DE2415767A1

DE2415767A1 - Neue naphthyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende mittel

Info

Publication number: DE2415767A1
Application number: DE2415767A
Authority: DE
Inventors: David Edmund Bays; Ian Collins; Gwynn Pennant Ellis; David Martin Waters
Original assignee: Allen and Hanburys Ltd
Current assignee: Allen and Hanburys Ltd
Priority date: 1973-04-05
Filing date: 1974-04-01
Publication date: 1974-10-17
Also published as: GB1444369A; IE39100B1; NL7404720A; BE813157A; ZA741859B; CA1029726A; FR2230356A1; AT332874B; LU69755A1; FR2230356B1; CH601294A5; IE39100L; ATA276974A; AU474837B2; US3943141A; AU6719974A; JPS5035191A

Description

ALLEN & HANBURYS LIMITED, London, E. 2, England

Neue Naphthvridinderivate. Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel

Die Erfindung betrifft neue Naphthyridinderivate, bei denen festgestellt wurde, daß sie ein einsetzbares Profil der pharmakologischen Aktivität haben. Die Erfindung betrifft aueh ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.

Gegenstand der Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre (wenn Rp = H) Tautomeren der Formel II

-2-

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on

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und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin

R^ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkenyl- oder Alkylgruppe, eine Gruppe OR, oder eine Gruppe NR,R» bedeutet, wobei R, und R.-, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Alkenylgruppe oder eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Aryl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Diaralkylamino- oder Alkylaralkylaminogruppen substituiert sein kann, bedeuten oder wobei die Substituenten R, und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann, und

Rp die gleiche Bedeutung wie R, hat.

Die Bezeichnung "Alkyl", die hierin zur Definition einer einzelnen Gruppe oder eines Teils einer Gruppe verwendet wird, soll eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bezeichnen. Die Bezeichnung "Alkenyl" soll eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, bezeichnen.

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Die Bezeichnung "Aryl" soll vorzugsweise eine Phenylgruppe bezeichnen. Die Bezeichnung "Acyloxy" soll vorzugsweise eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Formyloxy-, Acetoxy- oder Propionoxygruppe, bezeichnen. Die Bezeichnung "5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring" bezieht sich vorzugsweise auf eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, P-iperazinyl- oder N-substituierte Piperaziny!gruppe.

Bevorzugte Klassen von Verbindungen sind solche, bei denen die nachstehenden Gruppen die folgenden Bedeutungen haben:

R^: Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, insbesondere Chlor, Alkyl, insbesondere Methyl, Alkoxy, insbesondere Äthoxy oder Isopropoxy, Alkenyloxy, insbesondere Allyloxy, Alkoxyalkoxy, insbesondere 2-Methoxyäthoxy, Hydroxyalkoxy, insbesondere 2-Hydroxyäthoxy, Dialkylaminoalkoxy, insbesondere 2-Dimethylaminoäthoxy, Alkylamino, insbesondere Butylamino, Dialkylamino, insbesondere Dimethylamine, Aralkylamino, insbesondere Benzylamino, Alkoxyalkylamino, insbesondere 2-Methoxyäthylamino, Hydroxyalkylamino, insbesondere 2-Hydroxyäthylamino, Aminoalkylamino, insbesondere 2-Aminoäthylamino, Dialkylaminoalkylamino, insbesondere 2-Dimethylaminoäthylamino, Piperidino, Morpholino oder N-Methylpiperazinyl.

R₂: Wasserstoff, Alkyl, insbesondere Äthyl oder Isopropyl, Alkenyl, insbesondere Allyl, Alkoxyalkyl, insbesondere 2-Methoxyäthyl, Acyloxyalkyl, insbesondere 2-Formyloxyäthyl, Hydroxyalkyl, insbesondere 2-Hydroxyäthyl, Aminoalkyl, insbesondere 2-Amino-

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äthyl, Alkylaminoalkyl, insbesondere 2-Methylaminoäthyl, Diaikylaminoalkyl, insbesondere 2-Dimethylaminoäthyl, Alkylaralkylaminoalkyl, insbesondere 2-Methylbenzylaminoäthyl, Diaralkylaminoalkyl, insbesondere 2-Dibenzylaminoäthyl.

Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind diejenigen, deren Herstellung in den Beispielen beschrieben wird.

Die Erfindung umfaßt auch Salze von Verbindungen der Formeln I und II. Die Salze können mit anorganischen oder organischen Basen gebildet werden, insbesondere mit solchen von Alkalimetallen, wie von Natrium, und mit organischen Basen, wie Dimethylaminoäthanol. Wenn basische Zentren vorhanden sind, dann können auch Additionssalze mit organischen oder anorganischen Salzen gebildet werden.

Wenn R₂ = H ist, dann können die Verbindungen I im tautomeren Gleichgewicht mit Verbindungen der Formel II vorliegen. Naturgemäß sollen auch letztere unter die vorliegende Erfindung fallen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen sich als erfolgversprechende Mittel zur Behandlung von Krankheitsbildern dar, für die primär die Kombination eines Antigens mit einem reagierenden Antikörper verantwortlich ist. Beispiele hierfür sind durch äußere Einflüsse hervorgerufenes Asthma, Heufieber, Urticaria, Ekzeme oder atopische Dermatitis. Die Verbindung 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxamid (Beispiel 1) wurde mit Dinatriumcromoglycat verglichen, das ein anerkannt gutes Mittel zur prophylaktischen Behandlung von

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Asthma ist. Dabei hat sich gezeigt, daß diese Verbindung zur Inhibierung der Freisetzung von Histamin bei der passiven peritonealen Anaphylaxie, die bei Ratten mit dem DNP-Eialbuminsystfem induziert wird (Literaturstelle J. Exp. Med. 1969, 127, 727), etwa 75mal so aktiv ist wie Dinatriumcromoglycat.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, welche wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Bindemittel oder einem anderen Formulierungsmittel enthalten. Die Arzneimittel können auch ergänzende Wirkstoffe, z.B. Bronchodilatoren, enthalten. Geeignete Zubereitungsformen für die perorale Verabreichung sind z.B. Tabletten, Kapseln, Sirups oder Emulsionen. Zur Verabreichung durch Inhalierung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form eines Pulvers, eines Schnupfmittels oder als Aerosolspray formuliert werden. Die letztgenannte Zubereitungsform kann geeigneterweise als Druckpackung mit einem Dosierungsventil,um eine bestimmte Dosierungseinheit abzugeben, oder als wäßrige Lösung, die durch einen Zerstäuber zugeführt wird, ausgestaltet werden.

Die Dosis, in welcher der Wirkstoff verabreicht wird, kann je nach Alter, Gewicht und Zustand des Patienten innerhalb eines weiten Bereiches schwanken. Ein geeigneter Dosierungsbereich für die perorale Verabreichung ist im allgemeinen 2 bis 1500 mg und für die Inhalierung 0,1 bis 20 mg. Die Dosis kann erforderlichenfalls wiederholt werden. ■

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei welchem

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eine 1,8-Naphthyridin-3~carbonsäure der Formel III, wobei die Gruppen R₁ und R^ die angegebene Bedeutung haben oder in solche Gruppen überführbar sind, oder ein aktiviertes Derivat hiervon mit 5-Aminotetrazol IV kondensiert wird:

COOK

NII₀

(in)

(IV)

Die Kondensation der 1,8-Naphthyridin-3-carbonsäure III mit 5-Aminotetrazol IV kann mit einer Vielzahl von Kondensationsmitteln bewirkt werden, die allgemein zur Bildung von Amidbindungen angewendet werden. Ein derartiges Reagens, nämlich NjN'-Carbonyldiimidazol, ist besonders gut geeignet. Kondensationen mit diesem Reagens werden vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran und/oder Dimethylformamid, durchgeführt. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur oder bei erhöhter Temperatur, z.B. von 20 bis 120°C, durchgeführt werden.

Geeignete aktivierte Derivate der 1,8-Naphthyridincarbonsäureh III sind "z.B. das Säurehalogenid, vorzugsweise das Säurechlorid, oder ein gemischtes Anhydrid, vorzugsweise das gemischte Anhydrid, das sich von einer Säure III und einem Alkylc&rbonsäurederivat herleitet, z.B. Äthylcarbonsäure

Die Kondensation des Säurechlorids, das sich von einer 1,8-Naphthyridincarbonsäure III herleitet, mit 5-Amino-

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tetrazol wird vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran.

Sie wird auch vorzugsweise

in Gegenwart 'eines Säureakzeptors, z.B. einer tertiären organischen Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, oder in einem wäßrigen Medium und in Gegenwart einer anorganischen Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumoder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, durchgeführt.

Wenn ein gemischtes Anhydrid als aktiviertes Derivat verwendet wird, dann kann die Umsetzung auch in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und zwar bei einer Reaktionstemperatur, die vorzugsweise unterhalb 10⁰C liegt, durchgeführt-werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in andere Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung umgewandelt werden. So können z.B. Verbindungen I, bei denen R₂ eine Acyloxyalkylgruppe, z.B. Formyloxyalkyl, ist, in Verbindungen umgewandelt werden, bei denen R₂ gleich Hydroxyalkyl ist, indem eine Hydrolyse, vorzugsweise mit wäßrigem Alkali, insbesondere wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid, vorgenommen wird. Verbindungen der Formel I, bei denen R₁ Chlor ist, können in Verbindungen der Formel I, bei denen R₁ eine Gruppe OR, ist, wobei R, die angegebene Bedeutung hat, überführt werden, indem man eine Behandlung mit einem Alkalimetallalkoxid MOR,, wobei M ein Alkalimetallatom bedeutet, z.B. mit Natriumalkoxid, R^ONa, vornimmt und wobei diese Umsetzung vorzugsweise in einem Überschuß des Alkohols R,0H als Lösungsmittel durchgeführt wird. Auch können Verbindungen der Formel I, bei denen R₁ Halogen, vorzugsweise Chlor, ist, in Verbindungen der Formel I überführt werden, bei

denen R^ die Gruppe NFUR^ ist, indem man eine Behandlung mit dem Amin R^R#NH vornimmt. Gewünschtenfalls können diese Umsetzungen in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. von Wasser oder einem Alkohol, beispielsweise Äthanol, durchgeführt werden. Die Austauschreaktionen, bei denen die Gruppe R^ = Halogen beteiligt ist, werden vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Rp eine Dibenzylaminoalkyl- oder Benzylalkylaminoalkylgruppe ist, können in Verbindungen umgewandelt werden, bei denen R₂ eine Aminoalkyl- oder Alkylaminoalkylgruppe ist, indem man eine Hydrogenolyse, z.B. mit Wasserstoff und einem Edelmetallkatalysator, wie Palladium, vornimmt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 1,8-Naphthyridin-3-carbonsäuren III sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können nach Standardliteraturwegen hergestellt werden, (vgl. z.B. R.C. Elderfield, Heterocyclic Compounds, Band 7, John Wiley and Sons Inc., 1952, 203 und GB-PS 1 000 892)

Ein solcher Syntheseweg für die Verbindung III, bei welcher R^ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, ist untenstehend angegeben:

N]JJi,

11.O₀C C0_oI?_r

0IL

(V)

(Vl)

(VIl)

(VIII)

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Die Umsetzung des Aminopyridins (V) mit dem Alkylalkoxymethylenmalonat (VI), wobei R- und Rg gleich Alkyl sind, liefert den Aminoester (VIl), der zu dem 1,8-Naphthyridincarbonsäurees'ter (VIII) cyclisiert werden kann, indem beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Diphenyläther, erhitzt wird. Die alkalische Hydrolyse dss Esters VIII ergibt die gewünschte" 1,e-Naphthyridin-3-carbonsäure III.

Die Gruppen R^ und R2 können zu jedem geeigneten Punkt bei der Synthese der Säure III oder des Esters VIII eingeführt werden. Wenn z.B. die Gruppen Rp nicht Wasserstoff sind, dann können diese Gruppen durch die ganze Synthese hindurch so vorliegen oder sie können durch Alkylierung des Esters VIII Rp = H mit herkömmlichen Alkylierungsmitteln, z.B. Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfat, erhalten werden. Diese Umsetzung kann vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, wie 2-Butanon oder Dimethylformamid, und in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumcarbonat, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, z.B. zwischen 50 und 1-0O⁰C, durchgeführt. Eine alkalische Hydrolyse des Alkylierungsprodukts liefert die gewünschte Säure III.

1,8-Naphthyridin-3-carbonsäuren III (worin R₁ = Halogen) werden vorteilhafterweise durch Umsetzung der Säure (III, R. = OH) mit einem Phosphorylhalogenid, z.B. Phosphorylchlorid, vorzugsweise bei einer erhöhten Reaktionstemperatur, z.B. von 100⁰C, hergestellt.

1,8-Naphthyridin-3-carbonsäuren III (worin R^ = H) können durch Hydrogenolyse der entsprechenden Säure III, wobei R^ = Cl ist, unter Verwendung von Wasserstoff und eines

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Edelmetallkatalysators, z.B. Palladium, hergestellt werden.

Das Säurehalo'genid, das sich von der Säure III herleitet, kann aus der Säure in herkömmlicher Weise hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung mit Thionylchlorid oder einem Phosphorpentahalogenid, wie PCl₅.

Die gemischten Anhydride, die sich von der Säure III herleiten, können herkömmlicherweise hergestellt werden. So wird z.B. ein geeignetes Säurehalogenid, z.B. Äthylchlorformiat, zu einem Gemisch aus der Säure III und einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, gegeben. Die Umsetzung wird vorzugsweise in der Kälte, z.B. bei Temperaturen von -10 bis 10⁰C durchgeführt.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

Beispiel 1

1-Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-N(iH-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid:

1-Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (4,1 g) und N,N^f-CarbonyldJinidazol (2,85 g) in Dimethylformamid (30 ml) wurden gerührt und 3 std auf 100⁰C erhitzt und abgekühlt. 5-Amino-1H-tetrazol (3,6 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 std gerührt. Der Feststoff wurde gesammelt und in wäßrigem Dimethylaminoäthanol aufgelöst. Die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Fp. oberhalb 289°C (Z), (60%).

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Beispiel 2

1,4-Dihydro-7-methyl-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naph thyridin-3-ca-rboxamid:

-^ oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure

(4 g) und Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol (3,5 g) in Dimethylformamid (40 ml) wurden 6 std auf 80⁰C erhitzt. 5-Amino-1H-tetrazol (2,5 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde gerührt und 1,5 std auf 80⁰C erhitzt. Der Feststoff wurde gesammelt und in wäßrigem Natriumhydroxid aufgelöst. Die Lösung wurde mit Eisessig angesäuert und der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Er hatte einen Fp. von 344 bis 345,5⁰C (47%).

Beispiel 3

1-(2-Dimethylaminoäthyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-N( 1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid:

(a) 1-(2-Dimethyläminoäthyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureäthylester:

1,4-Dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureäthylester (8,8 g), 2-Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid (11 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat (52,5 g) in Butanon wurden gerührt und 22 std am Rückfluß erhitzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wurde aus Leichtpetroleum (Kp. 60 bis 80⁰C, 100 ml) kristallisiert. Das Produkt hatte einen Fp. von 74 bis 78⁰C (96%).

In ähnlicher Weise wurden aus 1 ^- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäureäthylester und dem in Klam

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mern angegebenen Alkylierungsmittel die folgenden Verbindungen hergestellt:

1-/2-(Benzylmethylamino)äthyl7-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,e-naphthyridin^-carbonsäureäthylester, ein rotes Öl, das nicht kristallisierte (2-(Benzylmethylaminoäthylbromid).

1-/2-(Dibenzylamino)äthyl7-1»4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1 ,e-naphthyridin^-carbonsäureäthylester, Fp. 170 bis 174⁰C (72%) (2-Dibenzylaminoäthylbromid).

1,4-Dihydro-7-methyl-4-oxo-1-(2-phenyläthyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureäthylester, ein Öl, das nicht kristallisierte (2-Phenäthylbromid).

1,4-Dihydro-1-isopropyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureäthylester, ein brauner Feststoff, der nicht weiter gereinigt wurde (Isopropylbromid).

(b) 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-Hydrochlorid:

1-(2-Dimethylaminoäthyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureäthylester (11 g) und Natriumhydroxid (2,9 g) in Wasser (110 ml) und Äthanol (110 ml) wurden 2 std am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf 60 ml konzentriert und auf einen pH-Wert von 6 mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Fp. 234 bis 236°C (47%).

In "ähnlicher Weise wurden aus den entsprechenden Äthylestern gemäß Beispiel 3 (a) die folgenden Verbindungen hergestellt:

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-/2-(Benzylmethylamino)äthyl7-1,4-dihydro-7-methyl-4-xo-1 ,i
(80%).

oxo-1 ,e-naphthyridin^-carbonsäure, Fp. 157 "bis 157,5⁰C

1-/2-(Dibenzylamino)äthyl7-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,e-naphthyridin-^-carbonsäure, Fp: 177 bis 179,5⁰C (72%).

1,4-Dihydro-7-niethyl-4-oxo-1-(2-phenyläthyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 234 bis 235⁰C (44%).

1 ^-Dihydro-i-isopropyl^-methyl^-oxo-i ,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 240 bis 241⁰C (Z) (13%).

(c) 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3~carboxamid:

1-(2-Dimethylaminoäthyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-Hydrochlorid (4,6 g) und N,N·- Carbonyldiimidazol (2,75 g) in Dimethylformamid (40 ml) wurden gerührt und 2 std auf 9O⁰C erhitzt. 5-Amino-1H-tetrazol (1,45 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde auf 40⁰C erhitzt und 36 std lang gerührt. Der Feststoff wurde gesammelt. Fp. 305 bis 307°C (39%).

In ähnlicher Weise wurden aus den entsprechenden Säuren des Beispiels 3 (b) die folgenden Verbindungen hergestellt:

1-/2-(Benzylmethylamino)äthyl7-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid, Fp. 275 bis 28O⁰C (Z) (62%).

1_/2-(Dibenzylamino)äthyl7-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-N (1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid, Fp. 269 bis 269,5⁰C (41%).

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1,4-Dihydro-7-methyl-4-oxo-1-(2-phenethyl)-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid, Fp. 325°C (Z) (74%).

1,4-Dihydro-T-isopropyl-7-methyl-4-oxo-N(iH-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid, Fp. > 300⁰C (Z) (36%).

Beispiel 4

(1) 1-(2-Formyloxyäthyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-N(iH-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid:

(a) 1-(2-Formyloxyäthyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:

Ameisensäure (1,1 ml) wurde zu Essigsäureanhydrid (2,2 ml) gegeben, das auf 0 bis 5° C abgekühlt worden war. Das Gemisch wurde 15 min auf 50⁰C erhitzt, auf O⁰C abgekühlt und zu 1,4-Dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (1,5 g) in Pyridin (12 ml) gegeben, das ebenfalls auf O⁰C abgekühlt worden war. Das Gemisch erwärmte sich auf Raumtemperatur. Nach 1 std wurde der Feststoff gesammelt, mit Pyridin gewaschen und getrocknet. Fp. 213 bis 214⁰C (85%).

(b) 1-(2-Formyloxyäthyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid:

1-(2-Formyloxyäthyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (1,3 g) und Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol (0,8 g) in Dimethylformamid (25 ml) wurden 5 std auf 80⁰C erhitzt. 5-Amino-1H-tetrazol (0,45 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1 std bei 8O⁰C gerührt. Der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Fp. 268,5 bis 269°C (Z) (40%).

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(2) 1-Allyl-1,4-dihydro-7-methyl-7-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1 ,S-naphthyridin^-carboxamid, Fp. 326 bis 327⁰C, wurde in ähnlicher Weise aus 1-Allyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (75%) hergestellt.

Beispiel 5

1,4-Dihydro-1 - (2-hydroxyäthyl) ^-methyl^-oxo-N- (1 H-tetrazol-5_yl)_-] _t 8-naphthyridin-3-carboxamid:

1,4-Dihydro-1-(2-formyloxyäthyl)-7-methyl-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid (Beispiel 4 (1)) (0,5 g) in wäßrigem Natriumhydroxid (3,5 ml, 2n) wurde 10 min auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf ei' en pH-Wert von 1 angesäuert und der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Fp. bis 316⁰C (Z) (32%).

Beispiel 6

7-Äthoxy-1,4-dihydro-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid:

7-Äthoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (1,9 g) und Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol (2 g) in Dimethylformamid (50 ml) wurden gerührt und 4 std auf 100⁰C erhitzt. 5-Amino-1H-tetrazol (2,1 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde gerührt und 30 min auf 10O⁰C erhitzt und abgekühlt. Der Feststoff wurde gesammelt und in heißer (6O⁰C) verdünnter Natriumhydroxidlösung aufgelöst. Die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure neutralisiert (pH-Wert =7). Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Fp. oberhalb 319⁰C (Z) (75%).

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Beispiel 7

1,4-Dihydro-7-hydroxy-4-oxo-N(1B-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxami"d, Verbindung mit Imidazol:

1^-Dihydro^-hydroxy^-oxo-i,e-naphthyridin^-carbonsäure (2 g) und N,N^!-Carbonyldiimidazol (2,3 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (20 ml) wurden 1 std auf 100⁰C erhitzt. 5-Amino-1H-tetrazol wurde zugegeben und das Gemisch wurde eine weitere std auf 9O⁰C erhitzt und abgekühlt. Der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Er hatte einen Fp. von >300°C.

Beispiel 8

(1) 7-Äthoxy-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid:

7-Äthoxy-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (2,0 g) und N,N'-Carbonyldiimidazol (1,85 g) in Dimethylformamid (40 ml) wurden gerührt und 7 std auf 10O⁰C erhitzt. 5-Amino-1H-tetrazol (1,3 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1 std auf 10O⁰C erhitzt und abgekühlt. Der Feststoff wurde gesammelt und in heißem wäßrigen Dimethylaminoäthanol (20 ml, 5%) aufgelöst. Die heiße Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet,- Fp. oberhalb 307⁰C (Z) (61%).

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(2) 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid, Fp. 312⁰C (Z) (1996)

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aus 1-Äthyl-1,4-dihydro-7~hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.

(3) 1-Äthyl-f,4-dihydro-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid, Fp. 315 bis3l7°C (82%) aus 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-1, e-naphthyridin^-carbonsäure.

Beispiel 9

7-Äthoxy-1,4-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,S-naphthyridin^-carboxamid:

(a) 7-Äthoxy-1,4-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:

7-Äthoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureäthylester (3,6 g), 2-Bromäthanol (4,95 ml) und Kaliumcarbonat (7,5 g) in Dimethylformamid (50 ml) wurden gerührt und 16 std auf einem Dampfbad erhitzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus Dimethylformamid kristallisiert. Dieser Ester (2,0 g) und wäßriges Natriumhydroxid (40 ml, 2n) wurden auf einem Dampfbad 3 std lang erhitzt, abgekühlt und mit wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der Feststoff wurde gesammelt und aus Äthanol kristallisiert. Fp. 219,5 bis 22O⁰C (24%).

(b) 7-Äthoxy-1-(2-formyloxyäthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-

naphthyridin-3-carbonsäure:

Ameisensäure (1 ml) wurde zu Essigsäureanhydrid (2 ml) gegeben, das auf O⁰C abgekühlt worden war. Das. Gemisch wurde 15 min auf 5O⁰C erwärmt, auf O⁰C abgekühlt und zu einer Suspension von 7-Äthoxy-1^-dihydro-i-hydroxyäthyl^-oxo-

-18-409842/1154

1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (0,78 g) in trockenem Pyridin (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 45 min bei O⁰C und sodann 1 std bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Fp. 208,5 bis 21O⁰C (Z) (71%).

(c) 7-Äthoxy-1,4-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-4-OXo-N-(1H-tetrazol-5-yl)-1,e-naphthyridin^-carboxamid:

7-Äthoxy-1-(2-formyloxyäthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (0,5 g) und Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol (0,4 g) in Dimethylformamid (10 ml) wurden gerührt und 6 std auf 8O⁰C erhitzt. 5-Amino-1H-tetrazol (0,42 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde gerührt und 30 min auf 80⁰C erhitzt. Der Feststoff wurde gesammelt und in wäßriger Natriumhydroxidlösung (10 ml, 2n) aufgelöst. Die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Fp. oberhalb 297⁰C (Z) (45%).

Beispiel 10

7-Chlor-1,4-dihydro-4-oxo-N(iH-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid:

(a) 7-Chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:

1,4-Dihydro-7-hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (10 g) und Phosphorylchlorid (20 ml) wurden gerührt und 2,5 std auf 100⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und. auf Eiswasser (800 ml) gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Dimethylformamid kristallisiert. Fp. 271 bis 273⁰C (87%).

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(b) 7-Chlor-1,4-dihydro-4-oxo~N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid:

7-Chlor-1,4-dlhydro-4-oxo-1,8-naphthyridin.~3-carbonsäure (1 g) und N,N'-Carbonyldiimidazol (1,1 g) in Dimethylformamid (12 ml) wurden 1 std auf 100⁰C erhitzt. 5-Amino-1H-tetrazol (0,95 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1 std auf 100⁰C erhitzt und abgekühlt. Der Feststoff wurde ■ abfiltriert und mit wäßriger Salzsäure (10 ml, 2n) gerührt. Der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Fp. oberhalb 350°C.

Beispiel 11

7-Chlor-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamidt

•Methode A:

7-Chlor-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (10 g) und N,N'-Carbonyldiimidazol (8 g) in Dimethylformamid (100 ml) wurden gerührt und 2 std auf 100⁰C erhitzt. 5-Amino-1H-tetrazol (10 g) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 30 min am Rückfluß erhitzt. Der Feststoff wurde gesammelt und mit verdünnter Salzsäure (500 ml) (0,1 n) gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Fp. oberhalb 400°C.

Methode B:

(a) 7-Chlor-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-.. carbonylchlorid:

7-Chlor-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,S-naphthyridin-3-carbon-

-20-60984271154

säure (29,5 g) und Thionylchlorid (18 ml) in trockenem Toluol (900 ml) wurden gerührt und unter Rückfluß 1 std erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und der Feststoff, der sich abgetrennt hatte, wurde gesammelt. Er hatte einen Fp. von 186,5 bis 188,5°C

(b) 7-Chlor-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yD-1,8-naphthyridin-3-carboxamid:

7-Chlor-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonylchlorid (22,3 g) in trockenem Dioxan (350 ml) wurde langsam zu 5-Amino-1H-tetrazol (7,9 g) und Triäthylamin (15,1 ml) in trockenem Dioxan (350 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Der Feststoff wurde gesammelt und in wäßrigem Dimethylaminoäthanol aufgelöst. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde mit Essigsäure versetzt. Der abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt. Er hatte einen Fp. von oberhalb 40O⁰C.

Beispiel 12

(1) 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-/T2-hydroxyäthyl)amino7-4-oxo-N( 1H-tetrazol)-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid:

7-Chlor-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N(iH-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid (Beispiel 11, 0,5 g) und 2-Aminoäthanol (10 ml) in Äthanol (10 ml) wurden 1,5 std am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit 2n Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Der Feststoff wurde gesammelt und in Dimethylsulfoxid aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt. Der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Fp. 300 bis 304⁰C (Z) (37%).

-21-

409842/1154

In ähnlicher Weise wurden aus 7-Chlor-i-äthyl-i,4-dihydro-4-oxo-(1H-tetrazol-5-yl)-1,S-naphthyridin-S-carboxamid und dem angegebenen Amin die folgenden Verbindungen hergestellt:

(2) 7-Benzylamino-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N(iH-tetrazol-5-yl )-1 ,S-napthyridin^-carboxamid, Fp. 315,5 bis 317⁰C, (Z) (66%), mit Benzylamin.

(3) 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,S-naphthyridin^-carboxamid-Hydrochlorid, Fp. 313⁰C (Z) (29%), mit N-Methylpiperazin.

(4) 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methoxyäthylamino)-4-oxo-N-

(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid, Fp. 295 bis 298⁰C (Z) (66%), mit 2-Methoxyäthylamin.

(5) 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-morpholino-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl )-1,8-naphthyridin-3-carboxamid, Fp. 314 bis 317°C (Z) (70%) mit Morpholin.

Beispiel 13

(1) 7-(2-Dimethylaminoäthylamino)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid:

7-Chlor-i-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N(iH-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid (Beispiel 11, 1 g), 2-Dimethylaminoäthylpmin (5 ml) und Wasser (2 ml) wurden 5,5 std auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch ein Öl erhalten wurde.. Das Öl wurde mit Äther verrieben und der Feststoff wurde gesammelt. Fp. 294 bis 296⁰C, 27%.

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In ähnlicher Weise wurden aus 7-Chlor-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl) -1,8-naphthyridin-3-carboxamid und dem angegebenen Amin die folgenden Verbindungen hergestellt:

(2) 7-Dimethylamino-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N(iH-tetrazol-5-yl)-1,e-naphthyridin^-carboxamid, Fp. 33O⁰C (Z) (51%), aus Dirnethylamin.

(3) 7-Butylamino-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N(1H-tetra-_Zol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid, Fp. 322 bis 323⁰C (Z) (10090) aus n-Butylamin.

(4) 7-(2-Aminoäthylamino)-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-N-(1H-tetrazol-5-yl)-1,e-naphthyridin^-carboxamid, Fp. bis 292⁰C (Z) (97%) aus 1,2-Diaminoäthan.

(5) 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperidino-N(1H-tetra*- zol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid, Fp. 328⁰C (Z) (56%) aus Piperidin.

Beispiel 14

(1) 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-hydroxyäthoxy)-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid:

7-Chlor-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid (Beispiel 11, 1 g) wurde zu einer Lösung von Natrium (0,14 g) in Äthan-1,2-diol (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 23 std auf 100⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit Eisessig angesäuert. Der Feststoff wurde gesammelt. Der Feststoff wurde in wäßrigem Dimethylaminoäthanol (20 ml, 5%) aufgelöst und die Lösung wurde mit Eisessig angesäuert. Der Feststoff wurde

-23-409842M 154

gesammelt und getrocknet. Fp. 301 bis 303⁰C (56%).

In ähnlicher Weise wurden aus 7-Chlor-i-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid und dem Natriumderivat des angegebenen Alkohols die folgenden Verbindungen hergestellt:

(2) 7-Allyloxy-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid, Fp. 274 bis 275⁰C

(Z) (82) aus Allylalkohol;

(3) 1_f4-Dihydro-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-1-äthyl-4-oxo-N( 1 H-tetrazol-5-yl) -1,8-naphthyridin-3*-carboxamid-Hydrochlorid, Fp. 265,5 bis 267⁰C (Z) (32%) aus 2-Dimethylaminoäthanol.

(4) 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-isopropyl-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid, Fp. 290 bis 300⁰C (Z) (87%) aus Isopropanol.

(5) 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methoxyäthoxy)-4-oxo-N-

(1H-tetrazol-5-yl)-1,e-naphthyridin^-carboxamid, Fp. 288,5 bis 289,5°C (62%) aus 2-Methoxyäthanol.

Beispiel 15

1,4-Dihydro-1-isopropyl-7-methyl-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid:

1,4-Dihydro-1-isopropyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (Beispiel 3b, 0,9 g) wurde in Dimethylformamid (70 ml) erwärmt. Triäthylamin (0,7 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde auf O⁰C abgekühlt und Äthylchlorformiat (0,4· ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min

-24-■409842/1154

lang stehen gelassen. 5-Amino-1H-tetrazol (3,6 g) wurde zugefügt und das Gemisch wurde "bei Raumtemperatur 18 std lang gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Isopropanol kristallisiert. Das Produkt hatte einen Fp. von >300⁰C (Z) (36%).

Beispiel 16

1,4-Dihydro-1-(2-methoxyäthyl)-y-methyl-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid:

(a) 1,4-Dihydro-1-(2-methoxyäthyl)-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:

1,4-Dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (1 g) in Äthanol (30 ml) und wäßrige Natriumhydroxidlösung (10 ml, 40%) wurde abwechselnd mit Dimethylsulfat (5 ml) und wäßriger Natriumhydroxidlösung (10 ml, 40%) solange behandelt, bis 25 ml Dimethylsulfat zugegeben worden waren. Das Gemisch wurde 1,5 std am Rückfluß erhitzt und auf ein Volumen von 20 ml konzentriert. Konzentrierte Salzsäure wurde zugefügt und der Feststoff wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt hatte einen Fp. von 244 bis 245⁰C (Z).

(b) -1,4-Dihydro-1-(2-methoxyäthyl)-7-methyl-4-oxo-N(1ri-

tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid:

1,4-Dihydro-1-(2-methoxyäthyl)-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (0,5 g) und N,N^f-Carbonyldiimidazol(0,31 g) in Dimethylformamid (50 ml) wurden 1 std auf 60⁰C erwärmt. 5-Amino-1H-tetrazol (0,16 g) wurde zugesetzt und die Lösung wurde 2 std bei 60⁰C gerührt und

-25-409847/1154

abgekühlt. Der Feststoff wurde gesammelt und aus Dimethylformamid kristallisiert. Er hatte einen Fp. von 245 bis 246⁰C (Z).

Beispiel 17

1-(2-Aminoäthyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,S-naphthyridin-3-carboxamid-Hydrochlorid, Monohydrat:

1-(2-Dibenzylaminoäthyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid (Beispiel 3c, 1,2 g) in wäßrigem Dirnethylaminoäthanol (100 ml) wurde mit Wasserstoff bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators (0,2 g, 10%) 48 std lang geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 2n Natriumhydroxidlösung aufgelöst und die Lösung wurde mit 5-n Salzsäure angesäuert. Der abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Er hatte einen Fp. von 315⁰C (Z).

Beispiel 18

1-Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1, S-naphthyridin^-carboxamid-Natriumsalz, Monohydrat:

2n Natriumhydroxidlösung wurde tropfenweise zu 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid (Beispiel 1, 1g) in Wasser (50 ml) gegeben, bis die Lösung einen pH-Wert von 9 hatte. Die Lösung wurde auf ein Viertel ihres Volumens konzentriert und mit Aceton, (30 ml) versetzt. Der auskristallisierte Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Er hatte einen Fp. von 250⁰C (Z).

.409847/1154 ~²⁶~

Beispiel 19 (Pharmazeutische Zubereitungsformen)

a) Aerosol zur Inhalierung:

Zur Herstellung von 100 Aerosoldosen, von denen jede 200 abgemessene Dosen von 1,0 mg 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid .abgibt, wurde wie folgt verfahren:

1-Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,S-naphthyridin^-carboxamid-Natriumsalz, Monohydrat (Beispiel 18) wurde zu einem Pulver mikronisiert, bei dem nahezu alle Teilchen kleiner als 5 iimii Durchmesser waren. 0,60 g Emulgator YN 100 (ein Ammoniumsalz von synthetischem Lecithin, geliefert von Cadbury Bros.) wurden in 570 g Trichlorfluormethan (Arcton 11) bei 0⁰C aufgelöst. In dieser Lösung wurden mit einem Mischer mit hoher Scherkraft 28,6 g des mikronisierten Wirkstoffes 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid-Natriumsalz, Monohydrat dispergiert. 5,7 g Fraktionen der Wirkstoffsuspension wurden in geeignete Aluminiumdosen eindosiert und die Dosen wurden verschlossen, indem geeignete Druckabfüll-Aersosolventile aufgebördelt wurden, die dazu imstande sind, 85-mg-Dosen des Endprodukts abzumessen. Durch das Ventil wurden in jede Dose 14,7 g Dichlordiflüormethan (Arcton 12) gepreßt. Auf jede Dose wurde eine geeignete Anpassung/Betätigungseinheit · für die perorale Verabreichung aufgepaßt.

b) Tabletten:

Zur" Herstellung von 10000 Tabletten mit einem jeweiligen Gehalt von 200 mg 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-N(iH-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid wurde wie folgt verfahren:

409842/1154 __2?_

2,20 kg 1-lthyl-1,4-dihydro-7Hnethyl-4-oxo-N(iH-tetrazol-5-yl) -1,S-naphthyridin^-carboxamid-Natriumsalz, Monohydrat (durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,246 mm gesiebt) wurden mit 2,00 kg Lactose B.P. und 100 g Maisstärke vermischt. Das. vermischte Pulver wurde gleichmäßig mit genügend Wasser befeuchtet, daß eine zusammenhängende Masse erhalten wurde. Diese wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,991 mm gegeben und das Granulat wurde bei 50⁰C in einem Fließbetttrockner getrocknet. Die trockenen Körner wurden mit 100 g Maisstärke und 10 g Magnesiumstearat vermischt. Durch eine Komprimierung auf einer geeigneten Tablettenpresse wurden Tabletten mit einem Gewicht von 440 mg erhalten.

c) Kapseln (für perorale Verabreichung):

Zur Herstellung von 10000 harten Gelatinekapseln, die 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid enthielten, wurde wie folgt verfahren:

Gepulvertes 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-N(iH-tetrazol-5-yl)-1,e-naphthyridin^-carboxamid-Natriumsalz, Monohydrat (durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,246 mm gesiebt) wurde mit genügend Stärke (Sta-Ex Stärke 1500, eine freifließende Stärke von A.E. Staley & Co., Ltd., London) und Magnesiumstearat in einer Menge von 1%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Pulvers, vermischt, um die erforderliche Dosis zu erhalten, die bis zu 250 mg des Wirkstoffs betragen kann. Unter Anwendung einer geeigneten Einkapselungsmaschine wurde in Hartgelatinekapseln Nr.' 1 eingefüllt.

-28-

409842/1154

d) Kapseln für die Inhalierung:

Zur Herstellung von 10000 Kapseln Jeweils mit 20 mg 1-Äthyl-1,4-dih'ydro-7-methyl-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid zur Verwendung für eine Einblasevorrichtung zur Inhalierung in die Lunge wurde wie folgt vorgegangen:

1-Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,e-naphthyridin-J-carboxamid-Natriumsalz, Monohydrat wurde zu einem Pulver mikronisiert, bei dem nahezu alle Teilchen kleiner als 5 um Durchmesser waren. 220 g des mikronisierten Wirkstoffes wurden mit 200 g Lactose B.P. vermischt, die zuvor durch Siebe mit lichten Maschenweiten von 0,074 mm und über 0,05 mm gesiebt worden waren. Das Pulvergemisch wurde in Hartgelatinekapseln Nr. 3 auf einer geeigneten Maschine so eingefüllt, daß Jede Kapsel 42 mg des Pulvers enthielt.

Das 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid oder dessen Natriumsalz, Monohydrat kann durch eine andere Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung ersetzt werden, wenn es gewünscht wird.

-29-409842/1154

Claims

Patentansprüche

Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II

CONiI—

N H

(D

1».

.CONIi.

(II)

und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin

ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,eine Alkenyl- oder Alkylgruppe, eine Gruppe OR, oder eine Gruppe NR,R/ bedeutet, wobei R^ und Ra, die gleich oder
verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Alkenylgruppe oder eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Aryt-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Diaralkylamine- oder Alkylaralkylaminogruppen substituiert sein kann, bedeuten oder wobei die Substituenten R, und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen
Ring bilden können, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann, und

Rp die gleiche Bedeutung wie R, hat.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Wasserstoff, Halogen, Alkyl,
Alkoxy, Älkenyloxy, Alkoxyalkoxy, Hydroxyalkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Aralkylamine, Alkoxy-

40984271154

-30-

alkylamino, Hydroxyalkylamino, .Aminoalkylamino, Dialkylaminoalkyl, Piperidino, Morpholino oder N-Methyipiperazinyl bedeutet.

3* Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e kennzeichnet , daß Rp Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkoxyalkyl, Acyloxyalky1, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkylaralkylamino oder Diaralkylaminoalkyl bedeutet.

4. 1-Äthyl-1 ,^

-1,8-naphthyridin-3-carboxaniid.

5. 1,4-Dihydro-7methyl-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid.

6. 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-N(iH-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid.

7. 1-/2-(Benzylmethylamino)äthyl7-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-N(iH-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid.

8. 1 -/2- (Dibenzylamino)äthyl7-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid.

9. 1,4-Dihydro-7-methyl-4-oxo-1-(2-phenethyl)-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid.

10. 1,4-Dihydro-1-isopropyl-7-methyl-4-oxo-N(iH-tetrazol-5-yl)-1,8-näphthyridin-3-carboxaπlid.

11." 1 - (2-Formyloxyäthyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-N-(iH-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid.

-31-409842/1154

12. 1-Allyl-1,4-dihydrö-7-methyl-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,S-naphthyridin-S-carboxamid.

13. 1,4-Dihydrp-i-(2-hydroxyäthyl)-7-methyl-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid.

14. 7-Äthoxy-1,4-dihydro-4-oxo-N(iH-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid.

15. 1 ^-Dihydro-y-hydroxy^-oxo-NilH-tetrazol-S-yl)-! ,8-naphthyridin-3-car'boxamid, Verbindving mit Imidazol.

16. 7-Äthoxy-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N(1H-tetrazol-
-1,8-naphthyridin-3-caΓboxamid.

17. 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-N(1H-tetrazol
-1,8-naphthyridin-3-caΓboxaIQid.

18. 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid.

19. 7-Äthoxy-1,4-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-;yl)-1,8-naphthyΓidin-3-carboxaInid.

20. 7-Chlor-1,4-dihydro-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-"naphthyridin-3-carboxamid.

21. 7-Chlor-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid.

22. 1 -Äthyl-1,4-dihydro-7-/(2-hydroxyäthyl) amino7-4-oxo-N (1'H-tetrazol-5-yl) -1,8-naphthyridin-3-carboxamid.

23. 7-Benzylamino-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,S-naphthyridin-S-carboxamid.

A09849/1154 ₃₂

24. 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid.

25. 1-Äthyi-1,4-dihydro-7-(2-methoxyäthylamino)-4-oxo-N (1H-1 etrazol-5-yl) -1,8-naphthyridin-3-carboxamid.

26. 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-morpholino-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1 ,e-naphthyridin^-carboxamid.

27. 7-(2-Dimethylaminoäthylamino)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N(iH-tetrazol-5-yl)-1,e-naphthyridin^-carboxamid.

28. 7-Dimethylamino-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N(iH-tetrazol-5-yl)-1,e-naphthyridin^-carboxamid.

29. 7-Butylamino-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1 ,e-naphthyridin^-carboxamid.

30. 7-(2-Aminoäthylamino)-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-N-(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3~carboxamid.

31. 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperidino-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid.

32. 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-hydroxyäthyl)-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,S-naphthyridin-3-carboxamid.

33. 7-Allyloxy-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-N(iH-tetrazol-5-yl)-1,S-naphthyridin-3-carboxamid.

34. 1,4-Dihydro-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-1-äthyl-4-oxo-N(iH-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid-HydΓO-chlorid.

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35. 1-Äthyl-1 ^-dihydro^-isopropoxy^-oxo-NCiH-tetrazol-5-yl)-1 ,e-naphthyridin^-carboxamid.

36. 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methoxyäthoxy)-4-oxo-N(iH-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-caΓboxamid.

37. 1,4-Dihydro-1-isopropyl-7-methyl-4-oxo-N(iH-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid.

38. 1,4-Dihydro-1-(2-methoxyäthyl)-7-methyl-4-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid.

39. 1-(2-Aminoäthyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-N(iH-tetrazol-5-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxamid-Hydrochlorid, Monohydrat.

40. 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-N(iH4Btrazol-5-yl)-1,S-naphthyridin^-carboxamid-Natriumsalz, Monohydrat.

41. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 sowie deren pharmazeutisch annehmbarer Salze, dadurch gekennzeichnet , daß man

a) eine Carbonsäure der allgemeinen Formel III:

.COOiI

Ji;

worin R>| und R« Gruppen mit den in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen bedeuten oder in solche über-

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führbar sind, oder" ein aktiviertes Derivat einer solchen Carbonsäure mit 5-Aminotetrazol kondensiert, wobei man gewünschtenfalls eine oder beide der Gruppen R₁ und R£ in andere Gruppen innerhalb der in Anspruch 1 angegebenen.Bedeutung umwandelt, wobei man

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, worin R2 eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet, eine Verbindung der Formel I oder II, bei welcher R£ für eine Acyloxyalkylgruppe steht, hydrolysiert, oder wobei man

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I oder II, bei denen. R₁ eine Gruppe OR, bedeutet, wobei R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, die entsprechende*Verbindung der Formel I oder II, bei welcher R₁ für Chlor steht, mit einem Alkalimetallalkoxid MOR.,, wobei M ein Alkalimetallatom bedeutet und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, behandelt, oder wobei man

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I und II, bei denen R₁ die Gruppe -NR,Rr ist, die entsprechende Verbindung der Formel I oder II, bei welcher R für ein Halogenatom steht, mit einem Amin R,R. NH, wobei R, und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder wobei man

e) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R^ eine Aminoalkyl- oder Alkylaminoalkylgruppe bedeutet, die entsprechende Verbindung der Formel I oder II, bei welcher Rp für Dibenzylaminoalkyl oder Benzylalkylaminoalkyl steht, hydrogenolysiert,

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und wobei eine oder mehrere der Verfahrens stufen b) bis e) gewünschtenfalls durchgeführt werden oder nachfolgende Umwandlungen der Verfahrensstufe a) darstellen und wobei das Produkt gewünschtenfalls als pharmazeutisch annehmbares Salz isoliert wird oder von einem solchen Salz in ein anderes solches Salz umgewandelt wird.

42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß man als aktiviertes Derivat der Säure der Formel III ein Säurechlorid verwendet.

43. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß man als aktiviertes Derivat der Säure der Formel III ein gemischtes Anhydrid verwendet.

44. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Verfahrensstufe b) als zu hydrolysierende Verbindung eine solche verwendet, bei der die Acyloxyalkylgruppe eine Formyloxyalkylgruppe ist.

45. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet , daß es neben einem inerten pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1, gewünschtenfalls in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, enthält.

46. Mittel nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß es für die perorale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Sirups, Emulsionen oder ähnlichen Zubereitungsformen vorliegt.

47. Mittel nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß es in Dosierungseinheiten für die perorale Verabreichung jeweils mit einem Gehalt von 2

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bis 1500 mg des.Wirkstoffes vorliegt.

48. Mittel nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Verabreichung durch Inhalierung in Form eines Pulvers, Schnupfmittels, Aerosolsprays oder einer ähnlichen Zusammensetzung vorliegt.

49. Mittel nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet , daß es mit einer Abgabevorrichtung verbunden ist, die eine feste Dosis abgeben kann, wobei die feste Dosis 0,1 bis 20 mg Wirkstoff enthält.

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