DE2445251A1 - Neue prostaglandinderivate - Google Patents
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Classifications
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description
DR. WALTER NIELSCH
Potenionwolt
2 Hamburg 70 · Posüaoh 10914
F9rnruf: 65297 07
Neue Prostaglandinderivate
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Ko. 5-1, Nihonbashi-Honcho 2-chome, Chuo-ku, Tokyo (Japan)
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Prostaglandinderivate,
genauer bezeichnet betrifft die Erfindung neue Prostaglandinderivate mit der Formel
COOH
O O
Π j
worin A folgende Bedeutung hat -C- oder -CH-; eines von R^
und R. bedeutet ein Wasserstoffatom und das andere von diesen
4
bedeutet eine niedere Alkylgruppe; eines von R^ und R^ bedeutet
ein Wasserstoffatom und das andere bedeutet eine Hydroxylgruppe; eines von R7 und Rg bedeutet ein Wasserstoffatom
und das andere von diesen bedeutet eine niedere Alkylgruppe.
In diesem Falle bedeutet der Ausdruck "niedere Alkylgruppe"
eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die Prostaglandinderivate der Formel I können durch Hydrolysieren der Verbindung mit der Formel II
5098U/1U7
COOH
II
hergestellt werden, worin A, R~, R,, R™ und Rg die gleiche
Bedeutung wie in der Formel I haben; eines von R. und R^ bedeutet
ein Wasserstoffatom und das andere von diesen bedeutet
eine Hydroxylgruppe, welche eine Schutzgruppe besitzt; und Rq
bedeutet eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe.
Beispiele für die niedere Alkylgruppe, dargestellt durch R^,
R., R7 und Rg in den Formeln I und II sind geradkettige oder
verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
wie z.B» die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butylgruppe
und dergleichen, Beispiele für die Schutzgruppe der Hydroxylgruppe, die durch R. und R« in der Formel II wiedergegeben
ist oder die Schutzgruppe, die durch RQ in der Formel
II bezeichnet ist, sind eine Gruppe, die leicht durch Hydro- · lyse freigesetzt werden kann, wie eine Tetrahydropyran-2-ylgruppe,
eine Trimethylsilylgruppe und eine Acylgruppe z.B.
eine Acetylgruppe und dergleichen.
Die gestrichelte Linie mit der Bindung am Cyclopentanring in den Formeln I und II und den noch darzustellenden Formeln bedeutet,
daß eine sterische Konfiguration vorliegt, d.h. der Substituent ist unterhalb der Ebene des Cyclopentanringes angeordnet
und die durch die dicke ausgezogene Linie wiedergegebene feste Bindung bedeutet, daß eine ß-sterische Konfiguration
vorliegt, dies bedeutet, der Substituent ist oberhalb der Ebene des Cyclopentanringes angeordnet. Weiterhin bedeutet
die gestrichelte Bindungslinie an der Seitenkette, daß dort eine S-sterische Konfiguration oder eine R-sterische
S098U/1U7
Konfiguration vorhanden ist. Das Prostaglandinderivat mit der
S-sterischen Konfiguration an der gestr.ichelten Linie oder die R-sterische Konfiguration oder ein Gemisch von solchen Derivaten
werden als die hergestellte Verbindung erhalten.
Bisher sind Prostaglandin E2 (PGE2), dargestellt durch die
Formel
COOH
und Prostaglandin F2^ (PGF2üC) mit der Formel
QH
'^ ^^ COOH
OH H^ '-0H
(in den vorstehenden beiden Formeln befindet sich die 15-Stellung
in einer S-sterischen Konfiguration), gut als Prostadiensäurederivate bekannt, die verschiedene biologische Aktivitäten
besitzen, ferner wird über Prostadiensäurederivate mit einer Alkylgruppe in der 16-Stellung in der Patentbeschreibung
der offengelegten japanischen Patentanmeldung Nr. 54,06Ö/'73
berichtet.
Jedoch sind die Dialkylprostadiensäurederivate mit niederen Alkylgruppen in den 4- und 16-Steilungen oder in den 2- und
16-Steilungen als Verbindungen dieser Erfindung nicht bekannt
geworden. Die Verbindungen dieser Erfindung haben ähnliche biologische Aktivitäten wie jene von PGEp und PGF2-X,, aber
die Aktivitäten der Verbindungen dieser Erfindung sind jenen der bekannten Verbindungen nicht nur wesentlich überlegen,
5098U/1 U 7
sondern sie besitzen auch eine Selektivität in den Aktivitäten.
Die hergestellten Verbindungen dieser Erfindung sind wesentlich überlegen in solchen biologischen Aktivitäten, wie dem
Effekt der Kontraktion der glatten Muskulatur (Uterus, Dünndarm und dergleichen), dem hypotonischen Effekt, dem hypertensiven/
Effekt, wie auch dem antilipolytischen Effekt, dem
Effekt der Inhibition von gastrischer Saftsekretion, dem Effekt auf das zentrale nervensystem, dem Effekt in der Verhütung
der Reduktion in der Blutplättchenadhäsion, der Blutplättchenaggregetion
und der Thrombusbildung, dem Effekt der Epidermisproliferation,.dem Stimulationseffekt auf die Verhornung
und dergleichen. Daher sind die Verbindungen dieser Erfindung zum Studium, zur Verhütung und zur Milderung von
verschiedenen Erkrankungen oder unerwünschten physiologischen Zuständen in Mensch und Tieren geeignet. Beispielsweise wird
für die Verbindungen dieser Erfindung angenommen, daß sie als Mittel zur Verhütung der atonischen Uterusblutung nach Abort
oder Geburt, als schmerzstillendes Mittel, als Mittel zur Unterbrechung der Schwangerschaft, als Ovulationssteuerungsmittel,
als hypotensives diuretisches Mittel, als Mittel zur Thrombusbehandlung, als bronchodilatatorisches Mittel, als
Antiulcera-Mittel, als antiarterioskierotisches Mittel und
dergleichen Verwendung finden kann.
Zur Herstellung der durch die Formel I dargestellten Verbindungen dieser Erfindung werden die 2,16- oder 4,16 -diniederen
Alkylprostadiensäurederivate der Formel II benützt, die eine geschützte Hydroxylgruppe besitzen, die unter saurer,
neutraler oder alkalischer Bedingung hydrolisiert werden können. Bei der praktischen Ausführungksalnfür den Fall, daß
eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe des Ausgangsmaterials der Formel II eine Tetrahydropyran-2-ylgruppe, eine Trimethylsilygruppe
und dergleichen ist, das Ausgangsmaterial in einem
S098H/1U7
organischen Lösungsmittel, wie Tatrahydrofuran, Athylacetat und dergleichen in der Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, oder
unter neutralen Bedingungen bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen bei -vorzugsweise 40 - 50° C hydrolysiert werden,und wenn
die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe des Ausgangsmaterials der Formel II eine Acylgruppe, wie eine Acetylgruppe ist, kann
das Ausgangsmaterial durch Hydrolysieren in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Tetrahydrofuran und dergleichen,
bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen bei alkalischen Bedingungen, beispielsweise in der Gegenwart eines Al&alie^ wie
Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd+und dergleichen, hergestellt
werden.
Die Verbindung der Formel II, worin A den Rest -δ- darstellt, kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel II, worin A den
Rest _(5h_ bedeutet, mit einem Oxydationsmittel erhalten werden.
In diesem Falle sind Beispiele für verwendbare Oxydationsmittel John's Reagenz, das heißt saure Chromsäure (vergl. "The
Merck Index", Ö, Auflage, Seite 11Ö2); Colinfs Reagenz, das
heißt eine Komplexverbindung aua Pyridin und Chromsäureanhydrid; ein Bichromat, ein Permanganat und dergleichen,und unter diesen
oxydierenden Mitteln ist John's Reagenz besonders nützlich.
Bei der praktischen Ausführung der Herstellung der Prostaglandinderivate
dieser Erfindung wird djg Verbindung der Formel II,
beispielsweise in der A den Rest „Au., darstellt, in einem
organischen Lösungsmittel, wie Äther, aufgelöst, und dann wird John's Reagenz in leicht überschüssiger Menge zum theoretischen
Wert der Lösung unter Rühren und Kühlen hinzugefügt·
Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser gewaschen und dann wird die gebildete Ätherschicht abgetrennt
und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei das Oxydationsprodukt als ein öliges Produkt erhalten wird. In
Kaliumcarbonat
5098U/1U7
diesem Falle, wenn das Reaktionsgemisch das Oxydationsprodukt
(Formel II, A :J\) enthält, kann die Hydrolysereaktion ohne
Isolieren des Oxydationsproduktes ausgeführt werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel I können durch übliche chemische Arbeitsverfahren abgetrennt und isoliert
werden wie Extraktion, Säulenchromatographie und dergleichen.
Nachstehend werden nun Beispiele für das Ausgangsmaterial mit der Formel II, die in dieser Erfindung verwendet werden, angegeben:
906 -Hydroxy- odes5 9-Oxo-2,16-dimethyl-11 <κ , 15 (S) -bis (tdrahydropyran-2-yloxy)-5(eis)r13(trans)-prostadiensäure,
SK:--Hydroxy- oder 9-0xo-2,16-dimethyl-1100,15(R)-bis (tetrahydropyran-2-yloxy)-5(eis)-13(trans)-prostadiensäure,
9oc-Hydroxy- oder 9-Oxo-2,i6(S)-dimethyl-1loC,15(S)-bis(tefcraihydropyran-2-yloxy)-5(cis)-13(trans)-prostadiensäure,
9 c<-Hydroxy- oder 9-Oxo-2,16{R)-dimethyl-11°c , 15 (S) -bis (tetrahydropyran-2-yloxy)-5(eis)-13(trans)-prostadiensäure,
9 oC-Hydroxy- oder 9-0xo-2,16(S j-dimethyl-11 oc ,15(R)-bis(tntrahydropyran-2-yloxy)
-5(eis)-13(trans)-prostadiensäure,
9 °C-Hydroxy-2,16 (R)-dimethyl-11 oC ,15(R)-bis(tetrahydropyi?an-2-yloxy)-5(eis)-13(trans)-prostadiensäure,
9 oOHydroxy-4,16(R) -dimethyl-11 cC, 15 (S) -bis (t etr ahydropyran-2-ylpxy)-5(eis)-13(trans)-prostadiensäure,
4, i6(R)-Dliaethyl-9-oxo-11<?C ,15(S)-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5(eis)-13(trans)-prostadiensäure
und dergleichen.
Zusätzlich sei bemerkt, daß die Ausgangsmaterialien mit der Formel II zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung
selbst neue Verbindungen darstellen und aus diesem Grunde das Verfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien mit der Formel
II nachstehend noch als Referenzbeispiele wiedergegeben werden.
509814/1U7
Beispiele für die hergestellten Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel I sind:.
11^,15(S)-Dihydroxy-2,i6(R)-dimethyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)-prostadiensäure (Verbindung A),
11^,15(S)-Dihydroxy-2,i6(R)-dimethyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)-prostadiensäure (Verbindung A),
11 ·*-, 15 (S) -Dihydroxy-4 (R), 16 (R) -dimethyl-9-oxo-5 (eis) -13 (trans) prostadiensäure
(Verbindung B),-
11 <*,,15(S)-Dihydroxy-4(S),16(R)-dimethyl-9-oxo-5(eis)-13-(trans)-prostadiensäure,(Verbindung
C), und
9Λ,11 <*,, 15(S)-Tr ihydroxy-4(S),i6(R)-dimethyl-5( eis )-13(trans)-prostadiensäure
(Verbindung D).
Die vorstehend genannten Verbindungen dieser Erfindung, nämlich Verbindungen A, B, C und D, wurden mit zwei natürlich vorkommenden
Prostaglandinen mit der Bezeichnung Eg und Fg^verglichen.
Hierbei wurde der Effekt der Inhibition der Verdauungssaftsekretion, der hypotensive Effekt und der Effekt der Kontraktion
der glatten Muskulatur untersucht. Die Untersuchungen und ihre Ergebnisse werden nun beschrieben.
Untersuchung:
Durch eine an der Ratte durchgeführte gastrinale Perfusionstechnik
(vergl. M.N. Ghosh und H.O. Schild, "Brit. J. Pharmacol·",
11» 54 (195d) und Yutaka Matsuo, "Igaku no Ayumi (Progress
of Medicine)", 62 (5), 235 (1967)) wurde der Einfluß
der intravenös verabreichten Testsubstanzen nach Injektion von 3,75 g/kg Tetragastrin (Hersteller: Nippon Seiyaku K.K.) (im
Folgenden als TG bezeichnet) auf die Magensäuresekretion untersucht. Zusätzlich wurden.männliche Bartratten (260 - 320 g
Körpergewicht) verwendet, wobei diese vor der Untersuchung 36
Stunden nüchtern gehalten wurden. Die Ergebnisse sind in der Tabelle I dargestellt, in der der inhibitorische Effekt auf
5098U/1U7
die Magensäuresekretion durch Prostaglandin E2 auf den Wert 1
eingesetzt wurde.
Testsubstanz Inhibitionseffekt auf die Magen
säur es ekretion
Prostaglandin E2 1
Verbindung A 2-5
Verbindung B 20
Verbindung C 20
Hvpotensiver Effekt:
Untersuchung:
Der femorale arterielle Blutdruck nach intravenöser Injektion der Testsubstanzen wurde mit einem Druckumwandler des Typs
MP-4T (Hersteller: Nihon Kogaku K.K«) an Hunden, die mit
Natriumpentabarbiturat anästhesiert waren, untersucht.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle II wiedergegeben, wobei der hypotensive Effekt von Prostaglandin E2 den Wert 1 erhielt.
Testsubstanz Hypotensiver Effekt
Prostaglandin E2 1
Verbindung C 2-3
Zusätzlich werden die Ergebnisse der Vergleichsuntersuchungen zwischen einer bekannten Verbindung 11c*,,15c<,-Dihydroxy-i6tR)-methyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)-prostadiensäure
(nachfolgend als 'Verbindung HM bezeichnet) und den Verbindungen B und C in der
folgenden Tabelle II' wiedergegeben»
5098U/1 U7
Testsubstanz Inhibitionseffekt der (a)/(b)
Magensäuresekretion
Verbindung B . 20 20/1 = 20
Verbindung C 20 20/3 4 7
Verbindung H 20-30 20-30/19 ==1-1,6
( ) : (a): Inhibitionseffekt auf die Magensäuresekretion
(b): Hypotensiver Effekt
Wie in der Tabelle II1 dargestellt, sind die Verbindungen B
und C der Verbindung H überlegen bezüglich der Selektivität des Inhibitionseffektes und der Magensäuresekretion,
Stimulationseffekt
an
der glattefa Muskulatur:
Stimulationseffekte an der glatten Muskulatur wurden mit iso*
liertem Guinea-Schweine-Ileum mit der Magnusapparatur untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle Illdargestellt, wobei
der Stimulationseffekt an der glatten Muskulatur durch Prostaglandin Fg mit dem Wert 1 versehen wurde.
509814/1U7
- ίο -
Die in der Tabelle IV dargestellten Werte zeigen den Stimulationseffekt
auf die glatte Muskulatur durch Prostaglandin dessen Effekt mit dem Wert 1 versehen wurde.
Testsubstanz Stimulationseffekt auf die glatte
Muskulatur
Prostaglandin F^ 1
Verbindung D 1-3
Herstellung von 9A-Hydroxy-2,i6-dimethyl-11i?C,i5(S)-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5(
cis)-13(trans)-prostadiensäure (Verbin»
dung 3a):
Nach Reduktion von 404 mg 4ß-( 3 (S)-Tetrahydropyrane-yloxy-4-methyl-1-trans-octenyl)-2-oxo-5o^-tetrahydropyran-2-yloxy-2,3,3a 0,6aß-tetrahydrocyclopentaß>Jfuran in wasserfreiem
Toluol bei Temperaturen unter -60° C im Sticketoffschutzgas un«
tr,Gr Verwendung von 2 Äquivalenten Diisobutylaluminiumhydrid
wurde 380 mg 2-Hydroxy-4ß-(3(S)-tetrahydropyran-2-yloxy4-methyl-1 -trans-octenyl)-5 o^-tetrahydropyran»2-yloxy»-2,3, 3aß^6aß
tetrahydrocyclopentenjbjfuran (Verbindung 2a) als hergestellte
Verbindung in 4 ml wasserfreiem Dimethylaulfoxyd aufgelöst.
Andererseits wurden 960 mg kristallines 2-Methyl-5-triphenylphosphonio-pentansäurebromid zu der grünen Lösung, hergestellt
durch Umsetzung von 193 mg 50J& Natriumhydrid dispergiert in Öl,
und 5 ml entwässertes Dimethylsulfoxyd hinzugefügt, unter Stick
stoffs chutzgas für etwa eine Stunde bei 70° C gehalten, wobei sofort eine rote Lösung gebildet wurde·
5098U/1U7
Zu der Lösung wurde dann tropfenweise die vorstehend erläuterte Lösung der Verbindung 2a unter Stickstoffschutzgas bei Temperaturen
unterhalb Raumtemperatur hinzugefügt und dann wurde das Reaktionsgemisch % Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in einem Gemisch, bestehend aus
100 ml Äthylacetat, 50 g Trockeneis und 20 ml Wasser dispergiert»
Die gebildete organische Lösungsmittelschicht wurde abgetrennt und die gebildete wässerige Schicht wurde ebenfalls abgetrennt
und mit 50 ml Äthylacetat, welches 20 g Trockeneis enthält, extrahiert. Der Extrakt wurde mit der vorstehend erhaltenen
organischen Lösungsmittelschicht vereinigt und das Gemisch wur* de zweimal mit je 20 ml Eiswasser gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde Äthylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert· Es wurde Ö03,Ö mg gelbliches
öliges Material erhalten. Wenn das ölige Material mittels Säulenchromatographie (Füllung: 30 g Silicagel von 100-200 mesh
(Hersteller: Kanto Kagaku K.K.)) unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und η-Hexan im Volumenverhältnis 1 : 1
bis 3 : ί als Eluiermittel gereinigt wurde, wurde 193,2 mg
eines farblosen, transparenten öligen Materials (Verbindung 3a) erhalten,
25 . .. 4,05 (C - 0,61, Chloroform).
Referenzbeispiel 1-B:
Herstellung von 9« -Hydroxy-2,16-dimethyl-11 oc , 15(R)-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5(eis)-13(trans)-prostadiensäure
(Verbindung 3b):
Zu der Lösung, hergestellt durch Umsetzen von 5 ml entwässertem Dimethylsulfoxyd und 177,5 mg Natriumhydrid während einer Stunde
bei 70° C unter Stickstoffschutzgas wurde ÖÖO mg 2-Methyl-5-triphenylphosphonio-pentansäurebromid
hinzugegeben. Die erhaltene rote Lösung wurde mit 347,4 mg 2-Hydroxy-4ß-(3(R)-tetra-
5098U/1147
hydropyran^-yloxy-ij.-methyl-1 - tr ans-o et enyl) -50G-1 etrahydropyran-2~yloxy-2,3,3aß,oaß-tetrahydrocyclopenten(b]
furan vermischt und durch Behandlung des Gemisches wie im Referenzbeispiel
1-A angegeben, wurde 230 mg farbloses, transparentes öliges Material (Verbindung 3b) erhalten.
R5 B + 19j95 (C β 0jg2| Chloroform).
Referenzbeispiel 1-G:
Herstellung von 9<*-Hydroxy-2,16(S)-dimethyl-11»<. ,15(S)- · j
bisvtetrahydropyran-2-yloxy)-5(cis)-13(trans)prostadiensäure
(Verbindung 3t):
Durch Ausführen des gleichen Verfahrens wie im Referenzbeispiel 1-A angegeben, jedoch unter Verwendung von 500,7 mg Verbindung
1e, dies ist die Verbindung der Formel III
III
Ö-THP
(in der THP eine Tetrahydropyran-2-yl-Gruppe bedeutet, worin
R1 gleich H ist, R2 1 bedeutet O-THP(S), R3 1 stellt CH3(S) dar
und R,' bedeutet H. Es wurde 305 mg farbloses, transparentes öliges Material (Verbindung 3c) erhalten,
Referenzbeispiel 1-D:
Herstellung von 9oc-Hydroxy-2,i6(R)-dimethyl-1ioC,i5(S)-bi3(tetrahydropyran-2-yloxy)-5(cis)-13(trans)-prostadiensäure
(Verbindung 3d):
Durch Ausführen des gleichen Verfahrens wie im Referenzbeispiel
Durch Ausführen des gleichen Verfahrens wie im Referenzbeispiel
5098H/1U7
1-A angegeben, jedoch unter Verwendung von 392,9 mg Verbindung
1d, dies ist die Verbindung der Formel III, worin R^f gleich H
ist, R2 f bedeutet 0-THP(Sl, R-' stellt H dar und R.' bedeutet
CH-(R), wurden 263,4 mg farbloses, transparentes öliges Material
(Verbindung 3d) erhalten»
Das kernmagnetisehe Resonanzabsorptionsspektrum, das Infrarotabßorptionsspektrum
und das Massenspektrum stimmten gut mit der Struktur des hergestellten Materials überein.
H:
+10,1 (C «= 1,04, Chloroform).
Referenzbeispiel 1-E;
Herstellung von 9oC-Hydroxy-2,i6(S)-dimethyl-11 <*,15(R)-bis
(tetrahydropyrane-2-yloxy)-5( eis )-13itrans}-prostadiensäure
(Verbindung 3e):
Durch Ausführen des gleichen Verfahrens wie im Referenzbeispiel 1-B angegeben, jedoch unter Verwendung von .351 f5 mg der Verbindung
1e, dies ist die Verbindung der Formel III, worin R-'
gleich O-THP ist, R2 1 bedeutet H, R3 1 stellt CH3(S) dar und R, »
bedeutet H wurde 306,0 mg farbloses, transparentes öliges
Material (Verbindung 3e) erhalten.
Referenzbeispiel 1-F:
Herstellung von 9oC-Hydroxy-2,i6(R)-dimethyl-11 a*,15(R)-bis
(t etrahydropyran-2-yloxy) -5 (ois) -13 (trans) -prostadiensäure
(Verbindung 3£):
Durch Ausführen des gleichen Verfahrens wie im Roferenzbeispiel
1-B angegeben, jedoch unter Verwendung von 359»2 mg der Verbindung
1f, dies ist die Verbindung der Formel III, worin R- *
gleich 0-THP(R) ist, R2 1 stellt H dar, R3 f bedeutet H und R,'
ist GHo(R) wurde 109,6 mg des farblosen, transparenten öligen
Materials (Verbindung 3f)erhalten. Das kernmagnetische Resonanz-
5098 U/1147
2U5251
-H-
absorptionsspektrum, das Infrarotabsorptionsspektrum und das
Massenspektrum des Produktes stimmten mit der Struktur des
hergestellten Materials gut überein.
;6 = + 26,6 (C * 0,92, Chloroform).
Referenzbeispiel
2-ki
Eine Lösung aus 1,14 g 4~Carboxy-2-methylbutyl-triphenylphosphonicumbromid
in 4 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd wurde bei Raumtemperatur zu der grünen Lösung, hergestellt durch Zugabe
von 4 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd zu 230 mg 50$
Natriumhydrid.dispensiert in Öl,unter Stickstoffschutzgas und
Durchrühren für eine Stunde bei 65-70° C gehalten, wodurch eine Bote Lösung erhalten wurde. Dann wurde zu der erhaltenen roten
Lösung tropfenweise unter Stickstoffschutzgas bei Raumtemperatur
eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 457,2 mg 4ß-[3(S)-(Tetrahydropyran~2-yloxy)-4(R)-methyl-1-trans-octenyl) 2-hydroxy-5-—
(tetr ahydrop yran-2-yloxy) -3a <*, 4 =<, 5ß, 6, 6a <*.-hexahydro-2Bcyclopenta(bjfuran
in 4 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd hinzugefügt und dann wurde das Gemisch 2 Stunden bei .
50° C durchgerührt· Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde in einem CmImIi9 fc«tt«h«ri aus 100 ml Äthylacetat, 40 g Trockeneis
und 50 ml Wasser dispergiert. Dann wurden die gebildete organische Lösungsmittelschicht und die gebildete wässerige
Schicht voneinander getrennt· Die wässerige Schicht wurde dreimal mit je 50 ml. Äbhylaeetat, welches 20 g Trockeneis enthielt,
extrahiert. Die organische Lösungsmittelschicht wurde
mit den Extrakten vereinigt, das Gemisch wurde zweimal mit je 10 ml Eiswasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde 1,0 g gelbes, öliges Material
erhalten·
Das ölige Material wurde durch Silikagelcbromatoeraphie
5098U/1U7
ORiGiMAL INSPECTED
unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und n-Hexan in einem Volumenverhältnis 1 : 1, bis 3 : 1 als Eluiermittel unter
Durchführung einer Dünnschichtchromatographie verwendet.
Es wurden!75,1 mg öliges Material mit
j - + 34,2 (C » 0,0, Chloroform),
erhalten·
Dies zeigt an, daß das Stereoisomere mit der 4-Position der 9<*-Hydroxy,4,i6(R)-dimethyl-11°*. #15(S)-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5(eis)-13(trans)-Prostadiensäure
und 111,5 mg öliges Material mit
ID
erhalten wurde.
erhalten wurde.
Herstellung von 9ot,11<*,15(S)-Trihydroxy-2ti6-dimethyl-5(cis)~
13(trans)-prostadiensäure (Verbindung 4a):
Ein Gemisch, bestehend aus #7,5 mg Verbindung 3a, hergestellt
in Referenzbeispiel 1-A und 2 ml eines 19 s 11 s 3 Gemisches
aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran wurde bei 40-45° C für 2 Stunden erhitzt· Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem
Druck eingeengt. Es wurde 71,3 mg hellgelbes, transparentes
öliges Material erhalten. Das ölige Material wurde in Äthylacetat aufgelöst. Dann wurde die Lösung einer Silikagelsäulenchromatographie
(Inhalt: 7f5 g Silikagel mit 100-200 mesh (Hersteller: Kanto Kagaku K.K.) unterworfen. Es wurden
15 ml Äthylacetat durch die Säule gegeben. Dann wurde das
Produkt mit einem 100 : 2 : 1 Gemisch aus Äthylacetat, Methanol
und Essigsäure eluiert.. Die Fraktionen, die das hergestellte
Produkt enthielten, wurden gesammelt und eingeengt. Es wurden 32,1 mg farbloses, transparentes öliges Material (Verbindung
4a) erhalten.
5098U/1U7
=3 +37,2 (C = 0,76, Chloroform).
Beispiel 2
Herstellung von 9 <*>,11 oC,1 5(R)-Trihydroxy-2,i6-dimethyl~5(cis)-13(trans)-prostadiensäure
(Verbindung 4b): Durch Anwendung des im Beispiel 1 angegebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von #6,5 mg Verbindung 3b (hergestellt
nach Referenzbeispiel 1-B) wurde 40,5 mg farbloses, transparentes
öliges Material (Verbindung 4b) erhalten.
ψ = -3,47 (C = 1,1, Chloroform).
Beispiel 3
Herstellung von 9^,11°*· ,15(S)-Trihydroxy-2,i6(S)-dimethyl-5(eis)-13(trans)-prostadiensäure
(Verbindung 4c): Durch Anwendung des im Beispiel 1 angegebenen Verfahrens, jedoch
unter Verwendung von 117 mg Verbindung 3c (hergestellt in Referenzbeispiel 1-C),wurde 3$,4 mg farbloses, transparentes
öliges Material (Verbindung 4c) erhalten.
p = +34,4 (C = 0,47, Chloroform).
Beispiel 4
Herstellung von 9 <^,11oC ,15(S)-Trihydroxy-2,i6(R)-dimethyl-5(cia)-13(trans)-prostadiensäure
(Verbindung 4d): Durch Anwendung des im Beispiel 1 angegebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von 100,5 mg Verbindung 3d (hergestellt
iniReferenzbeispiel 1-D) wurde 52,5 mg farbloses, transparentes
öliges Material (Verbindung 4d) erhalten. Das Infrarotabsorp^
tionsspektrum, das kernmagnetische Resonanzspektrum und das Massenspektrum des Produktes stimmten gut mit seiner Struktur
überein.
509814/1 U7
= +42,0 (C = 1,0, Chloroform).
Merst ellung von 9 pC, 11 <Χ·, 15 (R) -Trihydroxy- 2,16 (S) -dimethyl-5(eis)-13(trans)-prostadiensäure
(Verbindung 4·): Durch Anwendung des im Beispiel 1 angegebenen Verfahrens, jedoch
unter Verwendung von 15# mg Verbindung 3· (hergestellt in
Referenzbeispiel 1-E) wurde 42 mg transparentes öliges Material (Verbindung 4t) erhalten. Das Infrarotabsorptionsspektrum und
^das kernmagnetische Resonanzabsorptionsspektrum des Produktes
stimmten gut mit seiner Struktur überein.
P « -12,6 (C = 0,36, Chloroform)
Beispiel 6
Herstellung von 9 oC, 11 oC, 15(R)-Trihydroxy-2,16(R)-dimethyl-5(eis)-13(trans)-prostadiensäure
(Verbindung 4f)J . Durch Anwendung des im Beispiel 1 angegebenen Verfahrens,
jedoch unter Verwendung von 116,0 mg Verbindung 3f (hergestellt in Refererizbeispiel 1-F) wurde. 53,7 mg farbloses, transparentes
öliges Material (Verbindung 4f) erhalten. Das Infrarotabsprptionsspektrum
und das kernmagnetische Resonanzabsorptionsspektrum
und das Massenspektrum des Produktes stimmten gut mit seiner Struktur überein.
f » + 1,12 (C - 1,0, Chloroform).
Beispiel 7
Herst ellung von 11 eC,15(S)-Dihydroxy- 2,16-dimethyl-9-oxo-5(eis)-13(trans)-prostadiensäure
(Verbindung 5a); In 4 ml Äther wurde 100,9 mg Verbindung 3a aufgelöst, (herge-
5098U/1H7
stellt in Referenzbeispiel 1-A) und nach Abkühlen der Lösung
unter 0° C wurde 3,62 ml einer kalten Lösung von John's Reagenz
hergestellt, durch Verdünnen eiaes Gemisches mit Wasser aus
2 g Chromsäureanhydrid, 9>65 g Mangansulfat und 3,92 g konzentrierter
Schwefelsäure auf 50 ml aufgefüllt, wurde tropfenweise zu der vorstehend angegebenen.Lösung im Verlaufe von
15 Minuten unter Rühren hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch
wurde für zwei Stunden bei Temperaturen unter 0° C durchgerührt. Dann wurde 30 ml kalter Äther und 5 ml Eiswasser zu dem
Reaktionsgemisch hinzugegeben und gut durchgeschüttelt. Die gebildete Ätherschicht wurde abgetrennt und die gebildete
wässerige Schicht wurde mit Natriumsulfat gesättigt und dann äreimal mit je 10 ml Äther extrahiert. Die iitherschicht wurde
mit dem Ätherextrakt vereinigt,und das Gemisch wurde dreimal
mit je 5 ml gesättigter wässeriger Natriumlosung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde
unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde 104,0 mg hellgelbes öliges Material erhalten. Zu dem öligen Material
wurde 2 ml eines 19 ί 11 : 3 Gemisches aus Essigsäure, Wasser
und Tetrahydrofuran hinzugefügt. Nach Erhitzen des Gemisches auf 40 - 45° C für 1,5 Stunden wurden die Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abdestilliert« Es wurde 9$,7 mS hellgelbes
öliges Material erhalten» Das ölige Material wurde in Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie
(Füllung: 9 g Silicagel 100-200 mesh (Hersteller: Kanto Kagaku K.K,))und Äthylacetat unterworfen. Nach Durchlaufen von 10 ml
Äthylacetat durch die Säule wurde das dargestellte Produkt unter Verwendung eines 100 ί 2 :· 1 Gemisches aus Äthylacetat,
Methanol und Wasser eluiert. Es wurden 37,5 mg farbloses, transparentes öliges Material (Verbindung 5a) erhalten.
;6 « - 72,6 (C - 0,9, Chloroform).
509814/1147
- 19 -
Beispiel #
H erst ellung von 11
<*.,15(R)-Dihydroxy-2,16-dimethyl-9~oxo-5(cis)-13(trans)-prostadiensäure
(Verbindung 5b): Dur ch\ Anwenden des im Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens;,
jedoch\inter Verwendung von 10-5,3 mg Verbindung 3b (hergestellt
in Referenzbeispiel 1-B) wurde 25,5 mg farbloses, transparentes
Öliges Material (Verbindung 5b) erhalten.
26 = _ggy2 (C = 0,05, Chloroform).
Herstellung von 11oC,15(S)-Dihydroxy~2,i6(S)-dimethyl-9-oxo~
5(cis)-13(trans)-prostadiensäure (Verbindung 5c):
Durch Anwenden des im Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von 15Ö mg Verbindung 3c (hergestellt
in Referenzbeispiel 1-C) wurde 77 mg farbloses, transparentes öliges Material (Verbindung 5c) erhalten. Das Infrarotabsorptionsspektrum und das kernmagnetische Resonanzspektrura und
das Massenspektrum des Produktes stimmten gut mit seinex*
Struktur überein.
ptl ψ = -66,0 (C » 1,2, Chloroform).
H erst ellung von 11oC,15(S)-Dihydroxy- 2,16 (R)-dimathyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)-prostadiensäure
(Verbindung 5d)· Durch Anwenden des im Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens,
jedoch unter Verwendung von 152,4 mg Verbindung 3d (hergestellt
in Referenzbeispiel 1-D) wurde 90,0 mg farbloses, transparentes öliges Material (Verbindung 5d) erhalten. Das Infrarotabsorptionsspektrum
und das kernmagnetische Resonanzabsorptionsspektrum und das Massenspektrum des Produktes stimmten
gut mit seiner Struktur überein.
5098U/1 147
2U5251
26 _
loU η - -70.4 (C= 1,9 , Chloroform).
Herstellung von 11cl/,15(R)-Dihydroxy-2,i6(S)-dimethyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)-prostadiensäure
(Verbindung 5e): Durch Anwenden des im Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Vervrendung von MS ,5 mg Verbindung 3e (hergestellt
in Referenzbeispiel 1-E) wurde 44 mg farbloses, transparentes
öliges Material (Verbindung 5e) erhalten. Das Infrarotabsorptionsspektrum,
das kernmagnetische Resonanz- ■ ■ absorptionsSpektrum und das Massenspektrum des hergestellten
Produktes stimmten mit seiner Struktur gut überein.
? = -105,0 (C = 0,16, Chloroform).
Beispiel 12
Herstellung von 11 f*^i5(R)-Dihydroxy-2,i6(R)-dimethyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)-prostadiensäure
(Verbindung 5f): Durch Anwenden des im Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens, ■
jedoch unter Verwendung von 115,3 mg Verbindung 3f " ergestellt
in Referenzbeispiel 1-F) wurde 44,3 mg farbloses, transparentes
öliges Material (Verbindung 5f) erhalten. Das Infrarotabsorptionsspektrum,
das kernmagnetische Resonanzabsorptionsspektrum und das Massenspektrum des hergestellten Produktes
stimmten gut mit seiner Struktur überein·
*6 = -107,0 (C * 1,Chloroform).
Beispiel 13
Zu 1,5 ml eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran
im Volumenverhältnis 19 : 11 : 3 wurden 52,1 mg öliges Material mit
5098U/ 1 U 7
- 21 -
34t2 (C = 0,S, Chloroform)
aus 9<X/-Hydroxy-4,16(R)-dimethyl-11 oG, 1 5 (S)-bis (tetrahydro.-.
pyran-2-yloxy)-5(cis)-13(trans)-prostadiensäure hinzugefügt.
Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 45° C durchgerührt. Die
Lösungsmittel wurden dann unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Es wurde 4^,6 mg öliges
Material erhalten. Es wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurde ein Gemisch aus Äthylacetat,
Methanol und Essigsäure im Volumenverhältnis 100 : 2 : 1
als Eluiermittel verwendet. Es wurde 27,9 mg farbloses, transparentes
öliges Material mit
d (C = 1,1, Chloroform)
aus 9^,11c<-,15(S)-Trihydroxy-4,i6(R)-dimethyl-5(cis)-13(trans)prostadiensäure
erhalten,
Durch Anwenden des im Beispiel 13 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung des öligen Materials von 43,2 mg
= -2,93 (C = , Chloroform)
aus 9 c*.-Hydroxy-4,16 (R) -dimethyl-11 «C, 15 (S) -bis (tetrahydro)-pyran-2-yloxy)-5(cis)-13(trans)-prostadiensäure
wurde 22,7 mg farbloses, transparentes öliges Material mit
1 = +20,6 (C = 0,$6, Chloroform)
aus 9 oC,110C ,15(S)-Trihydroxy-4,16(R)-dimethyl-5(eis)- '
13(trans)-prostadiensäure erhalten.
5098H/1 U 7
- 22 Beispiel 1 5
a) In 3 ml Äther wurde 77,Ö mg öliges Material mit
1 = +34,2 (C = 0,3, Chloroform)
aus 9 cC-Hydroxy-4,, 16(R)-dimethyl-11 oC , 1 5(S)-bis(tetrahydrofuran-2-yloxy)-5(eis)-13(trans)-prostadiensäure
aufgelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf 0° C wurde 2,5 ml einer Lösung,
hergestellt durch Zugabe von Wasser zu einem Gemisch aus 2 g Chromsäureanhydrid, 9,65 g wasserhaltigem Mangansulfat und
2,13 ml konzentrierter Schwefelsäure und Auffüllung auf 50ml
und Abkühlung auf Temperaturen unter 0° C, unter Rühren hinzugegeben. Das erhaltene Lösungsgemisch wurde'weiter 2,5
Stunden bei 0° C durchgerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 30 ml abgekühltem Äther dispergiert und die
organische Lösungsmittelschicht und die gebildete wässerige
Schicht wurde abgetrennt. Nach Sättigen der wässerigen Schicht mit Natriumchlorid wurde die wässerige Schicht zweimal
mit je 20 ml Äther extrahiert. Die vorstehend abgetrennte organische Lösungsmittelschicht wurde mit den Atherextrakten
vereinigt. Das Gemisch wurde fünfmal mit je 3 ml
gesättigter wässeriger Natriumchiorid-Lösung gewaschen,über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde Ö0,o mg gelbes öliges Material aus 4,16(R)-Dimethyl-9-oxo-11pC,15(S)-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5(cis)-13(trans)-prostadiensäure
erhalten.
b) Zu 1,5 ml eines Gemisches, bestehend aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran im Volumenverhältnis von 19 ! 11 J 3
wurde ÖO,Ö mg gelbes öliges Material aus 4,16 (R)-Dimethyl-9-OXO-11
c*., 15 (S )-bis (tetrahydropyran-2-yloxy)-5 (eis )-13(trans)-proStadiensäure
zugefügt,und das Gemisch wurde auf 40 - 45° C für 2 Stunden erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde 65 mg
öliges Material erhalten, welches einer Silikagelsäulen-
509814/1147
Chromatographie unterworfen wurde und gereinigt dureh Verwundung+von
Äthylacetat, Methanol und Essigsäure im Volumenverhältnis 100 : 2 : 1 als Eluiermittel. Es wurde 30,9 mg
farbloses, transparentes öliges Material mit
I0 = -3Ö.1 (C = 1,14, Chloroform)
aus 11 x,,15(S)-Dihydroxy-4,i6(R)-dimethyl-9-oxo-5(cia)-13(trans)-proStadiensäure
erhalten·
Durch Anwendung der Verfahren, die im freispiel 15a und 15b
beschrieben sind, jedoch unter Verwendung von 59»9 mg des
öligen Materials mit
j1 = -2,93 (C = 0,75, Chloroform)
aus 9oC-Hydroxy-4,16(R)-dimethyl-11 oC,15(S)-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5(cis)-13(trans)-prostadiensäure
wurde 24,0 mg farbloses, transparentes öliges Material mit
j~° = -70,5 (c = 0,91, Chloroform)
aus 11oC ,1 5(S)-Dihydroxy-4,i6(R)-dimethyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)-prostadiensäure
erhalten.
eines Gemisches
5098U/1U7
Claims (7)
- Patentansprüche;
1.) Neue Prostaglandinderivate mit der FormelCOOH0 OHworin A folgende Bedeutung hat -C- oder -CH- , eines von R0 und R, stellt ein Wasserstoffatom und das andere von diesen stellt eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen dar, eines von R5 und R^ bedeutet ein Wasserstoffatom und das andere von diesen stellt eine Hydroxylgruppe dar und R„ und Rg bedeuten ein Wasserstoffatom und das andere von diesen bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen. - 2.) 9OC1H^ ,15(R oder S)-Trihydroxy-2,i6-dimethyl-5(cis)-13(trans)-prostadiensäure.
- 3.) 9*,11oC,15(R oder S)-Trihydroxy-2,16(R oder S)-dimethyl -13(trans)i3rostadiensäure.5098U/1 U7
- 4.) 11oC»15(R oder S)-Dihydroxy-2,i6-dimethyl-9-oxo-5( cis}-1 3(trans)-prostadiensäure.
- 5.) 11<A.,15(R oder S)-Dihydroxy-2,16(Rooder S)-dimethyl-9-oxo-5(eis)-1 3(trans)-pro Stadiensäure.
- 6.) 9c^,11^,15(S)-Trihydroxy-4ii6(R)-dimethyl-5(cis)-13(trans)· prostadiensäure.
- 7.) 11oC,i5(S)-Dihydroxy-4.,i6(R)-dimethyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)-prostadiensäure.Ö.)Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinderivaten mit der FormelCOOHI
OHworin A folgende Bedeutung hat -C- oder -CH- , eines von R-3 und R, stellt ein Wasser stoff atom und das andere von diesen stellt eine geradkettige oder verzweigtkettige
Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen dar, eines von R^ und Rz- bedeutet ein Wasserstoffatora und das andere von
diesen stellt eine Hydroxylgruppe dar und R« und Rg bedeuten ein Wasserstoffatom und das andere von diesen bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, dadurch gpkennbelohnet, daß eine Verbindung mit der Formel5098U/1 U7IIworin A, R~, R, und R7 und Rg die schon (in Formel I) genannte Bedeutung haben, eines von R1 und R^ ein Wasserstoffatom bedeutet und das andere von diesen eine Hydroxylgruppe mit einer Schutzgruppe darstellt und Rq eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe bedeutet, hydrolysiert wird«9#)Verfahren nach Anspruch Ö zur Herstellung von solchen Prostaglandigderivaten, in denen in der Formel I Λ die Bedeutung ^- hat, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung mit der Formel II, in der A _Λΐ bedeutet, mit einem Oxydationsmittel behandelt wird und das erhaltene Oxydationsprodukt mit der Formel II, in der A J^m bedeutet, - der Hydrolyse unterworfen wird·10,)Arzneimittel, bestehend aus. einem therapeutisch unbedenklichen Träger und einem Prostaglandinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis Ö.5098U/1 U7
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10777273A JPS5058037A (de) | 1973-09-25 | 1973-09-25 | |
| JP10867473A JPS5058038A (de) | 1973-09-27 | 1973-09-27 | |
| JP4188574A JPS50140424A (de) | 1974-04-15 | 1974-04-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2445251A1 true DE2445251A1 (de) | 1975-04-03 |
Family
ID=27290986
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
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| ES (1) | ES430401A1 (de) |
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| GB (1) | GB1464300A (de) |
-
1974
- 1974-09-20 FR FR7431833A patent/FR2244486B1/fr not_active Expired
- 1974-09-21 DE DE19742445251 patent/DE2445251A1/de active Pending
- 1974-09-24 GB GB4154374A patent/GB1464300A/en not_active Expired
- 1974-09-25 ES ES430401A patent/ES430401A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2244486B1 (de) | 1978-09-22 |
| FR2244486A1 (de) | 1975-04-18 |
| ES430401A1 (es) | 1977-01-16 |
| GB1464300A (en) | 1977-02-09 |
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