DE2412656A1 - Neue nitroimidazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue nitroimidazolderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
- Neue Nitroimidazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der Erfindung sind neue Nitroimidazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
- Aus der Literatur BC. Cosar, Arzneimittelforschung 16, 2(l966); Franz. Patentschrift Nr. 1.212.0287 ist bekannt, daß Metronidazol t5-Nitro-2-methyl-l-(2-hydroxyäthyl)-imidazolv gegen Trichomonas vaginalis wirksam ist.
- Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen neuen Nitroimidazolderivate eine wesentlich bessere antimikrobielle Wirkung, insbesondere gegen Protozoen, wie Trichomonas vaginalis, aufweisen.
- Gegenstand der Erfindung sind neue Nitroimidazolderivate der allgemeinen Formel I worin X einen Alkylrest mit 1 - 4 C-Atomen und R einen 3-Dialkylaminoacryloylrest mit 1 - 4 C-Atomen in jedem Alkylrest oder einen 5(5)-Pyrazolylrest, der gegebenenfalls in l-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen oder eine Phenylgruppe substituiert ist, bedeuten.
- Als Alkylgruppen mit 1 - 4 C-Atomen kommen Athyl-, Propyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylgruppen, vorzugsweise aber die Methylgruppe, in Frage.
- Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Nitroimidazolderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II worin X die obengenannte Bedeutung besitzt, mit einem Dialkylformamidacetal mit 1 - 4 C-Atomen in Jeder Alkylgruppe umsetzt und anschließend gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mit Hydrazin, einem Alkylhydrazin mit 1 - 4 C-Atomen oder Phenylhydrazin ringschließend kondensiert.
- Die Umsetzung der Verbindung II mit einem Dialkylformamidacetal, vorzugsweise dem Dimethylacetal, erfolgt vorzugsweise in einem polaren, aprotischem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulf oxyd, bei Temperaturen zwischen 500 C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 800 C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
- Die so erhaltenen Dialkylaminoacryloylnitroimidazole lassen sich mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat bei Temperaturen von 100 bis 1900 C, vorzugsweise bei Temperaturen von 50° C bis-zum Siedepunkt des verwendeten lösungsmittels,ringschließend kondensieren.
- Als Lösungsmittel kommen Alkohole, wie Methanol oder Methanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Glycoldimethyläther usw., in Frage.
- Es hat sich in einigen Fällen als vorteilhaft erwiesen, katalytische Mengen einer starken Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure, zum Reaktionsgemisch zuzugeben.
- Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen gute antimikrobielle Wirkungen, besonders gegen Protozoen und unter diesen speziell gegen Trichomonas vaginalis. Die folgende Tabelle zeigt die Minimale Hemmkonzentration (NIE) gegen Trichomonas vaginalis am Beispiel einiger erfindungsgemäßer Verbindungen im Vergleich zu Metronidazol.
- Tabelle
MIC in/ug/ml S u b s t a n z . gegen Trich. vag. 3-Dimethylamino-1-(1- methyl-5-nitro-2-imida- 0,1 zolyl)-2-propenon i 3- ( 1-thyl-5-nitro-2-imida- 0,1 zolyl)-pyrazol 0,05 l-Methyl-5-(1-methyl-5-nitro- , tJ°5 2-imidazolyl)-pyrazol Metronidazol 1,6 (im eigenen Test) - Tabletten enthalten beispielsweise 0,1 bis 0,5 g Wirkstoff und 0,1 bis 5 g eines pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffës. Als Hilfsstoffe werden beispielsweise für Tabletten verwendet: Milchzucker, Stärke, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat usw.
- Für die lokale Anwendung kommen Puder, Lösungen, Suspensionen, Aerosole und Vaginaltabletten -in Betracht und für die parenterale Applikation wäßrige und ölige Lösungen oder Suspensionen.
- Die Herstellung der als Ausgangsmaterial benutzten Verbindungen der allgemeinen Formel II wird in der Deutschen Offenlegungsschi!t 2 164 412 beschrieben.
- BeisPiel 1 3-Dimethylamino-l-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-2-propenon 5 g (30 m Mol) 5-Nitro-l-methyl-2-acetylimidazol und 3,9 g Dimethylformamiddimethylacetal wurden in 10 ml Dimethylformamid 2 Stunden auf 1000 C gehalten. Das beim Abkühlen ausgefallene Kristallisat wurde aus Ethanol umkristallisiert.
- Ausbeute: 5 g 3-Dimethylamino-l-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-2-propenon.
- Schmelzpunkt: 1790 C.
- Beispiel 2 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl) -pyrazol.
- O,45 g (2 m Mol) 3-Dimethylamino-l-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-2-propenon und 0,1 g 80 %iges Hydrazinhydrat wurden in 5 ml Methanol unter Zusatz von 2 Tropfen Salzsäure 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die beim Abkiihlen ausgefallenen Kristalle wurden aus Athanol umkristallisiert.
- Ausbeute: 0,35 g 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrazol.
- Schmelzpunkt: 3000 C.
- B e i s p i e 1 3 l-Methyl-)-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrazol.
- Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 2 mit Methylhydrazin bei 2 Stunden Reaktionszeit.
- Ausbeute: 0,045 g l-Methyl-3-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl) -pyrazol.
- Schmelzpunkt: 1890 C.
- Beispiel 4 l-Methyl-5-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrazol.
- Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 2 mit Methylhydrazin bei 5 Stunden Reaktionszeit.
- Ausbeute: 0,2 g 1-Methyl-5-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrazol.
- Schmelzpunkt: 1230 C.
- B e i s p i e 1 5: 5-(1-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-1-phenyl-pyrazol Die Herstellung. erfolgte analog Beispiel 2 mit Phenylhydrazin in Gegenwart von 3 ml Salzsäure.
- Ausbeute: 0,1 g Oj 1 g 5-(1-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl) -l-phenyl-pyrazol.
- Schmelzpunkt: 1200 C.
Claims (8)
- PatentansprücheNeue Nitroimidazolderivate der allgemeinen Formel I worin X einen Alkylrest mit 1 - 4 C-Atomen und R einen 3-Dialkylaminoacryloylrest mit 1 - 4 C-Atomen in Jedem Alkylrest oder einen 3(5)-Pyrazolylrest, der gegebenenfalls in l-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen oder eine Phenylgruppe substituiert ist, bedeuten.
- 2) 3-Dimethylamino-l-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-2-propenon.
- 3) 3-(1-Methyl-5-nitro-2-imidåzolyl)-pyrazol.
- 4) l-Methyl-3-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl) -pyrazol.
- 5) l-Methyl-5-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl) -pyrazol.
- 6) 5-(1-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-1-phenyl-pyrazol.
- 7) Verfahren zur Herstellung von Nitroimidazolderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II worin X die obengenannte Bedeutung besitzt, mit einem Dialkylformamidacetal mit 1 - 4 C-Atomen in Jeder Alkylgruppe umsetzt und anschließend gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mit Hydrazin, einem Älkylhydrazin mit 1 - 4 C-Atomen oder Phenylhydrazin ringschließend kondensiert.
- 8) Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff oder das Wirkstoffgemisch mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen verarbeitet ist.
Priority Applications (7)
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- 1975-02-26 DK DK74275A patent/DK74275A/da unknown
- 1975-03-13 BE BE154294A patent/BE826640A/xx unknown
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- 1975-03-14 JP JP3100175A patent/JPS50129559A/ja active Pending
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