CN110372634B - 一种合成2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成2‑甲基氨基‑5‑叔丁基‑1,3,4‑噻二唑的方法，以特戊酸和水合肼为原料，经脱水反应得到中间体I；将中间体Ⅰ与硫化剂经硫化反应得到中间体Ⅱ；将中间体Ⅱ脱水关环得到中间体Ⅲ；将中间体Ⅲ和多聚甲醛经缩合反应得到中间体Ⅳ；将中间体Ⅳ经还原反应得到2‑甲基氨基‑5‑叔丁基‑1,3,4‑噻二唑。本发明针对现有技术中反应原料不易得，工业化操作困难及反应过程容易造成环境污染等问题，提出了一种原料易得，过程环保且易于工业化生产的合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备领域，尤其涉及一种合成2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑的方法。
背景技术
2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑是特丁噻草隆(通用名tebuthiuron)的中间体，特丁噻草隆是一种防除草本和禾本植物的广谱除草剂，主要用于防除非耕地杂草，牧场区的灌木，甘蔗田中的禾本科和阔叶杂草。
在文献DE3113328A1、DE3314190和GB1195672中都使用了2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑这一关键中间体合成特丁噻草隆。在US4283543、US3887572和US3803164文献报道过中间体2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑的合成方法，采用N-甲基氨基硫脲为原料，在大过量的多聚磷酸三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷等含磷的脱水试剂作用下制备的，该工艺会产生大量的含磷废水，污水处理难，不利于工业化生产；另外原料N-甲基氨基硫脲由甲胺、二硫化碳和水合肼缩合而得，有非催化法和硫磺催化，收率低、产品含量低、难提纯，且二硫化碳的使用和储存均有严格要求，二硫化碳对环境和人体危害较大。
因此，提高特丁噻草隆中间体2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑的合成效率，降低合成成本，减少环境污染是本发明的研究方向。
发明内容
针对现有技术中反应原料不易得，工业化操作困难及反应过程容易造成环境污染等问题提出了一种原料易得，过程环保且易于工业化生产特丁噻草隆中间体2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑的合成方法。
本发明的目的是提供一种合成2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑的方法，化学反应方程式如下：
具体包括如下步骤：
(1)以特戊酸和水合肼为原料，经脱水反应得到中间体Ⅰ；
(2)将中间体Ⅰ与硫化剂经硫化反应得到中间体Ⅱ；
(3)将中间体Ⅱ脱水关环得到中间体Ⅲ；
(4)将中间体Ⅲ与多聚甲醛经缩合反应得到中间体Ⅳ；
(5)将中间体Ⅳ经还原反应得到2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑。
其中，所述中间体Ⅰ为2,2-二甲基-丙酸酰肼；所述中间体Ⅱ为三甲基乙酰基氨基硫脲；所述中间体Ⅲ为5-叔丁基-[1,3,4]噻二唑-2-基胺；所述中间体Ⅳ为5-叔丁基-N-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺。
优选地，以摩尔比计，步骤(1)中，特戊酸：水合肼＝1：1.7～1.8。
优选地，以摩尔比计，步骤(2)中，中间体I：硫化剂＝1：1.2～1.3。
优选地，步骤(2)中，所述硫化剂选自硫氰酸胺、硫氰酸钠、硫氰酸钾中的一种。
优选地，步骤(2)中，所述硫化剂为硫氰酸胺。
使用硫氰酸铵为硫化剂，硫原子100％利用，避免环境污染。
优选地，步骤(3)中，所述脱水关环在脱水剂作用下进行，所述脱水剂选自浓硫酸、醋酐中的一种或两者的混合；优选所述脱水剂为浓硫酸。
所述中间体Ⅱ在硫酸作用下进行脱水关环，可以避免大量高磷废水产生。
优选地，步骤(3)中，所述脱水剂与所述中间体Ⅱ的投料摩尔比为1：0.3。
优选地，以摩尔比计，步骤(4)中，中间体Ⅲ：多聚甲醛＝1：1.1。
优选地，步骤(5)所述还原反应在催化剂作用下进行，所述催化剂为雷尼镍或钯碳；优选所述催化剂的用量为所述中间体IV用量的5‰～5％。
步骤(5)中，所述中间体Ⅳ在催化剂的作用下催化加氢发生还原反应，反应条件温和，环保安全，避免使用硼氢化钠等还原剂产生大量含硼酸盐的废水。
优选地，步骤(1)所述脱水反应在溶剂中进行，所述溶剂选自甲苯、苯、二氯乙烷中的一种。
优选地，步骤(1)所述脱水反应在催化剂作用下进行，所述催化剂选自钛酸异丙酯、钛酸四丁酯中的一种。
优选地，步骤(2)中所述硫化反应在酸的催化下进行，所述酸为盐酸、硫酸、醋酸中的一种。
优选地，步骤(4)所述缩合反应在碱的作用下进行，所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种。
优选地，步骤(4)所述缩合反应的反应温度为0～30℃，优选20℃。
优选地，步骤(5)所述还原反应的温度为50～100℃，压力为1～3MPa。
作为本发明的一种优选实施方式，本发明所述的合成2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑的方法，化学反应方程式如下：
具体包括如下步骤：
(1)以特戊酸和水合肼为原料，在催化剂作用下经脱水反应得到中间体I；其中，所述特戊酸与所述水合肼的摩尔比为1：1.7～1.8；
(2)将中间体Ⅰ与硫氰酸铵在酸的催化下经硫化反应得到中间体Ⅱ；其中，所述中间体Ⅰ与所述硫氰酸铵的摩尔比为1：1.2～1.3；
(3)中间体Ⅱ在浓硫酸的作用下脱水关环得到中间体Ⅲ；其中，所述浓硫酸与所述中间体Ⅱ的摩尔比为1：0.3；
(4)中间体Ⅲ与多聚甲醛在碱的作用下经缩合反应得到中间体Ⅳ；中所述中间体Ⅲ与所述多聚甲醛的摩尔比为1：1.1；
(5)中间体Ⅳ在催化剂的作用下，与氢气经还原反应得到2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑；其中，所述催化剂的用量为所述中间体IV用量的5‰～5％。
本发明反应原料易得，工业化操作简单且过程环保，纯度不低于98％。同时，反应条件温和可控，原料利用率高，非常利用工业化生产。
附图说明
图1为2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑的核磁谱图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
(1)1L的反应瓶中加入甲苯，开启搅拌，依次加入204g特戊酸，8g钛酸四丁酯，控制温度30-40度，滴加172g水合肼，滴毕，将反应液缓慢升温至回流，反应过程中会有水生成，用分水器分水。保温回流7h，取样中控。后处理：将反应体系降温至0-5度，有固体析出，抽滤，得湿品140g中间体I(2,2-二甲基-丙酸酰肼)，HPLC：93％。
(2)在250ml的反应瓶中加入水，开启搅拌，加入20g中间体Ⅰ，15.7g硫氰酸铵，搅拌10min，缓慢滴加30％盐酸20g，滴毕，温度为40度。将反应体系升温至65度，保温反应60h，有固体析出，将反应液降温至20度，抽滤，得29g中间体Ⅱ。
(3)100ml反应瓶中加入水，72g浓硫酸，搅拌，加入42g中间体Ⅱ，缓慢升温至100度，保温2h，取样中控，原料无剩余，将反应液降温至室温，倒入200ml冰水中，水相用30％液碱溶液调pH为7-8，有大量固体析出，过滤，得湿品50g中间体Ⅲ(5-叔丁基-[1,3,4]噻二唑-2-基胺)，HPLC98.3％。
(4)在四口反应瓶中加入27％甲醇钠甲醇溶液510g，开启搅拌，加入94g中间体Ⅲ、600ml甲醇、18g多聚甲醛，室温搅拌4h，取样TLC中控，原料无剩余，盐酸中和反应，浓缩甲醇，浓缩液加入水中，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得Ⅳ92g，HPLC97％。
(5)2L高压釜中加入甲醇400ml，加入中间体Ⅳ50g，加入雷尼镍2g。密闭反应釜，氮气置换三次，氢气置换三次，然后控温60℃，压力1.2MPa加氢反应，当压力降低至0.8MPa后继续补氢至1.2MPa，5h后压力基本不降低，继续反应30min。卸压，反应液抽滤，滤液浓缩得白色产品45.3g，HPLC98.5％。
2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑和核磁谱图见图1。
实施例2
(1)500ml的反应瓶中加入二氯乙烷，开启搅拌，依次加入80g特戊酸，4g钛酸异丙酯，控制温度30-40度，滴加68.8g水合肼，滴毕，将反应液缓慢升温至回流，反应过程中会有水生成，用分水器分水。保温回流8h，取样中控。后处理：将反应体系降温至0-5度，有固体析出，抽滤，得湿品52g中间体I(2,2-二甲基-丙酸酰肼)，HPLC：91％。
(2)在250ml的反应瓶中加入水，开启搅拌，加入20g中间体Ⅰ，15.7g硫氰酸铵，搅拌10min，缓慢滴加10％硫酸15g，滴毕，温度为40度。将反应体系升温至65度，保温反应30h，有固体析出，将反应液降温至20度，抽滤，得18g中间体Ⅱ。
(3)100ml反应瓶中加入水，50g浓硫酸，搅拌，加入30g中间体Ⅱ，缓慢升温至110度，保温2h，取样中控，原料无剩余，将反应液降温至室温，倒入100ml冰水中，水相用30％液碱溶液调pH为7-8，有大量固体析出，过滤，得湿品30g中间体Ⅲ(5-叔丁基-[1,3,4]噻二唑-2-基胺)。
(4)在四口反应瓶中加入乙醇溶液600ml，开启搅拌，分批加入乙醇钠147.5g，然后加入80g中间体Ⅲ，搅拌溶解，加入15.1g多聚甲醛，室温搅拌5h，取样TLC中控，原料无剩余，盐酸中和反应，浓缩乙醇，浓缩液加入水中，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得Ⅳ78g，HPLC95.4％。
(5)2L高压釜中加入乙醇500ml，加入中间体Ⅳ56g，加入钯碳1.5g。密闭反应釜，氮气置换三次，氢气置换三次，然后控温100℃，压力2.0MPa加氢反应，当压力降低至1.2MPa后继续补氢至2.0MPa，4h后压力基本不降低，继续反应30min。卸压，反应液抽滤，滤液浓缩得白色产品51.2g，HPLC98.3％。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (15)
1.一种合成2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑的方法，其特征在于，化学反应方程式如下：
具体包括如下步骤：
(1)以特戊酸和水合肼为原料，经脱水反应得到中间体Ⅰ；
(2)将中间体Ⅰ与硫化剂经硫化反应得到中间体Ⅱ；所述硫化剂选自硫氰酸胺、硫氰酸钠、硫氰酸钾中的一种；
(3)将中间体Ⅱ脱水关环得到中间体Ⅲ；
(4)将中间体Ⅲ与多聚甲醛经缩合反应得到中间体Ⅳ；
(5)将中间体Ⅳ经还原反应得到2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以摩尔比计，步骤(1)中，特戊酸：水合肼＝1：1.7～1.8。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以摩尔比计，步骤(2)中，中间体I：硫化剂＝1：1.2～1.3。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述硫化剂为硫氰酸胺。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述脱水关环在脱水剂作用下进行，所述脱水剂选自浓硫酸、醋酐中的一种或两者的混合。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述脱水剂为浓硫酸。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述脱水剂与所述中间体Ⅱ的投料摩尔比为1：0.3。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以摩尔比计，步骤(4)中，中间体Ⅲ：多聚甲醛＝1：1.1。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)所述还原反应在催化剂作用下进行，所述催化剂为雷尼镍或钯碳。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述催化剂的用量为所述中间体IV用量的5‰～5％。
11.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述脱水反应在溶剂中进行，所述溶剂选自甲苯、苯、二氯乙烷中的一种；
和/或：步骤(1)所述脱水反应在催化剂作用下进行，所述催化剂选自钛酸异丙酯、钛酸四丁酯中的一种。
12.根据权利要求1或3或4所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述硫化反应在酸的催化下进行，所述酸为盐酸、硫酸、醋酸中的一种。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)所述缩合反应在碱的作用下进行，所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种。
14.根据权利要求1或8或9或10所述的方法，其特征在于，步骤(4)所述缩合反应的反应温度为0～30℃；
和/或：步骤(5)所述还原反应的温度为50～100℃，压力为1～3MPa。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，步骤(4)所述缩合反应的反应温度为20℃。
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