DE2415660A1

DE2415660A1 - Suppositorien (zaepfchen) enthaltend eine trimethoprim-sulfamethoxazol-kombination und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2415660A1
Application number: DE19742415660
Authority: DE
Inventors: Paolo Chiesi
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1973-04-19
Filing date: 1974-04-01
Publication date: 1974-11-14
Also published as: IT1043853B; FR2226156A1

Description

PATENTANW ALTSöüKO TlEDTKE - BüHLtNG - KlNNE

TEU (089Ϊ 539653-55 TELEX: 52*845 ttpat CABLE ADOHESS: Germaniapatent München L *\ I D D Ö U

8000 Mönchen 2

Bavarfaring 4

Postfach 202403 1. April 1974 B 5924

Paalo Chiesi Parma, Italien

Suppositorien (Zäpfchen) enthaltend eine Trimethoprim-SuIfamethaxazol-Kombination und Verfahren zu deren Herstellung

Bie IrfindwBg betrifft Suppositorien enthaltend eine Trimethoprim-SulfaHtetkoxazol-Kombination und ein Verfahren zu deren Herstellung«

Die diese iteiden chemotherapeutischen Stoffe enthaltende Kombination: TrimethopiriBsalfametiiQxazol wurde bisher nur oral verabreicht,, ust Leiden der Atsxmgswege zu behandeln. Bei dieser Verabreichung könneit jedoch Magen- und Darmstörungen auftreten. Insbesondeie kana die Verabreichung nicht bei Brechreiz oder bei vorbestellenden Magen-DarBentzündungen erfolgen«

409846/0981

H/12

Zweck der vorliegenden Erfindung ist es Suppositorien zur Verfügung zu stellen, die die genannten beiden Wirkst'cfe enthalten , und welche bei rektaler Verabreichung höchst hämatische Grade der beiden Wirkstoffe auslösen, eine Dauerwirkung haben und von den Patienten gut vertragen werden. Diese Suppositorien oder Zäpfchen können außerdem besonders kleine Abmessungen haben und daher auch für die Kleinkindbehandlung, also sowohl für Säuglinge als auch Kinder Verwendung finden.

Ferner ist es Aufgabe der Erfindung!ein Verfahren zur Herstellung der genannten Suppositorien zu schaffen.

Erfindungsgemäß besteht das Verfahren darin, daß jeder der beiden Cheaotherapie-Stoffe getrennt» mindestens einem an sick bekannten Füllstoff zugegeben werden, und die sich ergebenden Mischungen, nach an sich bekannten Verfahrenssehritten in gesondertem Schichten eines gleichen Zäpfchens einzuarbeiten.

Vorzugsweise werden die die Wirkstoffe des Zäpfchens enthaltenden Schichten mittels einer Füllstoffschicht, die keine Wirkstoffe enthält» getrennt gehalten.

Die besten Resultate wurden mit Zäpfchen erzielt, In welchen die Wirkstoffe In folgenden Verhältnissen enthalten sind; Trimethoprim / Sulfamethoxazol von 1:5 bis 1:2; vorzugsweise von 1:4 bis 1:3.

409848/0961

Die geeignetsten Mengen der Aktivstoffe pro Kg sind folgende: Trimethoprim 5-20 mg/kg, Sulfamethoxazol 25 - 40 mg/kg.

Die Zäpfchen können in Dosen von nur zwei Verabreichungen pro Tag eingesezt werden, jeweils im Abstand von 12 Stunden; diese Zeitfolge genügt um die Wirkung der geeigneten hämatischen Wirkung 24 Stunden lang aufrecht zu erhalten.

Der Verfahrensgang der Erfindung ist das Ergebnis einer Reihe negativer Beobachtungen bei Zäpfchen, deren Wirkstoffe in verschiedenartigen Füllstoffen eingemischt waren. Diese Zäpfchen wiesen trotz der Beständigkeit der chemischen Eigenschaften mit zunehmender Alterung bei allen in Betracht gezogenen Füllstoffen, Veränderungen physikalischer Art auf, insbesondere:

Anstieg der Schmelztemperatur - Verlängerung der Schmelzzeit

Abnahme der Menge der über halbdurchlässige Membranen durch

Diffusion verteilbaren Wirkstoffe.

Im Falle von fettigen Füllstoffen zeigten sich diese Veränderungen sehr deutlich. Bei Füllstoffen hoher Hydroxylzahlen und bei Verwendung der gewöhnlichen tensioaktiven (Ester mit Sorbitol-Fettsäuren und deren Polyoxyäthylen-Derivaten), selbstemulgierenden (Ester mit Fettsäuren oder Äther mit Fettalkoholen der PEG) oder wasserlöslichen (Polyäthylenglykole) Füllstoffe , tritt aufgrund des Kontaktes zwischen den Wirkstoffen und dem geschmolzenen Füllstoff eine sofortige Koagulation (Gerinnung) der

409846/0961

Zäpfchenmasse ein, mit entsprechender Unmöglichkeit des Fliessens.

Nachdem auch mit fetten Füllstoffen kleiner Hydroxylzahl (unter 15 Einheiten) die genannten Veränderungen in in feuchter Umgebung lagernden Mustern beschleunigt wurden, ist man zu dem Schluß gekommen, daß zwischen den beiden in einer einzigen Zäpfchenmasse vereinigten Wirkstoffen eine der Polarität des Füllmittels entsprechende Unverträglichkeit besteht.

Erfindungsgemäß wurden verschiedene Ansätze für Zäpfchen entwickelt, indem die Wirkstoffe in zwei gesonderten Schichten getrennt gehalten wurden und es wurden dabei Zäpfchen erhalten, welche ausgezeichnete chemisch-physikalische Eigenschaften aufweisen und gute Stabilitätsmerkmale für alle Arten der zur Verwendung gelangenden Füllstoffe, gleichgültig ob es sich um fetthaltige oder tensioaktive, selbstemigierende oder wasserlösliche handelt.

Die Wirksamkeit der Arzneimittelkombination in Zäpfchen mit getrennten Schichten und den genannten bekannten Füllstoffen hat sich durch den guten Verlauf der Stabilitäts-und lokalen Toleranz und Absorptionsversuche bewiesen. Die bei Kindern vorgenommenen Versuche mit Kleinkinder-Zäpfchen (Pediatrie) gaben folgende Ergebnisse (siehe Tabellen I, II, III, IV). Zufriedenstellende Ergebnisse wurden unter Verwendung von Füllstoffen fettiger Aus-

409846/0961

bildung (Glyzeride von Fettsäuren, Fettalkohol-Phthalate, -Guber-t-: = Alkohole), Füllstoffe tensioaktiver Gattung (Ester mit Sorbitol-^ Fettsäuren, und derenPolyoxyäthyl-Derivate) Füllstoffe der selbstemulsierenden Gattung (Ester mit Fettsäuren oder Äther- mit fetten Alkoholen der Polyoxyäthylenglykole oder iPolyalkoholen) und · Füllmitteln der wasserlöslichen Gattung (Mischung aus Polyäthy- : lenglykolen) mit Formulierungen der Kombination Trimethoprim
Sulfamethoxazol in übereinanderliegenden Schichten erzielt.

409846/0961

TABELLE

Plasmatische Spiegel von Trimethoprim (^/ml) nach Verabreichung

eines Doppelschicht-Zäpfchens enthaltend Trimethoprim 80 mg und

400 mg Sulfamethoxazol, nach 12 Stunden im Abstand nacheinander wiederholt

Patient

■Nr.

Anfangs-

bUjCK-

stiaben

O.L.

i|.s.

Ii. C. Q.G. N. R.

Klinische Alter

Käxite """"* (Konate/

I Jahre)

Gewicht

1 Mi'¹ ,.Io

Verabreichte Dosis Einzeldose an kg TMP

3d/7 l 24J/72 I 26J/7 j 9 δ] / 72..

9HJ/72

7 7

10

17	{ , 80

24	\ \ 80
	j
19	\ ' 80
38	I I 80
	f ■
37	I 80

4,7 3,3

2,2

,Stun^rV^ab^c
' "$" 16

der erbten

" 2:8 "

i;,14 0^49 1^46 -

■. ! ' ■ . " ■ ■

b:,69 0^57 1,;37 0

■ ■ ■·'■"'>, ■■·.!.

0,65' 0 J57 0,i41 0

Veifabrei-"48 ; chung

,69 ,32

O;,86' 0^74 --— · 1,77
l,90^! 1,90 1,27 _ 1,22

0,45

0,^7

0,41

0,90,

0,43

S !Medium

■^f'J :«■·■'!·'■. ■'■■'

27

3,3

\ 1,05. 0,66 1,13 1,00

rj.f.v.iijq 80 wS ,],;:,τ).:?β c].yobi.fi« lit"·; jUj

J 'J S H! "J f ί ?. Γ1 j f J L j:-1) T G u,G J f ^ι;ν,, \ »ϊ J) ' ; | .ί J' '! ■;■; ? >t' ■■■

. f J C}<i' '^::f :v ο J IJ ~ ι <',

0,55'

iv.ija

cn CD CD CD

TABELLE

Plasmatischer Spiegel (/"/ml) Sulfamethoxazol nach Verabreichung eines Doppelschichtzäpfchens
enthaltend 80 mg Trimethoprim und 400 mg Sulfamethoxazol, wiederholt nach 12 Stunden

	Patienten-	Initialien	Kartei- Karte	Alter (Jahre/ Monate)	Personen gewicht	verab reichte Dosis SMZ	Dosis/ SMZ .	Stunden ab der ersten Verab reichung 0 4 8 16 28 48	23,0	24,0	15,0	___	18,8
									13,3	13,1	17,5	17,8	13,0
4?- O CD	1	O.L.	30/72	7	17	400	23,5	0	13,0	22,1	23,0	20,9	15,9
OO	2	I.S.	24/72	7	24	400	16,6	0	43,3	36,3	29,1	30,9	23,5
σ>	3	i.e.	26/72	10	19	400	21,0	0	15,7	24,5	27,7	32,7	13,9
CD cn	4	C.G.	95/72	13	38	400	10,5	0	21,8	24,0	22,4	25,5	17,0
—*■	5	N.R.	94/72	12	37	400	10,8	0		•
	Medium				27	___—	16,5
		Durchschnitte

cn cn co

1960/9V860V

Durch	Mediu	Cn	■f	co	N)	O L-	Stunden	Patient- Nr.
schnü	3	N.R.	O Ω	i.e.	■ Crt	30/72	O I cn	Initialien des Patienten
H- ro		94/72	95/72	26/72	24/72		cn I	Krankenkartei karte
		N)	CO	ο			2 Stunden	Alter Jahre/ Monate
		00	co co	co	N) -F	co O	N) I	Gewicht/kg
		00 O	00 O	00 O	00 O		24 St	in den ersten 12 Std. verab reichte Dosis
	co	NJ	N)	-F	CO	«J	unden	Dosis/kg
	co	NJ		N)	co	CO cn		Konzentration (f /ml)
	79,03	88,15	64,4	57,6	00 W	200	ausgeschie denes (exkret.) Volumen (ml)
	350	400	400	350	400	19,20	Totalaus scheidung (ml)
	27,20	35,26	25,76	20,16	35,60	15,2	Konzentration (//ml)
	NJ CO	24,7C	31,5	2*92	47,7	210	Ausscheidungs volumen (ml)
	322	750 :	300	200	150	3,18	total-ausge schieden (mg)
	8,71	.8,54	9,45	5,24	7,15	81,5	Konzentration (//ml)
	65,5	14,9	24,6	N)	1-· CO cn	002	ausgeseh. Volumen (ml)
	320	400	009	οοε	002	16,3	Ausscheidung (Exkretion) total (mg)
	16,67	96*9	12,3	21,6	27,2	38,78	Gesamtsekretion in mg
0995	cn NJ	59,76	47,51	47,16	■ 96*69

1360/978607

Q3103dSN!

	Medium Durchschnitt?	Cn 4s» Oi K) ·»■>	Patient- Nr.	0-6 Stunden
		Z O H4 »-Η Ο το ο η cn t- ...	Initialien	6-12 Stunden
	Cn	30/72 24/72 26/72 95/72 94/72	Karte (klinische Kontrollen ■f.	12-24 Stunden I
	to to		Alter (Jahre/Mo nate)	'otalab- cheiduro
	350	OJ Ol —' K) —* ^J 00 tO 4k ^J	Gewicht
	35,80	O O O O O O O O O O	in den ersten 12 Stunden verabreich te Dosis
	83,6	—* —« K) —» K) O O —* Ov οι 00 Cn O Ov Cn	Dosis / KG
	322	99,0 87,5 75,0 126,5 107,5	Konzentration (/7ml)
	26,70	4k Jk Ol 4k K) O O cn ο Ο O O O O O	ausgeschiedenei Volumen (ml)
	78,6	19,80 35,00 26,25 50,60 47,30	Totalausschei dung (mg)
	320	89,0 97,5 75,5 71,2 85,0	Konzentration (//ml)
	26,55	-j Oj K) —λ K) Cn O O cn —» O O O O O	ausgeschiedenei Volumen (ml)
	81,93 ro	18,69 14,60 15,10 21,36 63,75	Totalausschei dung
	68,00 65,00 65,00 98,50 94,50	Konzentration (/"/ml)
	4k cn Ol K) K) O O O O O O O O O O	ausgeschiedene: Volumen (ml)
	13,6 13 19,1 49,25 37,8	Totalausschei dung
099SM	43,20 ° 59,50 60,85 97,27 148,85

γ»

(D J₃ P

co W OX

OQ (D rt

C H- » O

-ρ», α

O Ο O W

OQ

cn C

ι-¹ 3

Μι (D

ω rt

B tr

(D O Γ+ X

tr ps

O N

X O

W M

N (ft O

ι-¹ 3

ν 03

* tr

Η·

P- (D (D H

tr σ*

O H Η« (D rt H-

3&

tu C

η 3

tr OQ

K) H-

cn (D rt in

3 Ρα ο

(D	H-
^H	η
H	H-
W	OQ
rt	(D
(D	3
3
	KJ
<	pi:
(D
	Hi
ft)	η
•1	(D
(D	3
H-
η
	(D
C	3
3	rt
OQ

Die Erfindung wird nachstehend ausführlicher erläutert.

Die Zeichnung stellt schematisch einen Axialschnitt eines Zäpfchens mit überlagerten Schichten in der entsprechenden Form dar _t ebenfalls schematisch gezeigt.

Unter Bezugnahme auf die Figur ist mit 1 eine Gießform 1 bezeichnet. In diese Form wird zunächst eine Mischung des Füllstoffes mit dem Trimethoprim zur Herstellung der ersten Schicht 2 eingegossen. Nach dem Kühlen der eingegossenen Masse wird auf die erste Schicht eine zweite lediglich aus Füllstoff, bestehende Schicht 3 aufgegossen.

Nachdem die letztere Schicht angekühlt ist wird eine aus Füllstoff und Sulfamethsxaadl· unter Bildung der 3. Schicht 4 aufgegossen.

409846/0961

Hs folgen nun einige Beispiele zur Herstellung der Zäpfchen.

Beispiel 1

Herstellung mit fettem Füllstoff von 1000 Zäpfchen mit überlagerten Schichten, für Kleinkinder, enthaltend Trimethoprim und Sulfamethoxazol im Verhältnis von 1:5. Zusammensetzung:

Trimethoprim 0,080 gr

Sulfamethoxazol 0,400 "

Glyzeride aus Fettsäure Cg-C_{1 g} 1,020 '·'

Es werden genau 80 g Trimethoprim und 17o g Glyzeride von Fettsäuren Cg-C.g gewogen. Das Füllmittel wird eingeschmolzen und unter Umrühren wird das Trimethoprim zugesetzt. Die Zäpfchenmasse wird in jeweiligen Mengen von 0,250 g in die Formen eingegossen. Die Masse wird erkalten gelasasn . Es werden dann 50 g Glyzeride der Fettsäuren abgewogai. Der Füllstoff wird in Mengen von 0,050 g auf die das Trimethoprim enthaltende Schicht aufgegossen; es wird abkühlen gelassen.Es werden 400 g Sulfamethoxazol und 800g Glyzeride von Fettsäuren Cg-Cj₈ abgewogen. Der Füllstoff wird zum Schmelzen gebracht und das Sulfamsthoxazol unter Umrühren zugegeben. Die Zäpfchenmasse wird auf die zuvor zubereiteten Schichten aufgegossen und zu jeweils 1,2g auf die einzelnen Formen verteilt.

409846/0961

Beispiel 2

Ansatz mit fetten Füllstoff für 1000 Zäpfchen mit überla·* gerten Schichten, geeignet für Verabreichung im ersten Lebensjahr, enthaltend die Wirkstoffe Trimethoprim und Sulfamethoxazol und den jeweiligen Verhältnissen von 1:2. Zusammensetzung:

Trimethoprim 0,100 g

Sulfamethoxazol 0,200 g

Glyzeride in Fettsäuren

C₈-C₁₈ 0,650 g

Es werden genau 100 g Trimethoprim und 200 g Glyzeride von Fettsäure Cg-Cj₈ abgewogen. Der Füllstoff wird zum Schmelzen gebracht und unter Umrühren das Trimethoprim zugesetzt. Die Zäpfchenmasse wird in die Form in der Menge von 0,300 g pro Einheit eingegossen. Es werden genau 50 g Glyzeride von Fettsäuren Cg-C-ig gewogen, zum Schmelzen gebracht und in die Form, enthaltend die Schicht mit Trimethoprim eingegossen, und zwar 0,050 g pro Einheit. Schließlich werden genau 200 g Sulfomethazol Und 400 g Glyzeride aus Fettsäuren Cg-C.g abgewogen. Der Füllstoff wird zum Schmelzen gebracht und unter Umrühren das Sulfamethoxazol zugesetzt. Die Zäpfchenmasse wird dann auf die zuvor eingegossenen Schichten aufgegossen und zwar in Mengen von 0,600 für jede Form.

Beispiel 3

Vorbereitung mit tensioaktivem Füllstoff für 100DZäpfchen für pediatrische Verordnung mit überlagerten Schichten ent-

409846/0961

haltend 0,080 g Trimethoprim und 0,400 g SuIfamethaxol.

Zusammensetzung

Trimethoprim 0,080 g

SuIfamethoxazol 0,400 g

Cetostearyl-Alkohol 0,105 g

tween 61 0,1015 g

Es werden 80 g Trimethoprim, 20 g Cetostearyl-Alkohol und 170 g Tween 61 präzis abgewogen. Der Füllstoff wird zum Schmelzen gebracht und unter Umrühren das Trimethoprim zugesetzt. Die Zäpfchenmasse wird in einer Dosis von 0,270 g pro Form in Formen gegossen. Es wird erkalten gelassen . Es werden dann 45 g Tween und 5 g Cetostearylalkohol abgewogen und eingeschmolzen und davon 0,05 g pro die erste Schicht enthaltenden Behälter eingegossen. Es werden 400 g Sulfamethoxazol, 800 g Tween 61 und 80 g Cetostearyl-Alkohol abgewogen. Der Füllstoff wird alsdann zum Schmelzen gebracht und unter Umrühren das Sulfamethaxol zugesetzt, die Masse des Zäpfchens in die, die zuvor eingegossenen Schichten enthaltenden Formen eingegossen, und zwar 1,280 g pro Einheit.

Beispiel 4

Zubereitung in wasserlöslichem Füllstoff von 1000 Zäpfchen für Kinderbehandlung aus überlagerten Schichten aus Trimethoprim und Sulfamethoxazol im Verhältnis 2:5.

409846/0961

Zusammensetzung:

Es wird als Füllstoff eine Mischung aus Carbowax 1540, Carbowax 6000 und Carbowax 200 im Verhältnis 10 : 5 : 5 verwendet.

Es werden genau 160 g Trimethoprim und 390 g Carbowax in Mischung abgewogen. Der Füllstoff wird zum Schmelzen gebracht und das Trimethoprim unter Umrühren zugesetzt und die Masse in einer Menge von 0,550 g pro Form eingegossen und dann erkalten lassen. Es werden dann 50 g Carbowax in Mischung abgewogen und zum Schmelzen gebracht und darauf hiervon 0,050 g in jede Form eingegossen. Es werden dann 400 g Sulfamethoxazol und 1000 g Carbowax in Mischung abgewogen, der Füllstoff zum Schmelzen gebracht und unter Umrühren das Sulfamethoxazol zugesetzt. Die Zäpfchenmasse
wird in die die zuvor vorbereitete Schichten enthaltenden Formen in Mengen von je 1,400 g eingegossen.

Beispiel 5

Zubereitung in selbstemulgierenden Füllstoff von 1000
Zäpfchen mit überlagerten Schichten, enthaltend 0,080 g Trimethoprim und 0,400 g Sulfamethoxazol.
Zusammensetzung
Trimethoprim 0,080 g

Sulfamethoxazol 0,400 g

Polyoxyäthylen-Glykol-

1000- Monocetyläther 1,130 g

409846/0961

Es werden genau 80 g Trimethoprim und 180 g Polyäthylenglykol- 1000-Monocethyläther abgewogen. Der Füllstoff wird zum Schmelzen gebracht und ihm unter Rühren das Trimethoprim zugesetzt. Die Zäpfchenmasse wird in Formen in Mengen von je 0,260 g pro Einheit gegossen.

Es werden dann genau 50 g Polyäthylenglykol-1000-Monocetyläther abgewogen und zum Schmelzen gebracht und die Schmelzmasse in die zuvor vorbereitete Schicht in Mengen von 0,050 g pro Behälter gegossen.

Es werden dann 400 g Sulfamethoxazol und 0,900 g PoIyoxyäthylenglykol-1000-Monocetyläther abgewogen. Der Füllstoff wird zum Schmelzen gebracht und unter Umrühren 400 g Sulfamethoxazol zugesetzt. Die Zäpfchenmasse wird auf die zuvor vorbereiteten Schichten aufgegossen und erkalten lassen.

Beispiel 6

Zubereitung in selbstemulgierendem Füllstoff von 1000 Zäpfchen aus überlagerten Schichten enthaltend Trimethoprim 0,160 g und 0,400 g Sulfamethoxazol.
Zusammensetzung:

Trimethoprim 0,160 g

Sulfamethoxazol 0,400 g

Monolaureat-Glyzeryl 0,1345 g

Polyäthylenglykol-1000-Monostearat ...4Q9846/096 1 ^255S S

Es werden genau 16Og Trimethoprim, 30,5 g Glyzeryl-Monolaureat und 319 g Polyäthylenglykol-40-Monostearat abgewogen. Die Füllstoffe werden zum Schmelzen gebracht und unter Umrühren wird das Trimethoprim zugesetzt, die Zäpfchenmasse wird dann in Formen in Mengen von jeweils 0,510 g pro Einheit gegossen. Es werden dann 45 g Polyäthylenglykol-40- Monostearat und 5 g Glyzeryl-Monolaureat abgewogen, zum Schmelzen gebracht und in die Formen mit der das Trimethoprim enthaltenden Schicht in Menge von 0,050 g pro Dosis eingegossen.

Es werden nun 400 g Sulfamethoxazol, 99 g Glyfceryl-Monolaureat und 891 g Polyäthylenglykol-40-Monostearat abgewogen. Der Füllstoff wird zum Schmelzen gebracht und ihm unter Umrühren das Sulfamethoxazol zugesetzt und diese Zäpfchenmasse dann in die vorher eingegossenen Schichten gegossen, unter Verteilung in Mengen von 1,390 g pro Form. Die Masse wird dann kühlen lassen.

409846/0961

Claims

Patentansprüche

1. Suppositorien enthaltend Trimethoprim und SuIfamethoxazol, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine
aus einem Füllstoff und einem der Wirkstoffe bestehende Schicht und eine aus dem anderen Wirkstoff und Füllstoff bestehende
andere Schicht aufweisen, vorzugsweise unter Zwischenlage einer nur aus Füllstoff bestehenden Schicht.

2. Suppositorien nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Wirkstoffe in einem Verhältnis von 1:5 bis 1:2, vorzugsweise 1:4 bis 1:3 enthalten.

3. Verfahren zur Herstellung der Suppositorien nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der beiden
chemotherapeutischen Wirkstoffe gesondert mindestens einem
Füllstoff zugesetzt wird und die erhaltenen Massen zu gesonderten Schichten in ein und demselben Zäpfchen verarbeitet werden.

4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen den die Wirkstoffe enthaltenden Schichten eine Füllstoffschicht eingesetzt wird.

409846/0961

Le

rs e 11 e