DE2435618B2 - Desalanyltetain-Derivate - Google Patents

Desalanyltetain-Derivate

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DE2435618B2
DE2435618B2 DE2435618A DE2435618A DE2435618B2 DE 2435618 B2 DE2435618 B2 DE 2435618B2 DE 2435618 A DE2435618 A DE 2435618A DE 2435618 A DE2435618 A DE 2435618A DE 2435618 B2 DE2435618 B2 DE 2435618B2
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Edward Prof. Dr.-Ing.-Chem. Borowski
Wojciech Dr.-Ing.-Chem. Gruszecki
Malgorzata Dipl.-Ing.-Chem. Gumieniak Geb. Lewandowska
Jerzy Dipl.-Ing.-Chem. Gumieniak
Maciej Dr.-Ing.-Chem. Gdynia Smulkowski
Hanna Dr.-Ing.- Chem. Danzig Wojciechowska Geb. Wojciechowska
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Description

in der
R1 eine Hydroxylgruppe oder
eine Gruppe der allgemeinen Formel 2 ist
—O—CH-Ο—Χ
R3
(2)
worin
R3 ein Wasserstoffatom oder
eine Methyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe und X eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder eine Acetyl- oder Pivaloylgruppe ist,
R2 ein Wasserstoffatom, der L- oder D-Alanylrest oder ein N-Acyl-L-alanylrest der allgemeinen Formel 3
R4—NH-CH-CO- (3)
CH,
R4 der L-Phenylalanylrest oder eine Acylgruppe R5 - CH2 - CO - ist,
worin
R5 ein Wasserstoffatom oder
eine Phenyl-, Phenoxy-, 2-Furyl- oder 2-Thienylgruppe ist, und
Z ein Sauerstoffatom oder
eineOximgruppe =N-OR6oder eine Hydrazongruppe = N-NH-Rl)ist,
worin
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe ist,
ausgenommen die Kombinationen:
R1 Hydroxyl. Z!Sauerstoff mit R-Wasserstoff, mit R-L-Alanyl und mit R2 L-Phenylalanyl-L-alanyl.
Die Erfindung betrifft vom Desalanyltetain mit der Formel
H-.N—CH-COOH
CH,
abgeleitete antibakteriell wirksame Derivats mit gesteigerter chemischer Stabilität
Desalanyltetain oder 2,3-Epoxycyclohexanon-4-L-alanin wird durch enzymatische Spaltung des Antibiotikums Tetain (Krynski S., Borowski E. et al., Bull. State Inst.Mar.Trop.Med,Gdansk,3,301/1952/, Borowski E., Przemysl Chemiczny 9, 503/1953/, Chem. Abstr. 51 :3092 h/1957/) gewonnen, das durch den Stamm # Bacillus pumilus erzeugt wird und ein Dipeptid aus Desalanyltetain und L-Alanin ist.
Tetain selbst weist eine sehr hohe antibakterielle Aktivität auf, wobei sein Wirksamkeitsbereich zahlreiche sowohl grampositive als auch gramnegative als auch viele weitere Mikroorganismen umfaßt.
Dabei ist eine besonders wertvolle Eigenschaft des Tetains seine niedrige Toxizität für den tierischen Organismus. Dies beruht auf einem selektiven Wirkungsmechanismus, der die Murein-Synthese für den Aufbau der Zellwand von Mikroorganismen hemmt. Und zwar wird der Einbau von L-Alanin in ein Derivat der N-Acetylrrciraminsäure, das ein Vorläufer des Mureins ist, gehemmt (Chmara, H., Borowski E., Biochem, Biophys. Res. Commun., 52,1381 /1973/ und 55, 1147/1973/).
Untersuchungen haben ergeben, daß Tetain ein Gemisch zweier isomerer Verbindungen, des Tetains A und des Tetains B, ist. die beiden Formen des Tetains weisen ähnliche biologische Eigenschaften auf und werden enzymatisch in L-Alanin und zwei isomere Desalanyltetaine A und B gespalten (Borowski E., Wojciechowska K.., Roczniki Chemii 40, 1195/1966/, s. auch Ch. Abstr. 65 :20 422 b, 1966).
Die genauen Strukturunterschiede des Desalanyltetains A und B sind noch nicht geklärt, es ist aber erwiesen, daß beide Isomere identische Kohlenstoffgerüste und dieselben funktionellen Gruppen aufweisen.
Die beiden Formen des Tetains bzw. Desalanyltetains können unter Verwendung eines Anionenaustauschers in Formiatform unter Verwendung von 70%igem Methylalkohol in roher Form isoliert werden, wobei zuerst die Α-Formen eluiert werden. Beide erhaltenen Fraktionen werden anschließend zweimal auf Sephadex gereinigt, wobei zuerst eine Lösung von Magnesiumchlorid und beim zweiten Mal Wasser als Elutionsmittel dienen.
Für die Verwendung von Tetain im Heilwesen hat es sich als hinderlich erwiesen, daß seine Lösungen nicht genügend beständig sind, so daß es nicht einfach zu lagern ist und schnell an Aktivität verliert.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, vom Desalanyltetain abgeleitete Verbindungen anzugeben, die sich bei gleicher oder verbesserter biologischer Aktivität cccnübor Tct-un durch 6inc höhere Stabilität
ihrer wäßrigen Lösungen und damit durch bessere Verwendungseigenschaften auszeichnen.
Diese Aufgabe wird durch Desalanyltetain-Derivate der allgemeinen Formel 1 gelöst,
R2—NH-CH-CO—R1
CH2
(D
in der
R1 eine Hydroxylgruppe oder
eine Gruppe der allgemeinen Formel 2 ist
—O—CH-Ο—Χ
R'
worin
R3 ein Wasserstoffatom oder
eine Methyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe und
X eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder eine Acetyl- oder Pivaloylgruppe ist,
R2 ein Wasserstoffatom, der L- oder D-Alanylrest oder ein N-Acyl-L-alanylrest der allgemeinen Formel 3
R4—NH-CH-CO-
CH,
worin
R4 der L-Phenylalanylrest oder
eine AcylgruppeR5-CH2-CO- ist,
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Phenyl- oder Benzylderivaten umsetzt, oder Desalanyltetainderivate der Formel 1, in der dabei R2 und Z die angegebene Bedeutung haben und R1 eine Hydroxylgruppe ist, mit entsprechenden α-Chloräthern umsetzt, oder Desalanyltetainderivate der Formel 1, in der R1 und Z die angegebene Bedeutung haben und R2 ein Wasserstoffatom ist, mit N-Acylierungsmitteln umsetzt, die sich von D- oder L-Alanin, oder vom N-acylierten L-Alanin ableiten, wobei
ίο letzteres mit einer L-Phenylalanyl- oder einer Acetyl-, Phenylacetyl-, Phenoxyacetyl-, 2-Furylacetyl- oder 2-Thienylacetylgruppe acetyliert ist
Ist der Rest R2 in Formel 1 dabei L-Alanin, so betrifft das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Umsetzungen von Tetain.
Die Untersuchungen der antibakteriellen Wirksamkeit sowie die Stabilitäts-Untersuchungen wurden in erster Linie auf Candida albicans als Modellmikroorganismus ausgeführt, obwohl auch andere Modellmikroorganismen, wie Staphylococcus aureus, Shigella shigae und Escherichia coli in mehreren Testen und Versuchen verwendet wurden.
Dabei zeigte es sich, daß die erfindungsgemäßen Alkoxymethyl- und Acyloxymethylester des Desalanyltetains und seiner N-Acylderivate, wie z. B. des Tetains, und davon abgeleitete Oxime und Hydrazone eine dem Tetain ähnliche antibakterielle Aktivität aufweisen.
Das veranschaulichen die bei der Prüfung der antibakteriellen Aktivität einiger beispielsweise ausgewählten Derivate gewonnenen Ergebnisse. Die Aktivität wurde mittels des Standard-Zylinder-Verfahrens von Serien-Verdünnungen gemessen, wobei als Test-Organismus Shigella shigae angewandt wurde. Biologische Bestimmungen wurden nach dem beim Zylinder-Verfahren wie üblich anzuwendenden Routine-Verfahren durchgeführt. Der Test-Organismus wurde auf Bacto Antibiotic Medium 3 aufgezogen, und das Zylinder-Verfahren auf Bacto Antibiotic Medium 1 durchgeführt.
Es wurden die unter Standard-Bedingungen erhaltenen Hemmungszonen und die Konzentration der geprüften Verbindung für eine Wachstumshemmungszone von einem Durchmesser von 21 mm abgelesen. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt:
R5 ein Wasserstoffatom oder
eine Phenyl-, Phenoxy-, 2-Furyl- oder 2-Thi enylgruppe ist, und
Z ein Sauerstoffatom oder
eine Oximgruppe = N — OR6 oder
eine Hydrazongruppe = N — N H - R6 ist,
worin
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe ist,
ausgenommen die Kombinationen:
R1 Hydroxyl, Z Sauerstoff mit R2 Wasserstoff, mit R2 L-Alanyl und mit R2 L-Phenylalanyl-L-alanyl.
Die erfindungsgemäßen Desalanylderivate werden dadurch hergestellt, daß man entweder Desalanyltetainderivate der Formel 1, in der dabei R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben und Z ein Sauerstoffatom ist, mit Hydroxylamin oder Hydrazin bzw. deren
Geprüfte Verbindung Konzentration
mc M/ml, die eine
Wachstumshemmungs
zone = 21 mm gibt
Tetain 0,004
Tetain-methoxymethylester 0,005
(Verb. 7)
Tetain-pivalyloxyäthylester 0,005
(Verb. 13)
Tetain-methyloxim-pivalyl- 0,003
oxymethylester (Verb. 17)
Wie die angeführten Beispiele zeigen, ist die Aktivität b5 weitgehend unabhängig von der Art der Substituenten R1, R3, X und Z und stets etwa gleich.
Der Nachweis der vergleichbaren biologischen Aktivität der erfindungsgcrnäßcr, Dcsalanyltetaän-Deri-
vate ist sehr wichtig, denn er ermöglicht es. Derivate herzustellen, die praktisch nützlicher als das Tetain selbst sind. Dieses Antibiotikum, obwohl es nicht toxisch ist und ein breites antibakterielles Spektrum aufweist, hat bedeutsame Nachteile, die seine praktische Ausnutzung beschränken. Zu diesen Nachteilen zählt insbesondere eine wesentliche Instabilität, insbesondere in Wasserlösungen, die die Lagerung und den Gebrauch des Tetains erschwert.
Die folgenden Versuche bewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen stabiler sind als Tetain:
Die Stabilität der synthetisierten DAT-Derivate kann im Vergleich zum Tetain unter verschärften Bedingungen, d. h. in ir der Dunkelheit in einem Inkubator gelagerten Wasserlösungen einer l°/oigen Konzentration bestimmt werden. Nach dem Ablauf von 2 Wochen wurde die biologische Aktivität durch das oben beschriebene Zylinder-Verfahren unter Verwendung von Shigella shigae bestimmt, wobei die Durchmesser der Wachstumszonen zur Ermittlung der Konzentrationen der geprüften Verbindungen gemessen wurden.
Die Ergebnisse der Stabilitäts-Versuche für einige, beispielsweise ausgewählte Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle dargestellt:
Geprüfte Verbindung % der Anfangs Stabili
aktivität nach tätsfaktor
2 Wochen
Tetain 30% 1,0
Tetain-methoxymethylester 60% 2,0
(Verb. 7)
Tetain-pivalyloxyäthylester 75% 2,5
(Verb. 13)
Tetain-methyioxim-O-piva- 98% 3,5
lyloxyäthylester (Verb. 17)
Die oben dargestellten Ergebnisse weisen darauf hin, daß die beispielsweisen erfindungsgemäßen Desalanyltetainderivate in ihren Lösungen viel stabiler als das Tetain selbst sind.
Nachfolgend wird die Herstellung einer repräsentativen Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen anhand von Ausführungsbeispielen weiter erläutert.
Beispiel I
62 mg (0,75 mMol)O-Methylhydroxylaminhydrochlorid wird in 10 ml Äthylalkohol aufgelöst und mit festem y-, Kaliumbikarbonat neutralisiert bis die CO2-Entwicklung beendet ist. Die alkoholische Lösung des O-Methyl-hydroxylamins wird vom Salz abfiltriert und zu einer Lösung von 135 mg Tetain in 20 ml Wasser gegeben. Nach 8 stdg. Stehenlassen bei Raumtemperatur werden mi die Lösungsmittel im Vakuum vom Reaktionsgemisch entfernt und der trockene Rückstand in Methylalkohol aufgelöst und mit Äthyläther zum Ausfällen gebracht. Der erhaltene Niederschlag wird abzentrifugiert, mit Äthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 115 mg Tetain-O-methyloxim, das massenspektrometrisch (M+=299) und maßanalytisch (N,,, = ! 3.90, Ni,,, = 14,039%) charakterisiert wurde.
Beispiel Il
Zu 10 mg Desalanyltetain, gelöst in 3 ml Wasser, gibt man eine Lösung von 8 mg Phenylhydrazin in 5 ml Äthylalkohol. Das Reaktionsgemisch läßt man 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nachdem die Lösungsmittel durch Vakuumverdampfung entfernt sind, wird das Rohprodukt analog Verfahrensweise gemäß Beispiel I gereinigt. Ausbeute 11 mg Desalanyltetainphenylhydrazon, das massenspektrometrisch (Λ/τ=289) und maßanalytisch (Nt,cf= 14.35. Nber= 14,524%) charakterisiert wurde.
ι5 Beispiel III
Zu 50 mg Tetain A gelöst in 10 ml Wasser gibt man 0,013 ml 80% HydrazinhydraL Man läßt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das rohe Tetain A-hydrazon wird nach der Lösungsmittelentfernung wie in Beispiel I gereinigt, Ausbeute: 38 mg. Massenspektrometrisch wurde ein Molekulargewicht von 284 ermittelt, der gefundene N-Gehalt betrug 19.6% (Nix-: = 19,707%).
Beispiel IV
Zu 50 mg Desalanyltetain gelöst in 5 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 20 mg Methyl-chlormethyl-
jo äther.Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gelassen, während der pH-Wert unter stufenweisem Zusatz von N-Methylmorpholin auf 8—8,5 beibehalten wird. Danach wird Dimethylformamid im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Äthylalkohol aufgelöst, filtriert und wieder abgedampft. Der rohe Desalanyltetainmethoxymethylester wird unter Verwendung der Ionenaustauschchromatographie gereinigt. Ausbeute:45 mg.
Massenspektrometrisch wurde ein Molekulargewicht von 243 ermittelt, der gefundene N-Gehalt betrug 5,65% (Nbcr = 5,758%).
Beispiel V
Zu 10 mg Desalanyltetain A gelöst in 1,5 ml Michaelispuffer (pH 8,2) gibt man bei 0°C 7,5 mg Pivalylsäure-chlormethylester in 1,5 ml Tetrahydrofuran und läßt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Danach werden analog der Verfahrensweise im Beispiel
-,ο IV 12 mg Desalanyltetain A-trimethylacetylmethylester hergestellt, das massenspektrometrisch (M^ =313) und maßanalytisch charakterisiert wurde (Nge[ = 4,41%, Nber = 4,47%).
r' Beispiel VI
Zu 10 mg Desalanyltetain B-pivalyloxymethylester, hergestellt gemäß Beispiel IV, gelöst in 4 ml Aceton, gibt man 2,5 mg O-Methylhydroxylamin in 4 ml Äthylalkohol und läßt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach der Vakuumverdampfung der Lösungsmittel wird das Rohprodukt von Desalanyltetain B-O-metLyloxim-pivalyloxymethylester auf einer chromatographischen Kieselgel-Säule mit einer Mischung von Äthylacetat : Methanol : Wasser (5:1 : 1) gereinigt. Ausbeute: 5 mg. Massenspektrometrisch wurde ein Molekulargewicht von 342 ermittelt, der gefundene N-Ocnäii ucirU£o.i ι -/υ inhpr = o.iüü7Ui.
Beispiel VII
10 mg Tetain B-methoxymethylester, hergestellt gemäß Beispiels IV, wurden in 4 ml Aceton aufgelöst. Man gibt 2 mg O-Methylhydroxylamin in 4 ml Äthylalkohol zu. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird der erhaltene Tetain B-O-methyloxim-methoxymethylester gemäß Beispiel Vl isoliert. Ausbeute: 6 mg. Massenspektrometrisch wurde ein Molekulargewicht von 343 ermittelt, der gefundene N-Gehalt betrug 12.21% (Nbc·,= 12.238%).
Lösung von 37,1 mg Tetain-oxim-acetoxymethylester ir 2 ml Dimethylformamid zugefügt. Die Reaktion wird Stunde bei 1O0C und 1 Stunde bei Raumtemperatui geführt. Danach werden die Lösungsmittel im Vakuurr entfernt und der erhaltene rohe Phenoxyacetyltetainoxim-Ecetoxymethylester an einer chromatographischen Säule mit Kieselgel in Benzol: Äthylacetat (4:1] gereinigt. Ausbeute: 35 mg. Massenspektrometer! wurde ein Molekulargewicht von 491 ermittelt, der gefundene N-Geha!t betrug 8,54% (N^ = 8,550%).
Weitere Derivate, die nach ähnlichen Methoder hergestellt wurden, sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Beispiel VIII
15 mg Tetain A-O-methyloxim werden in ImI Dimethylformamid aufgelöst und bei 00C werden 4 mg Methyl-chlormethyläther zugeführt. Nach 24 Stunden Reaktion bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der erhaltene Tetain A-O-methyloxim-methoxymethylester gemäß Beispiel VII gereinigt. Ausbeute: 11 mg. Massenspektrometrisch wurde ein Molekulargewicht von 343 ermittelt, der gefundene N-Gehalt betrug 12,15% (Nber= 12,238%).
Beispiel IX
11,4 mg DesalanyRetain B-O-methyloxim hergestellt nach Beispiel I1 werden in 1 ml Dimethylformamid aufgelöst, und bei O0C unter heftigem Rühren werden 5,75 mg D-Alanin-N-carboxyanhydrid hinzugefügt. Der pH-Wert wird durch stufenweises Hinzufügen von N-Methylmorpholin auf 8,5 — 9 gebracht. Nach Ablauf von 3 Stunden wird das Lösungsmittel durch Vakuumverdampfung entfernt. Der Rückstand wird in Methylalkohol aufgelöst und eine Hinzugabe von Äthyläther führt zu seiner Ausfällung. D-Alanyldesalanyltetain B-O-methyloxim wird zentrifugiert und mit Äthyläther gewaschen. Ausbeute: 10 mg. Massenspektrometrisch wurde ein Molekulargewicht von 299 ermittelt, der gefundene N-Gehalt betrug 14,21% (Nbcr= 14,039%).
Beispiel X
34,2 mg Tetain-acetoxymethylester, der analog Verfahrensweise gemäß Beispiel IV hergestellt wurde, werden in 3 ml Methanol aufgelöst. Zu dieser Lösung werden 10 rng Essigsäureanhydrid und 10,1 mg Triäihylamin bei 0°C gegeben. Nach 1 Stunde wird das Lösungsmittel entfernt und der erhaltene rohe Acetyltetainacetoxymethylester säulenchromatographisch an Kieselgel in Benzol: Äthylacetat (4:1) gereinigt. Ausbeute 31 mg. Massenspektrometrisch wurde ein Molekulargewicht von 384 ermittelt, der gefundene N-Gehalt betrug 7,21% (Nber=7,288%).
Tabelle 1
Nr. Desalanyltetainderivate
Beispiel XI
15,2 mg Phenoxyessigsäure werden in 3 ml Äthylacetat aufgelöst und abgekühlt bis — 100C. Zu dieser Lösung gibt man 10,1 mg. N-Methylmorpholin und 13,6 mg Chlorameisensäure-isobutylester.
Nach 10 Minuten bei derselben Temperatur wird eine
60
65 Her-
stellungs-
methode
1. Desalanyltetain-O-methyloxim
2. Tetain-O-äthyloxim
3. Tetain-O-propyloxim
4. Tetain-O-benzyloxim
5. Desalanyltetain-oxim
6. Desalanyltetain-hydrazon IV
7. Tetain-methoxymethylester IV
8. Tetain-äthoxymethylester IV
9. Tetain-isopropyloxymethylester IV
10. Tetain-cyclohexyloxymethylester IV
11. Tstain-benzyloxymethylester IV
12. Tetain-ff-acetoxyäthylester IV
13. Tetain-ff-pivalyloxyäthylester IV
14. Tetain-a-pivalyloxy-ff-phenyl- IV methylester
Tetain-c-pivalyloxy-jS-phenyl- IV
äthylester
Tetain-O-methyloxim-acetoxy- VIII
methylester
"■"etain-O-methyloxim-pivalyloxy- VIII
methylester
Tetain-O-methyloxim-cyclohexyl- VIII methylester
Phenylacetyl-tetain-pivalyloxy- XI
methylester
20. Furylacetyl-tetain-pivalyloxy- XI methylester
21. Thienylacetyl-tetain-pivalyloxy- XI methylester
22. L-Phenylalanyl-desalanyltetain- IX pivalyloxymethylester
23. L-Phenylalanyl-tetain-pivalyloxy- IX methylester
24. Phenoxyacetyl-desalanyltetain- XI acetoxymethylester
25. L-Phenylalanyl-tetain-O-methyloxim I
Die analytischen Daten der Verbindungen 1 bis 25 aus Tabelle 1 sind in Tabelle 2 angeführt
24 35618 N berechnet
Massenion*) N-Gehalt 12,274
M+ N gefunden 13,411
1 228 12,21 12,836
2 229 13,36 13,078
3 313 12,82 11,194
4 375 13,01 19,707
5 214 11,11 8,912
6 213 19,62 8,532
7 314 8,70 8,182
8 328 8,41 7,175
9 342 8,05 7,325
10 39(1 7,03 7,861
π 382 7,09 7,031
12 356 7,59 6,083
13 39fi 6,99 5,903
14 460 5,82 11,315
15 474 5,81 10,163
16 371. 11,03 10,212
17 413 10,01 5,574
18 411 10,16 5,688
19 502 5,45 5,508
20 492 5,41 6,083
21 508 5,32 7,095
22 460 5,89 3,455
23 531 6,92 12,549
24 405 3,59
25 446 12,42
10
*) Massenspektren nach »field desorption« Technik.
Alle hergestellten Substanzen wurden mit dünn- punkles ist nicht möglich, da sich die Verbindungen vor schichtchromatographischen und biochromatographi- 35 Erreichen des Schmelzpunktes zersetzen, sehen Methoden geprüft. Eine Angabe eines Schmelz-

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Desalanyltetain-Derivate der allgemeinen Forme! 1
    R2—NH-CH-CO—R'
    CH,
    (1)
DE2435618A 1973-07-26 1974-07-24 Desalanyltetain-Derivate Expired DE2435618C3 (de)

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PL1973164319A PL90384B1 (de) 1973-07-26 1973-07-26

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DE2435618A1 DE2435618A1 (de) 1975-02-27
DE2435618B2 true DE2435618B2 (de) 1979-10-04
DE2435618C3 DE2435618C3 (de) 1980-06-12

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DE2435618A Expired DE2435618C3 (de) 1973-07-26 1974-07-24 Desalanyltetain-Derivate

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