DE2440922C2

DE2440922C2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Alkylamino-5-alkyl-1,3,4-thiadiazolen

Info

Publication number: DE2440922C2
Application number: DE2440922A
Authority: DE
Inventors: Eddie Vi-Ping Dr. Indianapolis Ind. Tao
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1973-09-21
Filing date: 1974-08-27
Publication date: 1984-08-23
Also published as: AR208885A1; SE402105B; HU169526B; IL45272A; CH605871A5; ATA746574A; JPS5752339B2; FR2244766A1; CS173000B2; JPS5058073A; PL94122B1; DD115680A5; BR7407840D0; IE39720L; RO63911A; US3887572A; BG25796A3; SE7411891L; BE819861A; FR2244766B1

Description

worin R eine Alkylgruppe mil I bis 7 Kohlenstoffatomen und R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, durch Umsetzen molarer Äquivalente einer aliphatischen Säure der allgemeinen Formel R—COOH und eines 4-R,-3-Thiosemicarbazids in einem Mineralsäuremedium, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Mineralsäuremedium verwendet, das 15 bis 35 Gew.-% Schwefelsäure und 65 bis 85 Gew.-% Polyphosphorsäurc in innig vermischter Form enthält, die Umsetzung bei etwa 10 bis 20 C beginnt und durch Erhitzen auf etwa 100 bis 120 C zu Ende führt.

2. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man ein Mineralsäuremedium verwendet, das 25 Gc\v.-% Schwefelsäure und 75 Ge\v.-% Polyphcjsphorsiiure enthält.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

2-Alkylamino-5-alkyl-1.3.4-thiadiazole werden normalerweise hergestellt durch Acylieren eines 4-Alkylihiosemicarbazids und Cyclodehydratisierung des erhaltenen Produkts. Die Cyclodchydraiation wird normalerweise in Gegenwart konzentrierter Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure vorgenommen [siehe M. Ohta und T. Higashijima. .1. Pharm. Soc. Japan, 72. 376 (1952). E. Hoggarth. J. Chem. Soc. 1163 (1949)]. Bei anderen bekannten Verfahren der Cyclodehydratalion werden Polyphosphorsäure, Phosphorpentachlorid oder Säurechloride als katalytischc Mitlei verwendet.

Zweck der Erfindung ist. durch die Verwendung eines gemischten Mineralsäuremediums zur Cyclodehydratation bessere Ausbeuten an 2-Alkylamino-5-alkyl-1.3.4-thiadiazolen zu erhallen.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung von l-(5-Alkyl-1.3.4-thiadiazol-2-yl)-1.3-dialky !harnstoffen, die sich als Herbizide eignen.

Die Erfindung betrifft daher ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-Alkylamino-5-alkyl-l.3,4-thiadiazolen der allgemeinen Formel 1

N-

-N

—NHR¹

worm R für eine Alkylgruppe mil ! bis 7 Kohlenstoffatomen stellt und R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei welchem man molare Äquivalente einer aliphatischen Säure der allgemeinen Formel RC(K)H und eines 4-Alkyl-3-lhiosemicarbazids der allgemeinen Formel

R¹ —NHCNHNH₂

in einem Mineralsäuremedium umsetzt, wodurch man als Zwischenprodukt in situ ein Acylthiosemicarbazid erhält, das dann cyclodehydratisiert wird, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Mineralsäuremedium verwendet, das 15 bis 35 Gew.-% Schwefelsäure

ίο und 65 bis 85 Gew.-% Polyphosphorsäure in innig vermischter Form enthält, die Umsetzung bei etwa 10 bis 20 C beginnt und durch Erhitzen auietwa 100 bis 120 C zu Ende führt.

Unter der Angabe »Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen« versteht man beispielsweise Methyl. Äthyl. n-Propyl. Isopropyl, t-Bulyl. η-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl. 1-Pentyl, 2-Pentyl. 3-Pentyl. 3-Methyl-l-butyl, 3-Methyl-2-butyl, 2-Melhyl-2-butyl, Neopentyl, 1-Hexyl, 2-IHexyl, 3-Hexyl. I-He'ptyl. 2-Heptyl. 3-Heptyl. 4-

:o Heptyl. 4-Methyl-l-pentyl. 4-Methyl-2-penlyl, 2-Methyl-2-pentyl, 2-Methyl-3-pentyl, 2.3-Dimethyl-l-butyl, 2.3-Dimethyl-2-bulyl. 3.3-Dimethyl-l-butyl, 3.3-Dimethyl-2-butyl. 2.2-Dimethyl-l-buiyi. 2-Äthyl-l-butyl oder 2-Äthyl-2-butyl. .

:5 Beispiele von Gruppen für den Subslituenten R'. Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, sind ebenfalls in obiger Aufstellung zu finden.

Die für das erfindungsgemäßc Verfahren benötigten Ausgangsprodukte sind entweder im Handel erhältlich

ίο oder können durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden. Typische, für das erfindungsgemäße Verfahren verwendbare aliphatische Säuren sind Essigsäure. Propionsäure. Buttersäure, Isobuttersäure. Pivalinsäure. Valeriansäure. Hexancarbonsäure oder Heptancarbon-

.15 säure.

Die erfordeiiichen Thiosemicarbazide der Formel

R¹—NHCNHNH,.

worin R¹ für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, sind im Handel erhältlich oder durch Umsetzen eines Isothiocyanate der Formel R¹^-N=C=S mit Hydrazin herstellbar. Beispiele solcher Thiosemicarbazide sind 4-Methyl-3-thioscmicarbazid, 4-Äthyl-3-thiosemicarbazid, 4-Propyl-3-thiosemicarbazid, 4-Isopropyl-3-thiosemicarbazid, 4-Butyl-3-thiosemicarbazid, 4-t-Butyl-3-ihioscmicarbazid. 4-Pentyl-3-thiosemicarbazid, 4-Neopcntyl-3-thiosemicarbazid oder 4-Hexyl-3-thiosemicarbazid.

Die Verwendung von Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure allein zur Cyclodehydratisierung von 1-Acylthiosemicarbaziden unter Bildung von 2-Amino-5-alkyl-l,3,4-thiadiazolen ist aus US-PS 2 799683 bekannt. Beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet man zur Cyclodehydratation als Reaktionsmedium ein Mineralsäuregemisch, das 15 bis 35 Gew.-% Schwefelsäure und 65 bis 85 Gew.-% Polyphosphorsäure (PPA) in innig

mi vermischter Form enthält, wodurch man verbesserte Ausbeuten an 2-Alkylamino-5-alkyl-l,3,4-thiadiazolen erhält, die sich durch Verwendung einer der beiden Säuren allein nicht erreichen lassen.

Stellt man beispielsweise aus Pivalinsäure und 4-

i<* Methyl-i-lhioscmicarbazid in Schwefelsäure bei einer Cyclodehydratalionstemperatur von 105 C 2-t-Butyl-5-melhy1amino-1.3.4-thiadiazol her. dann beträgt die Ausbeute etwa 70%. Die Verwendung von PPA zur

Cyclodehydratation unter ähnlichen Bedingungen ergibt eine Produktausbeute von etwa 80%. Die Ausbeute an 2-t-Butyl-5-methy!amino-l,3,4-thiadiazol liegt demgegenüber bei zumindest 90%, falls man das Gemisch aus Schwefelsäure und Poly phosphorsäure verwendet.

Der bevorzugte Bereich des Säuregemisches beträgt 20 bis 33 Gew.-% Schwefelsäure und 67 bis 80 Gew.-% Polyphosphorsäure. Insbesondere verwendet man ein Säuregemisch aus 25 Gew.-% Schwefelsäure und 75 Gew.-% Polyphosphorsäure, mit dem man maximale Ausbeuten erhält. Weitere Säureverhältnisse eignen sich zwar, sie sind jedoch weniger wirtschaftlich. Sobald der PPA-Gehalt auf über 80% erhöht wird, beginnen die Ausbeulen abzufallen, sind jedoch immer noch beachtlich höher As diejenigen, die man mit PPA oder mit Schwefelsäure allein erhält.

Die verwendeten Säuren sind üblLhe Säuren, und das PPA ist die gewöhnliche Polyphosphorsäure. welche 82 bis 86% P₂O₅ enthält. Die Säuren werden vor Zusatz der Reaktionspartner innig vermischt. Polyphosphorsäure ist äußerst viskos, und die Säuren neigen daher beim Zusammengießen zur Schichtenbildung. Eine derartige Schichtenbildung führt, falls sie nicht korrigiert wird, zu einer Zersetzung der Reaktanten oder zu niedrigeren Ausbeuten an weniger reinem Produkt. Die Menge an Säuregemisch ist nicht kritisch. Man verwendet jedoch soviel Mischsäuremedium, daß man ein bei der Cyclodehydralationstempcratur rührbares Gemisch erhält.

Das Thiosemicarbazid wird vorzugsweise zuerst zu dem kalten Säuregemisch gegeben, und dann setzt man ein molares Äquivalent der jeweiligen aliphatischen Säure zu. Bei absatzweiser Zugabe werden vorzugsweise molaräquivalcntc Teilmengen der Reaktionsparlner zugegeben.

Die Temperatur des Säuregemisches wird während der Zugabe der Reaktionspartner anfangs auf etwa t0 bis 20^uC gehalten, um eine Zersetzung des Thioscmicarbazids zu vermeiden. In der Kalte, vor der Cyclodehydratation, reagieren die aliphatische Säure und das Thiosemicarbazid unter Bildung eines Acylthiosemicarbazids in situ, das bei erhöhter Temperatur unter Bildung des Thiadiazols cyclodehydratisiert wird. Die Cyclodehydratisierung wird durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf Temperaturen zwischen etwa 100 und 120°Czuendegeführt. Die bevorzugte Cyclodehydratationstemperatur beträgt etwa 105 bis 110'C, und hierbei kommt es innerhalb von etwa 3 Stunden zur Thiadiazolbildung. Die Erhitzungszeiten schwanken umgekehrt mit der Temperatur. Temperaturen unter etwa 100⁰C erfordern normalerweise eine unwirtschaftlich lange Reaktionsdauer, obgleich die Umsetzung auch bei diesen niederen Temperaturen abläuft.

Nach beendeter CycFodehydratation, die vorzugsweise bei 105⁰C durchgeführt wird, verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, erniedrigt die Temperatur und neutralisiert die Säure unter Bildung der freien Base des Aminothiadiazols der allgemeinen Formel I. Zur Einstellung eines pH-Wertes wn 6,8 bis 7,3. bei dem die freie Base ausfällt, eignet sich jedes Alkalihydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid. Auch Ammoniumhydroxid läßt sich hierfür verwenden.

Das als Verfahrensprodukt erhaltene unlösliche Aminothiodiazol der allgemeinen Formel I wird normalerweise Jurch übliche Filtrationsverfahren gewonnen. Das Produkt kann jedoch auch in eine organische Phase, vorzugsweise ein aromatisches Kohlenwasserstofflo^ncMniMcl. extrahiert werden, wodurch sich wehenchemische Verfahren leichter durchführen lassen. So versetzt man das Reaktionsgemisch nach beendeter Cyclodehydratation beispielsweise mit Wasser und vorzugsweise mit Toluol. Das Gemisch wird dann neus tralisiert, und die freie Base des Aminothiadiazols der allgemeinen Formel I extrahiert man in die Toluolschicht. Die Schichten werden getrennt, und die das Produkt enthaltende ToluollösuDg wird azeotrop getrocknet. Unter aromatischem Kohlenwasserstofflö-

m sungsmittel versteht man Benzol und dessen alkylierte Derivate, wie Toluol, o-Chlortoluol und Äthylbenzol sowie die verschiedenen Xylole, wie o-, m- und p-Xylol.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kühlt man ein bevorzugtes Gemisch aus 25 Gew.-% Schwefelsäure und 75 Gew.- % Polyphosphorsäure (PPA) auf etwa 10 C. Das kalte Säuregemisch wird hierauf mit dem entsprechenden Thiosemicarbazid versetzt, worauf man ein molares Äquivalent der erforderlichen aliphatischen Säure zugibt, wobei die Temperatur des Säure-

2ii gemisches auf etwa 10 bis etwa 20°C gehalten wird. Nach erfolgter Zugabe der Reaktionspartner steigt die Temperatur an. und man hält das Reaktionsgemisch zur Vervollkommnung der Cyclodehydratation etwa 3 Stunden auf etwa 105 C. Sodann werden Wasser und ein Kohlenwasserstofflösungsmitlel zugesetzt, worauf man das Reaktionsgemisch mit 28-prozentigem Ammoniumhydroxid neutralisiert, so daß der pH-Endwert zwischen 6,8 und 7.3 liegt. Die Schichten werden getrennt, und die die freie Base des 2-Alkylamino-5-alkyl-

vi 1.3.4-thiadiazols enthaltende Lösung wird azeotrop getrocknet.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

ν Beispiel 1

Zur Herstellung eines Mineralsäuregemisches werden 18 g Schwefelsäure und 54 g PPA innig miteinander vermischt. Dhs Säuregemisch wird auf einer Temperatur

4Ii von 10 bis 15 C gehallen und mit 21 g (0.2 Mol) 4-Methyl-3-thiosemicarbazid und anschließend mit 14.8 g (0.2 Mol) Propionsäure versetzt. Man läßt die Temperatur des Reaktionsgemisches exotherm ansteigen und hüll das Säuregemisch dann 3 Stunden auf einer Temperatur

•45 von 100 bis 105 C. Hierauf werden Wasser (50 ml) und Toluol (50 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird sodann durch Zusatz von 110 ml eines 28-prozentigen Ammoniumhydroxids auf pH 7,0 eingestellt. Anschließend wird die das 2-Methylamino-5-äthyl-1,3.4-thiadiazol enthaltende Tuluolschicht abgetrennt und durch azeotrope Destillation getrocknet, wodurch man 26,7 g (93% Ausbeute) an S-ÄthyW-methylamino-U^- thiadiazol erhält, das nach Verdampfen des Toluols im Vakuum bei 84 bis 87 C schmilzt.

Beispiel 2

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 21 g (0,2 Mol) 4-Methyl-3-thiosemicarbazid und «ι 17,6 g (0,2 Mol) Isobuttersäure in 72 g Mischsäuremedium umgesetzt, wodurch man 26,7 g (85% Ausbeute) an 5-Isopropyl-2-methylamino-l,3.4-thiadia7ol als Öl erhält.

fö Beispiel 3

Ein Gemisch aus 270 g Polyphosphorsäure und 90 u Schwefelsäure wird auf 10 C gekühlt. Die Temperatur

des Gemisches hält man durch Kühlen auf 10 bis 20 C. und bei diesen Bedingungen werden 1 MoI (105 g) 4-Methyl-3-thiosemicarbazid und anschließend 1 Mol (10? g) Pivalinsäure zugegeben. Nach beendeter Zugabe unterbricht man die Kühlung, und die Temperatur steigt durch die exotherme Reaktion auf 110° C an. Das Reaktionsgemisch wird zur Vervollständigung der Cyclodehydratation etwa 3 Stunden auf etwa 105 C gehalten. Hierauf werden 250 ml Wasser und 250 mi Toluol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 525 ml Ammoniumhydrorid auf pH 7.0 (7S^1-C) neutralisiert. Die warmen Schichten werden voneinander getrennt, und die Toluollösung trocknet man durch azeotrope Destillation. Das Toluol wird im Vakuum abgedampft, wodurch man 159 g (93% Ausbeute) an S-t-Butyl^-methylamino-1.3,4-ihiadiazol erhält, das bei 79 bis 82^CC schmilzt.

:o

Claims

Patentansprüche:

1. Verfuhren zur Herstellung von 2-Alkylamino-5-alkyl-l,3,4-thiadiazol der allgemeinen Formel 1

N N

Il I!

R-C C—NHR¹