbeute veresteit wird:

ΌΟΗ M₁

EtOOC

.CO

(D

(2) O)

HO Me

EtOO

e O

COOEt

EtOO

Et = Äthyl

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Andererseits können die Ausgangsverbindungen entsprechend der Formel (II), worin R, mit R2 unter Bildung einer Methylengruppe, einer methylsubstituierten oder äthylsubstituierten Methylengruppe verbunden ist, vorteilhaft hergestellt werden, wie im folgenden Reaktionsschema dargestellt ist. SiS-Dimethyl-^^-diäthoxycarbonyl-i-phthalazon (6) wird mit N-Bromsuccinimid bromiert. Die Pyrolyse der Monobromverbindung (7) liefert das Lacton (8) in guter Ausbeute:

COOEt

EtOO

(8)

Eine Verbindung der Formel (II), worin Z eine Gruppe

Il

der Formel - 0 - C - OR ist, worin R die vorstehende Bedeu-

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tung besitzt, kann nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäure mit einem Alkylchlorformiat, wie Methylchlorformiat oder Äthylchlorformiat in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines· Chlorwasserstoff abspaltenden Mittels, wie Triäthylamin, hergestellt werden. Das erhaltene Säuremischanhydrid kann vorteilhafterweise der Reduktion gemäss der Erfindung ohne Isolierung und Reinigung unterworfen werden.

Die Ausgangsverbindung der Formel (III) kann beispielsweise nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden. Das Diels-Alder-Addukt (1) wird teilweise mit einem geringen Überschuss von Kaliumhydroxid zu der Monosäure (9) hydrolysiert. Die Behandlung der letzteren mit Thionylchlorid und die anschliessende Behandlung des erhaltenen Säurechlorides mit Diazomethan liefert das Diazoketon (10). Die Behandlung der letzteren mit verdünnter Schwefelsäure liefert das Isochroman-1,4-dion (11):

(D

COCHN₂

EtOO

Me = Methyl

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Bei einer Ausführungsform des Verfahrens (a) gemäss der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (II) mit einem Alkaliborhydrid in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Das bevorzugte Metallborhydrid besteht aus Natriumborhydrid und wird in äquimolarer Menge oder im Überschuss, vorzugsweise 1,5 bis 5 Mol je Mol der Verbindung der Formel (II), eingesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Metallhalogenides, wie Calciumchlorid, Magnesiumbromid, Lithiumbromid oder Lithiumiodid, durchgeführt. Lösungsmittel, Katalysatoren und Temperaturen, die vorteilhaft beim vorliegenden Verfahren verwendet werden, sowie die durchschnittlichen Ausbeuten des Verfahrens sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.

Z Lösungs	Metall-	Temp. (°c5	-30°	Ausbeute (%)
mittel	halogenid	-10°
Alkoxy Äthanol	CaCl₂		-100°	90 -
Methanol		10°
Halo- Dioxan				50 -
6^en Tetra-			-50°
hydrofuran		-10°
-O-C-OR Tetrahydro-	_ _ _—			50 -
U furan
Dioxan

-95

- 80


- 80

Bei einer Ausführungsform des Verfahrens (b) wird eine Verbindung der Formel (III) mit einer äquimolaren Menge oder einer überschüssigen Menge an Hydrazin vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels umgesetzt. Wasser und Äthanol werden als Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel bevorzugt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 30 und 100° C ausgeführt.

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Andererseits können die Verbindungen der Formel (I), worin R^ eine andere Alkylgruppe als eine Äthylgruppe ist, vorteilhafterweise ausgehend von einem 6,8-Dialkyl-7-äthoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-i-phthalazon hergestellt werden, das nach dem vorstehenden Verfahren erhalten wurde. Beispielsweise liefert die Behandlung von 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-i-phthalazon (12) mit Trifluoressigsäure oder Kaliumhydroxid das 6,8-Dimethyl-7-carboxy-4-hydroxymethyl-1-phthalazon (13) in guter Ausbeute und das letztere kann zur Verbindung (14) in 80%iger Ausbeute mit einem Diazoalkan oder mit Ν,Ν-Dimethylformamiddiacetal entsprechend der Formel (CH^)₂NCH(OR;, )₂, worin R, eine der vorstehend angegebenen Alkylgruppen darstellt, nach dem Verfahren gemäss Journal of Organic Chemistry, $0, Seite 925 (1965), Angewandte Chemie Intern. Ed., _2, Seite 212 (1963) oder Helvetica Chimica Acta, 48, Seite 1746 (1965) verestert werden:

CH₂OH

EtOOC

(13)

CH₂OH

R,OOC
5

(14)

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Välirend die Herstellung einiger Verbindungen gemäss der Erfindung später im einzelnen anhand der Beispiele beschrieben wird, werden nachfolgend weitere Verbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung aufgeführt, die nach dem hier angegebenen Verfahren in günstiger -Weise hergestellt werden können:

6,8-Diäthyl-7-äthoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon

6 ,e-Dimethyl^-propoxycarbonyl-^-hydroxymethyl-i phthalazon

6,8-Dimethyl-7-n-butoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon ·

6,8-Dimethyl-7-sek.-butoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon

e^-Dimethyl-y-iso-butoxycarbonyl-^hydroxymethyl-iphthalazon

6,8-Dimethyl-7-tert.-butoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon

6,8-Dimethyl-7-n-amyloxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon

6₁8-Dimethyl-7-isoamyloxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon

6₁8-Dimethyl-7-sek.-amyloxycarbonyl-^z^—hydroxymethyl-1-phthalazon

6,8-Diäthyl-7-methoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon

6,8-Diäthyl-7-n-propoxycarbonyl-^zl—hydro xymethyl-1-phthalazon

6,8-Diäthyl-7-n-butoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon.

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A*

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Die Verbindungen der folgenden Formeln:.

CH₂OH

0 -

0 s

Ό CH-Me

CH₂OH

-Me

Die Verbindungen gemäss der Erfindung können allein verabfolgt werden oder in pharmazeutsichen Massen, wie Pulver, Tabletten, Granulate, Kapseln, Pastillen, Suspensionen und andere Dosierungsformen zur oralen Verabreichung und Lösungen, Suspensionen und andere Dosierungsformen für parenterale Verabreichung eingearbeitet werden. Die wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) kann frei entsprechend der gewünschten speziellen Dosierung geändert werden, beträgt jedoch üblicherweise etwa 0,1 bis 80 %, bezogen auf die vereinigte Menge von Träger oder Verdünnungsmittel und der Verbindung der Formel (I). Ganz allgemein kann jede gewünschte Konzentration für die erforderliche Verabfolgung in Dosierungen im Bereich von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je Tag angewandt werden.

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Träger oder Verdünnungsmittel können pharmazeutisch verträgliche Flüssigkeiten oder Feststoffe sein und der Ausdruck Träger umfasst im Rahmen dieser Erfindung auch Adjuvantien. Beispiele' für flüssige Träger sind destilliertes Wasser zur Injektion, isotonische Natriumchloridlösung, Ringer-Lösung, Locke -Lösung, Polyäthylenglykol, Äthylalkohol, Propylenglykol, Glycerin und pflanzliche Öle. Die festen Träger umfassen beispielsweise Natriumchlorid, Glucose, Lactose, Stärke, Saccharose, Cetylalkohol. Kakaobutter und Spermaceti.

Me folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu begrenzen.

Beispiel 1

1) Herstellung von 5»7-Dimethyl-6-äthoxycarbonyl-3-hydroxy-3-methylphthaiid

Ein Gemisch aus 4,6-Dimethyl-5-äthoxycarbonylbenzol-1,2-dicarbonsäureanhydrid (7,8 g, Schmelzpunkt 80 bis 81° C), durch Erhitzen auf 100° C während 10 Stunden getrocknete Malonsäure (6,5 g) und absolutem Pyridin (7 ml) wurde auf 80 bis 85° C während 15 Stunden erhitzt. Nach der Abkühlung wurde 10%ige, wässrige Salzsäure zugesetzt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und mit gesättigter wässriger Natriumbicarb—onatlösung extrahiert. Der Natriumbicarbonatextrakt wurde mit verdünnter Salzsäure sauer gemacht-und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO^ getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der erhaltene Rück-·-. ■ stand wurde aus Äther/n-Hexan umkristallisiert und ergab.

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5,7-Mmethyl-6-äthoxy.carbonyl-3-hydroxy-3-methylphthalid (5,4 g, Ausbeute 62 %) mit einem Schmelzpunkt bei 118 bis 120° Ci

2) Herstellung von ö^-Dimethyl-^^-diäthoxycarbonyl-iphthalazon

Zu einer Lösung von 5»7-Dimethyl-6-äthoxycarbonyl-3-hydroxy-3-methylphthalid (1,32 g) und Kaliumhydroxid (1 g) in Wasser (100 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von 1,58 g KMnO^ in 80 ml Wasser unter Kühren zugesetzt. Es wurde weitere 1,5 Stunden gerührt, dann das ausgefällte Mangandioxid abfiltriert und das Filtrat mit Kohlendioxid gesättigt. Zu der Lösung wurden 5 ml 80%iges Hydrazinhydrat zugesetzt und dann wurde die Lösung auf 70 bis 80 C während 2 Stunden erhitzt. Nach der Abkühlung wurde die Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der erhaltene Niederschlag vom Methanol abfiltriert und umkristallisiert, wobei 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-carbonsäure (1,1 g) mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 218° C erhalten wurde.

Die oiS-Dimethyl^-äthoxycarbonyl-i-phthalazon^- carbonsäure wurde am Rückfluss mit absolutem Äthanol und konzentrierter Schwefelsäure erhitzt und das Gemisch in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei 6,8-Dimethyl-4,7-diäthoxycarbonyl-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 161° C in einer Ausbeute bon 90 bis 95 % erhalten wurde.

3) Herstellung von 6,7-dimethyl-7-äthoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon

Unter Rühren wurde zu einer Lösung von 500 mg Natrium-

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borhydrid in 200 ml Äthanol anteilweise 1,4 g 6,7-Dimethyl-4,7-diäthoxycarbonyl-1-phthalazon bei -5 bis 0° C zugesetzt und dann wurde eine Lösung von 700 mg wasserfreiem Calciumchlorid in 200 ml Äthanol tropfenweise zur Lösung zugesetzt. Es wurde weiterhin 3 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und mit Wasser verdünnt und der pH-Wert auf 5 mit Essigsäure eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, wobei 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-A—hydroxymethyl-1-phthalazon (1,2 g) mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 172° C erhalten wurde, dessen Spektren nachfolgend angegeben sind:

IV-Spektrum

(ItOH) mia, 218 (£ = 57000), 259 (C= 15000), 292 (£ = 11800), 307 Gf= 9600), 321 ^= 7400)

IR-Spektrum: (KBr) cm"¹; 3400 (breit), 2920, 1730, 1650, 1600, 1450, 1280, 1250, 1150, 1120, 1030 (breit), 900

NMR-Spektrum: (Bestimmt in Dimethylsulfoxid)-dg) S: 1,25 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 4,7 (d, 2H), 5,2 (t, 1 H), 7,55 (s,

Analyse: (C₁₄H₁₆O₄N₂): ber.: C 60,86; H 5,84; N 10,14;

gef.: C 60,78; H 5,80; N 10,34

Beispiel 2

In analoger Reaktionsreihenfolge wie in Beispiel 1, ausgehend von Diels-Alder-Addukt von Methylisodehydroacetat und Dimethylacetylendicarboxylat, wurden die fol-

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genden Zwischenprodukte und das 6,8-Dimethyl-7-methoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-i-phthalazon hergestellt:

4,6-Dimethyl-5-methoxycarbonylbenzol-1,2-dicarbonsäureanhydrid: Schmelzpunkt 129 bis I3I C (umkristallisiert aus Äthylacetat/n-Hexan)

5,7-Dimethyl-6-methoxycarbonyl-3-hydroxy■■-3-methylphthalid: Schmelzpunkt 104 bis 106° C (umkristallisiert aus Äthylacetat/n-Hexan)

ö^-Dimethyl^-methoxycarbonyl-^-carboxy-i-phthalazon: Schmelzpunkt 221 bis 223° C (umkristallisiert aus Methanol)

Schmelzpunkt 240 bis 241° C (umkristallisiert aus Methanol)

öiS-Dimethyl^-hydroxymethyl^-methoxycarbonyl-iphthalazon: Schmelzpunkt 204 bis 205° C (umkristallisiert aus Methanol) NMR-Spektrum (bestimmt in Dimethylsulfoxid- Z₆)S-- 2,4 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,6 (d, 2H), 5,3 (breit, 1H), 7,8 (s, IH7.

Beispiel 3

Herstellung von öiS-Dimethyl^-äthoxycarbonylisochroman-1,4-dion

3,5-Dimethyl~4,6-diäthoxycarbony!benzoesäure wurde bei schwachem Rückfluss mit Thionylchlorid erhitzt und der Überschuss an Thionylchlorid abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit einer Lösung eines Überschusses von Diazomethan in Äther behandelt und ergab 3,5-Dimethyl-4,6-diäthoxycarbonyl-w-diazoacetophenon (Schmelzpunkt 78 bis 89° C) in 60%iger Gesamtausbeute. Die letztere Verbindung wurde unter Rühren zu einer Mischung aus einer

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wässrigen Schwefelsäurelösung (2 ml) und Dioxan (10 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden gerührt und dann wurde die Temperatur der Lösung auf 80 bis 90° C erhöht und während 1 Stunde dabei gehalten. Die Lösung wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ä'thylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei eiS-Dimethyl-y-äthoxycarbonylisochroman-i,4-dion mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 144° C in 73 % Ausbeute erhalten wurde.

Herstellung von 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon

Eine Lösung aus 2 g des vorstehenden Isochromanderivates, 4 ml 80%igen Hydrazinhydrat und-50 ml Äthanol wurde 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde unter verringertem Druck eingeengt, mit Wässer verdünnt und mit verdünnter Salzsäure schwach sauer gemacht. Der entstehende Niederschlag wurd abfiltriert und aus Äthanol/ Wasser umkristallisiert und ergab 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-i-phthalazon (1,2 g) mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 172° C, dessen IR-Spektrum identisch mit der"in Beispiel 1, 3) erhaltenen Probe war.

Beispiel 4

Eine Verbindung der Formel (I), worin R^ eine Methylgruppe ist und R^ zusammen mit R^ eine Methylengruppe bildet, wurde nach der folgenden Reaktionsreihenfolge hergestellt.

Eine Lösung von 3»2 g 6,8-Dimethyl-4,7-diäthoxycarbonyl-1-phthalazon, 1,9 g N-Bromsuccinimid und 100 mg Benzoylperoxid in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde 2 Stun-

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den am Rückfluss erhitzt. Nach der Abdampfung des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde aus Ithylacetat umkristallisiert und ergab 8-Brommethyl-4,7-diäthoxycarbonyl-6-methyl-1-phthalazon (2,86 g) mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 190° C.

1,2 g der vorstehend beschriebenen Bromverbindung wurden unter Vakuum auf 185 bis 190° C während 40 Minuten in einem Ölbad erhitzt. Die erhaltene feste Masse wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab die Verbindung der folgenden Struktur.(8) in quantitativer Ausbeute. Die Verbindung schmolz bei 300° C nicht.

COOEt

(8)

Unter Rühren wurde zu einer Lösung von 45 mg Natriumborhydrid in 60 ml Äthanol anteilsweise 112 mg der vorstehend angegebenen Verbindung (8) bei -5 bis 0° C zugesetzt und dann wurde eine Lösung von 50 mg wasserfreiem Calciumchlorid in 40 ml Äthanol tropfenweise zu der vorstehenden Lösung zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gelöst und dann unter verringertem Druck auf ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt.

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Das Konzentrat wurde mit Wasser verdünnt und nach der Einstellung des pH-Wertes auf 4 bis 5 mit verdünnter Salzsäure mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt entfernt und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert, wobei 78 mg einer Verbindung der folgenden Struktur (12) erhalten wurden.

Deren physikalische Eigenschaften sind nachfolgend angegeben:

Schmolz, bei 300° C nicht.

Ifi-Spektrum: (KBr) cm"¹; 3400 (breit), 1760, 1640, 1610, 1355,

HMR-Spektrum: (bestimmt in Dimethylsulfoxid-dg);

2,75 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 5,45 (breit, 1H), 5,7 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 12,9 (s, 1H),

Ma s s en spektrum: 246 (™+)

Beispiel 5

2 g öjS-Dimethyl^-äthoxycarbonyl^-hydroxymethyl-iphthalazon und 30 ml Trifluoressigsaure wurden 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Säure wurde entfernt und der Rückstand mit einem Gemisch aus Äthylacetat und 10%iger, wässriger KOH-Lösung geschüttelt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Essigsäure angesäuert, der erhal-

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tene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei (-»,e-Dimethyl^-carboxy^-hydroxymethyl-1-phthalazon (1,64 g) mit einem Schmelzpunkt von 282 bis 284° C erhalten wurde.
Massenspektrum: 248 (M+), 231, 219, 204, 175, IR-Spektrum: (KBr), cm"¹·, 3400, 3250, 1705, 1640, 1380, 1280, 1160, 1020, 780.

Eine Suspension von 6,8-Dimethyl-7-carboxy-4-hydroxymethyl-1-phthalazon in Äther wurde mit einer Lösung von Diazomethan in Äther behandelt. Nach der Zersetzung des Überschusses an Diazomethan wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei öjS-Dimethyl^-methoxycarbonyl^-hydroxymethyl-i-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 205° C erhalten wurde. Das IR-Spektrum war identisch mit demjenigen der in Beispiel 2 erhaltenen Probe.

Eine Suspension von 430 mg 6,8-Dimethyl-7-carboxy-4-hydroxymethyl-1-phthalazon, 20 ml Dimethylformamid-diisopropylacetal und 80 ml Toluol wurde 26 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Äthylacetat und einer 10%igen wässrigen Kaliumcarbonat lösung gerührt. Die abgeschiedene organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde auf einer Kolonne mit Silicagel mit Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert. Aus den Eluaten wurde 6,8-Dimethyl-7-isopropoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-i-phthalazon (185 mg) mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 178° C erhalten.

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IR-Spektrurn/ (KBr) cm"¹; 3400 (breit), 1730, 1640, 1605,

1285, 1240, 1160, 1115,

Massenspektrum: m/e; 290 (M+), 248, 247, 232, 231, 204, 202,

200.

Biologische Teste

1) Effekt der vorliegenden Verbindungen zur Verhinderung; der Plättchenaggregation bei Menschen in vitro

Die Verbindungen gemäss der Erfindung zeigen einen ausgeprägten Effekt zur Verhinderung der durch ADP (Adenosindiphosphat) oder Adrenalin eingeleiteten Plättchenaggregation beim Menschen in vitro.

Proben von menschlichem CPRP (citratisiertem plättchenreichen Plasma) wurden bei 37° C wahrend 200 Sekunden mit 1/10 Volumen Kochsalzlösung, die verschiedene Mengen der zu testenden Verbindung enthielt, inkubiert. Zu dem Gemisch wurde dann ADP (3 yuMol) oder Adrenalin (1ug/ml) zugesetzt. Die Intensität der primären und sekundären Aggregation wurde mit einem Plättchenaggregationsmessgerät (Chrono-Log, Modell 300) bestimmt.

Die Intensität der" durch ADP- oder Adrenalin induzierten Aggregation jeder Probe, die mit der Verbindung inkubiert worden war, wurde mit derjenigen der gleichen Probe, die mit Salzlösung inkubiert worden war, verglichen. Das Verhältnis wird als Prozentsatz der Intensität der Aggregation mit der Verbindung gegenüber derjenigen mit Salzlösung angegeben. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I enthalten.

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Die Intensität der primären und sekundären Aggregation der Plättchen wurde nach, dem Verfahren von H. Yamazaki, T. Sano und Mitarbeiter mit dem Titel "Platelet Functions in Thromboembolic Disorders", Thrombosis et Diatheses Haemorrhagica, im Druck, und den dort angegebenen Literaurstellen bestimmt.

Wie aus Tabelle I ersichtlich, hemmten die vorliegenden Verbindungen die durch ADP oder Adrenalin induzierte primäre Aggregation mit etwa vergleichbarer Aktivität zu 4-Hydroxymethyl-1-'phthalazQn (Verbindung gemäss der deutschen Patentanmeldung P 22 37 832.1) und 7-Äthoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon (Verbindung gemäss der deutschen Patentanmeldung P 22 38 566.6). Jedoch zeigten sich die Verbindungen gemäss der Erfindung weit wirksamer für die sekundäre Aggregation im Vergleich zu den ersteren Verbindungen. D. h. die vorliegenden Verbindungen hemmten die durch ADP oder Adrenalin induzierte sekundäre Aggregation in einer Konzentration von 1 bis 2,5 yg/ml mit statistischer Signifikanz, während 7-Äthoxyc"arbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon die sekundäre Aggregation erst in einer Konzentration von 5 bis 10 »g/ml hemmte.

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Tabelle I
Hemmungsverhältnis der Plättchenaggregation bei Menschen in vitro.

Inkubiert mit

/ig/

ml Fälle

Acetylsalicylsäure 300 (Kontrolle) 80

40

4-Hydroxymethyl- 300 1-phthalazon 80 (Kontrolle) 40.

7-Ä'thoxycarbonyl- 80

4-hydroxymethyl- 20

1-phthalazon 10

(Kontrolle) 5

ADP

10 10 10

■10 10 10

10 14 14 14

6,8-Dimethyl-7- 40 10

äthoxycarbonyl-4- 20 10

hydroxymethyl-1- 10 10

phthalazon (erfin- 5 12

dungsgemäss) 2,5 10

Primär

Sekundär

*♦

108,9±3,6 75,5± 5,9*
95,7±1,8 7O,2±1O,1*
98.9*3*4· 78,0- 9,9

84,5± 2,0*68,Ϋ- 3,8*
82,4±3,2 64,9± 6,7
86,2-2,5 72,0± 6,8

62,9*5,0**15,7* 0,4
77,0*5,1**58,6* 7,6"
81,9*5,2**67,1* 6,3
90,5*5,6 84,9* 6,3

68,5*5,2 41,9* 2,2

93,1*8,2 56,2* 6,3**

90,6* 3,8 49,9* 6,9**

93,3*8,9 59,8*11,3**

Q1 7Zft X Qi; n~ R Π

Fälle

10 10 10

10 10 10 10

Adrenalin

Ug/ml

Primär

^ 3,1* 92,3^ 6,0 98,8± 5,9

81,9* 6,5*

92,9* 16,9

97,0* 4,1

105,8* 6,9

97,5* 7,5

89,1* 7,3

82,4* 3,0

«R si ^ 1**'

Sekundär

107,5± 2,6

95,6± 5,2

105,7± 3,3

62,7i 10.7** 46,6± 7,9** 45,0± 7,8**

60,2χ 69,2± 859¹^

8,0* 7,2 10,1

33,0* 7,1** 71,7* 13,5* 82,1* 9,5 80,8* 13,9

99,6± 13,2 57,1± 16,0** 52,4± 7,3 52,8± 7,5**

B <0,05
Hemmverhältnis

P< 0,01

Intensität der Aggregation der mit der Verbindung inkubierten CPHP Intensität der Aggregation der mit Salzlösung inkubierten CPEP

cn

2) Effekt der vorliegenden Verbindungen für die Verhinderung; und den Regress der experimentell induzierten Atherosclerose

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen einen ausgeprägten Effekt zur Verhinderung der durch Cholesterin induzierten Atherosclerose von Versuchstieren und gleichzeitig zeigen sie auch einen Regresseffekt gegen voreingestellte durch Cholesterin induzierte Atherosclerose, wobei der Cholesteringehalt in der Aortawand der Tiere verringert wird. "

40 gesunde Albinokaninchen des gleichen Alters und der gleichen Familie wurden im Versuch verwendet. Sie wurden in fünf gleiche Gruppen geteilt und jede der fünf Gruppen erhielt oral 4-Hydroxymethyl-i-phthalazon (Kontrolle), 7-Athoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon (Kontrolle), eje-Dimethyl-y-äthoxycarbonyl-^-hydroxymethyl-i-phthalazon und Placebo (Kartoffelstärke) jeweils in täglichen Dosierungen von 1 mg/kg mit 150 g/Tag einer Diät * welche 1 % Cholesterin enthielt, während 15 Wochen.

Nach Beendigung des Zeitraumes wurden sie getötet und der Prozentsatz der durch Fettstreifen befallenen Oberfläche wurde in jeder Aorta der Kaninchen, die mit Sundan IV gefärbt waren, gemessen. Der Prozentsatz der durch Fettstreifen befallenen Oberfläche in der Aorta der Kaninchen . wurde nach dem Verfahren von T. Shimamoto* F. Numano, T. Fujita; American Heart Journal, 21» Seite 2216 (1966) bestimmt.

Die Ergebnisse der Versuche sind in Tabelle II aufgeführt.

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2A5U17

Tabelle II

Gruppe, die erhielt Prozentsatz der durch

Fettstreifen befallenen Oberfläche (%)

Placebo-Kontrolle 54,6 - 5,4

(Kartoffelstärke)

4-Hydroxymethyl-i- 56,8 - 5,2*

phthalazon (Kontrolle)

7-lthoxycarbonyl-4- 28,8 -. 3,6**

hydroxymethyl-1-phthalazon

(Kontrolle)

6,8-Dimethyl-7-äthoxy- 16,2 t 4,3**

carbonyl-4-hydröxymethyl-_1-

phthalazon (erfindungsgemäss)

** P <0,01 verabreichte-Gruppe
* P < 0,05 gegenüber der Placebo-Kontrollgruppe

Pur den Regresstest wurden 50 gesunde Albinokaninchen mit einer Diät, die 1 % Cholesterin enthielt.,während 15 Wochen gefüttert. Fünf Kaninchen wurden am Ende der 15· Woche der Cholesterinfütterung getätet und die verbliebenen 45 Kaninchen wurden in 3 Gruppen aufgeteilt. An jede der Gruppen wurden oral 7-·ä■thoxycarbonyl-4-hydroxymeth.yl-1-phthalazon (Vergleich), 6,8-Dimethyl-7~äthoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon und Placebo (Kartoffelstärke) jeweils in täglichen Dosierungen von 1 mg/kg mit 150 g einer üblichen Diät verabreicht. Jeweils 5 Kaninchen der drei Gruppen wurden nach 6, 10 und 20 Wochen getötet. Der Gesamtgehalt an Cholesterin in der Aortawand wurde durch Gas- . Chromatographie bestimmt; die Ergebnisse sind in Tabelle III aufgeführt.

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	Tabelle	2451417	III
	Zeitraum	Cholest eringehalt
Gruppe, verabreicht mit	(Woche)	C/g)
	6	32,1 i 3,6
Placebo-Kontrolle	10	33,8 ± 3,0
(Karto ffelstärke)	20	29,5 ^± 5,4
	6	24₉6 ± 3,-0
7-Äthoxycarbonyl-4-	10	12,2 ± 3,5
hydroxyme thyl -1 -	20	6,4 ± 2,7
phthalazon (Vergleich)	6	20,8 ± 3,1
6,8-Dimethyl-7-	10	9,7 J 4,2
äthoxycarbonyl-4-hydroxy-	20	4,2 ± 1,8
methyl-1-phthalazon ·
(erfindunsgemässe

1. Der Gesamtgehalt an Cholesterin in der Aortawand wurde nach dem Verfahren von T. Shimamoto, F. Numano,

T. Fujita und Mitarbeiter, Asian med. Journal, Band 8, Seite 12 (1965) gemessen.

2. Der gesamte Cholesteringehalt am Ende der ersten 15 Wochen betrug 42,5 - 8,5 ug/mg Trockengewicht.

3- Der in der Tabelle III angegebene gesamte Cholesteringehalt ist in ug/1 mg der. getrockneten Aortawand angegeben. Der Wert in der Tabelle ist der Durchschnittswert für 5 Kaninchen.

3) Effekt der vorliegenden Verbindungen zur Hemmung der cyclischen AMP-Phosphodiesterase in der Aortawand von Kaninchen und in menschlichen Plättchen

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen einen ausgeprägten Hemmeffekt gegen die cyclische AMP-Phosphodiesterase in der Aortawand von Kaninchen und in menschlichen Plättchen.

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Me überstehende Flüssigkeit von homogenisierten intimen Medien der Aortawand von Kaninchen oder das menschliche plattchenreiche Plasma wurde mit einem Reagensgemisch aus mit Tritium markiertem cyclischen AMP (cyclisches Adenosin-3',!p'-monophosphat) und verschiedenen Mengen der Verbindungen inkubiert.

Das inkubierte Gemisch wurde durch SäulenChromatographie gereinigt und die das Nucleotid enthaltende Fraktion quantitativ mit einem flüssigen Szintxllationszahler analysiert.

Tabelle IV zeigt· den Hemmeffekt dieser Verbindungen gegen die cyclische AMP-Phosphodiesterase. Die Werte in der Tabelle zeigen die erforderliche Menge der Verbindungen, um 50 % Hemmung der cyclischen AMP-Phosphodiesterase zu ergeben.

Wie sich aus Tabelle IV zeigt, sind die Verbindungen gemäss der Erfindung stärker wirksam zur Hemmung der Phosphodxesterase als Theophyllin, Kaffein oder die bekannte Verbindung. Das bedeutet, dass die vorliegenden Verbindungen zur Erhöhung der Konzentration von cyclischem AMP in den Plättchen und der Aortawand wirksam sind".

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Tabelle IV

Verbindung

"7-Äthoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon (Vergleich)

Theophyllin (Vergleich)

Kaffein (Vergleich)

6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-4-hydrο xyme thyI-1-phthalazon (erfindungegemäss)

Plättchen (Mensch) Intima

Aortawand

57

91

350

4,1

Media (Kaninchen) (Kaninchen)

127

155 460

24

Das Verfahren beim Versuch wurde entsprechend dem Verfahren von H. Hidaka und M. Shibuya "A new assey of cyclic nucleotide phosphodiesterase and its application to human", Biochemical Medicine (im Druck) durchgeführt.

4) Hypotensiver Effekt der vorliegenden Verbindungen bei spontan hypertensiven Ratten

Die vorliegenden Verbindungen haben einen einzigartigen hypotensiven Effekt für spontan-hypertensive Ratten. Die spontan-hypertensiven Ratten, abgekürzt SH-Ratten, wurden durch selektive Züchtung von spontan-hypertensiven Ratten und kontinuierliche Einzüchtung mit hypertensiven Tieren erzeugt, die als genetisch hypertensiv zu bezeichnen sind. Es wird angenommen, dass die SH-Ratten eine schlagende

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.- 29 -

Ähnlichkeit für die für Menschen wesentliche Hypertension besitzen und in diesem Morbidzustand vorliegen.

4-Hydroxymethyl-i-phthalazon und 7-Äthoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon, die bekannt sind, zeigten keinen signifikanten hypotensiven Effekt bei intraperitonealen oder oralen Dosierungen bis zu 50 mg/kg. Andererseits zeigten die vorliegenden Verbindungen einen eindeutigen hypotensiven Effekt in Dosierungen von 0,78 bis 50 mg/kg, die intraperitoneal oder oral gegeben wurden, wie aus Tabelle V-b ersichtlich.

Beim Blutdrucktest wurden SH-Ratten mit dem Gewicht von 210 bis 250 g im Alter von 13 bis 15 Wochen verwendet und die untersuchten Verbindungen wurden intraperitoneal verabfolgt. Jeder Wert der Tabelle V zeigt den Durchschnittswert von drei Ratten.

Tabelle V-a

Verbindung Blutdruck

(Dosierung: 50 mg/kg) Vor 1 3 6 24

4-Hydroxymethyl-i- Blut- 183 178 179 180 182 phthalazon druck

7-Äthoxycarbonyl- Blut- 178 165 176 180 179

4-hydroxymethyl- druck 1-phthalazon

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.So.

Tabelle V-b

Verbindung: 6,e-Dimethyl^-äthoxycarbonyl^-hydroxymethyl-1-phthalazon

Dosie	,5	Blutdruck Depression %	Blutdruck und Depression	Zeit (Std	1	3	. 2^_nach	der Dosierung	48
rung	»1	Blutdruck Depression %		165 2,9	132 22,4	6	24.	152 10,6
mpj/	,78	Blutdruck Depression %	vor	173 1,1	155 11,4	110 35,3	145 14,7	155 11,4
'ke		Blutdruck Depression %	170	170 1,7	138 20,2	120 28,6	142 18,9	150 13,3
50		Toxizitätstest	175	177 3,3	167 8,7	110 36,4	135 22,0	169 8,8
12.	173		...	143 21,9	160 12,6
3,	183
.O₁
5)

Die Ergebnisse des Toxizitätstest ('LDc₀) der Verbindungen gemäss der Erfindung sind zusammen mit bekannten Verbindungen in der folgenden Tabelle gezeigt. Der Versuch wurde durch orale Verabfolgung unter Anwendung von Mäusen ausgeführt. Der Toxizitätstest zeigt, dass diese Verbindungen verhaltnismassig nicht-toxisch sind.

₀ (mgAg)

4-Hydroxymethyl-i-phthalazon 4000

7-A'thoxycarbonyl-4-hydroxy- 5000

methyl-1-phthalazon

6, e-Dimethyl^-äthoxycarbonyl- 4250

4-hydroxymethyl-1-phthalazon
(erfindungsgemässe Verbindung)

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Claims

Patentansprüche

(D

worin R^ und R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R^ eine Alkylgruppe mit Λ bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,mit der Massgabe, dass R^ zusammen mit R₂ auch eine Methylengruppe, methylsubstituierte Methylengruppe oder äthylsubstituierte Methylengruppe bilden kann.

2.. Phthalazonderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass jeder Rest R^ und R₂ aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R^ aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen besteht.

3· Phthalazonderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ry| und R₂ jeweils eine Methylgruppe und R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 -Kohlenstoffatomen bedeuten.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das sie aus ejS-Dimethyl-y-äthoxycarbpnyl-^-hydroxymethyl-iphthalazon besteht.

5· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die folgende Formel besitzt:

5Ό98 19/1 158

O=C

CH₂OH

6. Verfahren zur Herstellung eines 1-Phthalazonderivates der allgemeinen Formel:

R,OOC
5

CH₂OH

worin R,, und R~ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit der Massgabe bedeuten, dass R₃, auch mit R₂ eine Methylengruppe, methylsubstituierte oder äthylsubstituierte Methylengruppe bilden kann, dadurch gekennzeichnet, das (a) eine Verbindung der folgenden Formel

II

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245U17

worin R^, R~ ^un(l ^Rz di^e vorstehend angegebene Bedeutung besit2en und Z eine Alkoxygruppe, Halogengruppe oder eine Gruppe der Formel

0
-O-C-OR ,

worin R eine Methyl oder Äthylgruppe darstellt, bedeutet, mit einem Alkaliborhydrid in Gegenwart oder Abwesenheit eines Metallhalogenides umgesetzt wird oder (b) eine Verbindung der folgenden Formel

III

worin E^,, Ep ^un^^L ^z äie vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hydrazin umgesetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen verwendet werden, worin jeder Rest Rx, und R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen hergestellt werden, worin jeder Rest R^ und Rp eine Methylgruppe und R^ eine Alkylgruppe mit Λ bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.

9· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Phthalazonderivat 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-4-hydroDq7methyl-1-phthalazon hergestellt wird.

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-34- 245U17

XO'. Pharmazeutische Masse, enthaltend ein Phthalazonderivat nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungsmittel.

"11. Pharmazeutische Masse, enthaltend ein Phthalazonderivat nach Anspruch 2 bis 5 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel»

12. Pharmazeutische Masse zur Behandlung menschlicher Patienten, die an Hypertension, Atherosclerose oder Thrombose leiden, enthaltend eine-Einheitsdosierung von etwa 1 bis etwa 100 mg der Verbindung je kg Körpergewicht, wobei die Masse ein Phthalazonderivat nach Anspruch 1 bis 5 als aktiven Bestandteil und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält, wobei der aktive Bestandteil in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 80 %, bezogen auf die vereinigte Menge von Träger und aktiver Verbindung, vorliegt.

IJ. Pharmazeutische zur Behandlung eines menschlichen .Patienten, der an Hypertension, Atherosclerose oder Thrombose leidet, geeignete Masse, enthaltend eine Einheitsdosierung von etwa 1 bis etwa 100 mg der Verbindung je kg Körpergewicht, wobei die Masse als aktiven Bestandteil 6, S-Dimethyl-V-äthoxycarbonyl-^hydroxymethyl-i-phthalazon und.einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält, wobei der aktive Bestandteil in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 80 %, bezogen auf die vereinigte. Menge von Träger und aktiver Verbindung, vorliegt.

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