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Neue Nitrcimidazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand
der Erfindung sind neue Nitroimidazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
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Aus der Literatur Wc. Cosar, Arzneimittelforschung 16, 23 (1965);
Franz. Patentschrift Nr. 1.212.0287 ist bekannt, daß Metronidazol [5-Nitro-2-methyl-1-(2-hydroxyäthyl)-imidazol]
gegen Trichomonas vaginalis wirksam ist.
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Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen neuen Nitroimidazolderivate
eine wesentlich bessere antimikrobielle Wirkung aufweisen, insbesondere gegen Protozoen,
wie Trichomonas vaginalis und Entamöba histolytika.
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Gegenstand der Erfindung sind neue Nitroimidazolderivate der
allgemeinen
Formel 1
worin X einen Alkylrest mit 1 - 4 C-Atomen und R einen )(5)-Alkyl-4-pyrazolylrest
mit 1 - 4 C-Atomen im Alkylrest, der gegebenenfalls in l-Stellung durch eine Alkylgruppe
mit 1 - 4 C-Atomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 - 5 0-Atomen, die auch als SalpetersSureester
vorliegen kann, eine Acyloxyalkylgruppe mit insgesamt 4 - 9 C-Atomen, eine Nitrogruppe
oder eie Phenylgruppe, die gegebenenfalls in 4-Stellung durch ein Halogenatom, eine
Alkoxygruppe mit 1 - 4 C-Atomen oder eine Nitrogruppe substituiert ist, und in 5(5)-Stellung
durch eine Nitrogruppe substituiert sein kann, eine 5(5)-Alkyl-4-isoxazolylgruppe
mit 1 - 4 C-Atomen im Alkylrest oder eine 4-Alky1-5-pyrimidinylgruppe mit 1 - 4
C-Atomen im Alkylrest, die gegebenenfalls in 2-Stellung durch einen Alkylrest mit
1 - 4 C-Atomen, eine Aminogruppe,
eine 2-Furyl- oder eine 5-Nitro-2-furylgruppe
substituiert sein kann, bedeutet sowie, soweit die Verbindungen der allgemeinen
Formel I zur Salzbildung befähigt sind, ihre Salze mit physiologisch verträglichen
Säuren.
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Als Alkylgruppen mit 1 - 4 C-Atomen kommen Atnyl-, Propyl-, Isopropyl-,
n-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylgruppen, vorzugsweise aber die Methylgruppen,
in Frage.
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Unter Hydroxyalkylgruppen mit 2 - 5 C-Atomen sind insbesondere )-Hydroxypropyl-,
4-Hydroxybutyl- und 5-Hydroxy-2-/ pentylgruppen,vorzugsweise die Rydroxyäbllylgruppe,
zu verstehen. Als Acytoxyalkylgruppen kommen insbesondere die Ester der genannten
Hydroxyalkylgruppen mit Alkancarbonsäuren mit 2 - 4 C-Atomen, wie Essigsäure, Propionsäure
und Buttersäure, in Frage.
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Als Substituenten in 4-Stellung der Phenylgruppe kommen Halogenatome,
wie Fluor- und Bromatome, vorzugsweise Chloratome, Alkoxygruppen, wie Athoxy-, Propoxy-,
Isopropoxy- ur,d n-Butoxygruppen, vorzugsweise Methoxygruppez und Nitrogruppen,
in Frage.
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Als physiologisch verträgliche Säuren kommen anorganische Säuren,
wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure,
Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Beazoesäure,
Salicylsvure, Nikotinsäure und Heptagluconsäure, in Frage.
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Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
von Nitroimidazolderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß
man Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin X die obenangegebene Bedeutung hat und Alkyl eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen
bedeutet, mit Anhydriden oder Chloriden von Alkancarbonsäuren mit 2 - 5 C-Atomen
umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III
worin X und Alkyl die obengenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel IV H2N - Y ( IV), worin Y eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe
mit 1 - 4 C-Atomen im Alkylrest oder eine Hydroxy- -alkylaminogruppe mit 2 - 5 C-Atomen
im Alkylrest, eine. Anilino.gruppe, die im Phenylrest durch Halogen atome, Alkoxygruppen
mit 1 - 4 C-Atomen oder Nitrogruppen substituiert sein kann, eine Hydroxygruppe
oder die Gruppe
mit Z in der Bedeutung einer Aminogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen,
einer Furyl- oder Nitrofurylgruppe, oder einem Salz davon, ringschließend kondensie-rt,
und gegebenenfalls anschließend eine freie Hydroxygruppe in eine Carbonsäureestergruppe
überführt oder vorhandene Ester gruppen umestert oderverseift, gegebenenfalls die
erhaltenen Reaktionsprodukte in an sich bekannter Weise nitriert, gegebenenfalls
Nitrogruppen umlagert und gegebenenfalls die so erhaltenen Reaktionsprodukte mit
physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.
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Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt
bei Temperaturen zwischen 100 und 1400 C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen
400 C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, wobei ohne Lösungsmittel
oder in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Aceton, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran
usw., gearbeitet werden kann.
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Die Umsetzung der Verbindurigen der allgemeinen Formel III mit einer
Aminkomponente erfolgt bei Temperaturen von 10° bis 190° C, vorzugsweise bei Temperaturen
von 300 C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
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Als Lösungsmittel kommen Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Dimethylformamid,
Dimethylsulf oxyd, Glykoldimethyläther usw., in Frage. Wird die Aminkomponente in
Form ihrer Salze eingesetzt, wird vorzugsweise ein Metallalkoholat, wie Natriummethylat
oder Natriumäthylat, als Säurebinder zugesetzt.
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Die Veresterung von freien Hydroxylgruppen erfolgt in an sich bekannter
Weise, vorzugsweise durch Umsetzung mit einem Säureanhydrid oder Säurechlorid.
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Die Umesterung erfolgt in an sich bekannter Weise, vorzugsweise
durch
Umsetzung mit einer anderen'Säure in Gegenwart einer starken Mineralsäure, wie z.
B. Schwefelsäure.
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Die Verseifung einer Estergruppe erfolgt in an sich bekannter Weise,
vorzugsweise in saurem Medium. Die Nitrierung erfolgt in an sich bekannter Weise.
Bevorzugt ist die Nitrierung in einem Lösungsmittel, wie Schwefelsäure, Essigsäure
oder Acetanhydrid, wobei als Nitrierungsmittel bevorzugt Salpetersäure oder Kaliumnitrat
verwendet werden. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von - 100 bis 1500 C, vorzugsweise
von -100 bis + 300 C,durchgefwhrt.
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Die Umlagerung erfolgt in einem hochsiedenden Lösung mittel, wie Benzonitril,
Diphenyloxyd, Diphenyl oder Gemischen der beiden letztgenannten Lósungsmittel bei
Temperaturen zwischen 600 und 2800 C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 1500
und 2800 C.
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen gute antimikrobielle
Wirkungen, besonders gegen Protozoen und unter diesen speziell gegen Trichomonaden
und Amöben.
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Die folgende Tabelle zeigt die Wirkung einiger beispielhafter Verbindungen
gegen Trichomonas vaginalis und Entamoeba histolytika im Vergleich zu Metronidazol.
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TABELLE
| Minimale Hemmkonzentration (MIC) |
| in /ug/ml gegen |
| Substanz |
| Trich. vag. Entamoeba hist. |
| 3(5) -Methyl-4-(l-methyl-5- |
| 0,2 12,5 |
| nitro-2-imidazolyl)-pyrazol |
| 3-Methyl-4-(1-methyl-5-nitro-2- |
| imidazolyl)-l-nitropyrazol 0,4 25 |
| l,3-Dimethyl-4- (l-methyl-5- |
| nitro-2-imidazolyl)-pyrazol 0,1 12,5 |
| und 1, 5-Dimethyl-4- ( 1-methyl- |
| 5-nitro-2-imidazolyl)-pyrazol |
| im Verhältnis 65 : 35 |
| 2-CS-Methyl-4-(l-methyl-5- |
| nitro-2-imidazolyl)-pyrazolyl]- 0,2 50 |
| äthanol |
| 5-Methyl-4-(l-methyl-5-nitro- |
| 2-imidazolyl)-l-phenylpyrazol 0,1 12,5 |
| Minimale Hemmkonzentration (MIC) |
| S u b s t a n z in /ug/ml gegen |
| Trich. vag. IEntamoeba hist. |
| 1-(4-Chlorphenyl)-5-methyl- |
| 4-(1-methyl-5-nitro-2-imida- 0,2 |
| zolyl)-pyrazol |
| l-p-Anisyl-5-methyl-4-(1-methyl- |
| 0,2 |
| 5-nitro-2-imidazolyl)-pyrazol |
| 5-Methyl-4- ( l-methyl-5-nitro-2- |
| imidazolyl)-1-(4-nitrophenyl)- 0,4 |
| pyrazol |
| 5-Methyl-4-(1-methyl-5-nitro-2- 0,2 50 |
| imidazolyl)-isoxazol und 3-Methyl-4- |
| (l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)- |
| isoxazol im Verhätlnis 85 : 15 |
| 4-Methyl-5-(1-methyl-5-nitro-2-imi- |
| dazolyl)-pyrimidin-2-amin 0,1 |
| 2-(2-Furyl)-4-methyl-5-(l-methyl-5- |
| nitro-2-imidazolyl)-pyrimidin 0,4 |
Minimale Hemmkonzentration (MIC) S u b s t a n z in µg/ml gegen
Trich. vag. Entamoeba hist.
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Metronidazol 1,6 > 100 (im eigenen Test)
Die neuen
Verbindungen können in den pharmazeutisch üblichen Applikationsformen wie Pillen,
Dragees, Kapseln, Vaginaltabletten, Säften usw. verabfolgt werden.
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Tabletten enthalten beispielsweise 0,1 bis 0,5 g Wirkstoff und 0,1
bis 5 g eines pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffes. Als Hilfsstoffe werden
beispielsweise für Tabletten verwendet: Milchzucker, Stärke, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat
usw.
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Für die lokale Anwendung kommen Puder, Lösungen, Suspensionen, Aerosole
und Vaginaltabletten in Betracht und für die parenterale Applikation wäßrige und
ölige Lösungen oder Suspensionen.
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Die Herstellung der als Ausgangsmaterial benutzten Verbindungen der
allgemeinen Formel II wird in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 164 412 beschrieben.
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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die neuen Verbindungen
der allgemeinen Formel III, die wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von
Arzneimitteln, insbesondere solchen der allgemeinen Formel 1, darstellen.
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'Beispiel 1 5-Nitro-l-methyl-2- (2-dimethylamino-l-acetyl-vinyl) -imidazol,
a) 19,6 g (0,1 Mol) 2-(2-Dimethylaminovinyl)-l-methyl-5-nitro-imidazol wurden in
250 ml Essigsäureanhydrid 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Einengen wurde
der Rückstand in Aceton aufgenommen, die Lösung mit Kohle gekocht, filtriert und
eingeengt. Diese Reinigungsprozedur wurde zweimal wiederholt. Der kristalline Rückstand
wurde aus Isopropanol umkristallisiert.
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Ausbeute 8,2 g 5-Nitro-l-methyl-2-(2-dimethylamino-lacetyl-vinyl)-imidazol
vom Schmelzpunkt 1290 C.
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b) 0,39 g 2-(2-Dimethylaminovinyl) -l-methyl-5-nitro-imidazol in 20
ml Benzol wurden mit 160 mg Acetylchlorid-.3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Einengen
zur Trockne und präperative Schichtchromatographie an Kieselgelplatten ergab 60
mg 5-Nitro-l-methyl-2-(2-dimethylamino-1-acetyl-vinyl)-imi-dEzol.
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Beispiel 2 )(5)-Methyl-4-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrazol.
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15 g (0.625 Mol) 5-Nitro-l-methyl-2-(2-dimethylamino-1-acetylvinyl)-imidazol
und ),02 g Hydrazinhydrat wurden in 50 ml Äthanol
3 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wurden die Kristalle abgesaugt. Ausbeute 4,4 g 3(5)-Methyi-4-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrazol
vom Schmelzpunkt 1910 C.
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Beispiel 3 3-Methyl-4-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-1-nitropyrazol
0,5 g (2,4 m Mol) 3(5) -Methyl-4- (l-methyl-5 -nitro-2-imidazolyl)-pyrazol . wurden
bei 200 C in einem Gemisch aus 1,5 ml Essigsäure und 0,35 ml rauchender Salpetersäure
20 Minuten gerührt. 1 ml Acetanhydrid wurde hinzugefügt. Nach 2 Stunden Rühren bei
200 C wurde auf Eis gegossen mit Kaliumcarbonat neutralisiert und abgesaugt. Ausbeute
0,33 g 3-Methyl-4-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl) -1-nitropyrazol vom Schmelzpunkt
1480 C.
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Beispiel 4 3-Methyl-4-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-5-nitropyrazol.
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0,23 g (0,92 m Mol) 3-Methy1-4-(l-methyl-5.itro-2-imidazolyl) -nitropyrazol
wurden in 3 ml Benzonitril 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach Einengen im Vakuum
wurde in Aceton über eine Kieselgelsäule filtriert. Einengen der Lösung und Absaugen
ergab 0,05 g 3-Methyl-4- ( l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-5-nitropyrazol vom Schmelzpunkt
1840 C.
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Beispiel 5 Gemisch aus l.3-Dimethyl-4-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)
-pyrazol und 1.5-Dimethyl-4-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrazol.
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0,48 g (0,002 Mol) 5-Nitro-l-methyl-2-(2-dimethylamino-lacetyl-vinyl)-imidazol
wurden in 3 ml Athanol mit 0,2 g Methylhydrazin eine Stunde unter Rückfluß gekocht.
Kühlen und Absaugen ergaben 0,2 g des Gemisches aus l.3-Dimethyl-4-(I-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrazol
und 1.5-Dimethyl-4" methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrazol im Verhältnis 65 : 35 (Kernresonanzspektroskopie)
vom Schmelzpunkt 1180 C.
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Beispiel 6 2-[5-Methyl-4-(1-methyl-5-nitro-2-imidazoyl) pyrazolyl-J
äthanol.
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0,48 g (2 m Mol) 5-Nitro-l-methyl-2-(2-dimethylamino-1-acetyl vinyl)-imidazol
wurden in 5 ml Athanol mit 0,15 g 2-Hydrazinoäthanol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Nach Einengen wurde aus Athanol umkristallisiert. Ausbeute 0,07 g 2-5-Methyl-4-
( l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl) -pyrazolyl7-äthanol vom Schmelzpunkt 104° C.
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Beispiel 7 l-(2-Acetoxyäthyl) 5-methyl-4-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl
) -pyrazol.
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2,4 g (8,2 m Mol) 2-[5-Methyl-4-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrazoly17-äthanol
wurden in 20 ml Acetanhydrid 1 Stunde bei 100°C belassen. Es wurde auf Eis gegossen
und im Vakuum eingeengt Umkristallisation aus Cyclohexan-Äthanol 2 : 1 ergab 1,6
g l-(2-Acetoxyäthyl)-5-methyl-4-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrazol vom Schmezpunkt
79°C.
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B e i s p i e 1 8 2-/5-Methyl-4- (l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl) -pyrazoly17-äthanol-salpetersäureester.
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0,6 g (2 mMol) l-(2-Acetoxyäthyl)-5-methyl-4-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrazol
wurden in einem Gemisch von 3 ml rauchender Schwefelsäure und 3 ml rauchender Salpetersäure
90 Minuten bei 500 C gerührt. Es wurde auf Eis gegeben, mit Kaliumcarbonat auf.pH
9 gebracht, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert.
Ausbeute 0,2 g 2-[-5-Methyl-4-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrazolyl]-äthanol-salpetersäureester
vom Schmelzpunkt 146° C.
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Beispiel 9 2-/5-Methyl-4-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrazolyl-v
äthanol.
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0,34 g (1 m Mol) 1-(2-Acetoxyäthyl)-5-methyl-4-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-3-nitro-pyrazol
wurden in einem Gemisch aus 5 ml Äthanol und 5 ml konzentrierter Salzsäure 3 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Danach wurde mit 20 ml Wasser verdUnnt, mit Kaliumcarbonat
neutralisiert und abgesaugt.
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Ausbeute 0,3 g 2-[5-Methyl-4-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrazolyl-]äthanol.
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3 e i 5 p i e 1 10 5-Methyl-4-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-1-phenylpyrazol.
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0.48 g (2 mMol) 5-Nitro-1-methyl-2-(2-dimethylamino-1-acetyl-vinyl)-imidazol
wurden mit 0,23 g Phenylhydrazin in 3 ml Äthanol 60 Minuten gekocht. Kühlen und
Absaugen ergab 0,36 g 5-Methyl-4-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl) -1-pherlylpyrazol
vom Schmelzpunkt 1940 C.
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3 e i 5 p i e 1 11 1-(4-Ohlorphenyl) 5-methyl-4-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)
-pyrazol.
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0,48 g (2 m Mol) 5-Nitro-l-methyl-2-(2-dimethyl- -amino-l-acetyl-vinyl)-imidazol,
0p5 g (2 m Mol) 4-Chlorphenylhydrazinhydrochlorid und 1,8 m Mol Natriumäthylat wurden
in 5 ml Ethanol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Kühlen, Absaugen und Waschen mit
Wasser ergab 0,07 g 1-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-4-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrazol
vom Schmelzpunkt 1640 C.
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3 e i s p i e 1 12 l-p-Anisyl-5-methyl-4-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)
-pyrazol.
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Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 11 mit p-Anisylhydrazinhydrochlorid.
Ausbeute 0,25 g 1-p-Anisyl-5-methyl-4-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrazol vom
Schmelzpunkt 1650 C.
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3 e i 5 p i e 1 13 5-Methyl-4-( l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl) -1-
(4-nitrophenyl) -pyrazol.
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Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 10 mit 4-Nitrophenylhydrazin.
Ausbeute 0,11 g 5-Methyl-4-(l-methyl-5-nitro-2-imida,zolyl) -1-(4-nitro-phenyl)
-pyrazol vom Schmelzpunkt 2100 C.
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B e i s p i e 1 14 Gemisch aus 5-Methyl-4-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-isoxazol
und 3-Methyl-4-( l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl) -isoxazol.
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2,4 g (0,01 Mol) 5-Nitro-l-methyl-2-(2-dimethylamino-1-acetyl-vinyl)-imidazol
und 0,7 g Hydroxylaminhydrochlorid wurden 6 Stunden in Methanol unter Rückfluß gekocht.
Nach KUhlen wurde eingeengt, abgesaugt und aus Äthanol umkristalllsiert. Die Ausbeute
betrug 1,6 g des Gemisches aus 5-Methyl-4-l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl) -isoxazol
und 3-Methyl-4-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl ) -isoxazol im Verhältnis 85 : 15
(Kernresonanzspektroskopie) vom Schmelzpunkt 940 C.
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3 e i 5 p i e 1 15 4-Methyl-5-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrimidin-2-amin.
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0,96 g (6 m Mol) 5-Nitro-l-methyl-2-(2-dimethylamino-lacetyl-vinyl)-imidazol
und 0,76 g (6 m Mol) Guanidinhydrochlorid wurden in 5,8 ml 1 n methanolischer Natriummethylatlösung
3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen und Verdünnen mit 4-ml Äthanol wurde
abgesaugt. Ausbeute: 0,71 g 4-Methyl-5-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl) -pyrimidin-2
-amin vor
Schmelzpunkt 2600 C.
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B e- 1 s p i e 1 16 2,4-Dimethyl-5-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrimidin.
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Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 15 mit Acetamidinhydrochlorid.
Ausbeute: 0,27 g 2,4-Dimethyl-5-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrimidin vom Schmelzpunkt
1080 C.
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B e i s p i e 1 17 2-(2-Furyl)-4-methyl-5-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrimidin.
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Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 15 mit Furan-2-carboxamidinhydrochlorid.
Ausbeute 0,9 g 2-(2-Furyl)-4-methyl-5-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrimidin
vom Schmelzpunkt 1510 C.
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3 e i 5 1 e 1 18 4-Methyl-5-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-2-(5-nitro-2-furyl)-pyrimidin.
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a) Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 15 mit 5-Nitro-furan-2-carboxamidinhydrochlorid.
Ausbeute 0,66 g 4-Methyl-5-( l-metbyl-5-nitro-2-imidazolyl) -2-(5-nitro-2-furyl)-pyrimidin
vom Schmelzpunkt 3000 C.
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b) 0,57 g (2 mMol) 2-(2-Furyl)-4-methyl-5-(1-methyl-5-.
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nitro-2-imidazolyl)-pyrimidin in 6 ml Acetanhydrid wurden bei 0°
C mit einem Gemisch aus 0,2 ml konzentrierter Salpetersäure und 0,2 ml konzentrierter
Schwefelsäure gerührt. Es wurde auf 10 ml Eiswasser gegossen und abgesaugt. Ausbeute
0,18 g t-Methyl-5-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-2-(5-nitro-2-furyl)-pyrimidin.