DE1670506A1 - Verfahren zur Herstellung neuer azacycloaliphatischer Verbindungen - Google Patents

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case CIN 28/1+2

Deutschland

Verfahren zur Herstellung neuer azacycloaliphatischer Verbindungen.

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von azacycloaliphatischen Verbindungen der Formel Pyr-C(=X)-Alk-CH(R)-N=Z, worin -N=Z einen 5-8 Ringglieder und höchstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthaltenden N-aza-.cycloaliphatischen Rest bedeutet, Pyr für einen 4-Pyrazolylrest steht, X ein Sauerstoffatom oder ein Wasserstoffatom zuzusammen mit einer freien oder substituierten Hydroxygruppe darstellt, Alk einen 1,1-Niederalkylidenrest bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt.

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Der N-azacycloaliphatische Rest -N=Z ist ein N-monoazacycloaliphatischer Rest und stellt in erster Linie einen 6-gliedrigen, im Ring höchstens eine Doppelbindung aufweisenden N-monoazacycloaliphatischen Rest, z.B. einen Piperidino-,, sowie einen 1,4,5,6- oder insbesondere 1,2,5*6-Tetrahydro-pyridylrest dar; er kann aber auch eine Pyrrolidino-, Hexahydroazepino- oder Octahydroazocinogruppe sein. Der Rest -N=Z kann gegebenenfalls im cycloaliphatischen Teil ein Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglied enthalten und z.B. eine 4-Morpholino- oder 4-Thiamorpholinogruppe bedeuten. Der N-azacycloaliphatische Rest kann unsubstituiert sein, enthält jedoch vorzugsweise einen, zwei oder mehrere Substituenten, wobei gegebenenfalls ein Ringkohlenstoff des N-azacycloaliphatischen Restes durch eine oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen oder ein oder zwei Ringkohlenstoffatome durch einen bivalenten Substituenten substituiert sein können. Zwei nicht-benachbarte Ringkohlenstoffatome können ebenfalls durch eine direkte Bindung, zwei, vorzugsweise nicht-benachbarte Ringkohlenstoffatome über ein Hetero-, z.B. Sauerstoffatom untereinander verbunden sein. Geeignet als Substituenten sind z.B. gegebenenfalls substituierte mono- oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, heterocyclische Reste, Acylreste oder freie oder funktionell abgewandelte Carboxygruppen, sowie freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder freie oder substituierte Aminogrup-

Als Kohlenwasserstoffreste sind zu nennen aliphatische Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit höchstens Kohlenstoffatomen, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl-, Aethyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Propyl-, Butyl- oder Pentylgruppen, Niederalkenyl-, z.B. Allyl- oder Methallylgruppen, oder Niederalkinyl-, z.B. Propargylgruppen, sowie cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit 3-8 Ringkohlenstoffatomen, wie Cycloalkyl-, z.B. Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppen, oder cycloaliphatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit 3-£ Ring- und höchstens 7 Kettenkohlenstoffatomen, wie Cycloalkyl-niederalkyl-, z.B. Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl- oder Cyclohexyläthylgruppen, aromatische, insbesondere monccyclische oder bicyclische Kohlenwasserstoffreste, z.B. Phenyl- oder NaphthyIgruppen, araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Phenyl-niederalkyl- oder Naphthylniederalkyl-, z.B. Benzyl-, Phenyläthyl-, Diphenylmethyl- oder Naphthylmethylgruppen. Bivalente Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere solche aliphatischer Art, wie Niederalkylengruppen mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methylen-, 1,2-Aethyl-, 2,2-Propylen-, 1,3-Propylen-, 1,4-Butylen- oder 1,5-Pentylenradikale, in welchen Kettenkohlenstoffatome gegebenenfalls durch Hetero-, wie Stickstoff- oder Sauerstoffatome, ersetzt sein können.

Diese Kohlenwasserstoffreste können gegebenenfalls mono-, di- oder polysubstituiert sein. So können z.B. ali-

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phatische Kohlenwasserstoffreste als Substltuenten freie oder substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, vorzugsweise mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder Aethoxygruppen, oder Niederalkylmercapto-, wie Methylmercapto- oder Aethylmercaptogruppen, oder veresterte Hydroxygruppen, vorzugsweise mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen,. z.B. Niederalkanoyloxy-, wie Acetyloxygruppen, oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen, wie Sulfonyloxy-, z.B. Phenylsulfonyloxygruppen, oder Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, oder Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Niederalkanoyl-., z.B. Acetyl- oder Propionylgruppen, oder Carbo-niederalkoxy-, z.B. Carbäthoxygruppen, oder freie oder substituierte Aminogruppen, vor allem Mono- oder Diniederalkylamino-, z.B. Methylamino-, Dimethylamine-, Aethylamino- oder Diäthylaminogruppen, oder Alkylenamino-, Oxaalkylenamino- oder Azaalkylenaminogruppen mit bis zu 8 Ringgliedern, z.B. Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 1-Plperazinyl-, 4-Niederalkyl-1-piperazinyl-, wie 4-Methyl-l-piperazinyl-, oder 4-Hydroxy-niederalkyl-l-piperazinyl-, z.B. 4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinylgruppen, wobei ein Substituent des Aminostickstoffatoms auch mit dem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest verbunden sein kann, wie in l-Niederalkyl-4-piperidyl-, z.B. 1-Methyl-piperidylresten, oder in l-Niederalkyl-3-pyrrolidyl-niederalkyl-, z.B. l-Methyl-3-Pyrrolidylmethylresten, enthalten. Cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste können

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vor allem durch Niederalkylgruppen, vorzugsweise mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, substituiert sein, während aromatische Kohlenwasserstoffreste die oben erwähnten Substituenten, in erster Linie Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkyl-mercapto- oder Niederalkanoyloxygruppen, Halogenatome, Trifluormethyl-, Carbo-niederalkoxy- oder Niederalkanoylgruppen, oder freie oder substituierte Aminogruppen, sowie Nitro- oder Niederalkylendioxy-, z.B. Methylendioxygruppen, als Substituenten enthalten können.

Heterocyclische Substituenten des azacycloaliphatischen Restes sind insbesondere monocyclische, sowie bicyclische heterocyclische Reste mit aromatischen Eigenschaften, in erster Linie monocyclische aza-, sowie oxa- oder thiacyclische Reste dieser Art, wie Pyridyl-,'z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, sowie Furyl-, z.B. 2-Puryl-, oder Thienyl-, z.B. 2-Thienylreste, aber auch bicyclische heterocyclische Reste, vorzugsweise benzoazacyclische Reste aromatischen Charakters, in welchen der azacyclische Ring 5-6 Ringglieder und bis zu 3 Stickstoffatome oder 1 oder 2 Stickstoffatome zusammen mit einem Sauerstoff- oder einem Schwefelatom als Ringglieder enthält, wie z.B. die unten beschriebenen, die 1-Stellung des 4-Pyrazolylrestes substituierenden bicyclischen heterocyclischen Reste. Die heterocyclischen Reste können gegebenenfalls die oben erwähnten Substituenten eines Kohlenwässerstoffrestes enthalten, insbesondere wie die obgenannten aromatischen Reste substituiert und/oder über einen ali-

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phatisehen Kohlenwasserstoffreste, wie eine Niederalkylengruppe mit dem N-azacycloaliphatischen Rest verbunden sein.

Ein als Substituent des N-azacycloaliphatischen Restes in Frage kommender Acylrest kann z.B. den Rest einer aliphatischen Carbonsäure, insbesondere einer Niederalkancarbonsäure, welche vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthält, z.B. Essigsäure, Propionsäure, n-Buttersäure, Isobuttersäure oder Pivalinsäure, sowie den Acylrest einer cycloaliphatischen Carbonsäure, welche vorzugsweise 3-8 Ringkohlenstoffatome enthält, wie einer Cycloalkan-, z.B. Cyclopentan- oder Cyclohexancarbonsäure, oder einer cycloaliphatisch-aliphatischen Carbonsäure, welche vorzugsweise 3-8 Ring- und bis zu 7 Kettenkohlenstoffatome enthält, wie einer Cycloalkyl-niederalkancarbonsäure, z.B. Cyclopentylpropion- oder Cyclohexylessigsäure, oder den Acylrest einer aromatischen, vorzugsweise monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Carbonsäure, z.B. Benzoesäure, einer araliphatischen, vorzugsweise einer monocyclischen oder bicyclischen araliphatischen Carbonsäure, wie einer Phenyl-niederalkancarbonsäure, z.B. Phenylessigsäure, oder einer heterocyclischen, insbesondere einer monocyclischen aza-, oxa- oder thiaeyclischen Carbonsäure aromatischen Charakters, wie Nicotin- oder Isonicotinsäure, bedeuten. Acylreste von solchen organischen Carbonsäuren können gegebenenfalls die oben erwähnten Substituenten enthalten, z.B. wie die obgenannten Kohlenwasserstoffreste substituiert sein.

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Funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, die ausser freien Carboxylgruppen als Substituenten des N-azacycloaliphatischen Restes auftreten können, sind in erster Linie veresterte Carboxylgruppen, wie Carbo-niederalkoxy-, z.B. Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carbo-n-propyloxy- oder Carbo-nbutylcxyreste, sowie Stickstoff-enthaltende, funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppen, z.B. Carbamoyl-, N-Niederalkylcarbamoyl-, wie N-Methyl-, Ν,Ν-Dimethyl-, N-Aethyl- oder N,N-Diäthyl-carbamoylgruppen, oder Cyangruppen.

Freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppen können ebenfalls als Substituenten des N-azacycloaliphatischen Restes in Frage kommen; letztere sind z.B. verätherte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy- oder Niederalkenyloxygruppen mit vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy-, Aethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy- oder Allyloxygruppen, oder veresterte Hydroxygruppen, wie Carbamoyloxy-, N-Niederalkylcartamoyloxy-, NjN-Diniederalkylcarbamoyloxy-, Niederalkoxy-carbonyloxy- oder Niederalkanoyloxygruppen, worin die Carbamoyl-, Carbe-niederalkoxy- und Niederalkanoylreste die oben gegebenen Bedeutungen haben, oder Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, sowie organische Sulfonyloxy-, z.B. p-Toluolsulfonyloxy- oder Methylsulfonyloxygruppen.

Aminosubstituenten des N-azacycloaliphatischen Restes sind primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen,

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wie Aminogruppen, Niederalkylamino-, z.B. Methylamino- oder Aethylaminogruppen, Diniederalkylamino-, z.B. Dirnethylamino- oder Diäthylaminogruppen, oder insbesondere Alkylenaminogruppen, vorzugsweise mit 4-8 Ringgliedern, z.B. Pyrrolidino- oder Piperidinoreste, Azaalkylenaminogruppen, vorzugsweise mit 6-8 Ringgliedern, wie Piperazino-, z.B. 4-Methylpiperazinogruppen, oder Oxaalkylenaminogruppen, vorzugsweise mit 6 Ringgliedern, z.B. Morpholinogruppen.

In erster Linie steht der N-azacycloaliphatische Rest -N=Z für einen der Reste der Formeln

und

in welchen η 5-7 bedeutet, R₀ für ein Wasserstoffatom oder

CL

einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest, sowie einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest aromatischen Charakters steht, R, (im gesättigten Rest) für ein Wasserstoffatom oder eine freie oder vorzugsweise funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, sowie einen Acylrest, eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder eine freie oder substituierte Aminogruppe steht, und R (im ungesättigten, eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung im Ring enthaltenden

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Rest) ein Wasserstoffatom bedeutet, oder R und R^, sowie

R und R zusammen für eine Niederalkylengruppe stehen. Sl C

Ein 4-Pyrazolylrest kann in 1-Stellung unsubstituiert sein, enthält aber in dieser Stellung vorzugsweise einen Substituenten, in erster Linie einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters oder einen Acylrest. Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie die oben erwähnten, den N-azacycloaliphatischen Rest -N=Z substituierenden Reste, wie gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoff-, z.B. Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkinylreste, gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische Kohlenwasserstoff-, z.B. Cycloalkylreste, gegebenenfalls substituierte cycloaliphatisch-aliphatische Kohlenwasserstoff-, z.B. Cycloalkyl-niederalkylreste, gegebenenfalls substituierte aromatische, insbesondere mono- oder bicyclische aromatische Kohlenwasserstoffreste, oder gegebenenfalls substituierte araliphatische, insbesondere monocyclische oder bicyclische araliphatische Kohlenwasserstoffreste. Heterocyclische Reste stellen insbesondere mono- oder bicyclische heterocyclische Reste mit aromatischen Eigenschaften dar, wobei unter den bicyclischen heterocyclischen Resten vor-"zugsweise benzoazacyclische Reste aromatischen Charakters, in welchen der azacyclische Ring 5-6 Ringglieder und bis zu 3 Stickstoffatome oder 1 oder 2 Stickstoffatome zusammen mit

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- ίο -

einem Sauerstoff- oder einem Schwefelatom als Ringglieder enthält, in erster Linie Chinolyl-, z.B. 2-, 3-» *- oder 8-Chinolylgruppen, Isochinolyl-, z.B. 1-Isochinolylgruppen, Cinnolinyl-, z.B. 3- oder 4-Cinnolinylgruppen, Chinazolinyl-, z.B. 2- oder 4-Chinazolinylgruppen, Chinoxalinyl-, z.B. 2-Chinoxalinylgruppen, Phthalazinyl-, z.B. 1-Phthalazinylgruppen, Benzotriazinyl-, z.B. 1,2,3- oder 1,2,4-Benzotriazinylgruppen,· Benzothiadiazinyl-, z.B. l,l-Dioxo-2H-l,2,3-benzothiadiazin-4-yl-gruppen, Benzimidazolyl-, z.B. 1-Niederalkyl-2-benzimidazolylgruppen, Benzoxazolyl-, z.B. 2-Benzoxazolylgruppen, Benzisoxazolyl-, z.B. 3-Benzisoxazolylgruppen, Benzothiazolyl-, z.B. 2-Benzothiazolylgruppen, oder Benzisothiazolyl-, z.B. 3-Benzisothiazolylgruppen, in Frage kommen. Diese Reste können gegebenenfalls die oben erwähnten Substituenten enthalten; die bicyclischen heterocyclischen Reste aromatischen Charakters können z.B. wie die obgenannten aromatischen Substituenten des N-azacycloaliphatischen Restes substituiert sein.

Eine die 1-Stellung im 4-Pyrazolylrest substituierende Acylgruppe ist in erster Linie der Acylrest einer organischen Carbonsäure, insbesondere einer funktionell abgewandelten Kohlensäure, der z.B. durch eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe dargestellt wird, vorzugsweise der Acylrest eines Kohlensäuremonoesters, der z.B. durch eine Carbo-niederalkoxygruppe, oder eines Kohlensäuremonoamids,

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- li -

das z.B. durch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamylgruppe dargestellt wird, sowie der Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure, insbesondere einer Niederalkancarbonsäure, sowie einer cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder einer heterocyclischen Carbonsäure aromatischen Charakters, wie z.B. die oben erwähnten Acylreste, welche gegebenenfalls Substituenten enthalten, d.h. z.B. wie die den N-azacycloaliphatischen Rest substituierenden Kohlenwasserstoffgruppen substituiert sein können.

Die neuen Verbindungen können ferner im Pyrazolring weitere Substituenten, insbesondere Niederalkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppen, enthalten, wobei diese Gruppen wie oben erwähnt substituiert sein können. Vorteilhafterweise enthält der Pyrazolkern in 5-Steilung eine Niederalkylgruppe, z.B. einen der oben erwähnten Reste, insbesondere eine Methylgruppe, die gegebenenfalls durch eine verätherte Hydroxy-, wie eine Niederalkoxy-, z.B. Methoxy- oder Aethoxygruppe, substituiert sein kann.

Eine Hydroxygruppe X ist vorteilhafterweise eine freie Hydroxygruppe; sie kann aber auch substituiert sein und z.B. eine funktionell abgewandelte, besonders eine verätherte Hydroxygruppe, wie eine durch einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, z.B. eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, mit vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoff-

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atomen, z.B. eine Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Allylgruppe, verätherte Hydroxygruppe darstellen. Eine substituierte Hydroxygruppe kann auch eine veresterte, z.B. eine durch ein Amid, N-Niederalkylamid, N,N-Diniederalkylamid oder einen Niederalkylester der Kohlensäure oder durch eine Niederalkancarbonsäure, wie z.B. eine der oben erwähnten Säuren, veresterte Hydroxygruppe sein.

Der Rest Alk ist ein 1,1-Niederalkyliden-, z.B. ein 1,1-Aethyliden- oder 1,1-Propyliden-, aber in erster Linie ein Methylenradikal.

Die Gruppe R steht in erster Linie für ein Wasserstoff atom, kann aber auch für eine Niederalkylgruppe, vorzugsweise mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe, stehen.

Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Ausser psychotropischen Wirkungen zeigen sie in erster Linie hypotensive Eigenschaften, welche an Versuchstieren, wie Katzen, Hunden oder Ratten, nachgewiesen werden können. Des weiteren zeigen die Verbindungen zentraldämpfende, z.B. tranquillisierende, sedative oder antikonvulsive, sowie antitussive, antiinflammatorische, adrenolytische oder Barbiturat-potenzierende Eigenschaften. Die neuen Verbindungen können deshalb als pharmakologisch wirksame, in erster Linie als antihypertensive Verbindungen verwendet werden. Auf Grund von Tierversuchen zeigen die neuen Verbindungen antihypertensive Eigenschaften bei Dosen von etwa

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0,00025 g/kg bis etwa 0,01 g/kg (in Ratten bei oraler oder intravenöser Verabreichung). Auf Grund anderer Tierversuche zeigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung antitussive Eigenschaften, z.B. an Katzen in Dosen von etwa 0,002 g/kg bis etwa 0,01 g/kg (intravenöse Verabreichung) und antiinflam matorisehe Wirkungen z.B. an Ratten in Dosen von etwa 0,03 g/kg bis etwa 0,1 g/kg (orale Verabreichung). Ferner können sie auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen Verbindungen, insbesondere pharmakologisch aktiven Substanzen, verwendet werden.

Verbindungen mit besonders wertvollen pharmakologischen, insbesondere blutdrucksenkenden Eigenschaften sind diejenigen der Formeln

0 Q-R.

Il I ⁴

R_-C C-O-CH₀-OH₀-N=Z₁ R,-CCCHCH₀CH₀N=Z-.

⁵ Il Il 2 2 1 3, ι, 2 2

N C—R₀ N C—R '

N₁/ ² und X/

(I) (ID

in welchen R. einen, gegebenenfalls eine freie oder funktionell abgewandelte, insbesondere reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, oder eine freie oder substituierte Aminogruppe enthaltenden Niederalkylrest, einen gegebenenfalls durch ein, zwei oder mehrere Halogenatome, Trifluormethyl-, Niederalkyl-., Niederalkoxy-, Amino- und/oder Nitrogruppen substituierten Phenylrest* einen gegeberenfall3 *wia der Phenylrest substituierten Phenyl-niederalkylrest, einen ge-

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gebenenfalls wie der Phenylrest substituierten Pyridylrest, einen gegebenenfalls wie der Phenylrest substituierten bicyclischen benzoazacyclisohen Rest aromatischen Charakters, worin der azacyclische Ring 5-6 Ringglieder und bis zu 2 Stickstoffatome oder ein Stickstoffatom zusammen mit einem Sauerstoffatom oder einem Schwefelatom als Ringglieder enthält, oder den Acylrest einer monofunktionell abgewandelten, insbesondere monoveresterten Kohlensäure, oder einer Niederalkancarbonsäure bedeutet, Rp eine Niederalkyl-, sowie eine Niederalkoxy-niederalkylgruppe darstellt, die Gruppe R, für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe steht, R₁, ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, und der Rest -N=Z, für die gesättigte Gruppe der Formel

^fi6

oder die ungesättigte, eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung im Ring enthaltende Gruppe der Formel

»7

steht, worin n¹ 5 oder 6 bedeutet, R₁- für Wasserstoff oder für einen gegebenenfalls wie ein Phenylrest R₁ substituierten Phenylrest steht, Rg ein Wasserstoffatom, eine funktioneil abgewandelte Carboxygruppe, eine freie, veresterte oder

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verätherte Hydroxygruppe oder eine Diniederalkylamino-, eine 5-8 Ringglieder enthaltende Alkylenamino-, eine Morpholino- oder 4-Niederalkyl-l-piperazinylgruppe bedeutet, und

R„ für ein Wasserstoff atom steht, oder R_n. und R/-, sowie R_c 7 505

und R₇, wenn zusammengenommen, eine Niederalkylengruppe bedeuten.

In den Verbindungen der Formeln I und II bedeutet R. vorzugsweise eine freie oder funktionell abgewandelte, insbesondere reaktionsfähige veresterte ß- oder 7-Hydroxyniederalkylgruppe, eine ß- oder 7-Amino-niederalkylgruppe, worin die Aminogruppe unsubstituiert oder durch einen oder zwei Niederalkylgruppen oder durch einen, gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein gegebenenfalls substituiertes, z.B. Niederalkyl-substituiertes Stickstoffatom unterbrochenen, 4-7 Kettenkohlenstoffatome enthaltenden Niederalkylenrest substituiert sein kann, einen gegebenenfalls ein, zwei oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-,* Amino- und/ oder Nitrogruppen enthaltenden Phenylrest, eine gegebenenfalls im Phenylkern wie der Phenylrest substituierte Phenylniederalkylgruppe, eine gegebenenfalls wie der Phenylrest substituierte Pyridylgruppe, eine gegebenenfalls wie der Phenylrest substituierte bicyclische benzoazacyclische Gruppe aromatischen Charakters, worin der azacyclische Ring 5 Ringglieder und 1 Stickstoffatom zusammen mit einem Sauer-

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stoff- oder Schwefelatom als Ringglieder, oder 6 Ringglieder und bis zu 2 Stickstoffatome als Ringglieder enthält, oder eine Carbo-niederalkoxy- oder eine Niederalkanoylgruppe bedeutet, Rp eine Methyl-, sowie eine Methoxymethylgruppe darstellt, R-.für ein Wasserstoffatom steht, Ru ein Wasserstoffatom oder eine Niederälkyl-, z.B. Methyl-.oder Aethylgruppe bedeutet, und der Rest -N=Z₁ die Gruppe der Formel

oder die Gruppe der Formel

darstellt, worin R* für eine gegebenenfalls wie ein Phenylrest R, substituierte Phenylgruppe steht, und Rl ein Wasser stoffatom, eine Cyan-, Carbo-niederalkoxy-, Niederalkoxy-
oder Niederalkanoyloxygruppe bedeutet, wobei in der Piperidinogruppe die Reste Ri und Rl vorzugsweise dasselbe Kohlen stoffatom, in erster Linie die 4-Stellung substituieren,
und in der l,2,5*6-Tetrahydro-l-pyridylgruppe der Rest RZ
vorzugsweise die 4-Stellung einnimmt.

Besonders wertvolle pharmakologische, insbesondere antihypertensive Eigenschaften zeigen Verbindungen der Formeln

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HC C-C-CH₀-CH₀-N

Il . Il ^{2 2 Ν} ' Νϋ- (Ia)

N C-R'

OH HO O—OH—BH₀-CH,-/^X (Ha) ,

HG C-C-CH₀-CH₀-N ^/>—R" (Ib) und

Il ^{d d} ^^

OH

HC! C—CH-CH₀-CH₀-N χ>—R" (lib) ,

Il Il ^{d ά N /} ^ N C—R·

ν ² ■

worin R* eine β-Hydroxyäthy1gruppe, eine ß-Halogenäthyl-, w-ie β-Chloräthylgruppe, eine ß-Sulfonyloxyäthyl-, wie eine im Phenylkern gegebenenfalls durch ein, zwei oder mehrere Halogenatome, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Amino- oder Nitrogruppen substituierte β-Phenylsulfonyloxy-j

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- i8 -

z.B. ß-Phenylsulfonyloxyäthyl-, β-4-Methylphenyl-sulfonyloxyäthyl- oder ß-4-Bromphenyl-sulfonyloxyäthyl-, sowie ß-4-ChIorpheny1-sulfonyloxyäthylgruppe, eine β- oder γ-Aminoniederalkylgruppe, worin Amino eine unsubstituierte oder eine durch eine oder zwei Niederalkylgruppen oder durch eine Niederalkylengruppe, wobei letztere 4-6 Kettenkohlenstoffatome enthält, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder durch ein gegebenenfalls Niederalkyl-substituiertes Stickstoffatom unterbrochen sein können, substituierte Aminogruppe darstellt, wie z.B. eine ß-Aminoäthyl-, ß-N-Niederalkyl-aminoäthyl- oder ß-N,N-Diniederalkyl-amino-äthylgruppe, eine ß-N,N-Alkylenamino-äthylgruppe, worin Alkylen 4-6 Kettenkohlenstoffatome enthält, eine ß-Morpholinoäthylgruppe, eine ß-1-Piperazinyläthylgruppe oder eine ß-4-Niederalkyl-1-piperazinyläthylgruppe, einen gegebenenfalls wie die obige Phenylgruppe substituierten Phenylrest, eine gegebenenfalls im Phenylkern wie der obige Phenylrest substituierte Phenylniederalkyl-, z.B. Benzyl- oder Phenyläthylgruppe, einen gegebenenfalls wie der obige Phenylrest substituierten Pyridyl-, Benzothiazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Cinnolinyl-, Chinazolinyl-, Phthalazinyl- oder Chinoxalinylrest, oder einen Carboniederalkoxyrest steht, R^ eine Methylgruppe, sowie eine Meth-

oxymethylgruppe darstellt, R" eine gegebenenfalls wie ein

Phenylrest R' substituierte Phenylgruppe bedeutet, und Ri die oben gegebene Bedeutung hat.

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In den oben genannten Formeln Ia, Ha, Ib und Hb bedeutet R* in erster Linie eine β-Hydroxyäthylgruppe oder eine gegebenenfalls ein, zwei oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Amino- oder Nitrogruppen enthaltende Phenylgruppe, sowie eine gegebenenfalls im Phenylkern wie der Phenylrest substituierte Benzyl- oder Phenyläthylgruppe, einen gegebenenfalls wie der Phenylrest substituierten Pyridylrest, als auch einen gegebenenfalls wie der Phenylrest substituierten 2-Benzothiazolyl-, 2-Chinolyl-, 4-Chinolyl-, 1-Isochinolyl-, 3-Cinnolinyl-, 4-Cinnolinyl-, 2-Chinazolinyl-, 4-Chinazolinyl-, 1-Phthalazinyl- oder 2-Chinoxalinylrest, wobei unter den bicyclischen azacyclischen Substituenten aromatischen Charakters insbesondere die 2-Chinoxalinyl- und die 3-Methyl-chinoxalinylgruppen bevorzugt sind, oder Carbo-niederalkoxy-, z.B. eine Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppe, R' eine Methyl-, sowie eine Methoxymethylgruppe, R" eine gegebenenfalls wie ein Phenylrest R* substituierte Phenylgruppe, und Rg eine Cyan-, eine Carboniederalkoxy-, z.B. Carboraethoxy-, eine Carbäthoxy-, eine Nieder alkoxy-, eine Niederalkanoyloxygruppe oder ein Wasserstoffatom.

Besonders ausgeprägte pharmakologische, insbesondere antihypertensive Eigenschaften zeigen das 4-^3-[4-(4-Fluor-phenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-1-oxo-propyl?- l-(2-hydroxyäthyl)-5-methyl-pyrazol, das l-(3-Fluor-phenyl)- *-{3-[*-W-fluorphenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-1-oxo-propyli-5-methyl-pyrazol und das l-(2-Hydroxy-äthyl)-

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5-methyl-4-[3-(^-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-I-pyridyl)-1-oxopropyl]-pyrazol, sowie das l-(2-Hydroxy-äthyl)-5-methyl-4-f3-[4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-1-oxo-propyl?-pyrazol und das 5-Methoxy-methyl-l-phenyl-4-[3-(4-phenyl-l,2,5* 6-tetrahydro-l-pyridyl)-3-oxo-propyl]-pyrazol und ihre Salze, wie Säureadditionssalze, insbesondere ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze, welche bei oraler oder intravenöser Verabreichung an Versuchstieren, wie Ratten, in Dosen von etwa 0,00025 g/kg bis etwa 0,01 g/kg stark antihypertensive Eigenschaften zeigen.

Antitussive Eigenschaften zeigen in erster Linie das 1-Carbäthoxy-4-[3-(4-carbäthoxy-4-phenyl-piperidino}-1-oxopropyl]-5-methyl-pyrazol und das 1-(2-Pluor-phenyl)-4-f3-C^- (4-fluor-phenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-1-oxo-propylj 5-methyl-pyrazol und deren Salze, wie Säureadditionssalze, insbesondere nicht-toxische Säureadditionssalze, die bei intravenöser Verabreichung an Versuchstieren, wie Katzen, bei Dosen von etwa 0,002 g/kg bis etwa 0,01 g/kg nachgewiesen werden können.

Antiinflammatorische Eigenschaften zeigen insbesondere das l-(4-Fluor-phenyl)-4-^3-[^-(4-fluor-phenyl)-1*2,5*6-tetrahydro-l-pyridyl]-l-oxo-propyl^ -5-methyl-pyrazol und das l-(2-Fluor-phenyl)-4-£3-[4-(4-fluor-phenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl]-l-oxo-propyl|-5-methyl-pyrazol und deren Salze, wie Säureadditionssalze, insbesondere nichttoxische Säureadditionssalze; bei oraler Verabreichung an

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Versuchstieren, wie Ratten, zeigen sie bei Dosen von etwa 0,03 g/kg bis etwa 0,1 g/kg ausgeprägte antiinflammatorische Eigenschaften.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten, z.B. indem man

a) eine Verbindung der Formel Pyr-C(=O)-AIk-H mit einem Niederalkanal und einer azacycIoaliphatischen Verbindung der Formel H-N=Z oder einer, am Stickstoff mindestens ein Wasserst off atom aufweisenden, den Aufbau des N-azacycloaliphatischen Restes der Formel -N=Z erlaubenden Aminverbindung umsetzt und in einer erhaltenen Verbindung mit einer, den Aufbau des N-azacycloaliphatischen Restes der Formel -N=Z erlaubenden Gruppe den N-azacycloaliphatischen Rest der Formel -N=Z aufbaut, oder

b) eine Verbindung der Formel Pyr-C(=X)-AIk-CH(R)-Y oder Pyr-C(=X)-Alk'=CH-R, worin Y ein abspaltbarer Rest ist und Alk* eine 1,1,1-Niederalkylidingruppe bedeutet, mit der genannten azacycloaliphatischen Verbindung H-N=Z oder Aminverbindung umsetzt und in einer erhaltenen Verbindung mit einer, den Aufbau der N-azacycloaliphatischen Gruppe der Formel -N=Z erlaubenden Gruppe den N-azacycloaliphatischen Rest der Formel -N=Z aufbaut, oder

c) in einer Verbindung der Formel Pyr-C(=X)-AIk-CH(R)-N=Z, worin mindestens eine der dem Ringstickstoffatom der N-azacycloaliphatischen Gruppe der Formel -N=Z benachbarten Me-

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thylengruppen eine Oxo- oder Thionogruppe enthält, diese reduktiv durch 2 Wasserstoffatome ersetzt,oder

d) eine Verbindung der Formel (Acyl-formylmethyl)-C(=X)-AIk-CH(R)-N=Z, worin "Acyl" den Acylrest einer organischen Carbonsäure darstellt, oder ein Enol oder ein Enolderivat davon mit einer Verbindung der Formel R₁-NH-NHp umsetzt, oder

e) in einer Verbindung der Formel Pyr-C(=X)-Alk^f=C(R)-N=Z die Doppelbindung zwischen Alk¹ und C (R) reduziert, und auf irgendeiner Stufe des Verfahrens, wenn erwünscht oder notwendig, in einer erhaltenen Verbindung eine Oxogruppe X zu einer Hydroxygruppe reduziert, und/oder eine Hydroxygruppe substituiert oder zu einer Oxogruppe oxydiert, und/oder auf irgendeiner Stufe des Verfahrens, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung einen N-azacycloaliphatischen Rest -N=Z in einen anderen N-azacycloaliphatischen Rest -N=Z umwandelt,^»nd/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung einen vorhandenen Substituenten in einen anderen Substituenten überführt und/oder abspaltet, und/oder, wenn erwünscht, einen Substituenten in eine erhaltene Verbindung einführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Isomere in die einzelnen Isomeren auftrennt.

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Die Reaktion einer Verbindung der Formel Pyr-C(=O)-Alk-H mit einem Niederalkanal, insbesondere mit Formaldehyd, und der azacycloaliphatischen Verbindung H-N=Z oder der Aminverbindung wird gemäss der Mannich-Reaktion durchgeführt. Dabei kann man anstelle von Niederalkanalen auch diese abgebende Mittel, wie funktioneile Derivate, z.B. deren Acetale oder Acylate, oder dessen Polymerisationsprodukte, gegebenenfalls unter Zusatz von Säure verwenden; so kann z.B. Formaldehyd in der Form von Paraformaldehyd oder Trioxymethylen angewendet werden. Die azacycloaliphatische Verbindung oder die Aminverbindung wird vorteilhafterweise in Form eines Salzes eingesetzt. Vorzugsweise nimmt man die Reaktion in einem Verdünnungsmittel, wie z.B. in einem Alkohol oder in Dioxan, oder einem Lösungsmittelgemisch oder in einem wässrigen Gemisch vor; bei Verwendung von Polymerisationsprodukten des Aldehyds arbeitet man zweckmässig in einem organischen Verdünnungsmittel, wie den oben genannten, oder auch z.B. in Benzol, Toluol, Nitrobenzol oder Nitromethan. Die Reaktion wird üblicherweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt; man kann auch im geschlossenen Gefäss arbeiten.

Die Reaktion der Verbindung der Formel Pyr-C(=X)-AIk-CH(R)-Y, worin eine abspaltbare Gruppe Y vorzugsweise eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe, in erster Linie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxy-, wie eine Benzol sulfonyloxygruppe, z.B. die p-Toluolsulfonyloxygruppe,

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sowie eine geeignete Carbonyloxy-, z.B. Acetyloxy- oder Aethoxycarbonyloxygruppe, aber auch eine N-unsubstituierte oder N-mono- oder N-polysubstituierte Aminogruppe (wobei man in diesem Fall den Ausgangsstoff vorzugsweise in Form eines Salzes verwendet) darstellt, und X in erster Linie die Oxogruppe bedeutet, oder der entsprechenden ungesättigten Verbindung der Formel Pyr-CC=X)-AIk¹=CH-R, die auch in situ aus der obigen Verbindung der Formel Fyr-C(=X)-Alk-CH(R)-Y entstehen kann, mit der azacycloaliphatischen Verbindung der Formel H-N=Z oder der Aminverbindung wird in üblicher Weise vorgenommen; Ausgangsstoffe mit einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppe werden zweckmässig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie eines basischen Kondensationsmittels, umgesetzt.

Als den Aufbau eines N-azacycloaliphatischen Restes erlaubende Aminoverbindungen kann man Ammoniak oder vor allem primäre Amine verwenden, deren Substituenten den Ringschluss unter Bildung des N-aZacycloaliphätischeri Rings gestatten. Solche Reste sind z.B. aliphatische Reste, die eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe tragen.

Der Aufbau des N-azacycloaliphatischen Rings geschieht in üblicher Weise. So kann man eine Verbindung mit freier Aminogruppe mit einem reaktionsfähigen Diester eines entsprechenden 4- bis 7-gliedrigen aliphatischen Diols direkt zum azacycloaliphatischen Ring umsetzen. Man kann aber auch,

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von Verbindungen mit freier Aminogruppe ausgehend, durch Substitution mit reaktionsfähigen Derivaten von 4- bis 7-gliedrigen aliphatischen Diolen oder Aminoalkoholen zu sekundären Aminen gelangen, welche an der Aminogruppe den zur Bildung des azacycloaliphatlschen Ringes benötigten Substituenten tragen. In so erhaltenen sekundären Aminen mit einem, z.B. eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe enthaltenden, aliphatischen Rest kann eine Hydroxygruppe gegebenenfalls zuerst zu einer reaktionsfähigen Gruppe, z.B. mittels Halogeniden des Schwefels oder Phosphors, besonders Thionylchlorid, oder mit organischen Sulfonylhalogeniden, wie p-Toluolsulfonylchlorid, verestert und dann der Ringschluss zum azacycloaliphatischen Ring, z.B. durch Abspaltung von Wasser oder vorzugsweise einer Säure, sowie von Ammoniak, wenn notwendig, in Gegenwart eines Kondensätionsmittels, vorgenommen werden.

Die reduktive Entfernung einer Oxo- oder Thionogruppe und deren Ersetzen durch 2 Wasserstoffatome wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, eine Oxogruppe z.B. durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit einem geeigneten Leichtmetallhydrid-Reduktionsmittel, wie einem Alkalimetallaluminiumhydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, wenn notwendig, in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie Aluminiumchlorid, oder mit Wasserstoff in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren, wie eines Kupfer-Chrom-Katalysators, eine

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Thionogruppe z.B. durch Behandeln mit einem Hydrierkatalysator, z.B. Raney-Nickel, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Alkanols, besonders eines Niederalkanols, und, wenn notwendig, von Wasserstoff. Dabei können gleichzeitig reduzierbare Substituenten, wie z.B. eine Oxogruppe X, ebenfalls reduziert, z.B. in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel R.-NH-NHp wird vorzugsweise mit einem geeigneten Enolderivat, insbesondere einem Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Aethylenoläther, einer Verbindung der Formel (Acyl-formylmethyl)-C(=X)-Alk-CH(R)-N=Z vorgenommen. Dabei kann man stufenweise vorgehen und z.B. eine als Zwischenprodukt erhältliche Hydrazonverbindung, z.B. durch Erhitzen, zum gewünschten Produkt ringschliessen.

Die olefinische Doppelbindung zwischen Alk* und C(R) in einer Verbindung der Formel Pyr-C(=X)-Alk^l=C (R)-N=Z kann z.B. durch katalytische Hydrierung, wie Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, wie eines Palladiumkatalysators, gegebenenfalls unter Druck, gesättigt werden. Dabei können gleichzeitig andere, im Molekül vorhandene reduzierbare Gruppen, wie eine Oxogruppe, reduziert werden. Die Reduktion einer Oxogruppe X zur Hydroxygruppe wird in üblicher Weise durchgeführt. Zweckmässig reduziert man sie z.B. durch Behandeln mit nascierendem Wasserstoff,

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wie mit einem Metall in Gegenwart eines wasserstoffabgebenden Mittels, z.B. mit einem Alkalimetall-, wie Natrium, in einem Alkohol, oder mit einem komplexen Metallhydrid, z.B. Natriumborhydrid, oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z.B. eines Platin-, Palladium-, Rhodium-, Nickel- oder Kupfer-Katalysators, wie Platinoxyd, Palladiumkohle, Raney-Nickel oder Kupferchromit oder Rhodium auf einem Trägermaterial, wie Aluminiumoxyd oder Kohle. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs· und/oder Lösungsmitteln, unter Kühlen, bei gewöhnlicher Temperatur oder unter Erwärmen und/oder im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck. Die Reduktion der Oxogruppe kann auch nach der Meerwein-Ponndorf-Verley-Methode in üblicher Weise z.B. durch Behandeln mit einem niederen Alkanol, wie Isopropanol, in Gegenwart eines entsprechenden Alkoholates, wie Aluminiumisopropylat, erfolgen.

In erhaltenen Verbindungen mit freier Hydroxygruppe kann diese in üblicher Weise substituiert werden. Verätherung kann z.B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoalkan, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Lewissäure, wie Pluoborsäure, Aluminiumchlorid, Bortrifluoridätherat oder Aluminium-niederalkanolat, vorgenommen werden. Man kann aber auch ein Metallsalz bilden und dieses mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols umsetzen, oder

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die Hydroxylgruppe kann reaktionsfähig verestert werden, indem man sie z.B. gegen ein Halogenatom austauscht oder in eine Sulfonyloxygruppe umwandelt,und dann mit einem Alkohol, vorzugsweise in Form eines Metallsalzes, umgesetzt werden. Die Veresterung erfolgt zweckmässig durch Behandeln mit Säurehalogeniden, Säureanhydriden oder Ketenen, Isocyanaten oder Isothiocyanaten, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie Basen, zur Bindung gegebenenfalls entstehender Säure.

Eine Hydroxygruppe X in einer erhaltenen Verbindung kann, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem geeigneten Oxydationsmittel, wie einer Chrom-VI-Verbindung, · in eine Oxogruppe übergeführt werden.

Ueberführen eines N-azacycloaliphatischen Restes in einen anderen kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen. So kann man z.B. aus einem, einen abspaltbaren Rest, wie eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, z.B. ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, enthaltenden gesättigten N-azacycloaliphatischen Rest den abspaltbaren Rest zusammen mit einem Wasserstoffatom, z.B. in Form von Wasser oder einer Säure, abspalten und so eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in den N-azacycloaliphatischen Ring einführen. Die Abspaltung von Wasser oder Säuren kann z.B. unter Erwärmen und/oder in Gegenwart von geeigneten Mitteln, wie Säuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure, bzw. Basen, z.B. Natrium-

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hydroxyd, vorgenommen werden.

In N-azacycloaliphatischen Resten mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung kann diese durch Reduktion, z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, gesättigt werden.

Ferner können in erhaltenen Verbindungen Substituenten in andere Substituenten umgewandelt werden. So kann z.B. eine in einem Substituenten der Pyrazolgruppe vorhandene Hydroxylgruppe nach an sich bekannten Methoden, z.B. wie oben beschrieben, in eine veresterte Hydroxygruppe umgewandelt werden. Durch Reaktion mit einer geeigneten Aminverbindung kann man in einer Verbindung mit einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppe diese in eine Aminogruppe umwandeln, wobei man gegebenenfalls ein geeignetes Lösungsmittel verwendet und/oder, wenn notwendig, erhitzt.

Ferner können freie Carboxylgruppen in an sich bekannter Weise, z.B. durch Veresterung (wie Behandeln mit einer Diazoverbindung oder mit einem Alkohol in Gegenwart eines geeigneten Veresterungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Ueberfuhren der Carboxylgruppe in eine Haiogencarbony!gruppe und Umsetzen mit einem Alkohol oder einer Metallverbindung davon) oder Amidierung (wie durch Behandeln mit, Ammoniak ader einemnAmin! inl-Gegenwartoeinefegeeigneten Kondensationsmittels, .z .B^-Jüctyclohexylcarbodidmid;<■.; oder durch Ueberführen der Carboxylgruppe in die Halogencarbonylgruppe und Umsetzen mit Ammoniak oder einem Amin) in eine funk-

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tionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden.

Funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie veresterte oder amidierte Carboxygruppen, sowie Cyangruppen, können z.B. durch Verseifen mit sauren oder basischen Mitteln in die freie Carboxylgruppe oder, z.B. durch Alkoholyse, in veresterte Carboxygruppen übergeführt werden; diese Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden durchgeführt.

Ferner können Nitrogruppen nachträglich in gewohnter Art, z.B. durch Behandeln mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder naseierendem Wasserstoff, wobei diese Reduktion gleichzeitig mit einer Reduktion einer Oxo- zu einer Hydroxygruppe erfolgen kann, reduziert werden.

Substituenten lassen sich nach an sich bekannten Methoden abspalten, freie Carboxylgruppen z.B. durch Decarboxylierung bei erhöhten Temperaturen, Stickstoff- oder Sauerstoff -substituierende a-Phenylalkyl-, wie Benzylgruppen, z.B. durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines geeigneten Hydrierkatalysators .

In erhaltene Verbindungen können Substituenten nach an sich bekannten Verfahren eingeführt werden; so lässt sich z.B. das Wasserstoffatom eines in 1-Stellung unsubstituierten Pyrazolrings z.B. durch Behandeln mit einer, eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe enthaltenden Verbindung, wie einer aliphatischen Halogenverbindung oder einem Säurehalogenid, oder mit einer Arin- oder einer Diazoniumverbin-

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dung, wenn notwendig, nach Bildung eines Derivates, wie einer Metall-, vorzugsweise einer Alkalimetall-, z.B. Natriumverbindung, oder in Gegenwart eines Kondensationsmittels, durch einen Substituenten ersetzen.

Die verfahrensgemässen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, unter Kühlen, bei gewöhnlicher Temperatur oder unter Erwärmen, im offenen oder geschlossenen Gefäss, gegebenenfalls unter Druck, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Katalysatoren, und/oder Kondensationsmitteln, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, durchgeführt.

Je nach den Reaktionsbedingungen werden die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten.

Salze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Säureadditionssalze, z.B. nicht-toxische, pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, in erster Linie solche mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- oder Phosphorsäure, aber auch von organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z.B. Essig-, Propion-, Glykol-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Hydroxymalein-, Fumar-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2-Phenoxy-benzoe-, 2-Acetoxy-benzoe-, Embon-, Nicotin- oder Isonicotin-, oder von organischen Sulfonsäuren, z.B. Methansulfon-, Aethansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Aethan-l,2-disulfon-,

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Benzolsulfön-, p-Toluolsulfon-,Naphthalin-2-sulfon- oder Cyclohexylsulfaminsäure. Salze mit solchen Säuren oder auch andere Säureadditionssalze können ferner als Zwischenprodukte, z.B. zur Reinigung der freien Verbindungen oder in der Herstellung von anderen Salzen, aber auch zur Charakterisierung verwendet werden. Salze, die sich insbesondere zu Identifizierungszwecken eignen, sind z.B. solche mit Pikrin-, Pikrolon-, Flavian-, Phosphorwolfram-, Phosphormolybdän-, Chloiplsifcin-iy-.. Reinecke- oder Perchlorsäure.

Jffhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Basen, z.B. durch Behandlung mit einer Base, wie einem Metallhydroxyd, z.B. Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, einem Metallcarbonat, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder Ammoniak, sowie mit einem geeigneten Hydroxylionaustauscher, umgewandelt werden.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandlung eines· Salzes einer anorganischen Säure mit einem geeigneten Metallsalz, z.B. einem Natrium-, Bariumoder Silbersalz einer Säure, in einem geeigneten Lösungsmittel, in welchem das gebildete anorganische Salz unlöslich und dadurch aus dem Reaktionsgemisch ausscheidet, oder durch Behandlung mit einem Ionenaustauscher in andere Salze übergeführt werden.

Erhaltene freie Basen können in an sich bekannter

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Weise, z.B. durch Behandeln einer Lösung einer Base in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer Säure, wie einer der obgenannten Säuren, oder einer Lösung davon, oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher, in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden. Die Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze können im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen verstanden werden.

Erhaltene Isomerengemische"können nach an sich bekannten Methoden in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden. Racemate lassen sich in die optisch aktiven d- und C -Formen z.B. durch Kristallisation aus optisch aktiven Lösungsmitteln oder durch Behandlung vorzugsweise in der Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels mit einer der optisch aktiven Formen einer Säure mit asymmetrischen Kohlenstoffatomen und Isolieren der diastereoisomeren Salze auftrennen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf beliebiger Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbin-

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dung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte ausführt oder die Reaktion unterbricht, oder wobei ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivats, wie eines Salzes, verwendet wird.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden in an sich bekannter Weise gewonnen. So erhält man Ausgangsstoffe der Formel Pyr-C(=O)-AIk-H z.B. durch Behandeln von geeignet substituierten α,7-Diketonen, wie ß-Hydroxymethylen-α,γ-dion-Verbindungen oder Derivaten davon, z.B. Aethoxymethylenacetylaceton, mit Hydrazinen und Ringschluss der erhaltenen Hydrazone, z.B. durch Erwärmen. In so hergestellten Ausgangsstoffen kann z.B. durch Behandeln mit Formaldehyd eine Hydroxymethylgruppe in die Seitenkette eingeführt werden und eine Hydroxygruppe in einer erhaltenen Verbindung entweder zusammen mit einem Wasserstoffatom abgespalten oder in eine abspaltbare Gruppe, wie eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe oder in eine Aminogruppe, z.B. wie oben beschrieben, übergeführt werden. Azacycloaliphatische Ausgangsstoffe mit, dem Azastickstoffatom benachbarte Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppierungen können durch geeignete intra- oder intermolekulare Acylierungsreaktionen erhalten werden;

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in so erhältlichen Verbindungen kann eine Carbonylgruppe z.B. durch Behandeln mit Phosphorpentasulfid in eine ThiocarbonyIgruppe abgewandelt werden. Ausgangsstoffe der Formel N-[(Acyl-formylmethyl)-C(=X)-Alk-CH(R)]-N=Z können z.B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel (Acylmethyl)-C(=X)-AIk-CH(R)-N=Z mit einem geeigneten Ameisen- oder Orthoameisensäurederivat, wie einem Niederalkylester davon, erhalten und, wenn notwendig, in an sich bekannter Weise in ein geeignetes Enolderivat umgewandelt werden. Eine Verbindung der Formel Pyr-C(=X)-Alk^f-C(R)-N=Z erhält man z.B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel Pyr-C(=X)-Alk-C(=O)-R mit einer Verbindung der Formel H-N=Z, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Mittels, wie p-Toluolsulfonsäure, unter Bildung des erwünschten Enamins, oder aus einer Verbindung der Formel Pyr-C(=X)-AIk-C=N durch Behandeln mit einer Verbindung der Formel H-N=Z unter reduktiven Bedingungen, z.B. unter Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Heilmittel, z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutisch verwendbaren organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale, oder parenterale Verabreichung geeignet sind, enthalten. Diese Präparate können in fester Form, z.B. als Tablet-

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ten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Färb- oder Geschmacksstoffe. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten und werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1 :

Ein Gemisch von 4 g 4-Acetyl-5-methyl-l-phenylpyrazol und 3,2 g Paraformaldehyd in 65 ml Aethanol wird mit 4,25 g 4-Cyan-4-phenyl-piperidin-hydroehlorid und 4 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und unter Rückfluss während 24 Stunden gekocht.. Durch.Abkühlen erhält man das kristalline 4-[3-(4-Cyan-4-phenyl-l-piperidino)-3.-oxorpropyl]-5-methyl-l-phenyl-pyrazol-hydrochlor_vJ;d der Formel

Il
HC C—C-CH₂—CH₂-N

N C

welches nach UrakristaYlisieren aus Isopropanol bei.2l4° (Zersetzung) schmilzt. Durch Behandeln mit 2-n. wässriger Natronlauge erhält man das freie 4-[3-(4-Cyan-4-phenyl-lpiperidino)-l-oxo-propyl]-5-methyl-l-phenyl-pyrazol.

Beispiel 2 ;

Ein Gemisch von 5,6 g 4-Acetyl-l-(4-bromphenyl)-5-methyl-pyrazol und 3,2 g Paraformaldehyd in 75 ml Aethanol wird mit 5,1 g 4-Phenyl-4-n-propyloxy-piperidin-hydrochlorid und 4 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und am Rück-

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- 30 -

flues während 24 Stunden gekocht. Durch Abkühlen kristallisiert das l-(4-Bromphenyl)-5-methyl-4-[l-oxo-3-(4-phenyl-4-n-propyloxy-l-piperidino)-propyl]-pyrazol-hydrochlorid der

Formel ₀

Il HC C-C-CH₂-CH₂-N

aus; es schmilzt bei 240° (Zersetzung) nach Umkristallisie ren aus Methanol..Seine freie Base kann z.B. durch Behandeln mit 1-n. wässriger Natronlauge erhalten werden.

In ähnlicher Welse stellt man das l-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-4- [l-oxo-3- ^-phenyl^-n-propyloxy-l-piperidino)-propyl]-pyrazol, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Aether bei 230° (Zersetzung) schmelzt, her.

Beispiel 3 :

Ein Gemisch von 5,6 g 4-Acetyl-l-(5-brom«2-pyridyl)-5-methyl-pyrazol und 3,2 g Paraformaldehyd in 170 ml Aethanol wird mit 5,1 g 4-Phenyl-4-n-pir_;opyloxy-piperidinhydrochlorid und einer kleinen Menge konzentrierter Salzsäure behandelt und am Rückfluss während.24 Stunden gekocht.

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Durch Einengen unter vermindertem Druck auf ein Drittel des. Volumens und Kühlen bei 0° erhält man das l-(5-Brom-2-pyridyl )-5-me thyl-4- [ l*-oxo-3- ^-phenyl^-n-propyloxy-l-piperidi· no)-propyl]-pyrazol-hydrochlorid-monohydrat der Formel

K 0-GH₂-CH₂-N

Br in kristalliner Form; es schmilzt bei l80° (mit Zersetzung) nach Umkristallisieren aus Methanol. Die freie Base wird durch Behandeln mit einem geeigneten alkalischen Mittel« z.B. 1-n. wässriger Natronlauge, erhalten.

Beispiel 4 :

Ein Gemisch von 4,36 g 4-Acetyl-l-(4-fluorphenyl) 5-oethyl-pyrazol und 3»2 g Paraformaldehyd in 70 ml Aetnanol wird mit 3»92 g 4-Phenyl-l,2,5»6-tetrahydro-pyridinhydrochlorid und 4 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt und unter Rückfluss während 24 Stunden gekocht.·Durch Abkühlen erhält man das kristalline l-(4-Fluorphenyl)-5-

propyll-pyrazol-hydrochlorid der Formel

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—CH₀—ν

. HCl

welches nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 192° (Zersetzung) schmilzt. Die freie Verbindung wird durch Behandelnndes Hydrochloride mit einem geeigneten alkalischen Mittel, z.B. 1-n. wässriger Natronlauge, erhalten.

Beispiel 5 :

Ein Gemisch von 4 g 4-Acetyl-l-phenyl-5-raethylpyrazol und 3*2 g Paraformaldehyd in 60 ml Aethanol wird mit 3,92 g 4-Phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid und 4 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während 24 Stunden unter Rückfluss gekocht..Das 5-Methyl-4-[l-oxo-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)-propyl]- l-phenyl-pyrazol-hydrochlorid-hemihydrat der Formel

0 Il

HC -O—Q—CH₀—CH₀-N

'Il ^{d d} NC ■ '

. HCl . l/i H₂O

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- 4i -

kristallisiert unter Abkühlen aus; es schmilzt bei 195° (Zersetzung) nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Essigsäureäthylester und Aether. Die freie Verbindung wird durch Behandeln mit einem' geeigneten alkalischen Mittel, wie 1-n. wässriger Natronlauge, erhalten.

Nach dem obigen Verfahren und unter Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe können folgende Verbindungen erhalten werden:

l-(4-Bromphenyl)-5-methyl-4-[l-oxo-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl]-pyrazol, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus Methanol bei 205° (Zersetzung) schmilzt;

l-(4-Methyl-phenyl)-5-methyl-4-[l-oxo-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetiahydro-1-pyridyl)-propyl]-pyrazol, dessen Monohydrochlorid nacL Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Essigsäureäthylester und Aether bei 205 (Zersetzung) schmilzt.

Ein Gemisch von 5,4 g 4-Acetyl-l-(2,5-dichlorphenyl)-5-methyl-pyrazol und 3,2 g Paraformaldehyd in 65 ml absolutem Aethanol wird mit 3j92 g 4-Phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid und 4 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht; nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Aether erhält man das l-(2,5-Dichlor-phenyl)-5-methyl-4-[l-oxo-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-I-pyridyl)-propyl]-pyrazolmonohydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 175° schmilzt.

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42 *

Beispiel 6 :

Ein Gemisch von 5,6 g 4-Acetyl-l-(5-brom-2-pyrl· dyl)-5-methyl-pyrazol und 3,2 g Paraformaldehyd in 70 ml Aethanol wird mit 3*92 g 4-Phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid und 1,5 ml konzentrierter Salzsäure behandelt und unter Rückfluss während 24 Stunden gekocht. Das l-(5-Brom-2-pyridyl)-5-methyl-4-[l-oxo-3~(4-phenyl- 1*2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)-propyl]-pyrazol-dihydroohlo-

0 rid der Formel

HO—:—Cf—0—CH₀—CH₀—N

Il Il ^{ά ά}

ν σ

. 2HCl

Br

kristallisiert unter Abkühlen aus; es schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 225° (Zersetzung). Das Salz wird durch Behandeln mit einer geeigneten Base, z.B. 1-n. wässriger Natronlauge, in die freie Verbindung übergeführt.

Beispiel 7 :

Ein Gemisch von 10 g 4-Acetyl-l-phenyl-5-methylpyrazol und 4,5 g Paraformaldehyd in 125 ml Aethanol wird mit 11,2 g 4-(4-Chlorphenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-

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hydrochloric und 10 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt und unter Rückfluss während 24 Stunden gekocht. ■Durch AbkUhlen erhält man daa krlatalline 4-(3-t4-(4-Ohlorphenyl)·1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl]-1-oxo-propyll-5-methyi- 1-phenyl-pyrazol-hydroohlorid der Formel

0 I HO 0—0—CH₉—OH₉—S

. HCl

welches nach Umkristallisieren aus Methanol bei 215° (Zersetzung) schmilzt. Die freie Verbindung erhält «an durch Behandeln dea Hydrochloride mit einer Baae, z.B. 1-n. Natronlauge.

Das 1-(4-Bro»phenyl)-4-{3-[4-(4-ohlorphenyl)-1»2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl]-1-oxo-propylj-5-nethylpyrasol erhält man in ähnlicher Welse; sein Hydroohlorid sohmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol tei 213-215° (mit Zersetzung).

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Beispiel 8 ι

Ein Gemisch von 56 g 4-Acetyl-l-(4-bromphenyl)-5-methyl-pyrazol und l8 g Paraformaldehyd in 500 ml absolutem .Aethanol wird mit 24,4 g Piperidin-hydrochlorId und 2 ml konzentrierter Salzsäure behandelt und während 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das l-(4-Brompheny^-5-methyl-4-[loxo«-3^1«piperidimo)^ppop3fl]-pyrazol-hydroch2örid der Formel

Il 0--0-OH₀-CH₀-N

² *

. HCl

Br

kristallisiert durch Abkühlen aus und schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Aether., bei 205-207⁰ (Zersetzung). Die freie Base wird durch Behandeln des Salzes mit einem geeigneten alkalischen Mittel, z.B. 1-n. wässriger Natronlauge, erhalten.

Beispiel 9 ; _:

Ein Gemisch von 9*8 g 4-Acetyl-l-cärbäthoxy-5-methyl-pyrazol und 4,5 g Paraformaldehyd in 125 ml Aethanol wird mit 9,5 g 4-Phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid und 10 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt

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und während 24 Stunden am -Rückfluss gekocht. Unter Abkühlen erhält man das kristalline l-Carbäthoxy-5-methyl-4-[l-oxo-3-(4-phenyl-l,2,5 *6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl]-pyrazolhydrochlorid der Formel ₀

HO 0—0—OH₂-CH₂-N ^-& ^

N 0

. HOl

das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 205° (mit Zersetzung) schmilzt; es wird durch Behandeln mit einem alkalischen Mittel, Zj.B. 1-n. wässriger Natronlauge, in die freie Verbindung übergeführt.

Beispiel 10 ι

Ein Gemisch von 3*9 g ^-Acetyl-l-carbäthoxy-S-methyl-pyrazol und 1,8 g Paraformaldehyd in 60 ml Aethanol wird mit 4,5 g 4-(4-Chlorphenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin und 4 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während 24 Stunden unter Rückfluss gekocht.. Das l-Carbäthoxy-4-(3-'C 4-(4-chlorphenyl)-1,2,5* 6-tetrahydro-l-pyridyl]-1-oxopropyl^-5-methyl-pyrazol-hydrochlorid der Formel

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HO {J—0—CH —OH₀-

n · ii ^{2 ά}

N Ό

Ν*/ CH, _nm

ι 3 . HOl

kristallisiert durch Abkühlen aus und schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 210-212° (mit Zersetzung). Die freie Base erhält man durch Behandeln des Hydroohloridsalzes mit einem geeigneten alkalischen Mittel, wie 1-n. wässriger Natronlauge.

Beispiel 11 ;

Ein Gemisch von 5,6 g 4-Acetyl-l-(4-bromphenyl)-5-methyl-pyrazol und 1,8 g Faraformaldehyd in 60 ml Aethanol wird mit 4,1 g 4-Phenyl-piperidin-hydrochlorld und 6 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Durch Abkühlen erhält man das kristalline 1-(4-Broraphenyl)-5-methyl-4-{l-oxo-3-(4-phenyll-piperidan^)-propyl]-pyrazol-hydrochlorid der Formel

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-- 47 -

Ο—0—OH,—OH₀-N

. HOl

Br

welches naoh Umkristallisieren aus einem Oemieoh von Methanol und Isopropanol bei 212-213° (Zersetzung) schmilzt. Die freie Base erhält man durch Behandeln α*- Hydroohloridsalzes mit einem geeigneten alkalischen Mittel, z.B. 1-n. wässrige-Natronlauge.

Die folgenden Verbindungen werden in ähnlicher Weise unter Auswahl geeigneter Ausgangsstoffe erhalten : l-(4-Bromphenyl)-4-{3-[4-(4-chlorphenyl)-l-piperidino]-loxo-propyl|-5-methyl-pyrazol, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemlsoh von Methanol und Isopropanol bei 225-227° (Zersetzung) schmilzt; und ^-[3-(4-Phenyl-l-piperidino)-l-oxo-propyl]-5-methyl-1-phenyl-pyrazol, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol bei 196° (Zersetzung) schmilzt.

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Beispiel 12 :

Ein Gemisch von 5,12 g 4-Aeetyl-l-(l-methyl-4-piperidyl)-5-methyl-pyrazol-monohydroohlorid und 1,8 g Paraformaldehyd in 60 ml Aethanol wird mit 3*92 g 4-Fhenyll,2,5,6»«tetrahydro-pyridin-hydrochlorid und 4 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Durch Abkühlen erhält man das kristalline 1-(l-Methyl-4-piperidyl)-5-methyl-4-[l-oxo-3-(4-phenyl-112,5#6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl]-pyrazol-dihydroohlorid der Formel

HC (3—0—CH₉—CH

H ^ά

ν . σ

. 2 HCl

welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol bei 275° (Zersetzung) schmilzt. Die freie Verbindung erhält man durch Behandeln des Salzes mit einer geeigneten Base, z.B. 2-n. Natriumhydroxyd-wasserlOsung.

Das in der obigen Reaktion verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :

Eine LSsung von 16,2 g Aethoxymethylen-acetyl-

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aceton in 50 ml Dloxan wird auf 0° abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 13,2 g l-Methyl-4-hydrazinopiperidin in 100 ml Dioxan behandelt. Nach 25 Minuten ist die Zugabe des Reagens vollendet und das Reaktionsgemisch wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand in Benzol gelöst und durch eine Kolonne von Aluminiumoxyd filtriert. .Nach dem Verdampfen erhält man eine farblose Flüssigkeit, welche in Aether gelöst wird und mit einer Lösung von Chlorwasserstoffgas in Isopropanol behandelt wird; man erhält so das 4-Aeetyl-5-methyl-l-(l-methyl-4-piperidyl)-pyrazol-monohydrochlorid, welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol bei 302° (Zersetzung) schmilzt.

Beispiel 15.;

Ein Gemisch von 2,56 g 4-Acetyl-5-methyl-l-(lmethyl-4-piperidyl)-pyrazol-monohydroohlorid und 0,9 g Paraformaldehyd in 30 ml Aethanol wird mit 2,3 g 4-(4-Chlorphenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid und 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und unter Rückfluss während 24 Stunden gekocht. Unter Abkühlen kristallisiert das 4-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-1-oxo-propyl^-5-methyl-l-(l-methyl-4-piperidyl)-pyrazol-dihydrochlorid der Formel

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H(J C—C—GEL—CH„—H

. 2 HCl

au*ι et schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Geaisoh yon Methanol und Isopropanoj. bei 269-870° (nit Zersetzung), und wird durch Behandeln alt einer geeigneten Base, z.B. 1-n. wässriger Kalilauge, in die freie Verbindung übergeführt.

Beispiel 14 ;

Bin Qenisoh von 2,94 g nethyl-pyrasol und.1,35 g Farafornaldehyd In 60 ml Aethanol wird alt 3,48 g 4-(4-Chlorphenyl)-piperidin-hydrochlorid und 4 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt;unter RücIcfluss wird das Gemisch wlhrend 24 Stunden gekocht uad dann abgekühlt. Das l-Carbäthoxy-4-{3-E4-{4^ehlorphen3rlJ-l-piperidiao 3 -1-oxo-propyli -5-methyl-pyrazol-hydrochlorid der formel

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σ—σ

'CH₃

I .HCl

COOC₂Hg

kristallisiert aus und schmilzt nach Umkristallisieren au· Methanol bei 213-216° (mit Zersetzung). Bs kann duroh Behandeln alt einem geeigneten alkalischen Mittel in die freie Verbindung Übergeführt werden.

Das im obigen Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :

Bin Qemlsoh von 120 g Aethoxymethylen-aoetylaoeton in 250 ml Aether wird auf 0° abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 80 g N-Carbäthoxy-hydrazlft in 730 ml Aether versetzt. Die Zugabe dieser Lösung 1st nach 2 Stunden beendet und das Reaktlonsgemlsoh wird wKhrend 8 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das kristalline Material wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Isopropenol umkristallisiert; das erhaltene Hydrazon schallst bei 140°. 1*5 β des Produkts werden während 3 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei l6o° erhitzt. Mach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird mit 300 ml Aether verdünnt und das Gemisch zur Trockne eingedampft. .

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BAD ORIGINAU

Der Rückstand wird aus Aether umkristallisiert und man erhält das ^Acetyl-l-carbäthoxy^-methyl-pyrazol, welches bei 67⁰ schmilzt. Sein Thiosemicarbazon schmilzt bei 212° und sein Guanylhydrazon-hydrochlorid bei 206°.

Beispiel 15'·

Eine Lösung von 2 g 4-f3-[4-(4-Chlor-phenyl)-l,2,5*6-tetrahydro-l-pyridyl]-l-oxo-propyl?-5-methyl-lphenyl-pyrazol-hydrochlorid in 100 ml 5Q#igem wässrigem Methanol wird tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 0,2 g Natriumborhydrid in 50 ml 50#igem wässrigem Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und während 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Unter Abkühlen erhält man einen kristallinen Niederschlag, welcher abfiltriert wird und das 4-£3-[4-(4-Chlor-phenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl ]-l-hydroxy-propyl^-5-methyl-l-phenyl-pyrazol der Formel

OH

HC C-CH-CH₂-CH₂-N > >—<v_V—^Cl

N C-CH,

ergibt, welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und η-Hexan bei 135-136° schmilzt..

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-* 53-

Beispiel l6 ;

20 g l-Carbathoxy-5-raethyl-4-[l-oxo-3-(4-phenyl-,6-tetrabydro-l-pypidyl)-propyl]-pyrazol-hydrooblorid 130 g Maisstärke werden gut miteinander vermiecht und mit einer aus 30 g Maisstärke und 100 g destilliertem Wasser gebildeten Faste versetzt. Die Masee wird gut durchgeknetet, granuliert und bei 45° getrocknet.-Ein Gemisch voa 14 g Talk und & g Magnesiumstearat wird zum Granulat gegeben tmi da· Gemisch gut vermischt, und dann in Tabletten, welöh· Je 0,01 g oder 0,05 g des Aktivstoffes enthalten, verarbeitet*.

Beispiel 17 :

■ ■ ■ ■ ■■ -Γ

Ein Gemisch von 1,6 g 4-Acetyl-l-(4-earbäthoxyphenyl)-5-methyl-pyrazol und 0,54 g Paraforma'ldehyd in 20 ml Aethanol wird mit 1,3 g ^-
hydrochlorid und 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure behan^- delt; das Reaktionsgemisch wird während 24 Stunden unter ' Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert das l-(4-Carbäthoxy-phenyl)-5-methyl-4-[l-oxo-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl }.-propyl]-pyrazol-hydrochlorid der Formel

C-C-CH₀-CH₀-N />~<\ /> . HCl

009887/2139 BAD ORIGINAl,

aus; nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol schmilzt das Produkt bei 217-218°(mit Zersetzen). Durch Basischstellen einer wässrigen Lösung des obigen Salzes mit einer 1-n. wässrigen Natronlaugelösung erhält man die freie Base.

.Das in der obigen Reaktion verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :

Eine. Lösung von 15,6 g Aethoxymethylen-acetylaceton in 50 ml Aether wird auf 0° abgekühlt und tropfenweise mit l8 g 4-Hydrazino-benzoesäure-äthylester in 200 ml Aether versetzt; die Zugabe ist in 55 Minuten vollendet und das Reaktionsgemisch wird während 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und man erhält als kristallinen Rückstand das l-(4-Carbäthoxy-phenyl)-4-acetyl-5-methyl-pyrazol, welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aether und Hexan bei 114° schmilzt.

Beispiel 18 ;

Ein Gemisch von 4,9 g 4-Acetyl-l-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-5-methyl-pyrazol und 1,8 g Paraformaldehyd in 50 ml Aethanol wird mit 4,5 g 4-Phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid und 4 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 24 Stunden unter Rückfluss gekocht; beim Abkühlen kristallisiert das l-(3-

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Chlor-4-aethyl-phenyl)-5-«nethyl-4- [ l-oxo-3- (4-phenyl-l ,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl]-pyrazol-hydrochlorid der Formel

. HCl

0—-CH₉-CH₉-N

aus; nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Produkt bei 225° (mit Zersetzen). Die freie Base erhält man durch Basiechstellen einer wässrigen Lösung des Salzes mit 1-n. wässriger Natronlauge.

Das im obigen Beispiel verwendete Ausgangematerial wird wie folgt hergestellt :

Eine Lösung von 44 g Aethoxymethylen-acetylaceton in 100 ml Aether wird tropfenweise mit einer Lösung von 44 g 3-Chlor-4-methyl-phenyl-hydrazin in 400 ml Aether bei 0° behandelt. Die Zugabe des Reagens 1st nach 2 Stunden vollendet und das Reaktionsgemisch wird während 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das bei 84° schmelzende l-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-4~acetyl-5-methyl-pyrazol; eeln Ouanyl-

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BAD ORIGtNAU

hydrazon-hydrochlorid schmilzt bei 252°.

Beispiel 19 :

Ein Gemisch von 10 g 4-Aeetyl-5-methyl-l-phenylpyrazol und 4,5 g Paraformaldehyd In 120 ml Aethanol wird mit 8,1 g 3-Azabioyclo[3,2,2]nonan-hydroohlorid und 17 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt, und das Reaktionsgemlsch während 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert das 1-Phenyl-5-methyl-4-£loxo-3-(3-aza-3-bicyclp[3,2,2]nonyl)-propyli-pyrazol-hydrochlo- rid der Formel

N M

CH₉-CH₅-N M . HCl

aus; nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol schmilzt das Produkt bei 204°..Die freie Verbindung wird durch Basischstellen einer wässrigen Lösung des obigen Salzes mit 1-n. wässriger Natronlauge erhalten. Durch Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe erhält man nach dem im obigen Beispiel beschriebenen Verfahren folgende Verbindungen:

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BAD ORIGINAL

l-(2-Hydroxy-äthyl)-5-methyl-4-[l-oxo-3-(3-aza-3-bicyclo[3,2,2] nonyl)-propyl}-pyrazol, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus Methanol bei 234° schmilzt; l-(4-Brom-phenyl)-5-methyl-4-p-[3-aza-3-t>icycloC3*2,2] nonyl)-l-oxo-propyl?-pyrazol, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol bei 194-195° schmilzt;

4-i3-(3-Aza-3-bicyclo[3,2,2]nonyl)-l-oxo-propyl* -1-carbäthoxy-5-methyl-pyrazol, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus Methanol bei 203-204° schmilzt; und 4«i3-(3-Aza-3-bicycloC3,2,2]nonyl)-l-oxo-propyl| -l-(4-methyl-phenyl)-5-methyl-pyrazol, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Aether bei 210° schmilzt.

Beispiel 20;

Ein Gemisch von 8,4 g 4-Acetyl-l-(2-hydroxy-äthyl)-5-methyl-pyrazol und 4,5 g Paraformaldehyd in 100 ml Aethanol wird mit 6,7 g Hexahydroazepin-hydrochlorid und 10 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und das Reaktionsgemisch während 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen und unter Verdünnen mit Aether erhält man das 4-[3-(1-Hexahydroazepinyl)-1-oxo-propyl]-1-(2-hydroxyäthyl)-5-methyl-pyrazol-monohydrochlorid der Formel

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HC G-O-CH₀-CH₀-N .HCl

il I! ^{2 2} V /

N C

CH₂-CH₂-OH

in kristalliner Form; das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 156⁰ (mit Zersetzen). Die freie Verbindung erhält man durch Basischstellen einer wässrigen Lösung des obigen Salzes mit einer 1-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung.

Ein Gemisch von 6 g 4-Acetyl-5-methyl-l-phenylpyrazol und 2,7 g Paraformaldehyd in 80 ml Aethanol wird mit 6,2 g Hexahydroazepin-hydrochlorid und 10 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Aether erhält man das ^-[J-Clphenyl-pyrazol-monohydrochlorid der Formel

C-CH₂-CH₂-N I . HCl

das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aethanol und Aether bei 175° schmilzt.

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Unter Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe erhält man nach dem oben beschriebenen Verfahren folgende Verbindungen:

5-Methyl-4-[3-(i-octahydroazocinyl)-l-oxo-propyl]-l-phenylpyrazol, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aethanol und Aether bei 154-155° (mit Zersetzen) schmilzt;

5-Methyl-4-l3-(4-morpholino)-l-oxo-propyl]-l-phenyl-pyrazol, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aethanol und Essigsäureäthylester bei 24l° bis

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to

242° (mit Zersetzen) schmilzt; und

5-Methyl-l-phenyl-4-[l-oxo-3-(l-piperidino)-propyl]-pyrazol, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem *~" Gemisch von Methanol und Isopropanol bei 220° (mit Zersetzen) schmilzt,

Beispiel 21 :

Eine Lösung von 1,8 g 4-[3-(l-Hexahydroazepinyl)-1-oxo-propyl]-5-methyl-l-phenyl-pyrazol-monohydrochlorid in 80 ml Aethanol wird in Gegenwart von 0,1 g Adam's Platinoxyd-Katalysator bei einem Druck von etwa 3 Atmosphären (40 lbs/eq.inch) hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert, das FiItrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Aethanol und Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält so das 4-[3-(l-Hexahydroazepinyl)-l-hydroxy-propyl]-5-methyl-l-phenyl-pyrazol-monohydrochlorid der Formel

HC! C—CH-CH₂--CH₂—N ^ . HCl ,

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welches bei 215-216° mit Zersetzen schmilzt. Die freie Verbindung erhält man durch Basischstellen einer wässrigen Lösung des obigen Salzes mit einer wässrigen 1-n..Natronlaugelösung.;'

Beispiel 22 :

Ein Gemisch von 6 g ^Acetyl-S-methyl-l-phenylpyrazol und 2,7 g Paraformaldehyd in 80 ml Aethanol wird mit 8,1 g ^-Carbäthoxy-^-phenyl-piperidin-hydrochlorid und 10 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt; das Reaktionsgemisoh wird während.24 Stunden am Rückfluss gekocht und dann auf ein Drittel seines Volumens eingeengt. Durch Zugabe von 60 ml Aether und Kühlen kristallisiert das 4-[3-(4-Carbäthoxy-4-phenyl-l-piperidiho)-l-oxo-propyl]-5- methyl-1-phenyl-pyrazol-hydrochlorid der Formel

COOC₂H₅

C-C-CH₂-CH₂-N

HCl

aus; es schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Essigsäureäthylester bei 135° (mit Zersetzen). Die freie Verbindung erhält man durch Basisohstellen

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einer wässrigen Lösung des obigen Salzes mit einer 1-n. .Natronlaugelösung.

Beispiel 25 :

Ein Gemisch von 5,12 g ^Acetyl-S-methyl-l-(lmethyl-4-piperidyl)-pyrazol-monohydrochlorid und 1,8 g Paraformaldehyd in 70 ml Aethanol wird mit 5,4 g 4-Carbäthoxy-4-phenyl-piperidin-hydrochlorid und 6 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt; das Reaktionsgemisch wird während 24 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann auf die Hälfte des Volumens eingeengt. Durch Abkühlen erhält man das 4-[3-(4-Carbäthoxy-4-phenyl-l-piperidino)-l-oxo-propyl]-5-methyl-1-(l-methyl-4-piperidyl)-pyrazol-dihydrochlorid der Formel

COOC,

₂-CH₂-N

2 HCl

als kristallinen Niederschlag; nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol schmilzt das

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1670508

Produkt bei 270-272°. Die freie Verbindung erhält man durch Baaischstellen einer wässrigen Lösung des obigen Salzes mit 1-n. wässriger Natronlauge.

Beispiel 24 ;

Ein Oemisch von 5,12 g 4-Acetyl-5-methyl-l-(lmethyl-4-piperidyl)-pyrazol-monohydrochlorid und 1,8 g Paraformaldehyd in 60 ml Aethanol wird mit 3»24 g 3-Azar bicyclo[>,2,23nonan-hydrochlorid und 6 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt; das Reaktionsgemisch wird während 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Durch Kühlen erhält man das 4-^3-(3-Aza-3-bicyclo[3^,2JnOnYl)-l-oxo-propylj-5-methyll-(l-methyl-4-piperidyl)-pyrazol-uihydrochlorld der Formel

2 HCl

als kristallinen Niederschlag; es schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol und Isopropanol bei 268-270°. Die freie Verbindung erhält man durch Basischstellen einer wässrigen

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Lösung des obigen Salzes mit 1-n. wässriger Natronlauge.

Beispiel 25 ;

Ein Gemisch von 2 g 4-Acetyl-l-(4-fluor-phenyl)· 5-phenyl-pyrazol und 0,7 g Paraformaldehyd in 25 ml Aetha· nol wird mit 1₇O5 g 4-Phenyl-l,2,,5,6-tetrahydro-pyridinhydroohlorid und 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt; das Reaktionsgemisch wird während.24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Durch Kühlen kristallisiert das l-(4-Fluor-phenyl)-4-[l-oxo-3-(4-phenyl-l,2> 5,6-tetrahydro-lpyridyl)-propyl]-5-phenyl-pyrazol-monohydrochlorid der Formel _n

-C-O-CH₂—CH₂-N

HCl

aus; nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Aether schmilzt das Produkt bei 198-200°* Die freie Verbindung erhält man durch Basischstellen einer wässrigen Lösung des obigen Salzes mit 1-n. wässriger Natronlauge .

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Das im obigen Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :

:Ein Gemisch von 8l g Benzoylaceton, 162 g Orthoameisensäure^triäthylester und 324 g Essigsäureanhydrid wird.während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die verdampfbaren Reaktionsprodukte, wie Essigsäureäthylester etc., werden abdestilliert und die bei l65-174°/5 mm Hg.siedende Fraktion aufgefangen. Das so erhaltene Äefchoxjlnnethyipiaebenzoylaceton verfestigt sich unter Kühlen und schmilzt nach ' Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aether und Hexan bei 78-80°. ;

.Eine Lösung von 21,8 g Aethoxymethylen-benzoylaceton in 250 ml Aether wird auf 0° abgekühlt und tropfenweise mit 12,6 g p»Flisa>»phenyl-hydrazin in 300 ml Aether versetzt; die Zugabe des letzteren ist in 2 Stunden vollendet und das Reaktionsgeralsch wird während 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.· Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der erhaltene kristalline Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert; das 4-Benzoyl-l— (4-flupr-phenyl)-5-methylpyrazol schmilzt bei 146°.,Nach Abfiltrieren des festen Produktes wird die Mutterlauge eHng*da»ptft upidGtin«i*LÖsung deie Rückstands durch eine Aluminiumoxyd-Kolonne filtriert; man erhält so das 4-Acetyl-l-(4-fluorphenyl_r)-5»phenyl-pyrazol, welches naoh Umkristallisieren aus einem Geraiech von Methylenchlorid und Hexan bei 80-82° schmilzt.

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Beispiel 26 :

Ein Gemisch von 5,13 g 4-Aoetyl-(4-bro»-phenyl)-5-phenyl-pyrazol und 1,35 g Parafonnaldehyd in 50 ml Aethanol wird mit 3 g 4-Fhenyl-l,2,5>6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid und 4 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt. ■ Das Reaktionsgemisch wird während 24 Stunden unter Rückfluss * gekocht und dann abgekühlt. Man erhält so das l-(4-Bromphenyl)-4- [ l-oxo-3- (4-phenyl-l, 2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl )- propyl]-5-phenyl-pyrazol-monohydroohlorid der-Formel

Il HC 0—0—CH₂—CH₂—ff

HCl

als kristallinen Niederschlag, der nach Umkristallisieren aus iBQpropanol bei 199-200° schmilzt. -Die freie Verbindung erhält man durch Basischstellen einer wässrigen Lösung des obigen Salzes mit 1-n. wässriger Natronlaugelöeung.

Das im obigen Beispiel verwendet» Amgangaaaterial wird wie folgt hergestellt s

-Eine Lösung von l£,2 g Aethoxy-eethylen-ben^oyl-009887/2139

aceton in 500 ml Aether wird auf 0° abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 16,5 g p-Bromphenyl-hydrazin in 200 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die Zugabe des letzteren ist in 2 Stunden vollendet und das Reaktionsgemisch wird während l8 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt; das Lösungsmittel wird abgedampft und der kristalline Rückstand an einer Kolonne von Aluminiumoxyd chromatographiert. Die mit einem 1:2-Gemisch von Benzol und Hexan eluierte Fraktion stellt das 4-Benzoyl-l-(4-brom-phenyl)-5-methyl-pyrazol, P. 127-128°, dar; das erwünschte 4-Acetyl-l-(4-brom-phenyl)-5-phenyl-pyrazol wird mit einer l:l-Mischung von Benzol und Chloroform eluiert und schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Hexan bei l43-l45°.

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Beispiel 27:

Ein Gemisch von 7*38 g 4-Acetyl-5-methyl-l-(4-methylmercapto-phenyl)-pyrazol und 2,7 S Paraformaldehyd in 75 ml Aethanol wird mit 5,88 g 4-Phenyl-l,2,5*6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid und 10 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert das 5-Methyl-l-(4-methylmercapto-phenyl)-4-[l-oxo-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl]-pyrazol-monohydrochlorid der Formel

. HCl

SCH₅

aus; nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Produkt bei 208-210°. Die freie Base wird durch Behandeln mit einem geeigneten alkalischen Mittel, wie 1-n. wässrige Natronlauge, aus dem Salz freigesetzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

Ein Gemisch von 88 g Aethoxymethylen-acetylaceton in 300 ml Aether wird auf 0° abgekühlt und bei 10° tropfenweise mit einer Lösung von 87 g 4-Methylmercapto-phenylhydrazin in 700 ml Aether versetzt. Das Reaktionsgemisch wird

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während 10 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und der kristalline Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Aether und Petroläther umkristallisiert. Das so erhaltene 4-Acetyl-5-methyl-l-(4-methylmercapto-phenyl)-pyrazol schmilzt bei 112°.

Beispiel 28:

Ein Gemisch von 3*92 g 4-Acetyl-l-carbäthoxy-5-methyl-pyrazol und 1,8 g Paraformaldehyd in 55 ml Aethanol wird mit 5*4 g 4-Carbäthoxy-4-rphenyl-piperidin-hydrochlorid und 6 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Konzentrieren des Reaktionsgemisches auf einen Drittel des Volumens und Zugabe von 60 ml Aether, gefolgt von-24-stündigem Kühlen bei 0°, kristallisiert das l-Carbäthoxy-4-[3-(4-carbäthoxy-4-phenyl-piperidino)-1-oxo-propyl]-5-methyl-pyrazol-monohydrochlorid der Formel

-C-CH^-CH₀-N

. HCl

COOC₂H₅

aus; das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol, Essigsäureäthylester und Aether bei 165-167⁰. Durch Behandeln einer Lösung··des'Seizes &n

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Wasser mit 1-n. wässriger Natronlauge kann die freie Base erhalten werden.

Durch geeignete Auswahl der Ausgangsstoffe kön^r: nen in ähnlicher Weise folgende Verbindungen erhalten werden: 4-[3-(4-Carbäthoxy-4-phenyl-piperidino)-l-oxo-propyl ] -l-(4-fluorphenyl)-5-methyl-pyrazol, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Aether bei l4O-l42° schmilzt;
4-f 3-[ 4-Hydroxy-4-(3-trif luormethyl-phenyl)-piperidino] -1-oxo-propyl2-5-inethyl-l-phenyl-pyrazol, dessen Monohydrochlorid aus Umkristallisieren aus Isopropanol bei 235-237° schmilzt}

4-E3-(4-Carbamoyl-4-phenyl-piperidino)-l-oxo-propyl ] -5-methyl-1-phenyl-pyrazol, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol als Monohydrat bei 223° schmilzt; 4-[3-(4-Car bomethoxy-4-methyl -piperidino) -I-oxo-propy I]-I-(4-fluorphenyl)-5-methyl-pyrazol, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Aether bei 199° schmilzt; 4-[3-(4-Carbo-n-butoxy-4-phenyl-piperidino)-l-oxo-propyl ] l-(4-fluorphenyl)-5-methyl-pyrazol, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Aether bei 220-221° schmilzt (mit Zersetzen); 4- [ 3- (4-Car bäthoxy-4-phenyl -piperidino) -1-oxo-propyl ] -1-(2-fluorphenyl)-5-methyl-pyrazol, dessen Monohydrochlorid

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nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol, Essigsäureäthylester und Aether als Monohydrat bei 118-120° schmilzt; und

l-(4-Fluorphenyl)-4-[3-(4-methoxy-4-phenyl-piperidino)-loxo-propyl]-5-methyl-pyrazol_f dessen Maleat nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol, Essigsäureäthylester und Aether als Monohydrat bei 115-116° schmilzt.

Beispiel 29:

Ein Gemisch von 5,8 g 4-Acetyl-l-(7-chlor-4-ohinolyl)-5-methyl-pyrazol und 1,8 g Paraformaldehyd in 60 ml Aethanol wird mit 4 g 4-Phenyl-l,2,5»6-tetrahydropyridin-hydrochlorid und 6 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert das l-(7-Chlor-4-chinolyl)-5-methyl-4-[l-oxo-3-(4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1- pyridyl)-propyl]-pyrazol-monohydrochlorid der Formel

Il

- HC C-Q-vn_o-vn_o-n /,

N C-CH,

V ³

. HCl

Cl-

aus und schmilzt, nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Aether, bei 153°.Die freie Verbindung erhält man durch Behandeln des Salzes mit einem geeigneten

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alkalischen Mittel, wie 1-n. wässrige Natronlauge.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

I!

Ein Gemisch von 20,1 g Athoxymethylen-acetylaoeton in 40 ml Tetrahydrofuran wird auf 0° abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 25 g T-Chlor-^-hydrazino-chinolin in 250 ml Tetrahydrofuran behandelt; die Zugabe 1st nach 2 Stunden beendet und das Reaktionsgemisch wird während weiteren 8 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das kristalline Material wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert; das erhaltene Hydrazon schmilzt bei 185-190°. 36 g dieses Produktes werden während 6 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei 190° erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Produkt mit 50 ml Methanol verdünnt und das Gemisch filtriert. Der Filterrückstand wird aus Methanol umkristallisiert; das so erhaltene 4-Acetyl-l-(7-chlor-4-chinolyl)-5-methyl-pyrazol schmilzt bei 142-146°.

In ähnlicher Weise kann man durch Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe das 5-Methyl-4-[l-oxo-3-(4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl]-l-(4-chinolyl)-pyrazol erhalten, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Aether bei 200-202° (mit Zersetzen)schmilzt.

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Beispiel 50:

Ein Gemisch von 7,38 g 4-Acetyl-5-methyl-l-(3-methylmercapto-phenyl)-pyrazol und 2,7 g Paraformaldehyd in 75 ml Aethanol wird mit 5*88 g 4-Phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid und 10 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisiert das 5-Methyl-l-(3-methylmercapto-phenyl)-4-[l-oxo-3-(4-phenyl-l,2,5*6-tetrahydro-1-pyridyl)-propyl]-pyrazol-monohydrochlorid der Formel

Cf-O-CH₂-CH₂-N

. HCl

aus und schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei l83-l84° (Zersetzen). Die freie Verbindung kann durch Behandeln des Salzes mit einem geeigneten alkalischen Mittel, wie 1-n. wässriger Natronlauge, erhalten werden.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Ein Gemisch von 27*3 g Aethoxymethylen-acetylaceton in 100 ml Aether wird auf 0° abgekühlt und tropfenweise bei 10° mit einer Lösung von 27 g 3-Methylmercapto-phenyl-hydrazin in 250 ml Aether versetzt und während 1,8 Stynden bei Zimmertemperatur gerührt. Der kristalline Niederschlag wird

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abfiltriert und aus einem Gemisch von Aether und Petroläther umkristallisiertj das so erhaltene 4-Acetyl-5-methyll-(3-methylmercapto-phenyl)-pyrazol schmilzt bei 83°.

In ähnlicher Weise kann man durch Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten: 5-Methyl-l-(4-methyl-phenyl)-4-i3-[4-(4-methylphenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl]-l-oxo-propyl? -pyrazol, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol« Xsopropanol und Aether bei 201-202° schmilzt; und l-(4-Bromphenyl)-5-me thyl-4-i3-[4-(4-methylphenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-l-oxo-propyl|-pyrazol, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol als Monohydrat bei 207-208° schmilzt.

Beispiel 31:

Ein Gemisch von 4,36 g 4-Acetyl-l-(4-fluorphenyl)-5-methyl-pyrazol und 1,8 g Paraformaldehyd in 50 ml absolutem Aethanol wird mit 4,28 g 4-(4-Fluorphenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid und 6 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das l-(4-Fluorphenyl)-4-^3-[4-(4-fluorphenyl)-1*2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-l-oxo-propylj-S-methyl-pyrazolmonohydrochlorld der Formel

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C-O-CH₀-CH_n-N

kristallisiert beim Abkühlen aus und schmilzt nach Umkrir stallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol bei 206-208°. Die freie Verbindung kann durch Behandeln des Salzes mit einem geeigneten alkalischen Mittel« wie 1-n. wässriger Natronlauge, erhalten werden.

In ähnlicher Weise erhält man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe folgende Verbindungen: l-(4-Brom-phenyl)-4-i3-[4-(4-fluor-phenyl)-l,2,5*6-tetrahydro-1-pyridyl]-l-oxo-propyl$-5-methyl-pyrazol, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 203-204° (mit Zersetzen) schmilzt; und 4-i3-[4-(4-Fluor-phenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-1-oxopropyli-5-methyl-l-phenyl-pyrazol, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Aether bei 212° schmilzt.

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Beispiel 32t

Eine Lösung von 4,5 g l-(4-Fluorphenyl)-4-£3-[4-(4-fluorphenyl)-l,2,5*6-tetrahydro-l-pyridyl]-1-oxo-propylj-5-methyl-pyrazoi-monohydrochlorid in 250 ml Methanol wird in Gegenwart von 0,5 g eines lObigen Palladium-auf-Kohleä-Kafealysators bei Zimmertemperatur und Normaldruck mit Wasserstoff geschüttelt. Nach theoretischer Aufnahme des Wasserstoffs wird filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Isopropanol und Aether umkristallisiert. Das so erhaltene l-(4-Fluorphenyl)-4~f3-[4-(4-fluorphenyl)-piperidino]-1-oxo-propyl?-5-methyl-pyra- zol-monohydrochlorld der Formel

0 Il

HC C-C-C

Il Il

N C-CH,

V ⁵

. HCl

schmilzt bei 220-221°'. Die freie Verbindung kann durch Behandeln des Salzes mit einem geeigneten alkalischen Mittel, wie 1-n. wässriger Natronlauge, erhalten werden.

Die obige Verbindung kann ebenfalls durch Kondensation von 4-Acetyl-l-(4-fluorphenyl)-5-methyl-pyrazol mit 4-(4-Fluorphenyl)-piperidin-hydrochlorid in Gegenwart

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von Paraformaldehyd und einer katalytischen Menge konzentrierter Salzsäure in äthanolischer Lösung nach dem Mannich Verfahren, z.B. wie im Beispiel 1 beschrieben, erhalten wer den.

Beispiel 33:

Ein,.Gemisch von 6,3 g 4-Acetyl-(3*5-bis-carbomethoxy-phenyl)-5-methyl-pyrazol und 1,8 g Paraformaldehyd in 120 ml Aethanol wird mit 3,9 g 4-Phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid und 5 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Das erwünschte l-(3>5-Bis-carbomethoxy-phenyl)-5-methyl-[1-oxo-3-(4-phenyl-1,2,5*6-tetrahydro-1-pyridyl)- propyl]-pyrazol-monohydrochlorid der Formel

0 Il C-Ch-CH-CH-N

. HCl

kristallisiert aus und schmilzt nach Umkristallisieren aus .einem Gemisch von Isopropanol und Aether als Monohydrat bei 158-159°· Die freie Verbindung kann durch Behandeln einer wässrigen Lösung des obigen Salzes mit einem geeigneten al-

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kaiischen Mittel, wie 1-n. wässriger Natronlauge« erhalten werden.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 26,4 g Aethoxymethylen-acetylaceton in 50 ml Essigsäureäthylester wird bei 0° tropfenweise mit einer Lösung von 37*5 S 3/5-Bis-carbomethoxy-phenylhydrazin in 200 ml trockenem Essigsäureäthylester versetzt und das Reaktionsgemisch während 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man das 4-Aeetyl-(3,5-biscarbomethoxy-phenyl)-5-methyl-pyrazol erhält, welches bei l69° schmilzt.

Beispiel 34:

Ein Gemisch von 2,l8 g 4-Acetyl-l-(2-fluorphenyl)-5-methyl-pyrazol und 0,9 g Paraformaldehyd in 30 ml absolutem Aethanoi wird mit 2,2 g 4-(4-Fluorphenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid und 3 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während l6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert das l-(2-Fluorphenyl)-4-£3-[ 4-(4-f luorphenyl) -1,2,5,6-te trahydro-1-pyridyl ] -1-oxopropyl? -5-methyl-pyrazol-monohydrochlorid der Formel

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HC C-C-CH₅-CH₉-N

. HCl

aus iind schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol bei 217-218°. Die freie Verbindung erhält man durch Behandeln des Salzes mit einem geeigneten alkalischen Mittel, wie 1-n. wässriger Natronlauge.

Beispiel 35:

Ein Gemisch von 3,36 g 4-Acetyl-l-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-5-methyl-pyrazol und 0,9 g Paraformaldehyd in 30 ml absolutem Aethanol wird mit 2,2 g 4-(4-Pluorphenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid und 4 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das l-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-4-i3_r[4-(4-fluorphenyl)-1,2,5* 6-tetrahydro-1-pyridyl 3-1-oxo-propyll -5-methyl-pyrazol-monohydrochlorid der Formel

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kristallisiert beim Abkühlen aus und schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aethanol, Isopropanol und Aether bei 212°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 66 g Aethoxymethylen-acetylaceton in 130 ml Aether wird tropfenweise bei 0° mit einer Lösung von 102° 3#5-Bis-trifluormethyl-phenyl-hydrazin in 600 ml Aether versetzt und während 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert; das erwünschte 4-Acetyl-l-(3*5-bis-trifluormethyl-phenyl)-5-methylpyrazol schmilzt bei 112-113°·

Beispiel 36;

Ein Gemisch von 6,54g 4-Acetyl-l-(4-fluorphenyl)-5-methyl-pyrazol und 2,7 g Paraformaldehyd in 80 ml Aethanol

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wird mit 6,35g 3-Methyl-3-phenyl-piperldin-hydrochlorid und 10 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während l6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert das l-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-4-[3-(3-methyl-3-phenyl -piperidino ) -l-oxo-propylJ-pyrazol -monohydrochlorid der Formel

HC 0-0-CH₀-CH₀-N

N C-CH

^N * OH,

. HCl

aus und schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 196 . Die freie Verbindung kann durch Behandeln einer wässrigen Lösung des obigen Salzes mit einem geeigneten alkalischen Mittel, wie 1-n. wässriger Natronlauge, erhalten werden.

Durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe kann in gleioher Welse das 5~Methyl-4-[3-(3-methyl-3-phenyl4piperi^ dino)-l-oxo<-propyl] -1 -phenyl-pyrazol erhalten werden, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Aether bei 185-I86⁰ schmilzt.

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Beispiel 57:

Ein Gemisch von 2,8 g 4-Acetyl-l-(2-hydroxy-äthyl)-5-methyl-pyrazol und 1,8 g Paraformaldehyd in 45 ml Aethanol wird mit 4,4 g 4-(4-Fluor-phenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-pyridinhydrochlorid und 6 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Das erwünschte 4-i 3-[4-(4-Fluor-phenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl ] -1 -oxo-propyli -1 - (2-hydroxy-äthyl)-5-methyl-pyrazolmonohydrochlorid der Formel

C-C-GH₀-CH₀-K

HCl

CH₂-CH₂-OH

kristallisiert beim Abkühlen aus und schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Aether als Hemihydrat bei 108-110°.

In ähnlicher Weise können durch Wahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten werden: 4-f3-[4-(4-Chlor-phenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-I-oxopropyli-l-(2-hydroxy-äthyl)-5-methyl-pyrazol, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von

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Ieopropanol und Aether als Hemihydrat bei l44-l45 (mit Zersetzen) schmilzt; und

l-(2-Hydroxy-äthyl)-5-methyl-4-p-[4-(4-methyl-phenyl)-l,2,5>6-tetrahydro-l-pyridyl]-l-oxo-propyl?-pyrazol, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Aether als Hemihydrat bei l48° schmilzt.

Beispiel 38;

Ein Gemisch von 11,8l g 4-Acetyl-l-[2-(4-bromphenyl-eulfonyloxy)-äthyl]-5-methyl-pyrazol und 2,7 g Paraformaldehyd in 105 ml Aethanol wird mit 6*9 g 4-(4-ChIorphenyl)-l,2»5#6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid und 9 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Das l-[2-(4-Brom-phenyl-sulfonyloxy)-äthyl3-4-f3-[4-(4-chlorphenyl)-l,2,5»6-tetrahydro-lpyridyl]-1-oxo-propyl?-5-me thyl-pyrazol-monohydrochlorld der Formel

HC C-C-CH₅-CH₅-N

Ul ^{d d}

N C-CH₃

HCI

kristallisiert beim Abkühlen aus und schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 185-I86⁰. Die freie Verbin-

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*H

dung kann durch Behandeln einer wässrigen Lösung des obigen Salzes mit einem geeigneten alkalischen Mittel, wie 1-n. wässriger Natronlauge, erhalten werden.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden;

Eine Lösung von 83 g 4-Acetyl-l-(2-hydroxy-äthyl)-5-methyl-pyrazol in 750 ml trockenem Tetrahydrofuran und 105 g Triäthylamin wird mit einer Lösung von 128 g 4-Brombenzol-sulfonsäurechlorid in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, das Piltrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert; das 4-Acetyl-l-[2-(4-brom-phenyl-sulfonyloxy)-äthyl]-5-methyl-pyrazol schmilzt bei l42°.

In ähnlicher Weise kann man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten: l-[2-(4-Brom-phenyl-sulfonyloxy)-äthyl]-5-methyl-4-[l-oxo-3-(4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)-propyl]-pyrazol, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus Methanol bei 251° schmilzt; und

l-[2-(4-Brom-phenyl-sulfonyloxy)-äthyl]-5-methyl-4-{3-[4-(4-methyl-phenyl)-1,2,5*6-tetrahydro-l-pyridyl j-l-oxo-pro- pylj-pyrazol, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus Methanol bei 238° schmilzt.

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Beispiel 39:

Ein Gemisch von 2,9 g 4-Acetyl-5-methyl-l-(3,4,6-trimethoxy-phenyl)-pyrazol und 0,9 g Paraformaldehyd in 30 ml Aethanol wird mit 1,9 g 4-Phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid und 3 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das 5-Methyl-4-[l-oxo-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyri dyl)-propyl]-l-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-pyrazol-monohydrochlorld der Formel

HG CHO-OH₂-CH₂-N

. HOl

Kristallisiert beim Abkühlen aus und schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 855° (Zersetzen). Die freie Verbindung kann durch Behandeln einer wässrigen Lösung des obigen Salzes mit einem geeigneten alkalischen Mittel, wie 1-n. Natronlauge, erhalten werden.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten; Eine Lösung von 7,4 g Aethoxymethylen-aoetylaeeton in 100 ml Aether wird bei 0° portionenweise mit 7,4 g 3,4,5-Trimethoxyphenyl -hydrazin in 700 ml Aether versetzt und das Reaktlonsgemisch wShrend 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.

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Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert und ergibt das 4-Acetyl-5-methyll-(3*4«5-trimethoxy-phenyl)-pyrazol, F. 174°.

Beispiel 40:

Ein Gemisch von 6,8 g 4-Acetyl-l-(2-hydroxy-äthyl)-5-methyl-pyrazol und 3*6 g Paraformaldehyd in 85 ml Aethanol wird mit 7 S Defcahydro-chinolin-hydrochlorid und 10 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Das 4-[3-(l-Dee.ahydrochinolyl)-l-oxopropyl]-l-(2-hydroxyäthyl)-5-niethyl-pyrazol-monohydrochlorid der Formel

-C-CH₂-CH₂-N

N C-CH,

V ³

CH₉-CH₉-OH

^{ä d} ,HCl

kristallisiert beim Abkühlen aus und schmilzt nach Umkristallisieren aus Ieopropanol bei 26o°.

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Beispiel 4l:

Ein Gemisch von 2,8 g 4-Acetyl-l,5-dimethyl-pyra zol und 1,8 g Paraformaldehyd in 50 ml Aethanol wird mit 4 g 4-Phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid und 4 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Das l,5-Dimethyl-4-[loxo-3-(^-phenyl-l,2,5*6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl]-pyra zol-monohydroehlorid der Formel

HC G-C-CH₀-CH₀-N

N C-CH-

V ³

CH * ^HC1

kristallisiert beim Abkühlen aus und wird aus einem Gemisch

w ο

von Isopropanol und Äther umkristallisiert, F. 225 . Die freie Base erhält man durch Behandeln einer wässrigen Lösung des obigen Salzes mit einem gedgneten alkalischen Mittel, wie 1-n. wässriger Natronlauge.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 234 g Aethoxymethylen-acetylaceton in 300 ml Aether wird auf 0° abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 4 Stunden mit einer Lösung von 69 g

η
Methylhydrazin in 900 ml Äther versetzt. Das Reaktionsge-

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misch wird während l8 Stunden bei 10° gerührt und der kristalline Niederschlag abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert; das 4-Acetyl-l,5-dimethyl-pyrazol schmilzt bei 78-79°.

In gleicher Welse erhält man durch geeignete Wahl der entsprechenden Ausgangsstoffe das 4-f 3-[4-(4-Chlorphenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-l-oxo-propyl?-1,5-dimethyl-pyrazol, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 204° (Zersetzen) schmilzt.

Beispiel 42:

Ein Gemisch von 4 g 4-Acetyl-l-f2-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]-äthyl? -5-methyl-pyrazol-monohydro- ohlorid-dihydrat und 0,9 g Paraformaldehyd in 30 ml Äethanol wird mit 2,3 g 4-(4-Chlorphenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-pyridinhydrochlorid und 4 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das *-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-l,2,5*6-tetrahydro-l-pyridyl]-l-oxopropylj -l-/2-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl] -äthylj^-5-methyl-pyrazol-dihydrochlorid der Formel

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P . 2 HCl

fällt beim Abkühlen aus und schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Aether als Dihydrat bei 172°(mit Zersetzen}. Die freie Verbindung kann durch Behandeln einer wässrigen Lösung des obigen Salzes mit einem geägneten alkalischen Mittel, wie 1-n. wässriger Natronlauge, erhalten werden.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 9,7 g 4-Acetyl-l-[2-(4-brom-phenyl-sulfonyloxy)-äthyl]-5-methyl-pyrazol in 150 ml Dioxan w.ird mit 12,5 g l-(4-Fluorphenyl)-piperazin versetzt und während 8 Stunden bei l60° in einem Stahlrohr unter Druck erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Methanol aufgenommen, das Lösungsmittel wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 200 ml Wasser suspendiert· Das wässrige Gemisch wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, der organische Extrakt über wasserfreiem Natrium- sulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand in Aether gelöst und mit einer Lösung von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol auf pH 2 gestellt.

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Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiertj das 4-Acetyl-l-£2-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-äthyli-5-niethyl-pyrazol-monohydrochlorid schmilzt als Dihydrat bei 198° (Zersetzen).

Beispiel 45:

Eine Lösung von 122 g 4-£5-[4-(4-Fluor-phenyl)-1j 2,5i6-tetrahydro-1-pyridyl]-l-oxo-propyl£-l-(2-hydroxyäthyl)-5-me thyl-pyrazol-monohydrochlorid-hemihydrat in 800 ml 50#igem wässrigem Methanol wird durch Zugabe einer kalten 15#igen wässrigen Natriumhydroxydlösung auf pH 8 gebracht. Beim Abkühlen auf 5° bildet sich ein kristalliner Niederschlag, welcher abfiltriert und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert wird. Das so erhaltene 4-^3-[4-(4-Fluor-phenyl) -1,2, 5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-1-oxo-propyl?-1-(2-hydroxy-äthyl)-5-methyl-pyrazol schmilzt bei l47-l48°.

Beispiel 44;

Eine Lösung von 195 g 4-^3-[4-(4-Fluor-phenyl)-1,2,5i6-tetrahydro-l-pyridyl]-l-oxo-propyl?-l-(2-hydroxyäthyl)-5-me thyl-pyrazol in 100 ml Methylenchlorid wird mit einer heissen Lösung von 105 g Zitronensäure in 200 ml Methanol behandelt. Die klare Lösung wird konzentriert und

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mit Aether verdünnt, worauf man einen kristallinen Niederschlag erhält, welcher nach Abfiltrieren und Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Aether das 4-^3-[4-(4~Fluor-phenyl)-1,2,5*6-tetrahydro-l-pyridyl]-l-oxopropyl) -l-(2-hydroxy-äthyl)-5-methyl-pyrazol-citrat ergibt, F. 136-138°.

Beispiel 45;

Eine Lösung von 30 g l-(2-Hydroxy-äthyl)-5-methyl-4-[l-oxo-3-(^-phenyl-l,2,5*6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl]-pyrazol-monohydrochlorid in 800 ml Wasser, enthaltend 80 ml Methanol, wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf pH 7*5 gebracht. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser trituriert, dann aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert. Das so erhaltene 1-(2-Hydroxy-äthyl)-5-methyl-4-[l-oxo-3-(4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl ]-pyrfizol schmilzt bei 145-147°.

Beispiel 46:

Eine Lösung von 22,4 g 1-(2-Hydroxy-äthyl)-5-methyl-4-[l-oxo-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl]-pyrazol in 250 ml warmem Methylenchlorid wird mit einer warmen Lösung von 9»8 g Maleinsäure in 50 ml Aethanol

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behandelt. Die Lösung wird auf ein kleines Volumen konzentriert und mit Aether verdünnt; der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Aether umkristallisiert. Das so erhaltene 1-(2-Hydroxy-äthyl)-5-methyl-4-[l-oxo-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl]-pyrazol-maleat schmilzt bei 112°.

Beispiel 47:

Ein Gemisch von 3,87 g 4-Acetyl-l-[2-(4-bromphenyl-sulfonyloxy)-äthyl]-5-methyl-pyrazol und 0,9 g Paraformaldehyd in 40 ml absolutem Aethanol wird mit 2,l4 g 4-(4-Fluor-phenyl)-1,2,5* 6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid und 3 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert das l-[2-(4-Brom-phenyl-sulfonyloxy)-äthyl]-4-^3-[4-(4-fluor-phenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridylJ-l-oxo-propyl?- 5-methyl-pyrazol-monohydrochlorid der Formel

0 .

Il
HC C-C-CH₂-CH-N

I
N C-CH

HCl

009887/21 39

aus und schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 206-207°. Die freie Verbindung erhält man durch Behandeln der wässrigen Lösung des Salzes mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogenearbonat.

Beispiel 48;

Ein Gemisch von 2,52 g 4-Acetyl-l-(2-hydroxyäthyl)-5-methyl-pyrazol.und 1,35 g Paraformaldehyd in 40 ml absolutem Aethanol wird mit 3*96 g 4-(3-Trlfluormethylphenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-.pyridin-hydrochlorid und 4 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während l6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird auf ein Volumen von 10 ml konzentriert, mit 20 ml Isopropanol verdünnt und wiederum auf ein Volumen von 10 ml konzertiert, Durch Zugabe von 20 ml trockenem Aether und Abkühlen auf 0° erhält man das l-(2-Hydroxy-äthyl)-5-methyl-4-i^:i-oxo^3«- E 4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl*-pyrazol-monohydroohlarid der Formel

Il

HO C-O-OH -OH -H

Il Il

N C-OH,

OH₂-OH₂-OH , HOl

009887/2139

in kristalliner Form; nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Aether schmilzt das Produkt bei 200°. Die freie Verbindung kann durch Behandeln ■ einer wässrigen Lösung des Salzes mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlosung erhalten werden.

Beispiel 49;

Ein Gemisch von 4,64 g 4-Acetyl-l-(3-fluor-4-methyl-phenyl)-5-methyl-pyrazol und 1,8 g Paraformaldehyd in 50 ml absolutem Methanol wird mit 4,25 g 4-(4-Fluor-phenyl)-I,2,5j6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid und 5 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird auf ein Volumen von 10 ml eingeengt, mit 20 ml Isopropanol verdünnt, wiederum auf 10 ml konzentriert und mit 20 ml trockenem Aether verdünnt. Beim Abkühlen kristallisiert das l-(3-Fluor-4-methyl-phenyl )-4-(3-[4-(4-fluoiⁱ-phenyl)-1,2,5*6- . , tetrahydro-1-pyridyl]-1-oxo-propyl?-5-methyl-pyrazol-monohydroehlorid der Formel

0
Il
HC 0-CHGH₂-GH-N

. HGl , 009887/2139

aus; das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Aether bei 205-207 . Die freie Verbindung kann durch Behandeln einer wässrigen Lösung des Salzes mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencartonat erhalten werden.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 12,5 g 3-Fluor-4-methyl-anilin in 62 ml konzentrierter Salzsäure wird bei 0 mit einer Lösung von 7 g Natriumnitrit in 31*5 ml Wasser behandelt. Nach der Beendigung der Diazctisierung wird die Diazoniumsalzlösung tropfenweise bei 0 und innerhalb von 4 Stunden ::;it einer Lösung von 5C g Zinn-II-chlorid-dihydrat in 175 ml konzentrierter Salzsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 2 weiteren Stunden gerührt; der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, in 100 ml Wasser suspendiert" und die Suspension durch Zugabe von 25#iger wässriger Natriumhydrcxydiösung alkalisch gestellt. Die alkalische Lösung wird mit Ber.zcl extrahiert, die organische Lösung über wasserfreier" Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Isopropanol gelöst und mit einer 5-n. Lösung von trockenem Chlorwasserstoffgas in trockenem Isopropanol behandelt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Aether umkristallisiert; das so erhaltene 3-Fluor-4-methylphenyl-hydrazin-hydrochlorid schmilzt bei 265° (mit Zersetzen). Die freie Verbindung erhält man durch Behandeln einer

009887/2139

wässrigen Lösung des Salzes mit einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung, gefolgt von Extraktion mit Aether.

Eine Lösung von 7,4 g 3-Fluor-4-methyl-phenylhydrazin in 100 ml trockenem Aether wird tropfenweise bei 0° zu einer Lösung von 8,3 g Aethoxymethylen-acetylaceton in 50 ml trockenem Aether gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Hexan trituriert; das so erhaltene 4-Acetyl~l-(3-fluor-4-methylphenyl)-5-methyl-pyrazol schmilzt nach Umkristallisieren aus Hexan bei 80°.

Beispiel 50:

Ein Gemisch von 4,64 g 4-Acetyl-l-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-5-methyl-pyrazol und 1,8 g Paraformaldehyd in 50 ml absolutem Aethanol wird mit 4,28 g 4-(4-Fluorphenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid und 5 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird auf ein Volumen von 8 ml eingeengt, mit 25 ml Isopropanol verdünnt, wiederum auf ein Volumen von 10 ml konzentriert und mit 20 ml Aether verdünnt. Das 1-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-4-(3-[4-(4-fluor-phenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-I-oxopropylf-5-methyl-pyrazol-monohydrochlorid der Formel

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HCl

kristallisiert beim Abkühlen aus und schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aethanol und Aether bei 198⁰. Die freie Verbindung kann durch Behandeln einer wässrigen des obigen Salzes mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung erhalten werden.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 18,1 g 4-Fluor-3-methyl-anilin in 90 ml konzentrierter Salzsäure wird wie im Beispiel 49 beschrieben diazotiert und das Diazoniumsalz reduziert. Das erhaltene 4-Fluor-3-methyl-phenyl-hydrazin-hydrochlorid wird aus einem Gemisch von Aethanol und Aether umkristallisiert, P.198-2OO⁰ (mit Zersetzen). Die freie Verbindung erhält man durch Behandeln einer wässrigen Lösung des Salzes mit 2-n. wässriger Natriumhydroxydlösung, gefolgt von Extraktion mit Aether.

Eine Lösung von 10,5 g 4-Fluor-3-methyl-phenylhydrazin in 100 ml trockenem Aether wird tropfenweise bei 0° zu einer Lösung von 11,7 g Aethoxymethylen-acetylaceton

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in 50 ml trockenem Aether gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, das Lösungsmittel dann abgedampft und der Rückstand mit Benzol trituriert; das so erhaltene 4-Acetyl-(4-fluor-3-methylphenyl)-5-methyl-pyrazol schmilzt nach Umkristallisieren aus Hexan bei l46-l47°.

Beispiel 51:

Ein Gemisch von 6,8 g 4-Acetyl-l-(2-hydroxy-äthyl)-5-methyl-pyrazol und 3,6 g Paraformaldehyd in 45 ml absolutem Aethanol wird mit 8,5 g 4-Hydroxy-4-phenyl-piperidinhydrochlorid und 10 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während l6 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird auf ein Volumen von 10 ml eingeengt, mit 10 ml trockenem Aether verdünnt und während 48 Stunden bei 0° gekühlt. Der kristalline Niederschlag wird aus einem Gemisch von Isopropanol und Aether umkristallisiert; das so erhaltene 1-(2-Hydroxy-äthyl)-4-[3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-l-oxo-propyl]-5-methyl-pyrazol-monohydrochlorid

der Formel ° OH

HC

H H

N C-CH.

CH₂-CH₂-OH . HCl

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schmilzt bei 220-221°. Die freie Verbindung kann durch Behandeln einer wässrigen Lösung des Salzes mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung erhalten werden.

Beispiel 52;

Ein Gemisch von 2 g l-(2-Hydroxy-äthyl)-4-[3-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidino)-l-oxo-propyl]-5-methyl-pyrazolmonohydrochlorid und 20 ml konzentrierter Schwefelsäure wird während einer Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wird auf Eis ausgegossen und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat alkalisch gestellt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert. Man erhält so das l-(2-Hydroxy-äthyl)-5-methyl-4-[ 1 -oxo-3- (*+ -phenyl -1,2,5,6 - te trahydro -1 -pyridyl) -propyl ] pyrazcl, das bei 145-147 schmilzt.

Beispiel 53:

Eine Lösung von c g l-(3-Fluor-phenyl)-4-£3-[4-(4-fluor-phenyl)-l,2,5*6-tetrahydro-l-pyridyl]-l-oxo-propyli 5-methyl-pyrazol-monohydrochlorid in 200 ml 50#igem wässrigem Methanol wird mit einer lOjGigen wässrigen Natriumcarbonatlösung behandelt. Der kristalline Niederschlag wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert

009887/2139

JIOO

und man erhält das l-(3-Fluor-phenyl)-4-i3-[4-(4-fluorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-l-oxo-propyl?-5-methyl■ pyrazol, das bei 133-135° schmilzt.

Beispiel 54;

Eine Lösung von 5,2 g l-(3-Fluor-phenyl)-4r£3-[4-(4-fluor-phenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-1-oxo-propylj 5-methyl-pyrazol in 300 ml Methanol wird mit einer Lösung von 0,52 g Natriumborhydrid in 10 ml 50#igem wässrigem Methanol behandelt; das Reaktionsgemisch wird während 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der nach dem Abkühlen erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert. Das so erhaltene Ί-(3-Fluor-phenyl)-4-p-[ 4-(4-f luor-phenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl]-1-hydroxy-propyl?-5-methyl-pyrazol

schmilzt bei 126-128 .

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Beispiel 55:

Eine Lösung von IJ g l-(4-Fluor-phenyl)-4-£3-[4-(4-fluor-phenyl) -1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl]-1-oxo-propylj 5-methyl-pyrazol-monohydrochlorid in 300 ml 5O#igem wässrigem Methanol wird mit einer lO^igen wässrigen Natriumhydroxydlösung behandelt. Beim Abkühlen bildet sich ein kristalliner Niederschlag, der abfiltriert und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert wird. Das so erhaltene l-(4-Fluor-phenyl}-4-£3-[4-(4-fluor-phenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-l-oxo-propyl?-5-methyl-pyrazol schmilzt bei 150°.

Beispiel 56:

Eine Lösung von 11 g l-(4-Fluor-phenyl)-4-f3-[4-(4-fluor-phenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl3-1-oxo-propy]* 5-methyl-pyrazol in 500 ml Methanol wird mit 1,1 g Natriumborhydrid in 20 ml 5Q#igem wässrigem Methanol behandelt; das Reaktionsgemisch wird während 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen bildet sich ein kristalliner Niederschlag, welcher abfiltriert und aus. einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert wird. Das so erhaltene l-(4-Fluorphenyl)-4-p-[4-(4-f luor-phenyl) -1,2,5,6-tetrahydro-l -pyridyl]-! -hydroxy-propylfc -5-methyl-pyrazol der Formel

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schmilzt bei 157-158°.

Beispiel 57^

20 g 4-i3-[4-(4-Pluor-phenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl ] -1 -oxo-propylj -1-(2-hydroxy-äthyl)-5-methyl-pyrazol■ citrat und 130 g Maisstärke werden gut miteinander vermischt und mit einer aus 30 g Maisstärke und 100 g destilliertem Wasser hergestellten Paste behandelt. Das Gemisch wird gut durchgeknetet, granuliert und bei 45° getrocknet. Ein Gemisch von l4 g Talk und 6 g Magnesiumstearat wird zum Granulat gegeben und das ganze gut durchgemischt und in Tabletten, enthaltend je 0,01 g oder 0,05 g des Aktivstoffes, verarbeitet.

#09887/2139

Beispiel 58;

Ein Gemisch von 6,9 g 4-Acetyl-l,5-dimethyl-pyrazol und 4,5 g Paraformaldehyd in 110 ml Isopropanol wird mit 6,5 g 4,4-Pentamethylen-piperidin-hydrochlorid und 1,5 ml konzentrierter Salzsäure behandelt; das Reaktionsgemisch wird während 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen auf Zimmertemperatur erhält man das 4-[3-(3-Aza-3-spiro[5,5l undecyl)-l-oxo-propyl]-l,5-dimethyl-pyrazol-monohydrochlorid

der Formel _(|

HC C-C-CH₂-CH₂-N

N C-CH₇

. HCl CH,

in kristalliner Form; das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Aether bei 258 (mit Zersetzen). Die freie Verbindung kann durch Behandeln einer wässrigen Lösung des obigen Salzes mit 1-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung erhalten werden.

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Beispiel 59s

Ein Gemisch von 8,1 g 4-Acetyl-l-[2-(4-fluor-phenylsulfonyloxy)-äthyl3-5-methyl-pyrazol und 2,25 g Paraformaldehyd in 80 ml absolutem Aethanol wird" mit 4,88g 4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid und 0,8 ml konzentrierter Salzsäure behandelt und während 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Das so erhaltene l-[2-(4-Fluor-phenyl-sulfonyloxy)-äthyl 3 -5-methyl-4- [ 3-(4-phenyl-l, 2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-!-oxo-propyl 3-pyrazol-monohydrochl or id der Formel

0 Il

HC 0—0-CH₀-CH₀-N

Il Il ^{ά ά}

N C-CH

HCl

schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol bei 183⁰. Die freie Verbindung kann durch Behandeln einer wässrigen Lösung des obigen Salzes mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat erhalten werden.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Eine Lösung von 21,84 g 4_TAcetyl-l-(2-hydroxyäthyl)-5-methyl-pyrazol in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran und 15,5 g Triäthylamin wird mit einer Lösung von 25,35 g 4-Fluor-phenyl-sulfonylChlorid in 150 ml trockenem Tetrahydro-

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furan behandelt; das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden am Rückfluss gekocht und dann heiss filtriert. Das Piltrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Wasser suspendiert und mit Essigsäureäthylester extrahiert; der organische Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, aus einem Gemisch von Isopropanol und Hexan umkristallisiert, ergibt das 4-Acetyl-l-[2-(4~fluor-phenyl-sulfonylox$-äthyl3-5-methyl-pyrazol, F. 107-108°.

Beispiel 60:

Ein Gemisch von 8,1 g 4-Acetyl-l-[2-(4-fluorphenyl-sulfonyloxy)-äthyl]-5-methyl-pyrazol und 2,25 g Paraformaldehyd in 80 ml absolutem Aethanol wird mit 5,35 g 4-(4-Fluor-phenyl)-l,2,5j6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid in 0,8 ml konzentrierter Salzsäure behandelt und während 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Das erhaltene l-[2-( 4-Fluorphenyl-sulfonyloxy)-äthyl]-4-f3-[4-(4-fluor-phenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl]-1-oxo-propyl?-5-methyl-pyrazol-mono- hydrochlorid der Formel

HCl

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schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aethanol und Aether bei I65-167⁰. Die freie Verbindung kann durch Behandeln einer wässrigen Lösung des Salzes mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung erhalten werden.

Beispiel 6l:

Eine Lösung von 3,33 g l-(2-Hydroxy-äthyl)-4-p-[4-(4-fluor-phenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-1-oxopropyl)-5-methyl-pyrazol in 100 ml Tetrahydrofuran und 1,5 S Triäthylamin wird mit 1,95 g ^-Fluor-phenyl-sulfonylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran behandelt; das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden am Rückfluss gekocht und dann heiss filtriert. Das Piltrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure behandelt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert; das so erhaltene l-[2-(4-Pluor-phenyl-sulfonyloxy)-äthyl]-4-i^:3-[4-(4-fluor-phenyl)-1,2,5* 6-tetrahydro-l-pyridyl]-1-oxo-pro- -S-methyl-pyrazol-hydrochlorid ist mit dem nach dem Verfahren des Beispiels 60 erhaltenen Produkt identisch; es schmilzt bei I65-I67 und der Schmelzpunkt des Gemisches mit dem Produkt des Beispiels 60 zeigt keine Depression.

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Beispiel 62;

Eine Lösung von 6,86 g 4-Acetyl-l-[2-(4-chlor-phenyl-sulfonyloxy)-äthyl]-5-methyl-pyrazol und 1,8 g Paraformaldehyd in 60 ml absolutem Aethanol wird mit 4,28 g 4-(4-Fluor-phenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid und 0,66 ml konzentrierter Salzsäure behandelt und während 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Das l-[2-(4-Chlor-phenyl-sulfonyloxy)-äthyl]-4-{3^[4-(4-fluor-phenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl]-1-oxo-propyl] -5-methyl-pyrazol-monohydrochlorid

der Formel q

Il

HC C—C-CH₀-CH₀-N

ti H ^{d d}
C-CH,

HCl

schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Aether bei l80-l82°. Die freie Verbin-

dung kann durch Behandeln einer wässrigen Lösung des Salzes mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat erhalten werden.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 21,84 g 4-Acetyl-l-(2-hydroxyäthyl)-5-methyl-pyrazol in 250 ml Tetrahydrofuran und 15,15 g Triäthylamin wird mit einer Lösung von 27,43 g 4-Chlor-phenyl-

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sulfonylchlorid in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden am Rückfluss gekocht, heiss filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser suspendiert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der organische.Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert und man erhält das 4-Acetyl-l-[2-(4-chlor-phenyl-sulfonyloxy)-äthyl]-5-methylpyrazol, das bei 125-126° schmilzt.

Beispiel 65:

Ein Gemisch von 6,86 g 4-Acetyl-l-[2-(4-chlorphenyl-sulfonyloxy)-äthyl]-5-methyl-pyrazol und 1,8 g Paraformaldehyd in 60 ml absolutem Aethanol wird mit. 3*92 g 4-Phenyl-l,2,5»6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid und 0,66 ml konzentrierter Salzsäure behandelt und während l6 Stunden am Rückfluss gekocht. Das l-[2-(4-Chlor-phenyl-sulfonyloxy)-äthyl]-5-methyl-4-[3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)- l-oxo-propylj-pyrazol-monohydrochlorid der Formel

0-C-CH₂-CH₂-N

HCl

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4*3

schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 200°. Die freie Verbindung kann durch Behandeln einer wässrigen Lösung des obigen Salzes mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung erhalten werden.

Beispiel 64:

Ein Gemisch von 4,8 g 4-Acetyl-l-(2-dimethylaminoäthyl)-5-methyl-pyrazol und 2,25 g Paraformaldehyd in 50 ml Isopropanol wird mit 4,8 g 4-Phenyl-l,2,5j6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid und 8 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt; das Reaktionsgemisch wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff trituriert und während. 24 Stunden bei 0° gekühlt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropanol und Aether umkristallisiert. Das 1-(2-Dimethylamino-äthyl)-4-[l-oxo-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro- l-pyridyl)-propyl]-5-methyl-pyrazol-dihydrochlorid der Formel

Il

HG G—G-GH₀-CH

Il Il ^d

N G-CH,

₂-GH₂-F(GH₃)₂ . 2 HGl

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schmilzt als Monohydrat bei 185-186⁰, Die freie Verbindung kann durch Behandeln einer wässrigen Lösung des obigen Salzes ' mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung erhalten werden.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 5,7 g Aethoxymethylen-acetylaceton in 150 ml Aether wird bei O⁰ tropfenweise mit 39 g 2-Dimethylamino-äthyl-hydrazin in 350 ml Aether behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Aether gelöst und mit' einer gesättigten Lösung von Maleinsäure in Isopropanol behandelt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropanol und Aether umkristallisiert. Das so erhaltene 4-Acetyl-l-(2-dimethylamino-äthyl)-5-methyl-pyrazol-maleat schmilzt bei l42-l43° und wird durch Behandeln mit wässrigem Ammoniumhydroxyd in die freie Verbindung übergeführt.

Beispiel 65:

Ein Gemisch von 7,8 g 4-Acetyl-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-methyl-pyrazol-hydrochlorid und 2,7 g Paraformaldehyd in 80 ml Isopropanol wird mit 5,8 g 4-Phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid und 10 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während l6 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Aether erhält man

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JM

das 1-(2-Diäthylamino-äthyl)-4-[l-oxo-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)-propyl]-5-methyl-pyrazol-dihydrochlo rid der Formel

HC C—O-CH.-CH -N

Ii Ii *

N C-CH,

2 HCl

welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aethanol und Aether als Monohydrat bei 177-178° schmilzt. Die freie Verbindung kann durch Behandeln einer wässrigen Lösung des Salzes mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung erhalten werden.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 46,8 g Aethoxymethylen-acetylaceton in 15Ο ml trockenem Aether wird tropfenweise bei O mit 39,3 g 2-Diäthylamino-äthyl-hydrazin in 3OO ml Aether behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Aether gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol behandelt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aethanol und Aether umkristallisiert; das so erhaltene 4-Acetyl-l-(2-diäthylamino-äthyl)-5-methyl-pyrazol-

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hydrochlorid schmilzt bei 190°.

Beispiel 66;

Ein Gemisch von 8,l6 g 4-Acetyl-l-(2-piperidinoäthyl)-5-methyl-pyrazol und 2,7 g Paraformaldehyd in 80 ml Isopropanol wird mit 5>9 g 4-Phenyl-1,2,5*6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid und 1 ml konzentrierter Salzsäure behandelt und während 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Aether trituriert. Der kristalline Niederschlag wird aus einem Gemisch von Aethanol und Aether umkristallisiert und man erhält das 5-Methyl-4-[1-0x0-3-(4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)-propyl]-l-(2-piperidino-äthyl)-pyrazol-dihydrochlorid der Formel 0

Il

HC- -C—C-CH₂-CH₂-N ^^N _^>

N C-CH.

2 HCl

welches als Monohydrat bei 78-8O⁰ schmilzt. Die freie Verbindung kann durch Behandeln einer wässrigen Lösung des obigen Salzes mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung erhalten werden.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt

werden:

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Eine Lösung von 78 g Aethoxymethyler-acetylaceton in 400 ml Chloroform wird tropfenweise bei 0° mit einer Lösung von 71 g 2-Piperidino-äthyl-hydrazin in 350 ml Chloroform behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt; das Lösungsmittel wird dann abgedampft und der rote ölige Rückstand durch eine Kolonne von Aluminiumoxyd filtriert. Das gelbe Eluat wird in Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol behandelt. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aethanol und Aether umkristallisiert; das 4-Acetyl-l-(2-piperidino-äthyl)-5-methyl-pyrazol schmilzt bei 212-213°.

Beispiel 67:

Ein Gemisch von 2,3 S ^-Acetyl-S-methoxymethyl-lphenyl-pyrazol und 0,96 g Paraformaldehyd in 30 ml absolutem Aethanol wird mit 1,96 g 4-Phenyl-l,2,5_i6-tetrahydro-pyridinhydrochlorid und 4 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während 16 Stunden am Rückfluss gekocht, dann auf ein Volumen von 10 ml eingeengt und mit 20 ml Aether verdünnt. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Aether umkristallisiert. Das 5-Methoxy-methyl-l-phenyl-4-[3-(4-phenyl-1,2,5* 6-tetrahydro-1-pyridyl)-1-oxo-propyl3-pyrazol-monohydrochlorid der Formel

009887/213 9

jn

HCl

schmilzt bei 18Ο-181⁰. Die freie Verbindung kann durch Behandeln einer wässrigen Lösung des obigen Salzes mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung erhalten werden.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 65 g l-Methoxy-2,4-pentadion, 100 g Orthoameisensäure-triäthylester und 200 ml Essigsäureanhydrid wird während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Essigsäureäthylesters und des Ueberschusses an Essigsäureanhydrid konzentriert und der ölige Rückstand destilliert; das 3-Aethoxymethylen-lmethoxy-2,4-pentadiqn wird bei 132-136°/°*8 nun Hg gewonnen.

Eine Lösung von l8j4 g 3-Aethoxymethylen-l-methoxy-2,4-pentadion in 100 ml trockenem Aether wird bei 0° und innerhalb von 2 Stunden mit einer ätherischen Lösung von 10,8 g Phenylhydrazin in 200 ml Aether behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt j das Lösungsmittel wird dann abgedampft und der Rückstand

0 09887/2139

16705Q6

in Benzol gelöst und durch eine Kolonne von 380 g Aluminiumoxyd filtriert. Das gelbe Eluat wird eingedampft und der Rückstand ergibt in Gegenwart von Aether, Isopropanol und Hexan bei 30° ein kristallines Material, das abfiltriert und aus Hexan umkristallisiert wird; das 4-Acetyl-5-methoxy-methyl-1-phenyl-pyrazol schmilzt bei 48°.

Beispiel 68:

Ein Gemisch von 2,3 g 4-Acetyl-5-methoxy-methyl-1-phenyl-pyrazol und 0,96 g Paraformaldehyd in 30 ml absolutem Aethandl wird mit 2,15 g 4-(4-Fluor-phenyl)-l,2,5*6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid und 4 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und während 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen fällt das kristalline 4-f3-[4-(4-Fluorphenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl3-l-oxo-propyl*-5-methoxymethyl-l-phenyl-pyrazol-hydrochlorid der Formel

0 Il C—C-CH -GH -N

C-CH₂OCH₃

. HCl

an und -schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 190⁰. Die freie Verbindung kann durch Behandeln des Hydrochloridsalzes mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung (l-n.) erhalten werden.

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Beispiel 69:

Eine Lösung von 10-g 4-/3-[4-(4-Fluor-phenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-1 -pyridyl ] -l-oxo-propyl}· -l-(2-hydroxy-äthyl )-5-methyl-pyrazol in 17,5 ml Methanol wird tropfenweise mit
1,2 g Natriumborhydrid in 30 ml 50#igem wässrigem Methanol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 8 Stunden am
Rückfluss gekocht, dann zur Trockne eingedampft; der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert; das so erhaltene 4-/^-[^-(4--Fluor-phenyl)-1,2,5*6-tetrahydro-l-pyridyl]-1-hydroxy-propylr-1-(2-hydroxyäthyl )-5-methyl-pyrazol der Formel

CH₂-CH₂-OH

schmilzt bei 93°·

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Beispiel 70?

Eine Lösung von 3,4 g l-(2-Hydroxy-äthyl)-5-methyl-4-[l-oxo-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl3 pyrazol in 80 ml Methanol wird tropfenweise mit 0,52 g Natriumborhydrid in 30 ml 50#igem wässrigem Methanol behandelt und während ΐβ Stunden am Rückfluss gekocht, dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen und mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan zum l-(2-Hydroxy-äthyl)-4-[lhydroxy-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)-propyl]- 5-methyl-pyrazol der Formel

OH

HG 0—CH-OH-OH-N

Il Il ^{d d}

N Cf-CH-

CH₂-OH₂-OH

das bei 98⁰ schmilzt.

Beispiel 71 '

Eine Lösung von 12 g l-(2-Fluor-phenyl)-4-£3-[4-{4-fluor-phenyl)-1,2,5*6-tetrahydro-l-pyridyl]-1-oxo-propyl} 5-methyl-pyrazol in 400 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1,5 g Natriumborhydrid in 20 ml 50#igem wässrigem Methanol

009887/2139

behandelt; das Reaktionsgemisch wird während 5 Stunden am Rückfluss gekocht, und beim Abkühlen erhält man einen kristallinen Niederschlag, der abfiltriert und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert wird. Das so erhaltene 1 - (2-Pluor-phenyl) -4-£ 3-[ 4- (4-f luor-phenyl)-l ,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-l-hydroxy-propylj-5-methyl-pyrazol der Formel

schmilzt bei 122-123°.

Beispiel 72:

Eine Lösung von 13,5 g l-(2-Hydroxy-äthyl)-4-i*3-[4-(4-fluor-phenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-1-oxopropylt-5-methyl-pyrazol-citrat in 400 ml Methanol wird in Gegenwart von 0,65 g Adam's Platinoxyd-Katalysator hydriert; 1 Mol Wasserstoff wird innerhalb einer Stunde absorbiert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Piltrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Aether umkristallisiert. Das so erhaltene Citrat des 4-f3-[4-(4-Fluor-phenyl)-piperidino]-l-oxo-propyl?· 1-(2-hydroxy-äthyl)-5-methyl-pyrazols der Formel

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schmilzt bei 105*^2 ^σΗ2~^0Η

Beispiel 73:

Ein Gemisch von 21 g 4-Acetyl-l-(2-hydroxy-äthyl)· 5-methyl-pyrazol und 11,25 g Paraformaldehyd in 45 ml Aethanol wird mit 24,5 g 4-(4-Fluor-phenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid und 425 ml konzentrierter Salzsäure behandelt und während l6 Stunden am Rückfluss gekocht. Das l-(2-Hydroxy-äthyl)-5-methyl-4-[l-oxo-3-(4-phenyl-l,2,5#6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl]-pyrazol-monohydrochlorid der Formel _Q

HC C—G-CH„-CH„-N

CH₂-CH₂-OH . HCl

kristallisiert beim Abkühlen aus und schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Aether bei 152°.

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Beispiel 74:

Ein Gemisch von 4,36 g 4-Acetyl-l-(3-fluor-phenyl)-5-methyl-pyrazol und 1,8 g Paraformaldehyd in 50 ml absolutem Aethanol wird mit 4,28 g 4-(4-Fluor-phenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid und 6 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt und während 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Das l-(3-Fluor-phenyl)-4-£3-[4-(4-fluor-phenyl)-Ii2,5/6-tetrahydro-l-pyridyl]-l-oxo-propyl^ -5-methyl-pyrazolhydrochlorid der Formel

HCl

kristallisiert beim Abkühlen aus und schmilzt nach Umkri stallisieren aus Methanol und Isopropanol bei 206°.

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494

Beispiel 75:

Ein Gemisch von 2,97 g 4-Acetyl-l-(2-hydroxy-äthyl)-5-methoxymethyl-pyrazol und 1,35 g Paraformaldehyd in 45 ml Aethanol wird mit 3*19 g 4-(4-Fluorphenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid und einer kleinen Menge konzentrierter Salzsäure behandelt und während 16 Stunden am Rückfluss gekocht, dann wie im Beispiel 67 beschrieben aufgearbeitet. Das so erhältliche 4-£3-[4-(4-Fluor-phenyl)-l,2,5j6- ™ tetrahydro-l-pyridyl]-l-oxo-propyl£-l-(2-hydroxy-äthyl)-5-methoxymethyl-pyrazol-hydrochlorid der Formel

HG

CH₂CH₂OH

schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol bei 195°·

Das Ausgangsmaterial kann nach dem im Beispiel 67 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei man l8,6 ι des 3-Aethoxymethylen-l-methoxy-2,4-pentadions und 7,6 g des 2-Hydroxy-äthyl-hydrazins verwendet; das 4-Acetyl-l-(2-hydroxy-äthyl)-5-methoxymethyl-pyrazol schmilzt nach Kristallisieren aus Hexan bei 59-60°.

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Claims (1)

1. Patentansprüche :

   1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Pyr-C(=X)-Alk-CH(R)-N=Z, worin -N=Z einen 5-8 Ringglieder und höchstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung als Ringglied enthaltenden N-azacycloaliphatischen Rest bedeutet, Pyr für einen 4-Pyrazolylrest steht, X ein Sauerstoffatom oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einer freien oder substituierten Hydroxygruppe bedeutet, Alk für einen 1,1-Niederalkylidenrest steht und R ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Pyr-C(=0J-AIk-H mit einem Niederalkanal und einer azacycloaliphatischen Verbindung der Formel H-N=Z oder einer, am Stickstoff mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden, den Aufbau eines azacyeloaliphatischen Restes der Formel -N=Z erlaubenden Aminverbindung umsetzt, und in einer erhaltenen Verbindung mit einer, den Aufbau des N-azacycloaliphatischen Restes der Formel -N=Z erlaubenden Gruppe den N-azacycloaliphatischen Rest der Formel -N=Z aufbaut, oder eine Verbindung der Formel Pyr-C(=X)-AIk-CH(R)-Y oder Pyr-C(=X)-Alk^f=CH-R, worin Y für einen abspaltbaren Rest steht und Alk* eine 1,1,1-Niederalkylidingruppe bedeutet, mit der genannten azacycloaliphatischen Verbindung oder Aminverbindung umsetzt und in einer erhaltenen Verbindung

   009887/2139

   mit einer, den Aufbau des N-azacycloaliphatischen Restes -N=Z erlaubenden Gruppe den N-azacycloaliphatischen Rest -N=Z aufbaut, oder in einer Verbindung der Formel Pyr-C(=X)-AIk-CH(R)-N=Z, worin mindestens eine der dem Ringstickstoffatom der N-azacycloaliphatischen Gruppe der Formel -N=Z benachbarten Methylengruppe eine Oxo- oder Thionogruppe enthält, diese reduktiv durch 2 Wasserstoffatome ersetzt, oder eine Verbindung der Formel (Acyl-formylmethyl)-C(=X)-Alk-CH(R)-N=Z, worin Acyl den Acylrest einer organischen Carbonsäure darstellt, oder ein Enol oder ein Enolderivat davon mit einer Verbindung der Formel R^-NH-NHp umsetzt, oder in einer Verbindung der Formel Pyr-C(=X)-Alk^f=C(R)-N=Z die Doppelbindung zwischen Alk* und C(R) reduziert, und auf irgendeiner Stufe des Verfahrens, wenn erwünscht oder notwendig, in einer erhaltenen Verbindung eine Oxogruppe zu einer Hydroxygruppe reduziert, und/ oder eine Hydroxygruppe substituiert oder zu einer Oxogruppe oxydiert, und/oder auf irgendeiner Stufe des Verfahrens, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung einen N-azacycloaliphatischen Rest -N=Z in einen anderen N-azacycloaliphatischen Rest -N=Z umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung einen vorhandenen Substituenten in einen anderen Substituenten überführt und/oder abspaltet, und/oder, wenn erwünscht, einen Substituenten in eine erhaltene Verbindung einführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn

   009887/2139

   BAD ORIGINAL

   erwünscht, erhaltene Isomere in die einzelnen Isomeren trennt.

   2. Verbindungen der Formel Pyr-C(=X)-Alk-CH(R)-N=Z, worin -N=Z einen 5-8 Ringglieder und höchstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthaltenden azacycloaliphatischen Rest bedeutet, Pyr für einen 4-Pyrazolylrest steht, X ein Sauerstoffatom oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einer freien oder substituierten Hydroxygruppe bedeutet, Alk für einen 1,1-Niederalkylidenrest steht und R ein Wasserstoff a torn oder eine Niederalkylgruppe darstellt.

   3. Verbindungen der Formel Pyr-C(=X)-AIk-CH(R)-N=Z, worin Pyr, X, Alk und R die im Anspruch 2 gegebenen Bedeutungen haben und der N-azaeycloaliphatische Rest -N=Z Gruppen der Formel

   ,^H2n-2> ^und -Ön^H2n-4> ^Rb ^Ho

   darstellt, worin η für 5-7 steht, R ein Wasserstoffatom

   3.

   oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest aromatischen Charakters darstellt, R, für ein Wasserstoffatom oder eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, einen Acylrest, eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxyl- oder eine freie oder substituierte Aminogruppe steht,und R_c ein Wasserstoffatom bedeutet, oder R_a und R_fc, sowie R_& und R zusammen für eine Niederalkylengruppe stehen. 009887/2139

   Verbindungen der Formeln

   • Il
   R, C O₇-G-CH₅-CH₉-N=Z_n (I) und

   ^l If ^{ά ά ±}

   R-C C-CH-CH₂-CH₂-N=Z₁ (II) ,

   in welchen R, einen, gegebenenfalls eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppe enthaltenden Niederalkylrest, einen, gegebenenfalls durch ein, zwei oder mehrere Halogenatome, Trifluormethyl-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Amino und/ oder Nitrogruppen., substituierten Phenylrest, einen, gegebenenfalls wie der Phenylrest substituierten Phenyl-niederalkylrest, einen gegebenenfalls wie der Phenylrest substituierten Pyridylrest, einen gegebenenfalls wie der Phenylrest substituierten bicyclischen benzoazacyclischen Rest aromatischen Charakters, worin der azacyclische Ring 5-6 Ringglieder und bis zu 2 Stickstoffatome oder ein Stickstoffatom zusammen mit einem Sauerstoffatom oder einem Schwefelatom als Ringglieder enthält, oder den Acylrest einer funktionell abge-

   009887/2139

   wandelten Kohlensäure oder einer Niederalkancarbonsäure bedeutet, Rp eine Niederalkyl- oder eine Niederalkoxy-niederalkylgruppe darstellt, R, für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe steht, Ru ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und der Rest -N=Z, für die gesättigte Gruppe der Formel

   η^{1
   R}6

   oder die ungesättigte, eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung im Ring enthaltende Gruppe der Formel

   steht, worin n¹ 5 oder 6 bedeutet, R₁- für Wasserstoff oder für einen gegebenenfalls wie ein Phenylrest R, substituierten Phenylrest steht, Rg ein Wasserstoffatom, eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder eine Diniederalkylamino-, eine 5-8 Ringglieder enthaltende Alkylenamino-, eine Morpholino- oder 4-Niederalkyl-l-piperazinylgruppe bedeutet und

   R„ für ein Wasserstoff atom steht, oder R₁- und R^, sowie R- ( 5 ο 5

   und R„, wenn zusammengenommen, eine Niederalkylengruppe be^deuten* 009887/2139

   5. Verbindungen der Formeln I und II gemäss Anspruch k, worin R, eine freie oder reaktionsfähige veresterte ß- oder 7-Hydroxy-niederalkylgruppe, eine ß- oder 7-Aminoniederalkylgruppe, worin die Aminogruppe unsubstituiert oder durch eine oder zwei Niederalkylgruppen oder durch einen, gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein freies oder Niederalkyl-substituiertes Stickstoffatom unterbrochenen, 4-7 Kettenkohlenstoffatome enthaltenden Niederalkylenrest substituiert sein kann, einen gegebenenfalls ein, zwei oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Amino- und/oder Nitrogruppen enthaltenden Phenylrest, eine gegebenenfalls im Phenylkern wie der Phenylrest substituierte Phenyl-niederalkylgruppe, eine gegebenenfalls wie der Phenylrest substituierte Pyridylgruppe, eine gegebenenfalls wie der Phenylrest substituierte bicyclische benzoazacyclische Gruppe aromatischen Charakters, worin der azacyclische Ring 5 Ringglieder und 1 Stickstoffatom zusammen mit einem Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglieder oder 6 Ringglieder und bis zu 2 Stickstoffatome als Ringglieder enthält, oder eine Carboniederalkoxy- oder eine Niederalkanoylgruppe bedeutet, Rp eine Methyl- oder Methoxymethy1gruppe darstellt, R, für ein Wasserstoffatom steht und R^ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und der N-azacycloaliphatische Rest -N=Z₁ die Gruppe der Formel

   009887/2139

   /5

   -N Λ

   oder die Gruppe der Formel

   -N

   darstellt, worin R' für eine gegebenenfalls wie ein Phenylrest R, substituierte Phenylgruppe steht und Rl ein Wasserstoffatom, eine Cyan-, Carbo-niederalkoxy-, Niederalkoxy- oder Niederalkanoyloxygruppe bedeutet, wobei in der Piper!- dinogruppe die Reste Rl und Ri vorzugsweise dasselbe Kohlenstoffatom, in erster Linie die 4-Stellung, substituieren, und in der l,2,5*6-Tetrahydro-l-pyridylgruppe R' vorzugsweise die 4-Stellung einnimmt.

   6. Verbindungen der Formeln

   -C-C-CH₀-CH₀^i X (Ia)

   N C-R"

   OH

   HC C-CH-CH₀-CH₀^i X (Ha)

   Il H ~- - ^Ν ^ ^RA

   N C-*' ^ö

   009887/2139

   HC C—C-CH₉-CH₉-N />~-Rc (^Ib) ^und

   Il Il ^ά

   N C-Rl

   OH

   HC C—GH-CH₉-<3H₉-N^/^~^>-Rli (lib) ,

   Il Il ^{d ά N} ' °

   N C-R'

   - \n/ ² I ^Ri

   worin Rj für eine ß-Hydroxyäthyl-, eine ß-Halogenäthyl- oder eine im Phenylrest gegebenenfalls durch ein, zwei oder mehrere Halogen atome, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Amino- oder Nitrogruppen substituierte ß-Phenylsulfonyloxyathylgruppe, eine ß- oder 7-Amino-niederalkylgruppe, worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine oder zwei Niederalkylgruppen oder durch einen, gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein, gegebenenfalls Niederalkyl-substituiertes Stickstoffatom unterbrochenen, 4-6 Kettenkohlenstoffatome enthaltenden Niederalkylenrest substituiert sein kann, einen ■gegebenenfalls wie die obige Phenylgruppe substituierten Phenylrest, eine gegebenenfalls im Phenylkern wie der obige Phenylrest substituierte Phenyl-niederalkylgruppe, einen gegebenenfalls wie der obige Phenylrest substituierten Pyridyl-, Benzothiazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Cinnoli-

   009887/2139

   nyl-, Chinazolinyl-, Phthalazinyl- oder Chinoxalinylrest oder einen Carbo-niederalkoxyrest steht, R' eine Methyl- oder Methoxymethylgruppe darstellt, R^ eine gegebenenfalls ' wie ein Phenylrest R' substituierte Phenylgruppe bedeutet und Rl für ein Wasserstoffatom, eine Cyan-, eine Carboniederalkoxy-, eine Niederalkoxy- oder eine Niederalkanoyloxygruppe steht.

   7. Verbindungen der Formeln Ia, Ha, Ib und Hb gemäss Anspruch 6, worin R* eine ß-Hydroxyäthylgruppe, eine gegebenenfalls ein, zwei oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Amino- oder Nitrogruppen enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls im Phenylkern wie der Phenylrest substituierte Benzyl- oder Phenyläthylgruppe, einen gegebenenfalls wie der Phenylrest substituierten Pyridyl-, 2-Benzothiazolyl-, 2-Chinolyl-, 4-Chinolyl-, 1-Isochinolyl-, 3-Cinnolinyl-, 4-Cinnolinyl-, 2-Chinazolinyl-, 4-Chinazolinyl-, 1-Phthalazinyl- oder 2-Chinoxalinylrest, wobei unter den bicyclischen azacyclischen Substituenten aromatischen Charakters insbesondere die 2-Chinoxalinyl- und die 3-Methyl-chinoxalinylgruppen bevorzugt sind, oder eine Carbo-niederalkoxygruppe darstellt, R* eine Methyl- oder eine Methoxymethylgruppe bedeutet, R" eine gegebenenfalls wie der Phenylrest R¹ substituierte Phenylgruppe darstellt und Rl eine Cyan-, eine Garbo-niederalkoxy-, eine Niederalkoxy-, eine Niederalkanoyloxygruppe oder

   ein Wasserstoffatom bedeutet.

   009887/2139

   8. Verbindungen der Formeln Ia, Ha, Ib und Hb gemäss Anspruch 6, worin R¹ eine β-Hydroxyäthylgruppe, eine gegebenenfalls ein, zwei oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Amino- oder Nitrogruppen enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls im Phenylkern wie der Phenylrest substituierte Benzyl- oder Phenyläthylgruppe oder einen gegebenenfalls wie der Phenylrest substituierten Pyridylrest darstellt und R', R" und Rl die im Anspruch 7 gegebenen Bedeutungen haben.

   9· Verbindungen der Formeln Ia, Ha, Ib und Hb gemäss Anspruch 6, worin R' eine Hydroxyäthylgruppe oder eine gegebenenfalls ein, zwei oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Amino- oder Nitrogruppen enthaltende Phenylgruppe darstellt und R', R" und Rj- die im Anspruch 7 gegebenen Bedeutungen haben.

   10. 4-{3-[4-(4-Fluor-phenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-lpyridyl]-l-oxo-propyli-l-(2-hydroxy-äthyl)-5-methyl-pyrazol.

   11. l-(3-Fluor-phenyl)-4-(3-[4-(4-fluor-phenyl)-l,2,5,6-te trahyd ro-1-pyridyl]-1-oxo-propy1?-5-me thyl-pyrazol.

   12. l-(2-Hydroxy-äthyl)-5-methyl-4-[3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)-1-oxo-propyl]-pyrazol.

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   13. l-(2-Hydroxy-äthyl)-5-methyl-4-/3-[4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-l-oxo-propyl? pyrazol.

   14. 5-Methoxyraethyl-1-phenyl-4-[3-(4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridyl)-1-oxo-propyl3-pyrazol.

   15. 4-f3-[4-(4-Fluor-phenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-lpyridyl] -1-oxo-propyl? -l-(2-hydroxy-äthyl )-5-*nethoxymethylpyrazol.

   16. Die Verbindungen der Ansprüche 2-15 in Form ihrer Salze· "

   17· Die Verbindungen der Ansprüche 2-15 in Form ihrer nicht-toxischen Säureadditionssalze.

   l8. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen der in den Ansprüchen 2-17 gezeigten Art zusammen
   mit einem pharmazeutischen Träger.

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