DE2428030A1 - Substituierte thiadiazole und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

• Substituierte Thiadiazole und Verfahren zu ihrer Herstellung Die vorliegende Erfindung betrifft 4-z3-(Substituie*-amino)-2-acyloxypropoxi7-1,2,5-thiadiazolverbindungen,die gegebenenfalls in der 3-Stellung des Thiadiazolkerns substituiert sind. Diese Verbindungen besitzen ß-adrenergische blockierende Eigenschaften und weisen die bedeutsamen Vorteile einer langzeitigen Wirkungsdauer sowie der Wirksamkeit bei sehr niedrigen Dosen auf. Von besonderem Interesse sind die 1,2,5-Thiadiazolverbindungen, bei denen das in 4-Stellung befindliche Kohlenstoffatom eine 3-(Substituiert-amino)-2-hydroxypropoxygruppe trägt, deren Hydroxygruppe in Form einer Estergruppe vorliegt. Die Verbindungen zeigen, insbesondere, wenn sie zusätzlich in der 3-Stellung des 1,2,5-Thiadiazolkerns substituiert sind, besonders günstige ß-adrenergische blockierende Eigenschaften.
• Die neuen ß-adrenergischen Blocker der Erfindung besitzen die allgemeine Formel I (einbezogen sind die pharmakologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen).
• In der allgemeinenFormel I sinl die Atome des Thiadiazolkerns in einer Weise beziffert, mit welcher sämtliche nachfolgenden Produktbezeichnungen in Einklang stehen. Ferner bedeuten in der allgemeinen Formel I R (1) ein Wasserstoffatom, (2) ein Halogen-, vorzugsweise Chlor- oder Bromatom, (3) einen ad- oder verzweigtkettigen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z. B.
• eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppe oder eine Amylgruppe in allen ihren verzweigten Konfigurationen, (4) einen gerad- oder verzweigtkettigen Nieder-alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z. B.
• eine Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Pentoxygruppe (die letztere in entweder gerad- oder verzweigtkettiger Konfiguration), (5) einen N-C -Alkylcarbamoylrest, (6) eine Phenylgruppe, (7) einen Phenyl-C1 5-Alkylrest, (8) eine Morpholinogruppe, (9) eine Piperidinogruppe, (10) eine Hydroxypiperidinogruppe oder (11) einen N-Nieder-alkylpiperidinorest, R3 einen mono- oder polysubstituierten Nieder-alkylrest, wobei der Alkylrest 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und die Substituenten Halogen-, vorzugsweise Chloratome, Phenyl- oder Phenoxygruppen, Carboxylgruppen oder davon abgeleitete Estergruppen sind, R1 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Nieder-alkanoylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und R2 (1) einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise jedoch einen verzweigtkettigen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Isopropyl-, tert. -Butyl- oder 2 ,2-Dimethylpropylgruppe, welcher gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, oder (2) einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Allyl-, Butinyl- oder Propargylgruppe, wobei, wenn R1 und R2 getrennt einen Nieder-alkyl- oder Nieder-alkenylrest darstellen, die beiden Reste entweder direkt oder über ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom zu einem 4- bis 6-gliedrigen Ring mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, verknüpft sein können und so z.B. die Pyrrolidyl-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bilden.
• Geeignete pharmakologisch verträgllche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die sich von anorganischen Säuren ableitenden Saureadditionssalze, z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder yon organischen Säuren abgeleitete Salze, z. B. dieOxalate, Lactate, Malate, Maleinate, Formiate, Acetate, Succinate, Tartrate, Salicylate , Citrate, Phenylacetate, Benzoate, p-Toluolsulfonate sowie andere Salze, wie-jene, die relativ unlösliche, eine langsame Freigabe des Wirkstoffs gewährende Produkte darstellen, z. B. ein 1,1'-Methylenbis-(2-hydroxy-3-naphthoat).
• Die neuen 4-Lp3-(Substituiert-amino)-2-acyloxypropox7-1,2,5-thiadiazolverbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Zwischenprodukte, welche ein-asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Propylenkette aufweisen, werden in Form racemischer Mischungen erhalten, die nach herkömmlichen Methoden in optisch aktive Isomere aufgetrennt werden können. Zu diesem Zweck kann man beispielsweise ein Salz mit einer optisch aktiven Säure herstellen; es sind viele solche Säuren bekannt, z. B. optisch aktive Wein-, Mandel-, Chol-, O,O-Di-p-toluoylwein-, O,O-Dibenzoylweinsäure odere andere herkömmlich für diesen Zweck eingesetzte Säuren.
• Die beste Methode zur Herstellung der optisch aktiven Verbindungen besteht in der Acylierung der optisch aktiven Ausgangsverbindung, Die Ansprüche umfassen somit die Verbindungen in Form racemischer Mischungen sowie in Form der optisch aktiven Isomeren, wo der Wortlaut dies erlaubt.
• Die klinische Anwendung von ß-adrenergischen Blockern ist in der Fachwelt bekannt. Eine Anwendungsmöglichkeit der neuen erfindungsgymlRen Verbindungen, welche die beste derzeit bekannte Einsatzmöglichkeit dieser Produkte darstellt, besteht -in der Kontrolle der Tachykardie, welche durch Arzneistoffe, z. B. durch Isoproterenol (Isopropylnoradrenalin) induziert oder auf physiologische Bedingungen zurückzuführen sein kann. Im Hinblick auf das die Verwendung von ß-adrenergischen Blockern behandelnde umfangreiche Schrifttum kann der Arzt die erfindungsgemäßen Verbindungen bei jeder beliebigen der bekannten, ein kurzzeitig oder langzeitig wirkendes Mittel erfordernden Indikationen einsetzen, beispielsweise bei der Bekämpfung von Angina pectoris.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich zu oral oder parenteral verabfolgbaren Präparaten verarbeiten. Die bevorzugten Verabreichungsformen sind Tabletten, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Die 1,2,5-Thiadiazole können in Form der freien Base oder ihrer Salze in Verbindung oder im Gemisch mit organischen und/oder anorganischen festen oder flüssigen pharmazeutischen Bindemitteln zu Präparaten verarbeitet werden. Bei der Herstellung geel4;eter Präparate treten keine besonderen Probleme auf. Die im allgemeinen für diesen Zweck angewendeten herkömnlichen Methoden sind völlig ausreichend. GewUnschtenfalls kann man die Verbindungen zusammen mit anderen Wirkstoffen verabfolgen oder Präparate herstellen, die auch den andern Wirkstoff enthalten. Einheitsdosen von etwa 2 bis 10 mg können für die symptombedingte Wahl der Dosis durch den Arzt in Abhängigkeit von Alter und Zustand des Patienten bereitgestellt werden.
• Die neuen erfindungsgemäßen Thiadiazolverbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung eines 4-t3-(Substituiertamino)-2-hydroxypropox-1,2,5-thiadiazols mit - dem gewünschten Säureanhydrid oder -chlorid bei Raumtemperatur oder unter kirzem Erwärmen bis auf etwa 100°C hergestellt werden. Man erzielt dabei eine gute Ausbeute des gewünschten Produkts der Formel 1. Wenn R1 in der Ausgangsverbindung ein Wasserstoffatom darstellt und die Einführung eines Acylsubstituenten am Stickstoff unerwünscht ist, führt man die Umsetzung unter sauren Bedingungen durch. Dabei verwendet man vorzugsweise eine aliphatische Säure, insbesondere Essigsäure.
• In den nachstehenden Beispielen sind typische, nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellte erfindungsgemäRe Verbindungen beschrieben. Die Herstellung irgendeiner bestimmten Verbindung beschränkt sich jedoch nicht auf die im betreffenden Beispiel beschriebene Methode. Die Beispiele dienen vielmehr lediglich der Erläuterung der besten derzeit bekannten Methode zur Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Thiadiazole.
• B e-i s p i e 1 1 3-Morpholino-4- ( 3-tert . -butylamino-2-succinyloxypropoxy) -1,2,5-thiadiazol-hydrogenmaleinat Man versetzt eine Lösung von 8,64 g (0,02 Mol) 3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazolhydrogenmaleinat in 40 ml Essigsäure mit 4,01 g (0,04 Mol) Bernsteinsäureanhydrid. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man 200 ml Äther hinzu und rührt eine weitere halbe Stunde. Die gebildeten Kristalle werden unter Ansaugen abfiltriert, mit Äther gewaschen und unter Ansaugen getrocknet. Dabei.erhält man das acylierte Produkt vom Fp. 128 bis 1320C in 59prozentiger Ausbeute.
• Beispiel 2 -(-)-3-Morholino-4-(3-tert .-butylamino-2-succinyloxyrbpoxy )-1 2, 5-thiadiazol-hydrogenmaleinat Diese Verbindung wird in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch anstelle von 3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol-hydrogenmaleinat die äquivalente Menge des optisch aktiven Isomeren S-(-)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol -hydrogenmaleinat einsetzt.
• In Tabelle I sind weitere Produkte angeführt, die im weserrtiichenrn der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden, wobei man jedoch die dort verwendeten Reaktionskomponenten durch die äquivalenten Mengen des in Tabelle I angegebenen Thiadiazoloxypropanolamins bzw. Acylierungsmittels ersetzt. Die Reste R, R1, R2 und R3 in den Reaktionskomponenten A und B werden unverändert in das Endprodukt der Formel I übertragen. Man verwendet das racemische Gemisch der Reaktionskomponente A, sofern nicht das Linksisomere durch Vorstellen des Buchstaben S vor den Rest R angezeigt wird. Die Endprodukte stellen abhängig von der eingesetzten Reaktionskomponente A racemische Mischungen oder Linksisomere dar.
• T a b e l l e I R R¹ R² R³ S-Morpholino H tert.-Butyl Dichlormethyl S-Morpholino H tert.-Butyl Benzyl S-Morpholino H tert.-Butyl Phenoxymethyl S-Morpholino H tert.-Butyl 3-Carboxypropyl S-Morpholino H tert.-Butyl 2-Carboxyäthyl S-Chlor H tert.-Butyl 2-Carboxyäthyl Chlor H Isopropyl Dichlormethyl Äthyl H Isopropyl 2-Carboxyäthyl Äthyl H tert.-Butyl 2-Carboxyäthylen Äthoxy H Isopropyl 2-Carboxyäthyl Äthoxy H tert.-Butyl Dichlormethyl Äthoxy H 2,2-Dimethylpropyl Phenoxymethyl Benzyl H tert.-Butyl Benzyl R R¹ R² R³ Äthoxy H 3-(3,3-Dimethylpropargyl) 2-Carboxyäthyl Wasserstoff H 2-(2,2-Dimethyläthanol) Benzyl Äthyl H 2-(2,2-Dimethyläthanol) Phenoxymethyl Wasserstoff # Diäthylenäther # 3-Carboxypropyl Äthoxy # Diäthylenäther # Dichlormethyl Morpholino H Isopropyl 2-Carboxyäthyl N-tert.-Butyl- H tert.-Butyl 2-Carboxyäthyl N-Isoproarbamoyl N-Isopropylcarbamoyl H Isopropyl Benzyl Piperidino H tert.-Butyl 2-Carboxyäthyl 4-Methylpiperazinyl H tert.-Butyl Dichlormethyl 4-Hydroxypiperidino H tert.-Butyl 2-Carboxyäthyl Phenyl H tert.-Butyl 2-Carboxyäthyl Phenyl H Isopropyl Benzyl Piperidino H Isopropyl 2-Carboxyäthylen Wenn man das Hydrogenmaleinat als die salzbildende Säurekomponente d'er in Beispiel 1 und 2 eingesetzten Ausgangsverbindungen sowie der Reaktionskomponenten in Tabelle I ersetzt bzw. ein von einer anorganischen Säure abgeleitetes Säureadditionssalz, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat oder Sulfat, oder ein von einer organischen Säure abgeleitetes Salz, z.B. das Oxalat, Lactat, Maleinat, Formiat, Acetat, Succinat, Tartrat, Salicylat, Citrat, Phenylacetat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, einsetzt, entsteht das entsprechende Säureadditionssalz der Verbindung der Formel I.

Claims (14)

Patentansprtlche

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Thiadiazolen, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel A oder deren Säureadditionssalz durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel B zu Verbindungen mit der allgemeinen Formel I acyliert, wobei in jeder der vorgenannten Formeln R ein Wasserstoff-oder Chloratom, einen Nieder-alkyl- oder Nieder-alkoxyrest, eine Phenyl- oder Benzylgruppe, einen N-Nieder-alkylcarbamoylrest, eine Morpholino-, Piperidino-, Hydroxypiperidino-oder Piperazinylgruppe oder einen N-Nieder-alkylpiperazinylrest bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom oder einen C1 5-Alkylrest darstellt, R2 ein CI-10-AIkyl-, Hydroxy-C,-10-Alkyl-, Nieder-alkenyl- oder Nieder-alkinylrest ist, der Rest -NR1R2 eine Morpholinogruppe sein kann und R3 einen mono-oder polysubstituierten Nieder-alkylrest bedeutet, wobei der Alkylrest 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und die Substituenten Halogenatome, Phenyl- oder Phenoxygruppen, Carboxylgruppen oder davon abgeleitete Estergruppen darstellen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel B Bernsteinsäureanhydrid ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß -die Verbindung der allgemeinen Formel A 3-Morpholino-4-(3-R1R2N-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsverbindungen 3-Morpholino-4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol-hydrogenmaleinat bzw. Bernsteinsäureanhydrid sind, wobei 3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-succinyloxyproxy)-1,2,5-thiadia201-hydrogenmaleinat entsteht.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel A S-(-)-3-Morpholino-4-( 3-R1R2N-2-hydroxypropoxy)-1,2 ,5-thiadiazol ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsverbindungen S-(-)-3-Morpholino-4-(3-tert.- utylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol-hydrogenmaleinat bzw. Bernsteinsäureanhydrid sind, wobei S-(-)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-succinyloxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol-hydrogenmaleinat entsteht.

7. Racemisches Produkt oder entsprechendes optisch aktives Isomeres mit der nachstehenden allgemeinen Formel und dessen Säureadditionssalze' wobei R ein Wasserstoff-oder Chloratom, einen Nieder-alkyl oder Nieder-alkoxyrest, eine Phenyl- oderBenzylgruppe, einen N-Nieder-alkylcarbamoylrest, eine Morpholino-, Piperidino-, Hydroxypiperidino-oder Piperazinylgruppe oder einen N-Nieder-alkylpiperazinylrest bedeutet, R¹ ein Wasserstoffatom oder einen C1-5 Alkylrest darstellt, R² ein C1-10-Alkyl-, Hydroxy-C1-10-alkyl-, Nieder-alkenyl-, oder Nieder-alkinylrest ist, der Rest-NRlR2 eine Morpholinogruppe sein kann und R3 einen mono- oder polysubstituierten Nieder-alkylrest bedeutet, wobei der Alkylrest 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und die Substituenten Halogenatome, Phenyl- oder Phenoxygruppen, Carboxylgruppen oder davon abgeleitete Estergruppen darstellen.

8. Produkt nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Morpholinogruppe ist.

9. Linksisomeres des Produkts nach Anspruch 7.

10. Linksisomeres des Produkts nach Anspruch 8.

11. Produkt nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Morpholinogruppe bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom ist und R2 sowie R3 die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung haben.

12. Linksisomeres eines Produkts nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Morpholinogruppe bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom darstellt, R2 ein C 110-Alkylrest ist und R3 die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung hat.

13. Produkt nach Anspruch 7, dadurch gekanngeichnet, daß R eine Morpholinogruppe bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom darstellt, R2 eine tert.-Butylgruppe ist und R3 die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung hat.

14. Linksisomeres eines Produkts nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Morpholinogruppe bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom darstellt, R2 eine tert.-Butylgruppe ist und R3 eine Carboxyäthylgruppe bedeutet.