DE2325332A1

DE2325332A1 - Verfahren zur herstellung von 1-(5-alkyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-dialkylharnstoffen

Info

Publication number: DE2325332A1
Application number: DE2325332A
Authority: DE
Inventors: Eddie Vi Ping Tao
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1972-05-22
Filing date: 1973-05-18
Publication date: 1973-12-06
Also published as: RO62899A; IE37589B1; ZA732973B; AT325631B; AU5547773A; AU472800B2; CA955261A; BG21215A3; IL42218A0; IT986094B; PH11138A; US3803164A; FR2185629A1; IE37589L; SU649319A3; DD105232A5; CH562235A5; ATA444473A; JPS4948668A; GB1405195A

Description

PATENTANWÄLTE

DR. I. MAAS

DR. F. VOITHENLEITNER
8 MÜNCHEN 40

a=TEL 3592201/205

X-3582

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von I-(5-Alkyl-l,3,4-thiadiazol-

2-yl)-1,3-dialky!harnstoffen

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-(5-Alkyl-l,3 _r4-thiadiazol-2-yl)-1,3-dialky!harnstoffen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel

R-C-NH-NH-C-NH-R'

Il Il

0 S-

worin R einen C^Cg-Alkylrest oder Halogen-C -C.-alkylrest und R¹ einen Cj-Cg-Alkylfest bedeutet, zu einer Mineralsäure gegeben wird, die erhaltene Mischung in Gegenwart eines aromatischen Kohlenwasserstoffs als Lösungsmittel auf 60 ⁰C oder darunter erwärmt wird, bis eine erhebliche Menge einer Verbindung der Formel

N-N
R-C C-NH-R'

3 0 9 8 4 9/1211

worin R und R¹ wie vorher definiert sind, entstanden ist, die saure Schicht abgetrennt wird, die organische Schicht in dem Reaktionsgefäß belassen wird, die organische Schicht azeotrop getrocknet wird, ein Isocyanat der Formel

R¹' - N = C = 0

zugesetzt wird, worin R¹¹ einen C^-C^-Alkylrest bedeutet, durch anschließendes Erwärmen der entstandenen Mischung ein Thiadiazol der Formel

N-NO

Il

R-C C-N-C-NH-R¹¹

S R¹

erzeugt wird, worin R, R¹ und R¹' wie oben definiert sind, und das Thiadiazol isoliert wird. - -

1-(5-Alkyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-dialkylharnstoffe sind als Herbicide vorteilhaft. Die Verbindungen werden herkömmlich durch Acylierung eines 4-Alkylthiosemicarbazids, Cyclodehydratisierung des entstandenen Produkts zu einem 2-Alkylamino-5-alkyl-l,3,4-thiadiazol und anschließende Umsetzung des so erzeugten Thiadiazols mit einem Alkylisocyanat zu den gewünschten Verbindungen hergestellt. Die Cyclodehydratisierung wird gewöhnlich in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure durchgeführt /vgl. z.B. M. Ohta und T. Higashijima, J. Pharm. Sbc. Japan, 72, 376 (1952) oder E. Hoggarth, J. Chem. Soc, 1163 (19492/. Bei anderen aus der Literatur bekannten Methoden für die Cyclodehydratisierung werden beispielsweise Polyphosphorsäure, Phosphorpentachlorid oder Säurechloride als katalytische Stoffe verwendet. Die Umsetzung von 2-Alkylamino-5-alkyl-l,3,4-thiadiazol mit Alkylisocyanat erfolgt nach üblichen Arbeitsweisen.

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Durch die Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von 1-(5-Alkylthiadiazolyl)-1,3-dialky!harnstoffen geschaffen, bei dem ein l-Acyl-4-alkylthiosemicarbazid (I) in einer Lösungsmittelmischung aus einer konzentrierten Mineralsäure und einem aromatischen Kohlenwasserstoff zu einem 2-Alkylamino-5-alkyl-l,3,4-thiadiazol (II) umgesetzt wird, die Schwefelsäureschicht abgetrennt und verworfen wird, die Schicht aus dem aromatischen Lösungsmittel, die das Thiadiazol enthält, azeotrop getrocknet wird und anschließend ein Isocyanat der Formel R"-N=C=O zur Umsetzung mit dem Thiadiazol zu einem l-{5-Alkylthiadiazol-2-yl)-l,3-dialkylharnstoff (III) zugesetzt wird und das gemäß der folgenden Reaktionsgleichung abläuft:

R-C-NH-NH-C-NH-R'

Il !!

H₂SO₄

aroma- ^ tischer Kohlenwasserstoff

N-N

II Il

R-C

C-NH

R"-N=C=O

aromati- ^ scher Kohlenwasserstoff

R -

N-N

Ii H

C C

Il

N - C

R¹

- NH - R

III

in der R einen C₁-C₆-Alkylrest oder Halogen-C^C^alkylrest, R¹ einen C₁-Cg-Alkylrest und R" einen C^^-Alkylrest bedeutet,

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Unter dem Begriff "aromatischer Kohlenwasserstoff" werden Benzol und dessen alkylierte Derivate, zum Beispiel Toluol und die verschiedenen Xylole wie o-Xylol, m-Xylol und p-Xylol, sowie andere Alkylbenzole, zum Beispiel Äthylbenzol, verstanden.

Der Begriff "Mineralsäure" bezeichnet vorzugsweise Schwefelsäure und Salzsäure, obwohl auch andere Mineralsäuren wie Phosphorsäure, Pyrophosphorsäure und ähnliche Säuren brauchbar sind.

Beispiele für die C.-C^-Alkylgruppen, die R und R¹ bedeuten können, sind:

Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, t.-Butyl, η-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, 3-Methyl-l-butyl, 3-Methyl-2-butyl, 2-Methyl-2-butyl, Neopentyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 4-Methyl-l-pentyl, 4-Methyl-2-pentyl, 2-Methyl-2-pentyl, 2-Methyl-3-pentyl, 2,3-Dimethyl-l-butyl, 2,3-Dimethyl-2-butyl, 3,3-Dimethyl~l-butyl, 3,3-Dimethyl-2-butyl, 2,2-Dimethyl-1-butyl, 2-Äthyl-1-butyl oder 2-Äthyl-2-butyl. Beispiele für die C.-C.-Alkylreste, die R" bedeuten kann, sind unter den vorstehenden Beispielen aufgeführt. Beispiele für die HaIogen-Cj-C^-Alkylreste, die R bedeuten kann, sind: Trifluormethyl, Pentafluoräthyl, Heptafluor-n-propyl, Fluormethyl, 2-Fluoräthyl, Chlormethyl, Difluormethyl, Chlordifluormethyl, Brommethyl, Jodmethyl oder Bromdifluormethyl. Beispiele für Verbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbar sind, sind:

l-(5-sec-Butyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-l-äthyl-3-methylharnstoff,

1- (5-Heptafluorisopropyi-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-1-(2-pentyl)-3-n-butylharnstoff,

3 O 9 8 A ¹X-/ I 2-1 1

1-(5-Difluormethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-di-n-propylharnstoff,

1-/5-(1·-Hexyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl/-l-(isobutyl)-3-neopentylharnstoff,

1-/5- (2· -methyl-1'-butyl) -1,3 ^-thiadiazol^-yl/-! ,3-di-nbutylharnstoff.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind wie oben angegeben herbicid wirksam. Sie sind im Boden wirksame Breitbandherbicide. In hohen Auftragsmengen sind die Verbindungen Total-Herbicide, zeigen aber in niedrigeren Auftragsmengen Selektivität.

Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren geeigneten l-Acyl-4-alkylthiosemicarbazide werden durch Acylierung eines 4-Alky!thiosemicarbazide mit einem Acylhalogenid in Gegenwart eines Säureakzeptors hergestellt.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das l-Acyl-4-alkylthiosemicarbazid konzentrierter Schwefelsäure mit einer Temperatur von etwa 50 C zugesetzt. Dann wird der aromatische .Kohlenwasserstoff? sum Beispiel Toluol, zugegeben, und es wird etwa eine weitere Stunde lang weiter erwärmt. Zu diesem Zeitpunkt wird die Schwefelsäure mit Wasser verdünnt und dann mit 28-prozentigem Ammoniumhydroxid neutralisiert. Der End-pH-Wert liegt im Bereich von 7,5 bis 7,8. Hierauf wird die Schwefelsäureschicht abgetrennt und in einem zweiten Gefäß mit Toluol gewaschen. Die Toluolwaschflüssigkeit wird su der ursprünglichen Toluollösung gegeben, die das 2-Alkylamino-5-alkyl-l>3,4-thiadiazol enthält. Diese Lösung wird azeotrop getrocknet» Dann wird das gewünschte Isocyanat zugesetzt„ und die Mischung wird 1 bis 2 Stunden auf eine Temperatur von etwa 85 bis 90 °C

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erwärmt. Aus der Reaktionsmischung wird durch übliche Maßnahmen der gewünschte Harnstoff isoliert.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert .

Beispiel 1

Herstellung von 1- (5-Trlf luormethyl-1,3 , 4-th'iadiazol-2-yl) -1 ,3-dimethy !harnstoff

Etwa 19,5 g l-Trifluormethyl-4-methylthiosemicarbazid werden zu etwa 18 g 18m Schwefelsäure mit einer Temperatur im Bereich von etwa 50 bis 55 ⁰C gegeben. Das Erwärmen wird im gleichen Temperaturbereich für eine weitere Stunde fortgesetzt. Dann werden 50 ml Wasser und 5O ml Toluol" zugesetzt. Anschließend werden 35 ml 28-prozentiges Ammoniumhydroxid zugegeben«* wodurch der pH-Wert der Lösung auf etwa 7,5 erhöht wird. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und zweimal mit je 25 ml Toluol extrahiert. Die Toluolwaschflüssigkeiten werden der ursprünglichen Toluolschicht zugefügt, die dann azeotrop getrocknet wird« Bei der oben beschriebenen Neutralisation entstandenes Ammoniumsulfat wird abfiltriert. Hierauf wird die Toluollösung, die bei einer Temperatur im Bereich von 85 bis 90 ⁰C gehalten wird, tropfenweise mit 6,8 g Methylisocyanat versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsinischung weitere 1,5 Stunden auf die gleiche Temperatur erwärmt und dann abgekühlt» In der beschriebenen Umsetzung entstandener 1-(5-Trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yI)-I,3-dimethy!harnstoff wird-abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit Toluol gewaschen und getrocknet, wodurch 1-(5-Trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-dimethylharnstoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 133 bis 135 ⁰C erhalten wird. Ausbeute: 14,9 g.

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Beispiel 2

Herstellung von 1-(5-t.-Butyl-1,3_/4-thiadlazol-2-yl)-1,3-dimethy!harnstoff

In einen 250 ml-Dreihalsrundkolben werden etwa 30,6 g 18m Schwefelsäure gegeben. Die Schwefelsäure Wird bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 55 ⁰C mit 32,1 g l-Pivalyl-4-methylthiosemicarbazid versetzt- Nach Zugabe von etwa 20 ml Toluol wird das Erwärmen auf 55.⁰C etwa 1 Stunde fortgesetzt. Dann werden 25 ml Wasser zugefügt, und die erhaltene Mischung wird mit 60 ml 28-prozentigem Ammoniumhydroxid neutralisiert. Der pH-Wert der Lösung liegt im Bereich von 7,5 bis 7,8. Die wässrige saure Schicht wird abgetrennt und zweimal mit je 30 ml Toluol extrahiert. Die Toluolextrakte werden mit der ursprünglichen Toluolschicht vereinigt, die anschließend azeotrop getrocknet wird. Die Toluollösung wird auf eine Temperatur im Bereich von 85 bis 90°C erwärmt und mit 9,7 g Methylisocjanat versetzt. Die Reaktionsmischung wird weitere 1,5 Stunden auf eine Temperatur im Bereich von 85 bis 90 °C erwärmt. Dann wird die Reaktionsmischung abgekühlt. Dabei scheidet sich in der beschriebenen Umsetzung entstandener 1-(5-t.-Butyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-l,3-dimethylharnstoff ab. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wodurch 32,2 g 1-(5-t.-Butyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-l,3-dimethylharnstoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 160 bis 162 ⁰C (84 % Ausbeute) erhalten werden. Durch quantitative Dünnschichtchromatographie wird festgestellt, daß das Produkt eine Reinheit von 97,8 % hat.

Ein zweiter in der gleichen Weise durchgeführter Versuch liefert 34,4 g l-(5-t.-Butyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-dimethylharnstoff mit einer durch quantitative Dünnschichtchromatographie festgestellten Reinheit von 97,7 %. Ausbeute: 88,5 %.

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Beispiel 3 ,.

Herstellung von l-(5-t.-Butyl-l,3_/4-thiadiazol-2-yl)-1,3-djmethy!harnstoff

In einem 250 ml-Dreihalsrundkolben wird eine Reaktionsmischung aus 9 g 18m Schwefelsäure und 40 ml Xylol bereitet. Die Mischung wird mit 9,5 g l-Pivalyl-4-methylthiosemicarbazid versetzt. Während dieser Zeit steigt die Temperatur auf 45 ⁰C an. Nach Zugabe von weiteren 10 ml Xylol-wird die Reaktionstemperatur auf 55 C erhöht und eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen werden 25 ml Wasser zugesetzt, und die Schwefelsäure wird wie vorher mit konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert. Die Schwefelsäureschicht wird abgetrennt und zweimal mit je 25 ml Xylol extrahiert. Die Xylolwaschflüssigkeiten werden mit der Xylolschicht vereinigt und getrocknet. Dann werden 3,2 g Methylisocyanat zugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf eine Temperatur im Bereich von 85 bis 90 ⁰C erwärmt und 2,5 Stunden in diesem Temperaturbereich gehalten. Beim Abkühlen bildet sich ein Niederschlag aus dem in der Umsetzung entstandenen l-(5-t.-Butyl-1,3,4-thiadiazor-2-yl)-1,3-dimethylharnstoff, der wie in Beispiel 2 isoliert wird. Es werden 9,3 g (82 % Ausbeute) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 162 C erhalten.

Beispiel "4 ,

Herstellung von 1-(5-t.-Butyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-dlmethy!harnstoff

In ein 757 Liter(200 gallon)-Destillationsgefäß mit Glasauskleidung werden 67 Liter 18m Schwefelsäure gegeben. Dann werden

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137 kg l-Pivalyl-4-methylthiosemicarbazid zugesetzt/ während die Temperatur im Bereich von 50 bis 55 ⁰C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung eine Weitere Stunde im gleichen Temperaturbereich gerührt. Hierauf werden 100 Liter kaltes Wasser und anschließend in einer Zeit von etwa 2 Stunden 200 Liter 28-prozentiges Ammoniumhydroxid zugesetzt. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung beträgt 7,2. Dann werden 300 Liter Toluol zugegeben, und die Reaktionsmischung wird etwa 40 Minuten lang gerührt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, und die Toluolschicht wird dreimal mit je 100 Liter destilliertem Wasser gewaschen. Die Reaktionsmischung wird durch azeotrope Destillation getrocknet. Anschließend werden der Toluollösung in einer Zeit von einer Stunde 45 kg Methylisocyanat zugesetzt, während die Temperatur im Bereich von 44 bis 70 C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung etwa 2 Stunden auf 80 bis 85 ⁰C erwärmt und dann abgekühlt. Um jegliches überschüssiges Isocyanat zu zersetzen, wird eine Mischung aus 19 Liter destilliertem Wasser und; 19 Liter 28-prozentigem Ammoniak zugesetzt. Dann wird die Reaktionsmischung auf etwa 0 ⁰C abgekühlt. Dabei scheidet sich der l-(5-t.-Butyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-l,3-dimethylharnstoff ab. Die Verbindung wird abfiltriert, und der Filterkuchen wird mit 80 1 kaltem Toluol und anschließend mit 190 1 destilliertem Wasser bei 5 ⁰C gewaschen und dann 3 Tage bei 70 ⁰C getrocknet. Das Gewicht des Filterkuchens beträgt 139,5 kg.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden vorzugsweise Toluol oder Xylol wegen ihres etwas höheren Siedepunkts verwendet, der eine höhere Reaktionstemperatur für die Isocyanatreaktion ermöglicht» Die Verwendung von Benzol kommt jedoch ebenfalls für das erfindungsgemäße Verfahren in Betracht, da es ebenfalls brauchbar ist.

In den vorhergehenden Beispielen wurde der als Lösungsmittel verwendete aromatische Kohlenwasserstoff während oder am Ende

0 984 97121 V

- Ιό -

der Ringschlußreaktion zugesetzt. Im Rahmen der Erfindung kann der aromatische Kohlenwasserstoff aber auch von vornherein vorhanden sein.

Die Hauptvorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens liegen in seiner einfachen Durchführung, da das gesamte Herstellungsverfahren in einem einzigen Gefäß durchgeführt werden kann. Bei Gegenwart des als Lösungsmittel verwendeten aromatischen Kohlenwasserstoffs wird der Ringschluß, der in der sauren Schicht stattfindet, erleichtert, da das Produkt der Umsetzung in die Lösungsmittelschicht aus dem aromatischen Kohlenwasser-'· stoff übergeht. Außerdem läßt sich die schwerere Schwefelsäureschicht nach Beendigung des Ringschlusses leicht aus ^Ndem Reaktionsgefäß abziehen, und die verbleibende organische Schicht kann durch einfache Destillation eines kleinen Anteils des vorhandenen aromatischen Kohlenwasserstoffs azeotrop getrocknet werden. Schließlich läßt sich die Isocyanatreaktion zur Erzeugung des Harnstoffs leicht in Gegenwart eines aromatischen Kohlenwasserstoffs als Lösungsmittel durchführen. Dadurch, daß die Verfahrensstufen in einem einzigen Gefäß durchgeführt werden können und es nicht erforderlich ist, das als Zwischenprodukt gebildete. 1,3,4-Thiadiazol zu isolieren, wird die Herstellung des Harnstoffendprodukts sowohl vereinfacht als auch verbilligt. Außerdem werden bei Durchführung der umsetzung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ohne Isolierung der Zwischenprodukte weder die Ausbeute noch die Reinheit des Endprodukts beeinträchtigt. Tatsächlich sind die Ausbeuten sogar etwas höher. Schließlich ermöglicht die Gegenwart eines aromatischen Kohlenwasserstoffs als Lösungsmittel während der Ringschlußreaktion die Verwendung einer Mineralsäure, wodurch sich sowohl bei den Materialkosten als auch bei den Kosten für die Beseitigung der Abfallsäure Einsparungen ergeben.

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Claims

■-44.·"-

P a-tent -a η. sprüche

. Verfahren zur Herstellung von l-(5-Alkyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-l,3-äialkylharnstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

R-C-NH-NH-C-NH-R'

Il I!

0 S

worin R einen C.-C-.-Alkylrest oder Halogen-C.-C^-alkylrest und R¹ einen C.-Cg-Alkylrest bedeutet, zu einer Mineralsäure gegeben wird, die erhaltene Mischung in Gegenwart eines aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels auf 60 ⁰C oder darunter erwärmt wird, bis sich eine beträchtliche Menge einer Verbindung der Formel

N-N
R-C C-NH-R¹

worin R und R¹ wie vorher definiert sind, gebildet hat, die saure Schicht abgetrennt wird, die organische Schicht in dem Reaktionsgefäß belassen wird, die organische Schicht azeotrop getrocknet wird, ein Isocyanat der Formel

worin R" einen C.-C₄-Alkylrest bedeutet, zugesetzt wird, durch anschließendes Erwärmen der entstandenen Mischung ein Thiadiazol der Formel

N-N O

R-C C-N-C-NH-R" ,

R¹

S _Rl

OBiQWA INSPECTED 3098 4 9/1211

worin R, R^r und R^{1 r} wie vorher definiert sind, erzeugt wird und das Thiadiazol isoliert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^r und R'¹ Methylreste und R einen Trifluormethyl- oder t.-Bttty!rest bedeuten.

3G084S/12Tt