DE2363963A1 - Koerper zur verzoegerten abgabe von aktiven mitteln - Google Patents

Description

betreffend

Körper zur verzögerten Abgabe von aktiven Mitteln,

einen Körper bzw. Me Erfindung betrifftTeine Vorrichtung zur geregelten

kontinuierlichen Freisetzung eines aktiven Mittels an eine wässrige Umgebung mit einem konstanten pH-Wert. Die Vorrichtung umfaßt einen Körper aus einem erodierbaren, die Freisetzungsgeschwindigkeit des Mittels regelnden Material, in dem das Mittel dispergiert ist. Das die Geschwindigkeit regelnde Material ist eine hydrophobe Polycarbonsäure mit einem ionisierbaren carboxyliscäaenWasserstoffatom auf oe 8 ^i-^s 22 Kohlenstoffatome. Das Material erodiert mit einer geregelten Geschwindigkeit über eine lange Zeit als Reaktion auf eine Umgebung mit im wesentlichen konstantem pH-Wert über eine Ionisation des carboxylischen Wasserstoffs, wodurch das darin dispergierte Mittel mit geregelter Geschwindigkeit über längere Zeit freigesetzt wird.

Durch diese Vorrichtung ist es möglich, aktive Mittel an eine wässrige Umgebung mit konstantem pH-Wert in einer

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geregelten vorherbestimmten Geschwindigkeit über eine lange Zeit hinweg abzugeben.

Die Anwendung von Polycarbonsäuren als enterale, d.h. darmlösliche Überzüge, ist beschrieben worden (Lappas und McKeehan in 51 J. Pharm. Sei. 808 (1962), in 54 J. Pharm. Sei. 176 (1965) und in 56 J. Pharm, Sei. 1257 (1967). Bekanntlich sind enterale Überzüge spezielle Überzüge, die auf einnehmbare Tabletten oder Kapseln aufgebracht werden, die eine Freisetzung und Absorption ihres Inhaltes verhindern, bis die Tabletten den Darm (erreichen. In dem stark sauren Magen (pH-Wert 2) liegen Polycarbonsäuren vollständig in nicht ionisierter hydrophober Form vor, die in V/asser unlöslich ist und die eine Freisetzung der darin eingeschlossenen Arzneimittel verhindert . Wenn die Polycarbonsäuren in den Darm gelangen, sind sie alkalischen Bedingungen (pH-Wert bis zu 9) ausgesetzt, bei denen sie zu einer löslichen hydrophilen Form ionisiert werden und das eingeschlossene Arzneimittel freisetzen.· Folglich ist die Freisetzung im wesentlichen pH-abhängig. Es findet keine Freisetzung des Arzneimittels in dem sauren Magen statt und das gesamte Arzneimittel wird freigesetzt, wenn die überzogene Verabreichungsform den Darm erreicht und der pH-Wert .der Umgebung sich zu einem alkalischen Wert hin ändert.

In der DT-OS P 22 43 986.7 sind Vorrichtungen zum Einsatz in das Auge vorgeschlagen, die aus verschiedenen Materialien hergestellt worden sind, die in der Umgebung des Auges biologisch erodieren und gleichzeitig Arzneimittel freisetzen und die auf die,se Weise die Probleme vermeiden, die bei der Entfernung von Einsätzen aus dem Auge auftreten.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Vorrichtungen zur verzögerten Freisetzung eines aktiven Mittels, wie eines Arzneimittels, mit geregelter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum an ein wässriges Medium, das einen im wesent-

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lichen konstanten pH-Bereich von ungefähr 6 bis ungefähr 9 "besitzt, wie er in bestimmten Körperhöhlungen von Säugetieren vorliegt, zu entwickeln.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine Vorrichtung, umfassend ein aktives Mittel, das in einer hydrophoben Polycarbonsäure dispergiert ist, die ein ionisierbares carboxylisch.es Wasserstoff atom auf jeweils 8 bis 22 Kohlenstoffatome enthält, wobei der Körper dieser Vorrichtung, wenn er in eine wässrige Umgebung mit einem im wesentlichen konstanten pH-Wert im Bereich von ungefähr 6 bis ungefähr 9 gebracht wird, mit einer geregelten Geschwindigkeit innerhalb eines langen Zeitraums erodiert durch ein Verfahren der Wasserst off ionisation, wodurch das dispergierte aktive Mittel freigesetzt wird.

Bei den beiliegenden Zeichnungen zeigt:

Fig. 1 einen Querschnitt durch eine erfindungsgemäße Vorrichtung zur Freisetzung eines aktiven Mittels mit einer geregelten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum;

Fig. 2 einen Querschnitt durch eine mehrschichtige erfindungsgemäße Vorrichtung, die ein aktives Mittel mit variierender Geschwindigkeit freisetzt; und

Fig. 3-7 verschiedene Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Vorrichtung. Dabei ist

Fig. 3 eine perspektivische Ansicht einer scheibenförmigen Tablette, die geeignet ist, Arzneimittel peroral oder subkutan freizusetzen oder andere aktive Mittelxbei anderen konstanten pH-Werten_; an andere Medien

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Fig. 4 eine perspektivische Ansicht einer erfindungsgemäßen Vorrichtung, die geeignet ist, eine geregelte Menge.eines aktiven Mittels in ein flüssiges Medium abzugeben;

Fig. 5 einen Querschnitt durch ein erfindungsgemäßes Suppositorium und

Fig. 6 und 7 Aufsichten auf teilweise aufgeschnittene erfindungsgemäße Vorrichtungen, die geeignet sind, eine geregelte Menge eines aktiven Mittels in den Uterus abzugeben;

Fig. 8 ein Diagramm, das die lineare Freisetzung des aktiven Mittels zeigt, die mit den erfindungsgemäßen Vorrichtungen erreicht wird; und

Fig. 9 einen Querschnitt durch einen erfindungsgemäßen schichtenförmig aufgebauten Einsatz in das Auge.

Die Ausdrücke !'hydrophob" und "Hydrophobie" bedeuten allgemein die Eigenschaft einer Substanz, keine nennenswerten Wassermengen zu absorbieren oder adsorbieren. Ein hydrophobes Material .ist hier definiert als ein solches, das Wasser in einer maximalen Menge von nicht mehr als 10 % seines Trockengewichtes absorbiert oder adsorbiert.

Der Ausdruck "längerer Zeitraum" kann, wie er hier gebraucht wird, verschiedene Bedeutungen haben in Beziehung auf die verschiedenen Vorrichtungen, für die er gebraucht wird. Üblicherweise bedeutet er Zeiträume von mindestens 1 h. Diese Zeiträume können bis zu JO Tagen oder mehr, sogar bis zu 1 Jahr oder darüber variieren.

Die Ausdrücke "aktives Mittel" und "Mittel", wie sie hier angewandt werden, bedeuten irgendeine Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen, zusammengesetzten Mitteln oder deren

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Gemische, die, wenn sie dispergiert bzw. gelöst sind, zu einer bestimmten günstigen Wirkung führen. Solche aktive Mittel sind z.B. Pesticide, Germicide, Biocide, Algicide, Bodenticide, Fungicide, Insekticide, Antioxidantien, Pflanzenwachstumsbeschleuniger, Pflanzenwachstumshemmstoffe, Konservierungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Desinfektionsmittel, öterilisierua^mittel, Katalysatoren, chemische Reagentien, Fermentationsmittel, Kosmetika, Nahrungsmittel, Nährstoffe, ITahrungsmittelzusätze, Arzneimittel, Vitamine, Sexual-Sterilisationsmittel, die Empfängnis hemmende und begünstigende Mittel, Luftreinigungsmittel und Dämpfungsmittel für Mikroorganismen.

Der Ausdruck "Arzneimittel" wird hier in seinem weitesten Sinn gebraucht und umfaßt jedes Mittel oder Substanz, die zu einer pharmakologischen oder biologischen Reaktion führen.Geeignete Arzneimittel, die zur Therapie mit den erfindungsgemäßen Vorrichtungen angewandt werden können, umfassen ohne Eins ehränkung

1. Proteinarzneimittel, wie Insulin;

2. Desensibilisierungsmittel, wie Antigene gegen Kreuzkraut- und Heufieberpollen, Antigene gegen Staub und Milch;

3. Impfstoffe bzw. Vaccinen wie gegen Pocken^ Gelbfieber, Hundestaupe, Hühnerpest, Epithelioma contagiosum, Scharlach, Diphtherietoxoid, Tetanus, Toxoid, Keuchhusten, Grippe, Tollwut, Mumps, Masern, Poliomyelitis und Fewcas-tle Disease;

4. Antiinfektionsmittel wie die Antibiotika, Penicillin, Tetracyclin, Streptomycin, Polymycin, Chloramphenicol und Erythromycin; die Sulfonamide SuIfacetamid, SuIfa-

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methizol, Sulfadiazin -und Sulfisoxazolj die Antiviren- . mittel wie Idoxuridin und andere Antiinfektionsmittel wie Nitrofurazon und Natriumpropionat;

5. Antiallergika wie Antazolin, Methapyrilin, Ghlorpheniramin, Pyrilamin und Prophenpyridamin;

6. Entzündungshemmende Mittel wie Hydrocortison, Cortison, Desamethason, Eluocinolin, Triamcinolon, Medryson und Prednisolon;

7. Kongestionsverhütende Mittel wie Phenylephrin Naphazolin und Tetrahydroζölin;

. 8. Miotika und Anticholinesterasen wie Pilocarpin, Eserinsalicylat, Carbachol, Di-isopropylfluorphosphat, Phospholinjodid und Demecariumbromid;

9. Mydriatika wie Atropinsulfat, Cyclopentolat, Homatropin, Scopolamin, Tropicanid, Eucatropin und Hydroxyamphetamin;

10. Syiapathoinimetika wie Epinephrin;

11. Sedativa und Hypnotika "bzw. Schlafmittel wie Natriumpentobarbital, Phenobarbital, Eatriumsecobarbital und Codein;

12. Psychische Anregungsmittel wie 3-(2-Aminopropyl)indolacetat und 3-(2-Aminobutyl)indolacetat;

13. Tranquilizer bzw. Beruhigungsmittel wie Reserpin, Chlorpromazin und Thiopropazat;

14. Androgene Steroide wie Methyltestosteron und Fluoxymesteron;

15. Östrogene wie Östron, 17-ß-östrodiol, Äthinylöstradiol und Diäthylstilbösterol;

16. G-estagetie Mittel wie Progesteron, Megestrol, Melengestrol, Chlormadinon, Äthisteron, nor-Äthynodrel, 19-nor-Progesteron, Noräthindron und Medroxyprogesteron;

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17· Die Körperflüssigkeiten, betreffende Mittel wie die Prostaglandine, z.B. PGE^, PGE₂ und PGF₂;

18. Antipyretika wie Aspirin, Natriumsalicylat und Salicylsäure amid;

19. Krampflösende Mittel (Spasmolytika) wie Atropin, Methantlielin, Papaverin und Methscopolaminbromids

20. Antimalariamittel wie die 4-Aminocainoline, 8-Aminocliinoline; Chloroehin und Pyrimethamin;

21. Antihistaminika wie Diphenhydramin, Dimenhydrinat, Tripelennamin, Perphenazin und Carphenazin; und

22. Herzaktive Mittel wie Hydrochlorthiazid, Flumethiazid, Chlorthiazid und Trolnitrat.

Die Arzneimittel können in verschiedenen Formen vorliegen, wie als nicht geladene Moleküle, Komponenten von Molekularkomplexen oder nicht störende pharmakologisch geeignete Salze. Für saure Arzneimittel können Metallsalze, Amine oder organische Kationen,(z.B.. quaternäre Ammoniumsalze) angewandt werden. Außerdem können einfache Derivate der Arzneimittel wie Äther, Ester und Amide, die günstige Eigenschaften haben, aber durch den pH-Wert des Körpers oder Enzyme leicht hydrolysiert werden können, verwendet werden.

In Fig. 1 umfaßt die Vorrichtung 10 ein aktives Mittels 21, das in dem Körper 22 aus der hydrophoben Polyearbonsäure dispergiert ist. Wenn die Vorrichtung in eine Umgebung mit einem geregelten im wesentlichen konstanten pH-Wert gebracht wird, wird der Polycarbonsäurekörper 22 biologisch erodiert bzw. abgebaut, wobei gleichzeitig das darin dispergierte aktive Mittel freigesetzt wird. Diese Polysäuren sind dadurch gekennzeichnet, daß sie hydrophob sind in nicht ionisiertem Zustand und einen bestimmten Anteil saurer Wasserstoffatome besitzen und dargestellt werden können durch die allgemeine Formel:

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__R2 .

!—OH C—OH C—OH (I)

in der die Reste R organische Reste sind, die unabhängig voneinander sind und im Mittel insgesamt 8 bis 22 Kohlenstoff atome ^lpro carboxylisches Was-serstoffatom enthalten. Änderungen des Verhältnisses in diesem Bereich können die Erosionsgeschwindigkeit und die Freisetzung des aktiven Mittels aus der Vorrichtung, die aus diesen polymeren Säuren hergestellt ist, verändern. Organische Reste R , R. ...Rⁿ können ausgewählt werden aus den Kohlenwasserstoffresten und organischen Resten, die andere Atome als Kohlenstoffatome enthalten. Geeignete andere

1 Ρ π Atome, die in den Resten R , R ... R vorhanden sein können, umfassen Sauerstoff-, Stickstoff- Schwefel-und Phosphoratome sowie andere Atome, solange die erforderliche Hydrophobie und das Verhältnis von Kohlenstoffatomen zu sauren Wasserstoff atomen aufrechterhalten bleibt. Der Wert von η und damit das mittlere Molekulargewicht des Polymers ist nicht kritisch und kann in einem weiten Bereich variieren. Geeignete Molekulargewichte liegen z.B. im Bereich von ungefähr 10 000 bis ungefähr 800 000. Substanzen in diesem Bereich erodieren bzw. werden abgebaut zu Produkten, die leicht und unschädlich von der Umgebung, wo sie angewandt werden, wegtransportiert werden können. Bevorzugte Molekulargewichte liegen im Bereich von ungefähr 15 000 bis ungefähr 500 000.

Diese Polysäuren können hergestellt werden aus Monomeren mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, die polymerisierbare olefinische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten. Mindestens ein Teil dieser Monomeren muß eine oder mehrere Carboxylgruppen enthalten oder geeignete Vorstufen dafür und

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gegebenenfalls andere Reste die Hetero- bzw. Nicht-kohlenstoff atome enthalten. Das Polymer wird gebildet, indem man eine Addition dieser Monomeren miteinander über diepolymerisierbaren Doppelbindungen herbeiführt. Dieses allgemeine Verfahren zur Herstellung von Polysäuren ist bekannt und stellt keinen Teil der Erfindung dar.

Dieses präparative Verfahren kann angewandt werden, um die Polycarbonsäuren der allgemeinen Formel (I) herzustellen, die Kohlenwasserstoffreste R enthalten, entweder durch Polymerisation geeigneter kohlenwasserstoffsubstituierter olefinisch ungesättigter Säuren, wie substituierterAcrylsäuren und Crotonsäuren oder durch Copolymerisieren olefinisch ungesättigter Säuren wie Acrylsäure oder kohlenwasserstoffsubstituierter Acrylsäuren oder Crotonsäuren mit ungesättigten Kohlenwasserstoffen. Die ungesättigten Kohlenwasserstoffe, die so mit ungesättigten Carbonsäuren copolymerisiert werden können, umfassen olefinisch, ungesättigte Kohlenwasserstoffe mit endständiger Doppelbindung und olefinisch ungesättigte Kohlenwasserstoffe mit einer konjugierten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, wie Äthylen, Propylen, Butadien, Isopren und Styrol.

Polycarbonsäuren der allgemeinen Formel I mit Kohlenwasserstoffresten R können auch nach anderen bekannten Verfahren hergestellt werden, wie z.B. durch Oxidation endständiger Methylgruppen, geeigneter Kohlenwasserstoffpolymere zu Carboxylgruppen, mit Alkalipermanganat oder -durch Carboxylieren olefinisch ungesättigter Kohlenwasserstoffpolymere,durch Zusammenbringen dieser Polymere mit Kohlenmonoxid, Wasser und gegebenenfalls etwas. Wasserstoff unter Bedingungen von erhöhter Temperatur und Druck in Gegenwart von stark sauren Katalysatoren z.B* HF_r BF, und H₂SO₄.

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Die für die erfindungsgemäßen Vorrichtungen geeigneten Polycarbonsäuren der allgemeinen Formel I können günstigerweise Sauerstoffatome in den Resten R enthalten. Sauerstoffhaltige Kohlenwasserstoffreste R umfassen Ester-und Äthergruppen. Polycarbonsäuren der Formel I, die Estergruppen, als Reste R enthalten, sind besonders geeignet für erfindungsgemäße Vorrichtungen. Sie können leicht hergestellt werden durch Copolymerisieren ungesättigter Carbonsäuren mit ungesättigten Carbonsäureestern oder teilweises Verestern von Säure - Polymeren oder Copolymeren, die selbst leicht erhal~ ten werden. Das zuletzt genannte Verfahren bietet den Vorteil, daß es eine einfache Variation des Verhältnisses Kohlenstoff zu ionisierbarem carboxylischem Wasserstoff erlaubt durch eine Variation des Ausmaßes der teilweisen Veresterung oder des angewandten esterbildenden Alkohols. Als Ergebnis davon erreicht man eine leichte Einstellung der Erosionscharakteristika der erhaltenen Polycarbonsäure und damit der Freisetzungsgeschwindigkeit des aktiven Mittels.

Als Beispiel für diese leichte Regelung kann man Polyacrylsäure betrachten. Polyacrylsäure ist im Handel erhältlich oder kann leicht hergestellt werden z.B. durch Vermischen von Teilen 60 %-iger Acrylsäure, 232 Teilen Wasser, 0,50 Teilen Kaliumperoxydisulfat und 0,25 Teilen Kaliummetabisulfit und Erhitzen des Gemisches auf 60°C. Polyacrylsäure selbst ist jedoch keine geeignete Polycarbonsäure für die erfindungsgemäßen Vorrichtungen, da sie im wesentlichen hydrophil und wasserlöslich ist und nicht das Verhältnis von Kohlenstoffe atomen zu ionisierbaren Wasserstoffatomen besitzt, das notwendig ist, um die geeigneten Erosions- und Freisetzungseigenschaften für das aktive Mittel zu ergeben.

Wenn die Hälfte der Carboxylgruppen der Polyacrylsäure durch Umsetzung mit einem Hexanol verestert worden ist, ist

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der entstehende Teilester hydrophob und besitzt ein Verhältnis von Kohlenstoff zu ionisierbarem Wasserstoff, das in dem Bereich liegt, wie er für Materialien für die erfindungsgemäßen Vorrichtungen erforderlich ist (d.h. 12 : 1). Ein ähnlich geeignetes Material würde erhalten, wenn 2/3 der Carboxylgruppe der Polyacrylsäure mit Äthanol verestert worden wären«

Dieses Verfahren der teilweisen Veresterung ist selbstverständlich nicht begrenzt auf die Behandlung von Acrylsäuren. Irgendeine organische niedere Polycarbonsäure kann teilweise verestert werden, wenn das notwendig ist, um die ge\vünschte Hydrophobie und das Verhältnis von Kohlenstoff zu saurem Wasserstoff zu erreichen. Andere Polysäuren, die oft durch die Veresterung verbessert werden, umfassen Homopolymere aus ungesättigten niederen Carbonsäuren, wie den niederen Alkylacrylsäuren, z.B. Methacryl- und Äthacrylsäure, Croton- und Propiolsäure, Malein- und Fumarsäure. Polymere von Säurevorstufen,wie Polymaleinsäureanhydrid, können ebenfalls hydrolysiert und teilweise verestert werden. Ebenfalls zur Veresterung geeignet sind Säuren oder Vorstufen, die copolymerisiert sind mit niederen ungesättigten Kohlenwasserstoffen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen wie Äthylen, Propylen, Butadien und Styrol oder mit niederen ungesättigten sauerstoffhaltigen Kohlenwasserstoffen wie ungesättigten Äthern mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Alkohole, die für die teilweise Veresterung der oben angegebenen Polysäuren geeignet sind, umfassen Kohlenwasserstoffalkohole, vorzugsweise die Alkanole mit 1 bis"^iS Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, Cyclohexanol, Octanol, die Decanole und n-Dodecanol. Kombinationen von Alkoholen können ebenfalls angewandt werden.

Polycarbonsäuren der allgemeinen Formel I, die Äthergruppen als Reste R enthalten, können hergestellt werden durch Copoly-

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merisieren einer ungesättigten Carbonsäure mit einem ungesättigten Äther, z.B. Acrylsäure, Maleinsäure und Crotonsäure mit Vinyläthern mit ungefähr 3 "bis ungefähr 10 Kohlenstoffatomen, wie Methylvinyläther, Äthy 1 vinyläther, Butylvinyläther und Hexylvinyläther. Wegen der kleinen Zahl von Kohlenstoffatomen in vielen dieser ungesättigten Äther und Säuren kann es günstig sein, um das gewünschte Verhältnis von Kohlenstoff zu saurem Wasserstoff einzustellen, diese Substanzen mit einem keinencarboxylischen Wasserstoff enthaltenden Material zu terpolymerisieren, am günstigsten einem ungesättigten terpolymerisierbaren Kohlenwasserstoff mit 2 · bis 8 Kohlenstoffatomen wie Äthylen, Butadien oder Styrol.

Die Reste E der allgemeinen Formel I können, wenn sie sauerstoff haltige Kohlenwasserstoffreste sind, Alkoholbindungen enthalten. Die Anwendung von sauerstoffhaltigen Kohlenwasserstoff resten R mit Alkoholbindungen kann jedoch zu einem Problem führen, da die Alkohol gruppen im allgemeinen die Hydrophobie der Polysäure herabsetzen, oft unterhalb die Hydrophobie, die für Polysäuren für die erfindungsgemäßen Zwecke erforderlich ist. Es ist im allgemeinen möglich, bis zu 10 %,bezogen auf das Gesamtpolymer, alkoholgruppenhaltige Reste R in die Polysäuren einzubauen.

In den Resten R in den Polymeren der allgemeinen Formel 1 können auch Stickstoff- Schwefel-und Phosphoratome enthalten sein. Stickstoffatome können vorhanden sein in Form von Cyano-, Amido- und Imidogruppen. Amingruppen sind im allgemeinen nicht geeignet, da sie zur Bildung innerer Salze zwischen den polymerisiert en Säure- und Amingruppen führen können. Schwefelatome können in Form von Mercaptan-oder Disulfidgruppen vorliegen, während Phosphoratome als Phosphatbindungen vorhanden sein können.

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Eine bevorzugte Gruppe von Polycarbonsäuren sind lerpolymere aus mindestens einer ct,ß-ungesättigten aliphatischen Säure mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und Alkylestern solcher dtjß-ungesättigten aliphatischen Säuren, bei denen die Alkylgruppe 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthält. Ein besonders bevorzugtes Terpolymer umfaßt 60 bis 75 Mol.-% Butylacrylat, 15 bis 30 Mol.-% Methacrylsäure und 5 bis 15 Mol.-% Acrylsäure .

Die für die erfindungsgemäßen Vorrichtungen verwendeten Polycarbonsäuren sind in organischen Lösungsmitteln löslich. Folglich können die Vorrichtungen bequem durch Foliengieß-. verfahren hergestellt werden. Eine Lösung der Polysauren in einem organischen Lösungsmittel, enthaltend das aktive Mittel, wird hergestellt und zu einem Film bzw. einer Folie gegossen oder gezogen. Das Lösungsmittel verdampft, wobei man eine kontinuierlichen Folie der. Polysäure erhält.: Die Vorrichtungen können dann aus diesem Film oder der Folie ausgestanzt oder geschnitten werden. Wahlweise können die Vorrichtungen aus einer solchen Lösung geformt werden.

Es ist oft; erwünscht _% Weichmacher zu dem Polycarbonsäurematerial zuzusetzen, um dessen physikalische Eigenschaften zu verbessern oder zu variieren, z.B. um sie flexibler zu machen. Beispiele für geeignete Weichmacher für die erfindungsgemäßen Zwecke sind die pharmazeutisch geeigneten Weichmacher, die üblicherweise angewandt werden wie Acetyl-tri-nbutyl-citrat, epoxidiertes Sojabohnenöl, Glycerinmonoacetat, Polyäthylenglykol, Propylenglykoldilaurat, Decanol,. Dodecanol, 2-lthylhexanol und 2,2-ButQxyäthoxyäthanol. Die Menge an angewandtem Weichmacher variiert in weiten Grenzen, «j^e nach den Eigenschaften der angewandten Polycarbonsäuren. Im allgemeinen können ungefähr O_xOI bis 0,2 Gew.-Teile Weichmacher pro Gew.-Teil Polycarbonsaure angewandt werden. Wenn in dem Polycarbon-

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säuremate'rial Weichmacher-enthalten sind, werden sie am günstigsten vor der Formung der gewünschen Endstruktur zugegeben, z.B. durch Lösen oder Dispergieren in der Lösung, aus der die Form gegossen wird. · ■

Das aktive Mittel wird von der erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung abgegeben durch Erosion des Polycarhonsaurekorpers, ii dem das Mittel dispergiert ist. Wenn der Körper erodiert, setzt er das dispergierte eingeschlossene Mittel frei. Die Polycarbonsäure, aus der die Körper der erfindungs gemäß en Vorrichtung bestehen, ist im wesentlichen nicht gelocht und undurchlässig für eine Diffusion des aktiven Mittels. Damit ist die Freisetzungsgeschwindigkeit des Mittels proportional der Erosionsgeschwindigkeit der Polycarbonsäure. Wenn die Erosionsgeschwindigkeit konstant ist, ist auch die Freisetzungsgeschwindigkeit des Mittels konstant, unter der Voraussetzung, daß die Dispersion des Mittels in dem Körper gleichmäßig ist und daß der Bereich der Vorrichtung,der erodiert, konstant bleibt. ·

. Die oben genannten Polycarbonsäuren erodieren mit geregelter Geschwindigkeit, wenn sie in eine Umgebung mit einem im wesentlichen konstanten pH-Wert gebracht werden. Umgebungen, in denen die erfindungsgemäßen Vorrichtungen zu sehr günstigen geregelten Erosionsgeschwindigkeiten führen, umfassen wässrige Umgebungen mit einem pH-Wert während der Anwendung der Vorrichtung im Bereich von ungefähr 6 bis ungefähr 9· Um eine gleichmäßige Erosion und damit eine gleichmäßige Freisetzung des Mittels zu ergeben, sollte der pH-Wert um nicht mehr als ungefähr +_ 0,5 Einheiten während der Lebensdauer der Vorrichtung variieren. Bevorzugte Umgebungen variieren um nicht mehr als _+ 0,4- Einheiten und besitzen einen mittleren pH-Wert im Bereich von ungefähr 6,5 bis ungefähr 8,5-Je stärker alkalisch der pH-Wert ist, umso schneller erodiert

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.eine bestimmte Polycarbonsäure und setzt das eingeschlossene Kittel frei. Bei stärker sauren pH-Werten als ungefähr 6 ist die Erosionsgeschwindigkeit für praktische Zwecke zu gering, während bei stärker basischen pH-Werten als ungefähr 9 die Geschwindigkeit utregelbar schnell ist.

Folglich können die erfindungsgemäßen Vorrichtungen angewandt werden, um Arzneimittel an solche Umgebungen in einem Säugetier oder Menschen abzugeben, die einen konstanten pH-Wert im Bereich von ungefähr 6 bis ungefähr 9 während der gesamten Anwendungszeit besitzen. Im Gegensatz zu dem Gastrointestinaltrakt, der eine variable saure und basische Umgebung darstellt, besitzen viele Bereiche des Säugetierkörpers im wesentlichen konstante pH-Werte, die in den gewünschten pH-Bereich von 6 bis 9 fallen. Z.B. besitzt die Augenhöhlung einen pH-Wert von ungefähr 7,M-. Das Rektum hat einen pH-Wert von ungefähr 7,5· Der pH-Wert des Uterus oder der Vagina beträgt konstant ungefähr 7_?3 "und der pH-Wert des Blutes ist üblicherweise konstant bei ungefähr 7,2.

Im allgemeinen sind die Polysäuren und ihre Erosionsprodukte für das Körpergewebe nicht reizend. In einigen Fällen kann es jedoch wünschenswert sein, die erfindungsgemäße Vorrichtung, die angewandt wird, um Arzneimittel an den Säugetierkörper abzugeben, mit einem nicht störenden Material zu überziehen, wie einem hydrophilen Polymer, z.B. Polyvinylalkohol oder Gelatine, um die Verträglichkeit der Vorrichtung für den Körper zu erhöhen.

Für die erfindungsgemäßen Vorrichtungen können nicht erodierbare Materialien als Strukturelemente oder ,Kerne angewandt werden. Irgendein polymeres Material, das mit der Umgebung, in der die Vorrichtung angewandt werden soll, verträglich ist, kann angewandt werden, wie z.B. Polyolefine, Acry^gand nicht erodier-

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bare Polyester. Für intrauterine Vorrichtungen kann es von Nutzen sein, ein quellfähiges hydrophiles Polymer in den Vorrichtungen anzuwenden, um diese in dem Uterus zu verankern. Geeignete hydrophile Polymere umfassen z.B.. Polyhydroxyäthyl methacrylat und die vernetzten Polyacrylamide.

Es wird angenommen, daß die beobachteten gleichmäßigen . und¹ regelbaren Erosionsgeschwindigkeiten der Vorrichtungen, umfassend hydrophobe Polycarbonsäuren mit im Mittel 8 bis Kohlenstoffatomen für jedes ionisierbare saure Wasserstoffatom erreicht werden aufgrund'des Gleichgewichtes, das bei der Erosion dieser Polycarbonsäuren auftritt.

Wie in Formel I angegeben, können die erfindungsgemäß angewandten Polycarbonsäuren dargestellt werden durch die Formel

)H C OH C- OH

Die Carboxylgruppen sind schwach Säuregruppen, die in ihrer nicht ionisierten Form hydrophob sind. Wenn sie in eine wässrige Flüssigkeit gebracht werden, ionisiert ein Teil der Carboxylgruppen, wobei die hydrophilen

0~ Gruppen und Hydroniumionen (H^O⁺) entstehen. Wenn

mehr der in einer ursprünglich hydrophoben Polymerkette enthaltenen Carbonsäuren ionisieren, nimmt die Kette einen zunehmend hydrophilen Charakter an und geht gegebenenfalls in der Flüssigkeit in Lösung. Dieses Löslichmachen durch Ionisa-

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•tion tritt nur an der äußeren Oberfläche der Polycarbonsäurekörper ein. Selbst wenn kleinere Mengen Flüssigkeit in die Oberfläche der Körper eindringen, kann nur eine unbedeutende Ionisation dort auftreten, da die inneren Carboxylgruppen umgeben sind von einem im wesentlichen organischen Medium, das einen sehr viel höheren pKa-Wert besitzt als die Carboxylgruppen an der Oberfläche, die in einem stärker wässrigen Medium vorhanden sind..

Die Erosion durch Oberflächenionisation ist eine reversible Reaktion, deren Gieichgewicht sehr empfindlich ist gegenüber einer pH-Änderung und sich daher oft selbst begrenzt. Wenn Hydroniumionen gebildet werden, neigen diese dazu, sich um den Polymerkörper herum anzusammeln, aus dem sie entstanden sind und dadurch den pH-Wert in dem Bereich des Körpers herabzusetzen und eine weitere Löslichmachung durch Ionisation zu verhindern. Einige der um den Körper angesammelten Hydroniumionen verschwinden nach und nach oder werden durch alkalische Gruppen in der Flüssigkeit verbraucht und werden über eine weitere Ionisation ersetzt. Die Gesamterosionsgeschwindigkeit, die bei den erfindungsgemäßen Polycarbonsäuren auftritt, ist überraschend gering und besonders gut geeignet für erodierbare Vorrichtungen wie die Vorrichtung 10, die dazu bestimmt sind, Mittel über längere Zeiträume von ungefähr 1 bis 2 h bis zu ungefähr 60 Tagen freizusetzen. Um wirksam zu arbeiten, muß eine gewisse Entfernung der Hydroniumionen stattfinden, wie durch Zugabe von frischer Flüssigkeit oder Base oder mit Hilfe eines Puffers. .

Die diesen bestimmten Polycarbonsäuren innewohnende selbstbegrenzende pH-Regelung bietet den weiteren Vorteil, daß sie verhindert, daß der pH-Wert der angewandten Flüssigkeit aufgrund einer übermäßigen Freisetzung von Hydroniumionen auf eine Höhe absinkt, die reizend oder korrodierend wirkt.

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Die genaue Erosionsgeschwindigkeit hängt zum Teil ab von' der chemischen Natur der Polycarbonsäure. Je stärker hydrophob die Polysäure ist, umso größer ist die Anzahl von ionisierten Carbonsäuregruppen, die erforderlich ist, um die Säure löslich zu machen und umso langsamer ist die Erosions geschwindigkeit. So kann durch eine Änderung der Hydrophobie bestimmter Polysäuren,die erreicht werden kann, durch Änderung des Verhältnisses der Gesamtliohlenstoffatome zu ionisierbaren Wasserstoffatomen in dem erfindungs gemäß en Bereich,die Erosionsgeschwindigkeit geregelt werden.

Die Erfindung wird anhand der Zeichnungen näher erläutert.

Fig. 1 zeigt, wie bereits festgestellt, allgemein eine erfindungsgemäße Abgabevorrichtung (Vorrichtung 10). Die . Vorrichtung 10 umfaßt ein Arzneimittel 21, das in dem gesamten Polysäurekörper oder der Matrix 22 dispergiert ist. Das Arzneimittel 21 kann verschiedene Konfigurationen in der Vorrichtung 10 annehmen. Es kann in Form von flüssigen oder festen Teilchen, Tröpfchen, einem Kolloid, einer molekularen Lösung oder in einer anderen Form vorliegen, die in dem gesamten Körper 22 dispergiert ist. Die Vorrichtung 10 ist geschnitten dargestellt, um anzuzeigen, daß ihre Länge wesentlich größer ist als ihre Dicke. Ein besonders günstiges Erosions- und Freisetzungssystem erhält man, wenn die Dicke der Vorrichtung kleiner ist als eine ihrer anderen Dimensionen. Vorzugsweise beträgt die Dicke weniger als 10 % der Länge oder Breite. Mt einer solchen Konfiguration wird während der gesamten Erosionszeit eine im wesentlichen konstante Oberfläche erzielt. Da die Erosionsgeschwindigkeit und damit die Freisetzungsgeschwindigkeit des Mittels proportional sind der Oberfläche, erhält man eine konstante Freisetzungsgeschwindigkeit oder eine Geschwindigkeit nullter Ordnung. Typische Formen für solche Abgabevorrichtungen nullt er Ordnung sind eine Seheibe von 9 nun und ein

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Ellipsoid von 6 χ 12 mm, die jeweils gestanzt sind aus einer 0,4 mm dicken arzneimittelhaltigen Polycarbonsäurefolie.

Fig. 2 zeigt als Nr.-20 eine Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung, mit der eine variable Freisetzungsgeschwindigkeit des Mittels erreicht werden kann... Die Vorrichtung 20 besteht aus einer Reihe von drei konzentrischen Schichten. Die äußere Schicht umfaßt eine Matrix 22 aus einer ionisierbaren hydrophoben Poiycarbonsäure nach der Erfindung, die das Mittel 21 mit einer geregelten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum freisetzen kann in der gleichen Weise, wie die Matrix der Vorrichtung 10. Wenn die äußere Schicht,' umfassend die Matrix 22 und das Mittel 21₍erodiert ist, ist die mittlere Schicht 31 der Umgebung ausgesetzt und beginnt zu erodieren. Die Schicht 31 besteht aus einem biologisch erodierbaren Material, günstigerweise entweder dergleichen oder einer anderen hydrophoben Polycarbonsäure, die in der Matrix 22 angewandt wird. Die Schicht 31 enthält,wie in der Zeichnung angegeben ist, kein Mittel und während ihrer Erosion wird kein Mittel freigesetzt. Wenn die Schicht 31 erodiert ist, wird die innerste Schicht,umfassend eine hydrophobe Polycarbonsäurematrix 22, die Teilchen des Mittels 21a dispergiert enthält,der Umgebung ausgesetzt. Wenn die Matrix 22a erodiert, wird das Mittel 21a mit geregelter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum freigesetzt. Viele Variationen der Vorrichtung 20 sind offenkundig. Z.B. kann eine größere Anzahl Schichten angewandt werden. Verschiedene Mittel oder Konzentrationen können in den einzelnen Schichten angewandt werden oder es können Polysäuren mit verschiedenen Erosionsgeschwindigkeiten in verschiedenen Schichten angewandt werden.

Die Fig. 3 zeigt eine teilweise aufgeschnittene perspektivische Ansicht einer scheibenförmigen erfindungsgemäßen Vorrichtung 30. Die Vorrichtung 30 umfaßt Teilchen des Mittels

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21, dispergiert in dem Körper 22 aus Polycarbonsäure. Wenn der Körper 22 erodiert, wird das Mittel 21 freigesetzt. Eine Vorrichtung dieser Form kann Anwendung finden als Zusatz zu landwirtschaftliclien Mitteln zur langsamen Freisetzung einer Vielzahl von wirksamen Mitteln wie Bioeiden, Düngemitteln u.a.zu Flüssigkeiten mit einem konstanten pH-Wert.. Eine Vorrichtung mit einer solchen Form kann auch Anwendung finden als Depot für Arzneimittel. Z.B. kann sie in den Augensack eingeführt werden, um dort Arzneimittel für das Auge mit einer geregelten Geschwindigkeit über längere Zeit freizusetzen. Erfindungsgemäße Augeneinsätze können angewandt werden, um Arzneimittel freizusetzen, die im wesentlichen in Wasser unlöslich sind sowie solche, die im wesentlichen wasserlöslich sind. Es ist jedoch bevorzugt, daß die für erfindungsgemäße Augeneinsätze angewandten Arzneimittel nicht sehr stark wasserlöslich sind. Die besten Ergebnisse werden erzielt, wenn die Arzneimittel in einer Form vorliegen, die in der Tränenflüssigkeit in einem Ausmaß von nicht mehr als ungefähr 20 ppm,bezogen auf das Gewicht, löslich ist.

Die Fig. 4 zeigt eine teilweise aufgeschnittene perspektivische Ansicht einer, erfindungsgemäßen Vorrichtung 40 zur Freisetzung eines wirksamen Mittels an eine wässrige Umgebung mit konstantem pH-Wert. Die Vorrichtung 40 umfaßt das aktive Mittel 21 dispergiert in dem Körper 22 aus Polycarbonsäure. Das Material ist eingeschlossen in einem netzartigen Behälter 32 mit einem Ring 33 an der Oberseite und Bändern oder Fäden 34 an dem King 33· Die Vorrichtung 40 kann z.B. in ein Wasserklosett gehängt und dort mit Hilfe von Befestigungsvorrichtungen befestigt werden, wo sie ein DetergensDesinfektionsmittel oder ähnliches an das darin enthaltene Wasser abgeben kann. Die Vorrichtung 40 kann auch in einem Geschirrspüler oder einer Waschmaschine angebracht werden, wo sie als aktives. Mittel Waschzusätze, Wasserweichmacher, Mittel zur Verhinderung von Fleckenbildung oder Weichmacher für Stoffe an das Wasch-

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Wasser in abgemessenen Mengen abgibt. Ähnlich kann eine Vorrichtung 40, enthaltend als aktives Mittel Korrosionshemmstoffe oder Schmiermittel,in ein Kühlsystem von Kraftfahrzeugen gebracht werden, wo sie ein derartiges Mittel über einen langenZeitraum abgibt.

Die Fig. 5₅ 6 und 7 betreffen Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Vorrichtungen, die geeignet sind, Arzneimittel an Säugetiere oder Menschen abzugeben. Fig. 5 zeigt ein Suppositorium 50, das geeignet ist zur rektalen oder vaginalen Anwendung. ■

Das Suppositorium 50 besitzt ein abgerundetes oberes Ende, um eine einfache schmerzlose Einführung zu ermöglichen. Das Suppositorium 50 umfaßt ein Arzneimittel 21, das in dem PoIycarbonsäurekörper 22 dispergiert ist. Wenn sie in die Vagina oder das Rektum mit konstantem pH-Wert eingeführt wird, erodiert die Vorrichtung 50 und setzt das Arzneimittel mit geregelter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum frei.

In Fig. 6 ist eine intrauterine erfindungsgemäße Vorrichtung 60 zur Freisetzung von Arzneimittel dargestellt. Die Abgabevorrichtung 60 umfaßt einen Körper aus PoIycarbonsäure 22, in dem Arzneimittelteilchen 21 dispergiert sind. Die Vorrich-. tung 60 besteht aus zwei zusammenhängenden Schleifen, von denen jede einen Querschnittsdurchmesser von ungefähr 1,5 bis 2,5 cm besitzt. Die größere der beiden Schleifen ist geeignet, um in der Uterushöhlung 36 zu liegen, wo sie mit den Seiten 37 sowie dem Fundus uteri 38 in Berührung steht. Die kleinere Schleife befindet sich in dem Uterushals und trägt dazu bei, die Vorrichtung 63 in der Uterushöhlung 36 zu halten. Die Vorrichtung 60 erodiert langsam in dem Uterus und setzt das Arzneimittel 21 über eine lange Zeit frei.

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Die Fig. 7 zeigt eine andere erfindungsgemäße int raut erine arzneimittelfreisetzende Vorrichtung 70. Diese Vorrichtung besitzt eine T-^förmige Konfiguration mit einem Querglied 41 an einem nach unten ragenden vertikalen Glied 39 und ist ebenfalls geeignet, in die Uterushöhlung 36 eingeführt zu werden, wo sie gegebenenfalls die Seiten 37 sowie den Fundus uteri 38 berührt. Die Vorrichtung 70 ist vorzugsweise mit abgerundeten nicht traumatisierenden Enden versehen und einem Faden 42 an dem nach unten ragenden Ende 39 an dem entgegengesetzten Ende wie dem Leit- oder. Einführende der Vorrichtung zur Entfernung der Vorrichtung 70 mit der Hand aus dem Unterus 36. Der Faden kann aus irgendeinem geeigneten Material bestehen z.B. chirurgischem Nylonfaden mit einer Dicke von ungefähr 0,005 nun (0,002 inch) u.a.

Die Vorrichtung 70 wird hergestellt mit einem inneren Kern 42, der kein Arzneimittel enthält und einer äußerenSchicht 22 aus Polycarbonsäure, in der das Arzneimittel dispergiert ist. Die Dicke der Schicht 22 ist klein, verglichen mit dem Bereich der Vorrichtung 70. So ändert sich der Erosionsbereich während der Erosionsdauer nicht wesentlich und die Erosionsgeschwindigkeit bleibt im wesentlichen konstant.

Die Fig. 9 zeigt einen erfindungsgemäßen Augeneinsatz 80, der zeigt, wie viele Variablen verändert werden können, um die Geschwindigkeit und Dauer der Arzneimittelfreisetzung zu regeln. Der Augeneinsatz 80 umfaßt sechs Schichten, bezeichnet als Schichten A-F. Die Schichten A-E umfassen jeweils eine Matrix aus einer, hydrophoben Polycarbonsäure nach der Erfindung, in der Arzneimittelteilchen 21 dispergiert sind. Die Schicht F umfaßt eine langsam erodierende Polycarbonsäure, die kein Arzneimittel enthält. Die Erosionsgeschwindigkeit der Schicht F ist langsam genug, daß sie nicht erodiert, bis die fünf darüberliegenden Schichten verschwunden sind. So .

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läuft die Erosion so nacheinander ab, daß zunächst die Schicht A erodiert, dann die Schicht B usw.

Die in den erfindungsgemäßen Vorrichtungen angewandte Menge an aktivem Mittel kann in einem weiten Bereich schwanken, je nach der Art des Mittels und der gewünschten Freisetzungsgeschwindigkeit und der Größe und Art der Vorrichtung, in der das Mittel angewandt wird. Die Menge kann variieren von der minimalen-wirksamen Einzeldosis des angewandten Mittels bis zu einer maximalen Menge des Mittels, die begrenzt ist durch die Größe und/oder Erosionscharakteristika der Vorrichtungen. Im allgemeinen ist das Mittel üblicherweise in einer Menge bis zu ungefähr 90 % des Gewichtes der Polycarbonsäure vorhanden.

Die Geschwindigkeit der Erosion und Freisetzung des Mittels aus dem erfindungsgemäßen Material kann experimentell in vitro bestimmt werden, indem man sie unter Bedingungen des simulierten Mediums, injdem sie angewandt werden sollen, untersucht. Z.B. kann die Erosionsgeschwindigkeit einer Vorrichtung in einem bewegten Wasserstrom bestimmt werden, indem man eine Vorrichtung in einen solchen Strom bringt und sie wiederholt wiegt, um ihren Gewichtsverlust zu bestimmen. Ähnlich kann die Erosionsgeschwindigkeit eines Materials in Tränenflüssigkeit bestimmt werden, wie sie bei einem Augeneinsatz auftritt, indem man eine kleine abgewogene Probe des Materials in eine 0,026 m HGO^" Lösung mit einem pH-Wert von ungefähr 7»2 (simulierte Augenflüssigkeit) bei Körpertemperatur (37°C) bringt und in Zeitabständen bewegt und in Zeitabständen die in die Lösung erodierte Menge des Materials mißt. Um die in vivo Ergebnisse genau vorherzusagen, ist es notwendig, die in vitro Geschwindigkeiten mit einer experimentell bestimmten Konstante zu multiplizieren, die Unterschiede in der Bewegungsgeschwindigkeit und der Flüssigkeitsvolumen zwischen dem lebenden Körper

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und der in vitro Versuchsapparatur berücksichtigt. Diese Konstante kann abgeleitet werden, indem man zunächst eine Vielzahl kleiner abgewogener Proben des Materials in eine Vielzahl von Augen einführt und anschließend in einem Zeitraum die Proben herausnimmt und wiegt. Die so bestimmte Geschwindigkeit dividiert durch die Erosionsgeschwindigkeit, die mit dem gleichen Material in vitro beobachtet wird, entspricht der erforderlichen Konstante.

ι ►

Die Erfindung wird durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert. Unter Teilen sind,soweit nicht anders angegeben, immer Gew.-Teile zu verstehen.

Beispiel 1

Eine Vorrichtung, die geeignet ist zur Freisetzung eines Arzneimittels in dem Bereich des Auges mit einem konstanten pH-Wert unter Verwendung eine hydrophoben Polycarbonsäure mit im Mittel 8 bis 22 Kohlenstoffatomen für jedes ionisierbare saure carboxylische Wasserstoffatom, enthaltend Hydrocortison, wird auf die folgende Weise hergestellt:

A. Herstellung von Polycarbonsäure

12,6 g (0,10 Äquivalent) Äthylei^MaleinsäufeanhydridjCopolymer (Monsanto EMA, Grade 31) werden gerührt mit 50 cnr (0,4 Mol) n-Hexylalkohol 7 h bei 120-125°C. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und nach und nach Methylenchlorid bis zum Trübungspunkt zugegeben. Dann wird mehr Methylenchlorid zugegeben, um das Produkt auszufällen (Gesamtvolumen 31). Der Niederschlag wird gründlich mit Methylenchlorid ausgewaschen. Das Lösungsmittel wird dekantiert und das Produkt in 75 cm* warmem Aceton gelöst. Es wird Methyl en chi ο rid bis zum Trübungs-

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punkt zugegeben. Dann wird weiteres Methylenchlorid zugegeben, um das Produkt auszufällen (Gesamtvolumen 2 1). Der Niederschlag wird dann gründlich mit Methylenchlorid ausgewaschen. Das Lösungsmittel wird dekantiert und das Produkt in 75 cm* Aceton ge*iöst. Die Lösung wird in einen Polypropylenbehälter gegeben und das Lösungsmittel im Vakuum bei 50°C entfernt, wobei man das Polymerprodukt erhält. Das Infrarotspektrum des Polymers zeigt breite Banden bei 1680 und 1780 cm , die die Estercarboxylgruppe angeben. Die Titration mit einer Base zeigt, daß der Hexylhalbester von Maleinsäure gebildet worden ist und so das Verhältnis von Gesamtkohlenstoffatomen zu ionisierbaren Wasserstoffatomen im Mittel 12 : 1 beträgt. Die Hydrophobie einer Probe des Polymers wird untersucht durch Messung ihrer Wasserabsorption und es zeigt sich, daß sie nur 6 Gew.-% Wasser aufnimmt.

B· Herstellung eines hydrocortisonhaltigen Augeneinsatzes

1,8 g des Halbesterpolymers nach A.werden in 5 cnr Aceton unter Rühren bei 25°C gelöst. 0,2 g fein zerteiltes Hydrocortison werden unter Rühren in der Lösung dispergiert. Die entstehende viskose Dispersion wird auf einen Polyäthylenfilm zu einer Naßdicke von ungefähr 0,75 π™ gezogen. Die gegossene Platte wird sorgfältig getrocknet, wobei man eine 0,3 nun dicke trockene Folie erhält. Die entstehende Folie wird von der Polyäthylenfolie durch Abstreifen entfernt und Vorrichtungen der gewünschten Form und Größe ausgestanzt. Eine kreisförmige Scheibe mit 6 mm Durchmesser wiegt 7 mg .und enthält 0,7 mg Hydrocortison.

C. Untersuchung der Einsätze

Eine Reihe von 0,3 mm dicken .Augeneinsätzen, die entsprechend B hergestellt worden sind, werden jeweils in 60

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Anteile simulierter Tränenflüssigkeit (Wasser enthaltend 0,1' Mol IL^HPO^ pro Liter mit einem im wesentlichen konstanten pH-Wert von 7,4) gegeben und 40 min bei 37°C bewegt. Anschließend werden die Augeneinsätze aus der Flüssigkeit entfernt,getrocknet und gewogen. Die Proben der simulierten Tränenflüssigkeit werden durch Ultraviolettabsorption bei 248 nm Wellenlänge auf den Hydrocortisongehalt untersucht. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen, daß die Einsätze in dieser Lösung von simulierter Tränenflüssigkeit in 40 min mit einer gleichmässigen Geschwindigkeit erodieren und daß die Freisetzung des Arzneimittels mit der Erosion parallel läuft. Die' Erosionsgeschwindigkeit in vitro konnte um nahezu zwei Größenordnungen herabgesetzt werden, durch Herabsetzung der Pufferkonzentration und der * geschwindigkeit. Die am besten reproduzierbaren Ergebnisse werden erhalten bei einer Pufferkonzentration und einer schnellen * geschwindigkeit. Fig. 8 zeigt in einem Diagramm die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels, die beobachtet wurde, wenn verschiedene Reihen dieser Einsätze in vitro untersucht wurden.

Eine Reihe dieser Augen einsätze wird in Käninchenaugen eingesetzt, wo sie eine ähnliche gleichmäßige aber langsamere Geschwindigkeit der Erosion und Arzneimittelfreisetzung zeigen, als sie in den simulierten (in vitro) Versuchen beobachtet wurde. Ungefähr 175 +stunden sind erforderlich für eine vollständige Erosion. Der Faktor in vivo entspricht 0,01.

'in vitro

Während der in vivo Versuche wurden die Kaninchen sorgfältig auf das Auftreten von Augenreizungen untersucht. Nach dem Draize-Verfahren zur Messung der Augenreizung, wurde auf die folgenden Zustände geachtet: Hyperämie, Ödem und Necrosis der Lider; Hyperämie, Tränenbildung, BindehautSchwellung und Hekrosis der Bindehaut; Exudat von der Bindehaut; Fo'llical-. * lewegungs-

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Hypertrophie und Schädigung der Hornhaut oder Iris. Während der Zeit der Untersuchung dieser Augeneinsätze wurde im schlimmsten Falle eine leichte Reizung beobachtet.

Beispiele 2 bis 6

Der Augeneinsatz nach Beispiel 1 A und B wird 5 n&l wiederholt mit einer Variation. Der molare Überschuß von n-Hexanol, der in Beispiel 1 angewandt wurde, wird ersetzt durch eine ähnliche Menge anderer Alkenole und zwar der folgenden:

Beispiel · Alkanol

2 n-Butanol .

3 n-Pentanol 4· n-Heptanol

5 n-Octanol

6 n-Dodecanol

Das Verhältnis von Gesamtkohlenstoffatomen zu ionisierba-^ ren carboxylischen Wasserstoffatomen in jedem der entstehenden Halbester ist das folgende:

Beispiel Verhältnis

2 10

3 11

4 13

5 15

6 16

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Die Wasserabsorptionstests zeigen, daß die Produkte zunehmend hydrophob sind, wobei das Produkt des Beispielsv^u der größten Aufnahme führt und das Produkt 6 zu der geringsten V/asseraufnähme.

Erosionstests unter den simulierten Bedingungen entsprechendBeispiel 1 C werden durchgeführt. Es werden konstante Erosions- und Freisetzungsgeschwindigkeiten für Jedes der Materialien beobachtet. Die Ergebnisse dieser Versuche sowie die in vivo Versuche, die vorhergesagt werden können, unter Anwendung des in Beispiel 1 C berechneten Faktors, sind die folgenden:

Beispiel

Zeit bis zur vollständigen Erosion in vitro (min) -

Zeit bis zur vollständigen Erosion in vivo (h)

3
4

5
6

10

20

50

300

450

10-15

30

90
550
800-900

Beispiel 7

A. Herstellung des Polymers.

Ein Gemisch aus 5 S Polyvinylmethyläther-Maleinsäureanhydrid-Copolymer (Mol.-Verhältnis 1 : 1) (GAF Corp., Gantrez AN 169) und 30 cm* n-Pentylalkohol wird 16 h bei 120°C gerührt, wobei man ein viskoses Produkt erhält. Dieses Produkt wird in 500 cm-' 2 % NaoCO^-Lösung gegossen. Die entstehende Lösung wird 2 mal mit je 400 cnr Hexan extrahiert und mit HCl auf einen pH-Wert von 1 bis 2 angesäuert. Das ausfallende Polymer wird gesammelt,

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mit leicht angesäuertem Wasser gewaschen und getrocknet. Es zeigt sich, daß das Produkt der n-Pentylhalbester von Maleinsäure ist. Das Produkt ist hydrophob und besitzt eine Wasseraufnahme im Gleichgewicht von 9 Gew.-%. Es besitzt im Mittel 12 Kohlenstoffatome pro ionisierbares carboxylisch.es Wasserstoffatom.

B. Herstellung eines Materials zur Freisetzung des Arzneimittels.

5 g des Halbesterproduktes nach A werden in 10 g Aceton unter Rühren gelöst. 0,5 g feinst zerteiltes Progesteron werden zu der sirupartigen Äthanollösung des Esters gegeben. Das Progesteron löst sich nicht in der Esterlösung, aber bildet eine gleichmäßige Suspension. Die Suspension wird zu einer Faßdicke von 1,0 mm auf ein mit Silicon behandeltes Papier ■ gegossen. Der PiIm wird in feuchter Luft bei 25°C 72 h getrocknet und in Form eines wolkigen Films mit einer Trockendicke von 0,3 nun abgenommen. Obwohl die Folie etwas brüchig ist, ist es leicht, verschiedene Formen, die geeignet sind zum Einsatz in den Uterus, auszustanzen.

C. Untersuchung; des Materials.

Ein 20 χ 5 mm großer Streifen dieser Folie (30 mg) wird an eine intrauterine Vorrichtung in Form einer Lippes-Schleife befestigt und in den Uterus einer erwachsenen Frau eingeführt. Das das Mittel freisetzende Material erodiert innerhalb von 30 Tagen und setzt ungefähr 100 mg Progesteron pro Tag frei.

Beispiel 8

A. Herstellung von η-Butyl acryl at-. Methacrylsaure-

Oppolymer.

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Eine Lösung von 288 cts? (0,2 Hol) n-But yl acryl at, 85,1 (1,0 Mol) Methacrylsäure, 0,10 g Benzoylperoxid und 1000 Äthanol wird 27 h unter Stickstoff bei 50-53⁰G gerührt. Das Produkt wird durch Ausfällen in Petroläther und Verreiben mit Äthyläther isoliert.

B. Herstellung von Einsätzen.

In einem Kolben werden das Polymerprodukt nach A,20 % Dodecylbenzolsulfonat -oberflächenaktives Mittel, 10 % Benzalkoniumchlorid -Desinfektionsmittel und 2 % wasserlöslicher grüner Farbstoff gerührt. Das Gemisch wird zu 10 g Kügelchen gegossen. Wenn eine dieser Kugeln in den Wasserbehältereiner üblichen Toilette gegeben wird, setzt sie Farbstoff, Desinfektionsmittel und oberflächenaktives Mittel bei dem konstanten pH-Wert des Wassers in dem Wasserklosett über eine lange Zeit frei und zwar kontinuierlich und über längere Zeit.

Beispiele 9 bis 14

Ä. Herstellung von Einsätzen. '

Eine Reihe von Augeneinsätzen wird hergestellt unter Verwendung von Polycarbonsäuren ähnlich den im Beispiel 7 angewandten* Die angewandten Polycarbonsäuren sind im Handel erhältliche Halbester von Polyvinylmethyläther-Maleinsäure (GAF Corporation Gantrez ES-225 der Äthylhalb ester, Gantrez ES-335 I der Isopropylhalbester und Gantrez ES-425 der n-Butylhalbester)

Augeneinsätze werden hergestellt unter Verwendung dieser Polymere und als Arzneimittel Hydrocortison, Pilocarpinhydrochlorid und Chloramphenicol nach dem folgenden Verfahren: 5 g des Polymers werden in 10 g Aceton unter Rühren gelöst. 0,5 g des Arzneimittels werden zu der sirupartigen Aceton-

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lösung des Polymers gegeben. Das entstehende Gemisch wird zu einer Naßdicke von 10 mm auf einem siliconbehandelten Papier ausgezogen. Die Folie wird in feuchter Luft 72 h bei 25⁰C getrocknet und als wolkige Folie mit einer Trockendicke von 0,3 n™ von dem Papier entfernt. Einsätze werden aus der Folie ausgestanzt. Hydrocortison führt zu Suspensionen in den Polymeren, während Chloramphenicol und Pilocarpin sich in dieser Menge (10 %) in dem Polymer lösen. Die Polycarbonsäureaugeneinsätze dieser Beispiele sind die folgenden:

Beispiel Polycarbonsäure Arzneimittel und Dicke des

Menge (% bezogen Einsatzes auf, das Polymer) ( /um)

9 Ithylester

10 Isopropylester

11 Butylester

12 Butylester

13 Butylester

14 Butylester

Hydrocortison - 10 %	300
Hydrocortison 10 %	300
Hydrocortison 10 %	300
Hydrocortison 5 %	300
Pilocarρin- hydrochlorid 10 %	300
Chloramphenicol 10 %	300

B. Untersuchung der Einsätze.

Die unter A angegebenen Einsätze werden auf ihre biologische Erosion und Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels nach dem Verfahren des Beispiels 1 in simulierter Augenflüssigkeit untersucht. Gleichmäßige Geschwindigkeiten von Erosion und gleichmäßige Geschwindigkeiten im wesentlichen nullter

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Ordnung für die Freisetzung des Arzneimittels werden mit den Einsätzen der Beispiele 9 bis 14 beobachtet.

Die Ergebnisse dieser Versuche sind die folgenden:

Beispiel Erosionsgeschwindigkeit Zeit bis zur voll-

in vitro (/um/min) ständigen Erosion im

— ■— _____ Auge (h)

9 120 3

10 100 4

11 60 8

12 60 ' 8

13 60 8

14 60 8

Es ist festzustellen, daß die Erosionsgeschwindigkeiten der Einsätze nach den Beispielen 9? 10 und 11 abnehmen, wie

die Hydrophobie des Polymers zunimmt» Auch durch einen Verdol Ch t

gleich der Erosionsgeschwindigkeit'des Einsatzes nach Beispiel 11 mit derjenigen des Einsatzes nach Beispiel 12 sieht man, daß die Erosions geschwindigkeit von der enthaltenen Arzneimittelmenge abhängt» Die Freisetzungsgeschwindigkeit des stark wasserlöslichen Pilocarpinhydrochlorids ist im wesentlichen die gleiche bei dem Einsatz des Beispiels 13, wie die Geschwindigkeiten der Freisetzung weniger löslicher Arzneimittel aus den Einsätzen der Beispiele 11 und 14. Wahrend der in vivo Untersuchung des Materials nach Beispiel 9 wurde eine geringe Ödembildung als Ergebnis der entwickelten Säuremenge beobachtet durch die schnelMbnisation des Polymers» Es wurde jedoch keine ernsthafte Schädigung des Auges beobachtet.

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Beispiele 15 bis 16

A. Herstellung von Halbestern von N-Vinylpyrrolidon-Haleinsäureanhydrid-Copolymer.

Ein Gemisch aus 11,6 g (0,118 Mol) Maleinsäureanhydrid (Aldrich Chemical Co.), 12,7 cm⁵ (0,121 Mol) N-Vinylpyrrolidon (Aldrich Chemical Co.), 0,12 g Azodiisobutyronitril und 140 cnr Benzol wird 42 h bei 60°C unter trockenem Stickstoff gerührt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt 17,3 S (71 %) abfiltriert und folgendermaßen charakterisiert:

Fp 260-270⁰C: AKBr max 1680, 1780, 1850 cm~¹ ; löslich in

H₀O, DMF; unlöslich in CH,OH, Aceton. 2 ' - 0

Die n-Hexyl- und n-Decylhalbester des Poly-N-vinylpyrrolidon-Maleinsäureanhydrid-Copolymers werden nach dem für die Herstellung des n-Pentylhalbesters von Methylvinyläther-Maleinsäureanhydrid-Copolymer in Beispiel 7 A angegebenen Verfahren hergestellt. Beide Substanzen sind hydrophob.

B. Herstellung der Einsätze.

Hydrocortison (10 %, bezogen auf das Polymer) wird zu dem Polymer gegeben und das Gemisch bildet eine viskose Lösung in Aceton. Diese Lösung wird in einer Dicke vonfOjiJ mm aufgegossen und die Folie getrocknet, gewonnen und in eine für Augeneinsätze geeignete Form gestanzt.

C. Untersuchung

Die Einsätze nach B werden in der in Beispiel 1 beschriebenen simulierten AugenflüssigteLt untersucht. Der Einsatz aus dem n-Hexylhalbester erodiert biologisch und setzt das Arznei-

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mittel über 20 min mit konstanter Geschwindigkeit frei. Der Einsatz aus dem n-Decylester erodiert in ungefähr 20 + stunden.

Beispiel 17

A. Herstellung eines n-Butylacrylat-Acrylsäure-Copol;ymers.

Eine Lösung von 14,4 cnr⁵ (0,10 Mol) η-Butyl acryl at, 6,85 cnr (0j10 Mol) Acrylsäure, 0,10 g Benzoylperoxid und 50 cnr Äthanol wird 40 h unter Stickstoff bei 48-52⁰C gerührt. Das Produkt wird durch Ausfällen in Petroläther isoliert.

B. Herstellung von Einsätzen.

In Aceton werdeijlas Produkt nach A und 10 % Hydrocortison vermischt. Das Gemisch wird gegossen und nach dem in Beispiel 1 B angegebenen Verfahren zu Einsätzen geformt. Die erhaltenen Einsätze sind 0,3 mm dick.

C. Untersuchung der Einsätze.

Die nach B erhaltenen Einsätze wrden in der in Beispiel 1 angegebenen simulierten Augenflüssigkeit untersucht und es zeigt sich, daß sie eine gleichmäßige Erosions- und Arzneimittelfreisetzungsgeschwindigkeit besitzen und innerhalb von 15 min erodieren. *

Beispiel 18

A. Herstellung des Polymers.

100 g Benzol, 10,4 g Styrol und 10,0 g Maleinsäureanhydrid werden in Gegenwart von 0,1 g KLs-Szodiisobutyronitril über

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Nacht bei 7O⁰G gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt und das Produkt abfiltriert und gewaschen. Die Charakterisierung und 'Analyse zeigen, daß es ein Copolymer aus Styrol und Maleinsäureanhydrid mit einem Mol.-Verhältnis von 1 : 1 ist. 10 g dieses Polymers werden 10 h in Äthanol unter Rückfluß erhitzt, wobei man ein viskoses Produkt erhält. Die Analyse zeigt, daß das Produkt der Äthylhalbester von Styrol-Maleinsäure-Copolymer ist^ ein Produkt, das hydrophob ist und im Mittel 14 Kohlenstoffatome pro ionisierbares saures'Wasserstoffatom umfaßt.

B. Herstellung von Augeneinsätzen;

Augeneinsätze mit 10 Gew.-% Hydrocortison werden nach dem Gießverfahren der Beispiele 9 bis 14 hergestellt. Aceton wird als Lösungsmittel zum Gießen der Lösung angewandt. Die erhaltenen Einsätze sind 0,5 mm dick.

C. Untersuchung; der Einsätze.

Die Einsätze nach B werden nach dem Verfahren des Beispiels 1 C untersucht und es zeigt sich, daß sie eine lineare Erosions- und Drogenfreisetzungsgeschwindigkeit besitzen.

Beispiele 19 bis 21

Zu 3 mal 10 g des n-Butanolhalbesters nach Beispiel 2 werden 1,0 g des Prostaglandins,allgemein bekannt als PGF₂ #, 0,2 g des Prostaglandins, bekannt als PGE₂ bzw. 0,4 g PGE₂ gegeben.

Jedes dieser Gemische wird in Aceton gelöst. Eine mehrarmige T-förmige intrauterine Vorrichtung, die hergestellt

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worden ist aus einem biologisch nicht abbaubaren flexiblen Polyäthylenhauptarm und * aus erodierbarem Hexylhalbester des Beispiels 1, dessen unteres Ende des mittleren Balkens wiederholt in die erste dieser Lösungen eingetaucht und getrocknet worden ist. 100 mg Ester und Prostaglandin werden abgeschieden. Zweite und dritte mehrarmige T-förmige Vorrichtungen werden in die zweite und dritte Lösung getaucht. Je 100 mg dieser Polymer- und Prostaglandingemische werden abgeschieden. Es ist natürlich auch möglich, mehr, beispielsweise 500 mg oder weniger, beispielsweise 60 mg der Gemische, abzuscheiden. Die drei Vorrichtungen werden vorsichtig in den Uterus von drei im ersten Trimester schwangerenFrauen eingesetzt. Die Vorrichtungen setzen

10 /ug/min PGF₂ ^,
2 /Ug/min PGE₂ bzw.
4- /Ug/min PGE₂

jeweils ungefähr 24- h lang frei. Nach weiteren 24—4-8 h beginnen die erodierbaren Querarme abzufallen und die Vorrichtungen werden ausgestoßen.

Die Freisetzungen von Prostaglandin en sind ausreichend, um zu uterinen Kontraktionen zu führen und sind geeignet, um einen therapeutischen Abort herbeizuführen. Variierende Konzentrationen von Prostaglandin von ungefähr 1 bis ungefähr 20 %, bezogen auf das Polymer, würden zu Freisetzungsgeschwindigkeiten von ungefähr 1 /ug/min bis ungefähr 20 /Ug/iain führen.

Beispiel 22

A. Herstellung von n-Butylacrylat-Acrylsäure-Methacrylsäure-

Terpolymer.
* Querarmen.

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Eine Lösung von 207,1 g (1,617 WoI) η-Butylacrylat, 21,46 g (0,501 Mol) Acrylsäure,- 41,51 g (0,480 Mol) Methacrylsäure, 1,50 g Benzoylperoxid und 650 cm* Äthanol wird 65 h unter Stickstoff "bei 50 bis 55°C gerührt. Das Produkt wird durch Ausfällen in 12 1 Hexan isoliert und durch wiederholtes Lösen in ungefähr 600 cm* Aceton und Ausfällen in Hexan gereinigt.

B. Herstellung von Augeneinsätzen.

Augeneinsätze mit 10 Gew,-% Hydrocortison werden hergestellt durch das Aufgießverfahren der Beispiele 9 bis 14. Äthanol wird als Lösungsmittel für die Gießlösung verwendet. Die erhaltenen Einsätze sind 0,5.mm dick.

G. Untersuchung der Einsätze.

Die Einsätze nach B werden nach dem in Beispiel 1 C beschriebenen Verfahren untersucht und es zeigt sich, daß sie eine lineare Erosions- und Hydrocortison-ireisetzurigsgeschwindigkeit besitzen.

Beispiel 23

A. Herstellung von n-Pentylacrylat-n-Hexylmethacrylat-Acrylsäure-Terpolymer.

Eine Lösung von 116,59 g (0,82 Mol) n-Pentylacrylat, 85,12 g (0,50 Mol) n-Hexylmethacrylat, 77,82 g (1 ,JQ8 Mol) Acrylsäure, 1,50 g Benzoylperoxid und 650 cnr Äthanol wird 65 h unter Stickstoff bei 5O-55°C geführt. Das Produkt wird durch Ausfällen in 12 1 Hexan isoliert und durch wiederholtes Lösen in ungefähr 600 cnr Aceton und Ausfällen in Hexan gereinigt.

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GRiQiNAL INSPEGTED

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B. Herstellung von Auseneinsätzen.

Augeneinsätze mit 10 Gew.-% Hydrocortison werden hergestellt nach, dem Gießverfahren der Beispiele 9 "bis 14, wobei Äthanol als Lösungsmittel verwendet wird. Die Einsätze sind 0,5 πιπί dick, . . ·

C. Untersuchung; der Einsätze.

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Die Einsätze nach B werden nach dem in Beispiel 1 C beschriebenen Verfahren untersucht und es zeigt sich, daß sie eine lineare Geschwindigkeit der Erosion und Hydrocortisonfreisetzung besitzen.

Pat ent ans prüche

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Claims (13)

Patentansprüche

1. Körper bzw. Vorrichtung zur verzögerten Abgabe von aktiven Mitteln an eine wässrige Umgebung mit einem im wesentlichen konstanten pH-Wert im Bereich von ungefähr 6 bis ungefähr 9 umfassend ein erodierbares Polymer und ein darin dispergiertes aktives Mittel, dadurch gekennzeichnet , daß das erodierbare Polymer eine hydrophobe Polycarbonsäure mit einem ionisierbaren carboxylischen Wasserstoff atom auf je 8 bis 12 Kohlenstoffatome ist.

2. Körper nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophobe Polycarbonsäure die Formel

R'

C-OH

C-OH

,η

— OH

ist, in der die Reste R organische Reste bedeuten, die unabhängig voneinander so gewählt sind, daß sie im Mittel 8 bis 22 Kohlenstoffatome für jedes carboxylische V/asserstoffatom besitzen und η einen solchen Viert- besitzt, daß das Molekulargewicht ungefähr 10 000 bis ungefähr 800 000 beträgt.

3. Körper nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß η einen solchen Wert besitzt, daß.das mittlere Molekulargewicht ungefähr 15 000 bis ungefähr 500 000 beträgt,

4. Körper nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet , daß ein Teil der Reste R sauerstoffhaltige Kohlenwasserstoffreste sind, bei denen das Sauerstoffatom

-Z-

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Teil einer Ester-, Äther- oder Alkoholgruppe ist.

5. Körper nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß die Polycarbonsäüre ein Polymer aus Maleinsäure oder Maleinsäureanhydrid, Acrylsäure oder Methacrylsäure umfaßt.

6. Körper nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Polycarbonsäure ein Terpolymer aus mindestens einer ού,β-ungesättigten aliphatischen Säure von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und Alkylestern solcher dL,ß-ungesättigter aliphatischer Carbonsäuren, bei denen die Alkyl-' gruppe H bis 8 Kohlenstoffatome umfaßt, ist.

7. Körper nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Polycarbonsäure ein Terpolymer ist, umfassend 60 bis 75 Mol-% Butylacrylat, 15 bis 30 Mol-?S Methacrylsäure und 5 bis 15 Mol-% Acrylsäure.

8. Körper nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Mittel ein Arzneimittel ist.

9. Körper nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Dicke des Körpers kleiner ist als seine übrigen Dimensionen, vorzugsweise weniger als 10 % der anderen Dimensionen beträgt.

10. Körper nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß er aus einzelnen Schichten aus verschiedenen oder der gleichen Polycarbonsäuren besteht, die das gleiche oder verschiedene aktive Mittel in den gleichen oder unterschiedlichen Konzentrationen enthalten.

11. Verfahren zur Herstellung der Körper nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet , daß man in einer Lösung der Polycarbonsäure das aktive Mittel löst oder dispergiert und aus dieser Lösung die Körper gießt bzw.

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OeiQISNiÄL USJSt⁵ECTED

- Z-

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Folien oder Platten herstellt und aus diesen nach dem Trocknen die Körper stanzt oder schneidet oder Formkörper mit der Lösung überzieht und diese trocknet.

12. Verwendung der Körper nach Anspruch 1 bis 10 als Einsätze in das Auge von Säugetieren, wobei das aktive Mittel Hydrocortison, ein Pilocarp insalz oder Chloramphenicol ist.

13. Verwendung der Körper nach Anspruch 1 bis 10 als Einlage in den Uterus eines weiblichen Säugetiers, wobei das aktive Mittel Progesteron oder ein Prostaglandin ist.

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