DE2440542A1 - 3- eckige klammer auf 1-hydroxy-2(3- oder 4-hydroxypiperidino)-aethyl eckige klammer zu -5-phenylisoxazole, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents
3- eckige klammer auf 1-hydroxy-2(3- oder 4-hydroxypiperidino)-aethyl eckige klammer zu -5-phenylisoxazole, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittelInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Description
DIPL.-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS
PATENTANWALT
23.
)97l
3M0M3HENM.
PHONE: 47 40 75
u.Z.: K 953 (Vo/kä) Case: F 2335 HO
SHIONOGI & CO., LTD., Osaka, Japan
" 3-/i-Hydroxy-2-{3- oder 4-hydroxypiperidino)-äthyl7-5-Phenylisoxazole,
Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel '·
Priorität: 23- August 1973, Japan, Nr. 94 563 und 94 565/73
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung -der Verbindungen
der allgemeinen Formel I wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:
509810/1 12@
2 4 4 Ü 5 A 2 π
,—CH-CH0 Π \ / 2
n γ
7I Γ
Ln^ OH
CH-CHX
[IYb]
X bedeutet einen reaktionsfähigen funktioneilen Rest. Die Hydroxyl-
oder Ketogruppe am Piperidinring steht in der 3- oder 4-Stellung.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird nachstehend näher erläutert.
(a) Umsetzung von 3-(1T2-Epoxyäthyl)-5-phenylisoxazol (II) mit
3- oder 4-Hydroxyplperidin
Die Umsetzung kann bei Temperaturen von 20 bis 2000C während
eines Zeitraums von etwa 10 Minuten bis 60 Stunden bei Normaldruck durchgeführt werden. Die Reaktionsbedingungen hängen von
der Art der Ausgangsverbindungen ab. Gegebenenfalls kann die
Umsetzung in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol,
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einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Pentan, Hexan oder
Heptan, einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol,
einem halogeniertem Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder
Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid
oder, deren Geraisch durchgeführt werden. Bei Verwendung von
überschüssigem 3- oder 4~Hydroxypiperidin kann die Umsetzung
auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
(b) Umsetzung eines in der 2-Stellung der Äthvlgruppe durch
einen reaktionsfähigen Rest substituierten 5-(1-Hydroxy-
äthyl)-5-phenylisoxazol (III) mit 3- oder 4-Hydroxy piperidin
Als reaktionsfähiger Rest kann beispielsweise ein Halogenatom,
wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Arylsulfonyloxygruppe,
wie die Benzolsulfonyloxy- oder Tosyloxygruppe dienen.
Die Umsetzung kann in gleicher Weise wie vorstehend in (a) beschrieben, durchgeführt werden.
(c) Reduktion von 3-(3- oder 4-Hydroxyplperidino)-acetyl-5-phenylisoxazol (IVa) oder 3-(3- oder 4-Ketopiperidino)-acetvl-5-phenvlisoxazol (IVb) mit einem komplexen Metallhydrid
Beispiele für verwendbare komplexe Metallhydride sind Alkaliborhydride, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydrid, Alkalialuminiumhydride, wie Lithium- oder Natriumaluminiumhydrid,
Natriumcyanborhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-alumini- '
niumhydrid und Natrium-diäthylaluminiumhydrid. Die Reduktion
wird in üblicher Weise und im allgemeinen bei Temperaturen von
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O bis 10O0C bei Atmosphärendruck durchgeführt. Beispiele für
verwendbare Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol und Äthylenglykol, Äther, wie Diäthyläther,
Dioxan und Tetrahydrofuran. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt von der Art des verwendeten Reduktionsmittels ab.
Die Salze der Verbindungen der Formel I können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Beispiele für diese
Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Kohlensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure,
Citronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Phthalsäure und Palmitinsäure.
Die Herstellung der Salze erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit der Säure in
einem Lösungsmittel, wie V/asser, Methanol, Äthanol, Benzol oder Toluol.
Die Verbindungen der Formel I können als Racemat, d- und
1-Isomer vorliegen. Die Erfindung betrifft sämtliche derartigen
Isomeren. Die Spaltung der Racemate kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Beide Isomeren besitzen pharmakologische
Aktivität. Die Verbindungen können daher im Gemisch oder in optisch reiner Form verwendet werden.
Es ist bekannt, daß 3-(1-Hydroxy-2-piperidinoäthyl)-5-phenylisoxazol
antiphlogistische und analgetische Aktivität besitzt.
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Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch eine sehr hohe antiphlogistische und analgetische Wirkung und geringe
akute Toxizität aus und sie sind darin dem bekannten 3-(1-Hydroxy-2-piperidinoäthyl)-5-phenylisoxazol
überlegen. Die Salze der Verbindungen der Formel I zeigen gleiche Aktivität. Daher
können diese Verbindungen und ihre Salze zur Behandlung verschiedener rheumatischer Erkrankungen, Entzündungen oder
Schmerzen entweder allein oder in Kombination mit üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln
und/oder Hilfsstoffen verwendet werden. Spezielle Beispiele
für Darreichungsformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Granulate, Pulver, Suppositorien und Injektionspräparate.
Die Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Erfindung.
Beispiel 1
(a) Ein Gemisch von 580 mg 3-(1,2-Epoxyäthyl)-5-phenylisoxazol
und 625 mg 4-Hydroxypiperidin wird 30 Minuten auf 800C erhitzt
und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch auf eine mit Kieselgel gefüllte Säule gegeben und chromatographisch gereinigt.
Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 450 mg 3-/i-Hydroxy-2-(4-hydroxypiperidino)-äthyl7-5-phenylisoxazol.
Nach Umkristallisation aus Äthylacetat-Hexan werden 259 mg farblose Prismen vom F. 117 bis 119°C erhalten.
(b) Ein Gemisch von 268 mg 3-(1-Hydroxy-2-bromäthyl)-5-phenylisoxazol
und 121 mg 4-Hydroxypiperidin wird in 4 ml eines Gemisches von 99prozentigem Äthanol und Benzol (1:1) gelöst.
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_6- 244 U 542 π
Die Lösung wird mit 168 mg Natriumbicarbonat versetzt und
5 Stunden auf 700C erwärmt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel
abdestilliert und der Rückstand an einer mit Kieselgel gefüllten Säule chromatographisch gereinigt. Eluiert
wird mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert.
Ausbeute 180 mg 3-/ί-Hydroxy-2-(4-hydroxypiperidino
)-äthyl7-5-phenylisoxazol in farblosen Prismen vom
F. 117 bis 1190C
(c) Eine Lösung von 25 mg 3-(4-Hydroxypiperidino)-acetyl-5-phenylisoxazol
in 10 ml Diathyläther wird mit einer Lösung von 15 mg Natriumborhydrid in 1,0 ml Äthanol versetzt und 1 Stunde
gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mit V/asser versetzt, die Lösung mit Kalilauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der
Chloroformextrakt wird eingedampft und der Rückstand an einer mit Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert. Eluiert wird
mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol. Das Eluat wird eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus einem
Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 20 mg 3τ/ί -Hydroxy-2-(4-hydroxypiperidino)-äthyl/-5-phenyl-
isoxazol in farblosen Prismen vom F. 117 bis 1190C.
(a) Ein Gemisch von 1,05 g 3-0,2-Epoxyäthyl)-5-phenylisoxazol
und 1,13 g 3-Hydroxypiperidin wird 20 Minuten auf 700C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf eine mit Kiesel-
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2 4 A O 5 A 2
gel gefüllte Säule gegeben und chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 1,25 g 3-/Ϊ-Hydroxy-2-(3-hydroxypi
xjeridino)-äthyl/-5-phenyli soxazol.
Eine Suspension der Verbindung in 6,5 ml Wasser wird mit 5,6 ml GOprozentiger Perchlorsäure versetzt. Die entstandene Fällung
wird abfiltriert und aus einem Gemisch von 2 ml 99prozentigem Äthanol und 8 ml Äthylacetat umkristallisiert. Das Perchlorat
schmilzt bei 151 bis 153°C.
Das Perchlorat. wird in Natronlauge suspendiert und die entstandene
freie Ba.c,e mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt
wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 544 mg kristallines 3-/Ϊ-Hydroxy-2-(3-hydroxypiperidino)-äthyl/-5-phenylisoxazol.
Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan werden 388 mg farblose Prismen vom F. 94 bis 960C erhalten.
(b) 1,05 g 3-(3-Hydroxypiperidino)-acetyl-5-phenylisoxazol v/erden
gemäß Beispiel 1 (c) reduziert. Ausbeute 0,28 g 3-/i-Hydroxy-2-(3-hydroxypiperidino)-äthyl/-5-phenylisoxazol.
Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan werden farblose Prismen vom F, 94 bis 960C erhalten.
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Claims (3)
1. 3-/i-Hydroxy-2-(3- oder 4-hydroxypiperidino)-äthyl/-5-phenylisoxazole
der Formel I
CH-CH2-N y\
(I)
und ihre Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
entweder
(a) 3-(i,2-Epoxyäthyl)-5-phenylisoxazol oder ein in der
2-Stellung der Äthylgruppe durch einen reaktionsfähigen Rest substituiertes 3-(i-Hydroxyäthyl)-5-phenylisoxazol
mit 3- oder A-Hydroxypiperidin auf Temperaturen von 20 bis 2000C erhitzt oder
(b) 3-(3- oder 4-Hydroxypiperidino)-acetyl-5-phenylisoxazol
oder 3-(3- oder 4-Ketopiperidino)-acetyl-5-phenylisoxazol mit einem komplexen Metallhydrid bei Temperaturen von 0
bis 1000C reduziert und gegebenenfalls die nach (a) oder
(b) erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder
Hilfsstoffe.
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