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(2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäurehydrazide und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf neue (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäurehydrazide und
auf Verfahren zu deren Herstellung.
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Diese Hydrazide als Ausgangssubstanzen bieten besondere Vorteile bei
der Herstellung der entsprechenden Acetamide. Auch haben diese Hydrazide bzw. 1,2-Dis-hydrazide
als solche pharmakologische lVirksamkeit, z.B. als Psychopharmaka.
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Die Substanz (2-Oxo-pyrrolidin-1)-acetamid ist in neuerer Zeit unter
dem generic name Piracetam als Arzneimittel gegen Reisekrankheit,zur Behandlung
seniler Involution (A.J.Stegink, Arznçimittelforschung 22, 1972, Nr. 6, Seiten 975
-977) und als nootropes Mittel zur günstigen Beeinflussung des Lernvermögens eingesetzt
worden (. Strehl, A. Brosswitz, Therapiewoche 36, 1972, Seite 2975).
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Aus der Deutschen Offenlegungsschrift 1 62o 608 ist bekannt, das
(2-Oxo-pyrrolidin-1)-acetamid aus (2-Oxopyrrolidin-1)-essigsäureäthylester durch
Amidierung mit Ammoniak herzustellen. Nach diesem Verfahren erhalt man jedoch nur
sehr unreine Produkte, die zwecks Reinigung mehrfach umkristallisiert werden müssen;
das bringt jedoch nicht nur einen erheblichen technischen Aufwand mit sich, sondern
führt auch zu Ausbeuteverlusten. Außerdem braucht man bei diesem Verfahren außerordentlich
große Ammoniak-Überschüsse, nämlich mehr als 1o-fache Anteile NH3, als stöchiometrisch
für die Umsetzung erforderlich ist. So müssen dann mehr als 9 Mol Ammoniak je Mol
(2-Oxo-pyrrolidin-1)-acetamid entfernt und unter großem Aufwand aufgearbeitet und/oder
beseitigt werden. Außerdem benötigt dieses bekannte Verfahren ganz erhebliche Lösungsmittelmengen;
das führt ebenfalls zu erheblichen Verfahrens- und Kostenbelastungen. Weitere Beeinträchtigungen
bei dem bekannten Verfahren, u.a. bei der Handhabung der Vorrichtungen und im Hinblick
auf die Umweltverschmutzung, resultieren daraus, daß während der Reaktion der Ammoniak
ständig in Gasform eingeleitet wird.
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Die Aufgabe der Erfindung liegt daher in der Schaffung solcher chemischer
Verbindungen, die bei der Umsetzung zu den entsprechenden Acetamiden eine Vereinfachung
in den Reaktionen und bei der Handhabung der Vorrichtungen gestatten und gleichzeitig
den Einsatz großer Überschußmengen von Reaktionskomponenten vermeiden.
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Erfindungsgemäß wird diese Aufgahe mithilfe der neuen (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäurehydrazide
der Formel
wobei R die Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer Gruppe der Formel
hat, gelöst.
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Diese neuen Hydrazide werden dadurch hergestellt, daß man (2-Oxo-pyrrolidin-1)
-essigsäureester der Formel
wobei R2 eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Hydrazin
oder mit einem Hydrazinderivat der Formel I, worin R1 -die Bedeutung eines Wasserstoffatoms
hat, umsetzt.
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In einer besonderen Ausführungsform ist bei diesem Verfahren vorgesehen,
daß man (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäureester der Formel III verwendet, worin R2
die Bedeutung von -CH3 oder -c ii hat.
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Man kann diese Umsetzung in Anwesenheit eines Lösungsmittels ausführen.
Ferner kann man bei der Umsetzung erhöhte Temperatur anwenden.
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Dieses Verfahren ist technisch einfach durchführbar.
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Es werden reine Endprodukte in sehr guten Ausbeuten erhalten.
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Ein besonderer Vorteil dieses Verfahrens liegt darin, daß der z.B.
als Ausgangssubstanz eingesetzte (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäureäthylester in technischer
Qualität bzw. in der rohen Form verwendet werden kann, wie er aus seinem Elerstellungsverfahren
anfällt. Wenn man nämlich bisher bekannte (also auch andere) (2-Oxo-pyrrolidin-1)
-essigsäureester verwenden will, stellt man fest, daß diese jeweils nur in stark
verunreinigter Form zur Verfugung stehen und infolge der hohen Siedepunkte nur schwer
und aufwendig zu reinigen sind. Die Unreinheit dieser Essigsäureester spielt bei
dem erfindungsgemäßen Verfahren keine Rolle, da die iiydrazidbildung stets glatt
verläuft und sehr reine Hydrazide erhalten werden.
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Die Umsetzung der (2-Oxo-pyrrolidin-1) -essigsäureester der Formel
III mit Hydrazin verläuft im allgemeinen exothern und beginnt daher bein Zusamlremi^ischen
der Komponenten spontan. Dabei ist dic Reaktionsgeschwindigkeit u.a. von der
Reaktivität
der Estergruppierung abhängig. Man kann die Temperatur der Mischung, deren Reaktion
z.B. bei Zimmertemperatur bereits beginnt, entweder durch die Entwicklung der eigenen
Reaktionswärme oder auch durch zusätzliche Zuführung äußerer Wärme erhöhen. Dadurch
stellt man die Reaktionsgeschwindigkeit auf die Reaktivität der Komponenten ein.
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Die Verwendung von (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäuremethylester ist
wegen der Reaktivität dieses Esters bevorzugt.
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Man kann aber auch in gleicher Weise den Äthylester, den Propylester,
den Isopropylester oder die Butylester verwenden.
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Zweckmäßig ist, wenn man für diese Umsetzung ein Lösungsmittel zusätzlich
verwendet, beispielsweise niedrige Alkanole, wie Methanol oder Isopropanol, Durch
die Verwendung eines Lösungsrnittels läßt sich die Umsetzung noch genauer steuern
und der Temperaturanstieg bis zu einer bestimmten Höhe regulieren. Die zusätzliche
Verwendung eines Lösungsmittels hat Einfluß auf die Wärmeverteilung im Reaktionsgemisch,
auf die Reaktionsgeschwindigkeit und daher auf die Gesamtzeit der Umsetzung. Wenn
im Anschluß an das Vermischen der Komponenten (durch Eintropfen des Esters) die
Temperatur bis zum Sieden des Lösungsmittels erhöht wird, 1YRt sich durch das ausgewählte
Lösungsmittel auch diese Temperatur genau einstellen.
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So wird beispielsweise bei der Umsetzung mit dem Essigsäuremethylester
in Methanol oder Isopropanol im Anschluß an das Vermischen der Komponenten noch
einige Stunden zum Rückfluß
erhitzt. Anschließend kristallisiert
das erwünschte Hydrazid aus der erkalteten Reaktionsmischung aus und kann leicht
gewonnen, mit einem Lösungsmittel nachgewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet
werden.
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Für die Umsetzung des Esters der Formel III mit Hydrazin benötigt
man zur Bildung des Hydrazids auf diese Weise etwa molare Verhältnisse, d.h. 1 Mol
Ester auf 1 Mol Hydrazin.
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Zweckmäßig arbeitet man jedoch mit einem geringen Hydrazinüberschuß,
beispielsweise mit 1,1 oder 1,2 Mol Hydrazin auf 1 Mol Ester. Man kann bei diesem
Verfahren das übliche, technisch erhältliche Hydrazinhydrat einsetzen. Sofern man
Lösungsmittel, die geringe Wasseranteile enthalten, und/oder Hydrazinhydrat einsetzt,
wird das Wasser durch azeotrope Destillation ohnehin zuerst und leicht abgetrieben,
so daß es nicht stört.
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Wenn man weniger als 1 Mol Hydrazin je Mol Ester einsetzt, beispielsweise
o,9 Mol Hydrazin, ergeben sich trotz des theoretischen Esterüberschusses im Reaktionsgemisch
keine Nachteile. Bei Esterüberschuß kann das zunächst gebildete Hydrazid der Formel
I, worin R1 die Bedeutung von Wasserstoff hat, mit dem Ester weiter reagieren, wobei
das Hydrazid der Formel I entsteht, worin R1 die Bedeutung einer Gruppe der Formel
II hat.
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Wenn auf diese Weise beide Hydrazide nebeneinander entstehen, ergeben
sich keine Schwierigkeiten, diese Substanzen voneinander zu trennen.
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Das Hydrazid der Formel I, worin R1 die Bedeutung von Wasserstoff
hat, ist beispielsweise in warmem Methanol oder warmem Isopropanol löslich, dagegen
das Hydrazid der Formel I, worin R1 die Bedeutung einer Gruppe der Formel II hat,
nur in heißem Methanol löslich. Das bedeutet, daß man zunächst mit warmem Isopropanol
die eine Verbindung sauber abtrennen kann.
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Die Bildung des Hydrazidsder Formel 1, worin R1 die Bedeutung einer
Gruppe der Formel II hat, nämlich 1,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-1) -essigsäurehydrazid,
erfolgt im allgemeinen bei höherer Temperatur (oberhalb 50 C, vorzugsweise zwischen
1ovo0 und 1bo°C), bei nur geringen Lösungsmittelanteilen bzw. ohne Verwendung von
Lösungsmittel und bei entsprechendem Esterüberschuß, wenn man von Hydrazin als zweiter
Umsetzungskomponente ausgeht, bzw. durch Umsetzung-direkt zwischen dem (2-Oxo-pyrrolidin-1)
-essigsäurehydrazid und dem (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäureester. Wenn man als Lösungsmittel
solche mit höherem Siedepunkt und beispielsweise in kleineren Mengen einsetzt, z.B.
Butanole oder Isobutanol oder Gemische davon, kann man bei den entsprechenden Mengenverhältnissen
der Ausgangssubstanzen die Bildung des-1-,2-Eis-hydrazidssteigern.
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Die Verwendung von geringen Lösungsmittelmengen dabei hat den Vorteil,
daß sich ein im Lösungsmittel suspendierter Kzistallbrei ergibt, der leicht aufgearbeitet
werden kann. Auch kann man als Ausgangskomponenten beispielsweise (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäurehydrazid
und (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäuremethylester ohne Lösungsmittel mischen, erhitzen
und durch Wiederauflösung in Methanol das reine 1,2-Bis-hydrazid gewinnen.
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Die (2-Oxo-pyrrolidin-1) -essigsäurehydrazide der Formel I können
durch Reduktion bzw. Hydrierung in (2-Oxopyrrolidin-1)-acetamid in äußerst reiner
Form übergeführt werden. Für diese Reaktion können die Hydrazide der Formel 1 sowohl
in der Form, wo R1 die Bedeutung von Wasserstoff hat, als auch in der anderen Form,
wo R1 die Bedeutung einer Gruppe der Formel II hat, verwendet werden. Man kann auch
Gemische dieser beiden Substanzen einsetzen, ohne daß sich irgendwelche Nachteile
ergeben. Infolgedessen brauchen die erfindungsgemäßen Hydrazide, die zwar leicht
in sehr reiner Form isoliert dargestellt werden können, nicht isoliert zu werden,
falls sie aus einer Verfahrensvariante (Lösungsmittel, Temperatur, Molverhältnisse
etc.) im Gemisch anfallen.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man die Hydrazide in
so yut wie quantitativer Ausbeute.
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Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher veranschaulicht.
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Beispiel 1 herstellung von (2-Oxo-pyrrolidin-1) -essigsäurehydrazid.
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In eine Lösung von 38 g Hydrazin in 200 ml Isopropanol tropft man
unter Rühren 157 g (1 Mol) (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäuremethylester ein. Die Reaktion
verläuft exotherm; darauf wird die Geschwindigkeit des Eintropfens abgestimmt.
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Man kann durch Einfluß von außen und durch die Tropfgeschwindigkeit
dafür sorgen, daß die Temperatur langsam auf etwa So0C ansteigt. Danach wird das
Reaktionsgemisch noch 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch
erkalten. Aus dem erkalteten Reaktionsgemisch kristallisiert das Hydrazid in Form
von farblosen Kristallen aus. Der Kristallbrei wird abgesaugt, mit kaltem Isopropanol
2 x nachgewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet.
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Die Ausbeute an Hydrazid beträgt 142,9 g (91 % der Theorie); der
Schmelzpunkt beträgt 580C.
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Die Stickstoffbestimmung ergibt folgendes: berechnet 26,74% gefunden
: 26,87% 1 Die Mutterlauge in unveränderter Form wird beim nächsten Ansatz erneut
verwendet, wobei sich die Ausbeute leicht auf 96% der Theorie erhöht.
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Beispiel 2 Herstellung von 1,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-1)-essigsäurehydrazid
Eine Mischung aus 157 g (1 Mol) (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäurehydrazid und 157
g (1 Mol) (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäuremethylester wird 24 Stunden lang unter
Rühren auf 150 bis 170°C erhitzt. Man läßt dann das Reaktionsgemisch
abkühlen.
Das auf Zimmertemperatur erkaltete Reaktionsgemisch wird anschließend mit 400 ml
Methanol bis zur vollständigen Auflösung unter Rühren am Rückfluß erhitzt.
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Beim Abkühlen kristallisieren farblose Kristalle aus, die abgesaugt,
mit Isopropanol gewaschen und bei 50°C getrocknet werden. Man erhält das gewünschte
Hydrazid in einer Ausbeute von 234,3 g (83% der Theorie); der Schmelzpunkt beträgt
1710C.
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Die Stickstoffbestimmung ergibt folgendes: berecllnet: 19,85 N gefunden
: 19,8 Die Mutterlauge kann in unveränderter Form für mehrere Ansätze erneut verwendet
werden, wodurch die Ausbeute auf 94 % steigt.