DE2362542A1 - 3,6-bis-basische keton-derivate von acenaphthen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

Description

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RECHTSANWÄLTE «ι " ■ ■' ' -

DR. JUR. DlPL-CHEM, WALTER BEIL Η.ϋθ2.1973

ALFRED HOEPPENER .

DR. JUR. DIPL-CHSM. H.-J. WOLFP

DR. JUR. HAN3 CHR. BEIL

623FRANKFURT AM MAlN-HÖCHST

ADEIONST8AS5£58

Unsere Nr. 18 958

Richardson-Merrell Inc. New York., N.Y., V.St.A.

3j6-Bis-basische Keton-DeriVate von Acenaphthen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue !,ß-bis-basische Keton-Derivate von Acenaphthen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel.

Die. erfxndungsgemäßen Verbindungen; sind wertvoll /als antivirale Mittel, welche Viren hemmen oder inaktivieren, wenn sie infizierten oder nicht-infizierten Wirten verabreicht werden.

Es gibt eine wachsende Anzahl von Informationen, daß. Viren bei einer- großen Anzahl von Erkrankungen, von denen einige die ernsthaftesten menschlichen Leiden

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— Ο—

darstellen, eine entscheidende Rolle spielen. Mit Viren als verursachendes Prinzip wurden Arthritis, juvenile Arthritis, Diabetes, Hodgkin^ehe Krankheit, sowie verschiedene immunologische Erkrankungen und Degenerations- ■ leiden des Zentralnervensystems In Verbindung gebracht.

Derzeit wird die Kontrolle von VirusinfektIonen hau^psächlich durch Imraunlsierungs-Vaccine erreicht. Beispielsweise erweisen sich bei.den wohlbekannten Leiden PoliomytLitis, Pocken, Masern und Influenza virale Vaccine als wirksam. In der Regel hatten jedoch virale Vaccine bei der Prophylaxe von Lebewesen lediglich einen Mäßigen Erfolg. Jedes Vaccin wirkt In erster Linie gegenüber einem speziellen Virus und ist im Schutz, den es bietet, heterophil. Infolgedessen bieten Vaccine keine praktische Lösung gegenüber einer größeren Anzahl von infektlosen Viren, auch wo diese begrenzt sind, wie z.B. auf Viren des Respirationstrakts.

Ein erster Schritt zur Kontrolle von Viruskrankhelten und insbesondere zur Verbreitung derartiger Viruskrankheiten war die Suche nach medizinischen oder· chemotherapeutischen Mitteln, welche fähig sind, das Wachstum von Viren zu hemmen und dadurch die Verbreitung von Krankheiten und weiteren Schaden für Zellen und Gewebe des tierischen Wirtes, Vielehe noch nicht infiziert wurden, zu verhindern. Bislang wurde lediglich eine begrenzte Anzahl von Vlrusinfektionen, wie z.B. Pocken, asiatische Influenza und Herpes-Keratitis durch chemische antivirale Mittel verhindert. Sulfonamide und Antibiotika, welche die Behandlung von bakteriellen Infektionen revolutioniert haben, weisen im wesentlichen keine Wirkung auf Virusinfektionen auf. Gewisse, durch große Viren verursachte Infektionen, wie z.B. Lymphogranuloma venereum, Psittacosis und. Trachoma wurden unter Verwendung von Antibiotika und Sulfonanilden

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erfolgreich behandelt. Die Mehrzahl der ITirusinfektionen sprach jedoch auf einen Angriff durch Chemotherapeutika nicht an- Hieraus ergibt sich, daß ein Bedürfnis nach neuen Chemotherapeutika besteht.,' die gegenüber einem breiten Bereich von Viruserkrankungen wirksam sind und die gleichzeitig gegenüber dem Wirt nicht toxisch sind. "

Als Ergebnis einer langen Reihe von Untersuchungen wurde nun eine neue Klasse von Jjö-bis-basiscfaeR.Keton-Deriväten von Acenaphthen gefunden, die irisbesondere als antivirale Mittel wertvoll sind* Diese Verbindungen sind gegenüber einem breiten Sprektrum von Virusinfektiösen-wirksam und sind bei der Behandlung solcher Infektionen sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch brauchbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bisher weder beschriebe^ noch ist in der Literatur von ihnen berichtet worden. Außerdem sind keine Äeenaphthen-Derivate bekannt, von denen berichtet wurde, daß sie antivirale Wirksamkeit besitzen. Es konnte daher für die erflndungsgemäßen Verbindungen nicht erwartet werden, das sie ein breites Spektrum antiviraler Wirksamkeit besitzen. .

Die erfindungsgemäßen Verbindungenj werden aus leicht , verfügbaremAcenaphthen hergestellt. In der GB-PS 291 347 wird ein Friedel-Crafts*-Verfahren zur Herstellung eines Bis-(chloraeetyl)-derivates von Acenaphthen der Formel

COCH₂Cl

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beschrieben.

In Chemical Abstracts 59, 12724^a (1963) wird einePriedel-Crafts-Diacetylierung von Acenaphthen zur Herstellung einer Verbindung, der Formel

COCH₃

offenbart.

Obgleich dieser Abstract die Verbindung als ein 2,5-Diacetyl-Derivat von Acenaphthen beschreibt, ist die jetzt empfohlene Chemical Abstracts-Nomenclatur die eines3>6-Diacetyl-Derivates von Acenaphthenj wobei das Acenaphthen-Ringsystem wie nachfolgend angegeben nummeriert wird. '

Die erfindungsgemäßen 3,6-bis-basischen Keto-acenaphthen-Derivate besitzen die allgemeine Formel

C-A-Y

(IV)

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worin A einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Y einen Rest der

Formeln _R
^R

(a) -N worin R₁ und R_? jeweils ein Wasserstoffatom, Rp einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei sich die Doppelbindung in einer anderen Stellung als der 1-Stellung des Alkenylrestes befindet, darstellen,
'R-,

(b) -N (CHp) worin η eine ganze Zahl von 4 bis 6 und

R, ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen., einen Phenylrest oder einen Benzylrest, wobei der R,-Rest an_vjedes der heterocyclischen Kohlenstoffatome gebunden sein kann, bedeuten, oder . .

(c) -N X worin X ein Sauerstoffatom oder einen Rest ·

der Formel NR₁, bedeutet, .wobei R₁. ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellen, und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie sie durch die Formel IV dargestellt werden, umfassen sowohl die freie Base als"auch die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben. Im allgemeinen sind solche Salze kristalline Materialien, die in Wasser und hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich sind und welche stabiler sind als ihre entsprechenden freien Basen». Bestimmte Salze, wie z.B..-3>6-Bis(2-diäthylaminoacetyl) ac enapht hen-dihydrochlorid-, haben die Tenden-z, Feuchtigkeit zu absorbieren, und sind .hygroskopischer Hatur. .

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Wie aus der vorstehend aufgeführten, allgemeinen Formel IV ersichtlich, sind die basischen Keton-Feste der- Formel 0 ' ..

-C-A-Y durch Ersatz der Wasserstoffatome in der 3~ und fast ellung an das tricyclische Aeenaphthen-Ringsystem gebunden. Jeder basische Keton-Rest besitzt an seinem terminalen Ende eine basische Aminofunktion, die vom Acenaphthenkern durch eine Alkylenkette von vorgeschriebener Länge getrennt ist und mit dem aromatischen Kern durch eine Keton-Brücken-Funktion verbunden ist. Es ist ebenfalls ersichtlich, daß Jeder basische Keton-Rest an einen benzoloiden Teil des aromatischen Kernes gebunden ist.

Eine der üblichsten Verfahren zur Erhaltung der zur Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte verwendeten Ausgangsmaterialien ist das über eine Friedel-Crafts-Additionsreaktion an Acenaphthen verlaufende Verfahren. Die disubstituierten 3,6-Isomeren sind die Isomeren, die am meisten und am leichtesten erhalten werden, und sind die besonderen Stellungs-Isomeren, die hierin beschrieben werden. Es ist wahrscheinlich, daß andere Verfahren der Synthese weitere Stellungs-Isomere bereitstellen wurden, von Vielehen wiederum: erwartet würde, daß sie die bisbasischenKetone von Acenaphthen, welche gleich nützlich wären, ergeben würden.

Aus der allgemeinen Beschreibung der Formel IV ist ersichtlich, daß Verbindungen, in welchen das Symbol Y die Reste der Formeln

-N⁷ , -N (CH₂) und -O

darstellt, die die durch die nachfolgend angegebenen allgemeinen Formeln V, VI und VII gezeigten Strukturen besitzen. In jeder dieser Formeln besitzen die Reste A, R₁, R₂, R-z, X und η die vorstehend angegebene Bedeutung.

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_ V

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R:

(CH₂)_n N-A-C

(Vl)

C-A-N X

(VII)

Das Symbol A in jeder der vorstehend aufgeführten Formeln IV, V, VI und VII repräsentiert -einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und dient dazu, die Aminofunktion von der Keton-Brücken-Funktion durch mindestens ein Kohlenstoffatom zu trennen. In anderen Worten,das Carbonylsauerstoffatom'und das Aminostickstoffatom teilen nicht das gleiche Kohlenstoffatom. Jeder Alkylenrest kann ein gerad- oder verzwelgtkettiger aliphatischer Rest sein und beide Alkylenreste können gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise besitzen jedoch die erfindungsgemäßen Verbindungen Alkylenreste, die gleich sind

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und gerade aliphatisch^ Kohlenstoffketten darstellen. Bei spiele der verschiedenen Alkylenreste, die durch das Symbol A repräsentiert sind, sind der Ä'thylenrest, der 1,3-Propylenrest, der 1,4-Butylenrest, der 1,5-Pentylenrest, der. 1,6-Hexylenrest, der 2-Methy1-1,4-butylenrest und der 3-Methyl-rl,5-pentylenrest.

Jeder der durch das Symbol -N

repräsentierte Aminorest der Formel IV kann ein primärer, sekundärer oder tertiärer Aminorest sein. Vorzugsweise sind beide Aminoreste gleich und insbesondere repräsentieren sie ein tertiäres Amin. Die Symbole R₁ und R„ können entweder ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest repräsentieren. Der Ausdruck niederer Alkylrest, wie er im Hinblick auf diese Aminoreste verwandt wird, bezieht sich auf Reste mit 1-6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Gruppen sind- gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste, wie der- Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-. Butyl-, isoamyl-, n-Pentyl- und n-Hexylrest. Wenn R und R-jeweils einen niederen Alkylrest darstellen, wird eine bevorzugte Untergruppe gebildet.

Die Reste R. und R„ können ebenfalls einen alicyclischen oder Cycloalkyl-Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen. Beispiele für solche Gruppen sind der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclcpentyl- und Cyclohexylrest.

Der hinsichtlich der Reste R^ und R. in der Formel 3TV verwendete Ausdruck"Alkenylrest" bedeutet einen ungesättigten Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Weiterhin muß sich die Doppelbindung an einer anderen Stellung als der 1-Stellung des Alkenylrestes befinden. Beispiele für solche Gruppen sind der Allyl-, 3-Butenyl- und der Jj-Hexenylrest. ·

4 0 9 8 2 6/1161 original inspected

Jeder der heterocyclischen Reste der Formel VI, der durch die Formel .

dargestellt wird, kann ein monocyclischer oder ein substituierter monocyclischer, heterocyclischer Rest sein. Solche Reste stellen gesättigte, monocyclische, heterocyclische Reste dar, die im allgemeinen an Stelle der Di-.nied.-alkylaminogruppen, die in den erfindungsgemäßen Verbindungen vorhanden sind, nützlich sind urd umfassen heterocyclische 5~, 6- oder 7-gÜedrige Ringe, d.h. das Symbol n^ kann eine ganze Zahl von h bis 6" sein. Der Substituent R-, am heterocyclischen Ring kann ein Wasserstoffatom, ein gerad- oder verzweigtkettiger niederer Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen, der Phenylrest oder der Benzylrest sein und kann an irgendeinem der heterocyclischen Kohlenstoffatome vorliegen.-Beispiele für solche heterocyclischen Reste sind der Piperidino-, l-Pyrrölidinyl-, 3~ Methylpiperidino-, ^-Methylpiperidino-,· 4-tert.-Butylpiperidino-, 4-Benzylpiperidino- und der ü-Phenylpiperidinorest.

Jeder der heterocyclischen Reste von Formel VII₃ der durch die Formel .... .'.'.-- . . /

dargestellt ist, enthält zusätzlich ζμπι Ring-Stickstoff atom ein zv/eites Heteroatom, das durch das,.Symbol X dargestellt ist,.welches entweder ein Sauerstoffatom ,oder ein anderes. Stickstoffatom in Form des Restes -NRh sein.kann. Das Symbol Rj, bedeutet entweder ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoff atomen. Beispiele f,ür heterocyclische Reste, die durch diese Struktur dargestellt sind, umfassen die.Morpholinor, Piperazino-, M-Methylpiperazino-, N-Kthylpiperazino- und N-Isopropylpiperazinoreste. ■ . .

- Io -

Beispiele für 3,6-bis-basische Ketone von Acenaphthen, die von der allgemeinen Formel IV umfasst werden, sind 3,6-Bis[2-(diäthylamino)acetyllacenaphthen, 3,6-BisC2-(dibutylamino)acetyllacenaphthen₃3,6-BisC2-(diiaethylamino)acetyl]acenaphthen_s 3,6-BisL2-(diisopropylamino)-acetyl]acenaphthen, 3,6-Bis(2-piperidinoacetyl)ace-: naphthen, 3,6-BisC5-(dimethylamino)valeryl]acenaphthen, 3,6-BisC 4-(diäthylamino)butyryl3aeenaphthen, 3»6-Bis[ 2-(diallylamino)acetyl3acenaph.then_s 3>6—Bist2-(dicyelohexylamino)acetyl3acenaphthen_a 3j6-Bis(4-morpholinobutyryl)-acenaphthen, 3,6-Bis[4-(4-methylpiperaziho)butyryl]|- acenaphthen, 3,6-Bis[5-(4-methylpiperidlno)valeryl]-acenaphthen und 3,6-Bis(4-aminobutyryl)acenaphthen.

Unter dem Ausdruck pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze wird jedes nicht toxische anorganische oder organische Säureadditionssalz der basischen Verbindungen der Formel IV verstanden. Beispiele für anorganische Säuren, welche geeignete Salze bilden, umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und saure Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Beispiele für organische Säuren, welche -geeignete Salze bilden, umfassen die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Beispiele für solche Säuren sind z.B Essigsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Benztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyäthansuifonsäure. Es können entweder die Mono- oder die Disalze gebildet werden-und derartige Salze können entweder in hydratisierter oder im wesentlichen Viasserfreier Form vorliegen. Im allgemeinen sind die Säureadditionssalze dieser Verbindungen kristalline

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- ii -

Materialien, welche in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich sind und welche im Vergleich zu ihren freien Basen im allgemeinen höhere Schmelzpunkte und erhöhte chemische Stabilität besitzen.

Die 3,6-bis-basischen, Ketone von Acenaphthen können unter Verwendung einer Vielzahl von Verfahren hergestellt werden. Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Verbindungen, besteht darin, daß man gemäß dem folgenden Reaktionsschema

Y-H

HaI-A-C

0 (VIII)

(IX)

worin A und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Hai entweder ein Chlor, ein Brom- oder ein Jodatom bedeutet, ein 3,6-Bis(<D-haiogenacyl)acenaphthen-Derivat mit einem Amin oder substituierten Amin umsetzt.

Die 3j6-Bis(tn-halogenacyl)acenaphthen-Derivate, welche als Ausgangsmaterialien verwendet werden, werden leicht nach einer Friedel-Craftschen Acylierung von Acenaphthen erhalten. Geeignete Acylierungsmittely die verwendet werden können, umfassen Ghloracetylchlorid, Bromacetylbromid, 3-Chlorpropionylchlorid, 4-Chlorbütyry!chlorId,

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5-Chlorvalerylchlorid, 5-Chlor-4-methylvalerylchlorid und S-Chlor^-methylvalerylchlorid. Die Acylierungsreaktion kann in verschiedenen Lösungsmitteln unter Katalyse unter Verwendung einer Vielzahl von Lewissäuren durchgeführt werden. Die Temperatur und die Bauer der Reaktion kann variiert werden um optimale Reaktionsbedingungen zu gewährleisten. Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, daß man ein Äquivalent von Acenaphthen mit 2,5 Äquivalenten des Acylierungsmittels, gelöst in Methylenchlorid, vereinigt und anschließend 2,2 Äquivalente Aluminiumchlorid anteilweise zusetzt. Im allgemeinen wird die Temperatur des Reaktionsgemisches bei Temperaturen von weniger als 0 C gehalten. Sobald die Zugabe von Aluminiumchlorid vollständig ist, kann die Temperatur von 25°C auf 4o°C erhöht werden, um die Vervollständigung der Reaktion zu gewährleisten. Das Reaktionsgemisch wird in üblicher Weise durch Zersetzung des Additionskomplexes mit Eiswasser und Salzsäure behandelt. Das so erhaltene Produkt wird, aus Methylenchlorid, Chloroform, Methanol oder methanolischen Gemischen organischer Lösungsmittel umkristallisiert. Das Verfahren kann ebenfalls so variiert werden, daß ein umgekehrter Zusatz von aromatischen!Kohlenwasserstoff und Lewissäure vorgenommen wird. Das reaktivere Halogen-Derivat, d.h. das Bis-(tu-jodacyl)-acenaphthen kann aus den entsprechenden Bis-.(aj -chloracyl>derivat unter Verwendung einer Halogen-Austauschreaktion unter den Bedingungen, die allgemein in der Conant-Finkelstein-Reaktion angewandt werden," hergestellt werden.

Von den typischen Aminen, die in der vorstehend aufgeführten Reaktionsfolge nützlich sind, können z.B. Ammoniak oder eine potenielle Ammoniakquelle wie Hexamethylentetramin, primäre Amine wie Äthylamin oder Propylamin und sekundäre Amine wie Diäthylamin, Dibutylamin, Pi-

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peridin, 4-Methylpiperidin, Morpholin, Piperazin oder N-Äthylpiperazin genannt werden, .

Die Aminierung von Bis—(ijo-halogenacyl)acenaphthenen kann unter einer Vielzahl von Bedingungen durchgeführt werden, Zum Beispiel kann die Verbindung mit einem großen übersctmß an Amin erhitzt werden, wobei der AminüberSchuß sowohl als Reaktionsmedium als auch als Halogenwasserstoff akzep tor dient. Dieses Verfahren ist besonders geeignet für die leicht verfügbaren Amine, wobei der Überschuß dieser Amine z.B. durch Destillation unter vermindertem Druck oder durch Waschen des Reaktionsproduktes mit Wasser leicht aus dem Reaktionsgemisch entfernt "wird. Alternativ kann ein Äquivalent des 3,6-Bis((ü-halogenacyl)acenaphthen-Reakt ions teilnehmers mit k Äquivalenten des Amins erhitzt werden, wobei eine Vielzahl von verschiedenen Arten organischer Lösungsmittel verwendet wird. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther,, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone,"wie Aceton oder Butanon, aprotische Lösungsmittel wie N,N-Dimethy!formamid, N .,N-Dimethy lace tamid oder. Dimethylsulfoxid und. Gemische dieser Löaungsmittel mit Wasser können eben- '' falls verwendet werden. Wenn der Reaktionsteilnehmer ein Chlor-Derivat ist, wird die Reaktion häufig durch Zusatz von entweder Natrium- oder Kaliumiodid beschleunigt, wobei das Jodid in entweder katalytischen oder stöchiometrischen Mengen verwendet wird. In bestimmten Fällen kann es vorteilhaft sein, nur 2 Äquivalente des Amins, Y-H, pro Äquivalent des verwendeten 3,6-Bis(a)-halogenacyl)acenaphthens unter Verwendung eines uberschußes einer anorganischen Base wie pulverisiertem Natrium- oder Kaliumcarbonat als Halogenwasserstoffakzeptor zu verwenden. Die Reaktion läuft normalerweise in-etwa .12 Stunden bis 14 Tagen

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bei Temperaturen im Bereich von -3o°C bis 15o°C ab. Werden flüchtige Amine angewandt, so wird die Reaktion am besten unter Druck in einem geeigneten Druck-Gefäß . oder Autoklav durchgeführt. Es kann jedoch auch Atmos~ phärendruck oder niederer Druck angewandt werden.

Alternativ kann die Aminierungsreaktion mit einem Derivat von 3a6-Bis{ta-lialogenacyl)acenaphthen, wie z.B. einem Bis-ketal-Derivat durchgeführt werden. Diese Derivate werden hergestellt, indem man ein 3,6-Bis((!)-halogenaeyl)acenaphthen mit einem Überschuß von Ä'thylorthoformiat in einem polaren Lösungsmittel, wie Äthanol oder Tetrahydrofuran., in Gegenviart eines sauren Katalysators., wie Salzsäure, mehrere Tage umsetzt, Die 3j6-bis-basischen Ketone von Acenaphthen werden durch nachfolgendes Hydrolysieren des Aminoketal^ttDerivates unter Verwendung von verdünnter Säure erhalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in Vielehen das Symbol A eine Alkylenkette mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, kann durch Reaktion eines Grignard-Reagens mit einem Bis-ester oder einem Bis-amid von Acenaphthen wie aus dem nachfolgenden Reaktionsschema ersichtlich

Il

XMg( CH₂) _qY (Xl)

(X)

0 C-(CH₂)_q-Y

Y-(CH₂) -C

Q (XM)

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hergestellt werden.

In dem vorstehend aufgeführten Reaktionsschema bedeutet das Symbol W einen Rest der Formel

(a) -Ns. worin Ri- und R^ jeweils ein Wasserstoffatom, Rg einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R₁- und R^ zusammen mit dem

Ob

Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten monocyclisehen heterocyclischen Rest bedeuten, oder

(b) OR₇₅ worin R₇ einen gerad-oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Benzylrest darstellt, bedeutet X ein Brom-oder ein Chloratom, q eine Zahl von 3 bis 5 und besitzt Y die vorstehend angegebene Bedeutung, wobei es kein Wasserstoffatom umfaßt, das an das Stickstoffatom gebunden ist.

Die Grignard Reaktion läuft in etwa einer Stunde bis 24 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von etwa -7o°C bis etwa 80⁰C ab. Das Grignard Reagens, XMg (CHg)-Y wird in üblicher Weise durch Reaktion von Magnesium mit einem Aminoalky!halogenid hergestellt., wobei unter Ausschluß von Feuchtigkeit gearbeitet wird. Die Acenaphthen-bis-amide und -bis-ester, die als Ausgangs— materialien für diese Reaktion verwendet werden, sind von 3,6-Acenaphthen-dicarbonsäure unter Verwendung von übliehen, dem Fachmann.bekannten Methoden hergestellt. ·

Die durch die allgemeine Formel IV repräsentierten Verbindungen, bei denen das Symbol A einen Kthylenrest bedeutet, können ebenfalls mit Hilfe einer Mannich-Reaktion, gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden.

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4-

HCHO

Y-H

CH₃-C

⁰ (XIII)

C-CH₂CH₂-Y

- Y-CH₂CH₂-C O

(XIV)

Bei Korabination von einem Äquivalent von 3,6-Diacetylacenaphthen und zwei oder drei Äquivalenten eines Amins der Formel Y-H mit 3 oder mehr Äquivalenten Formaldehyd, wird die Kondensationsreaktion in etwa 1 bis etwa 2h
Stunden in Lösungsmitteln wie Wasser, Essigsäure,
Äthanol, Butanol, Dioxan und Tetrahydrofuran ablaufen. Im allgemeinen wird "die Kondensationsreaktion bei
Temperaturen, die der Rückflußtemperatur des angewandten Lösungsmittels äquivalent sind, durchgeführt. Unter Verwendung dieser Reaktion können entweder eihe oder zwei Formaldehydquellen angewandt werden. Falls
wässriges Formalin als Formaldehydquelle angewandt wird, so kann die Reaktion als Suspension mit 3,6-Diacetylacenaphthen durchgeführt werden. Alternativ kann ein
Co-Lösungsmittel wie Methanol zugesetzt werden, damit die Reaktion in einem homogenen Medium abläuft. Falls Paraformaldehyd als Formaldehydquelle verwendet wird, kann die Reaktion in jedem der vorstehend genannten
organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Häufig ist es wünschenswert einen leichten Überschuß von SaIz-

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säure zuzusetzen, um die Depolymerisation von Paraformaldehyd entweder während der Reaktion oder nach Vervollständigung der Reaktion zu verbessern. Das in dieser Reaktion angewandte sekundäre Amin der Formel Y-H kann dem Reaktionsmedium als Hydrochlorxdsalz oder in Form seiner freien Base zugesetzt werden, wobei sich das Hydrochloridsalz in situ nachfolgend durch Zusatz von Salzsäure bildet. Typische sekundäre Amine, die in dieser Reaktion angewandt werden, umfassen Dimethylamin, Dibutylamin, Piperidin, 4-Methy!piperidin , Morpholin und N-Sthylpiperazin.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,6-Diacetylaeenaphthen kann über Friedel-Crafts-Acylierung von Acenaphthen selbst oder alternativ mit Hilfe einer Grignard-Reaktion unter Verwendung von Methylmagnesiumhalogenid auf ein 3,6-Bis-amid oder -Bis-ester von Acenaphthen hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind antivlrale Wirk- stoffe, vorzugsweise werden sie einem tierischen oder menschlichen Wirt verabreicht, um viraleInfektionen zu verhindern oder zu hemmen. Unter dem Begriff ."Wirb" vier den jedes lebensfähige biologische Material, Intakte Tiere oder Menschen . verstanden, Vielehe fähig sind", die Bildung von Interferon zu Induzieren, V und die··als Träger für eine VlrusrepllkatIon dienen. Der Wirt, kann · von tierischem oder säugetierlsehem Ursprung sein. Beispiele für derartige Wirte sind: Vögel-, Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Frettchen, Viüstenrennmäuse, Hunde, Katzen, Kühe, Pferde und Menschen. Andere lebensfähige biologische Materialien, wie sie bei der Herstellung von .Vaccinen verwendet werden., können auch als Wirt dienen.

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So erwiesen sich aus organischen Geweben, wie z.B. Nieren" oder Lungengewebe von Säugetieren, hergestellte Gewebekulturen ebenso wie aus embryonalen Geweben hergestellte Kulturen, **le sie aus amniotisehen Zellen oder aus dsr allantoischen Flüssigkeit von Küken erhalten werden, als brauchbare Wirte.

Die Behandlung von Vireninfektionen umfaßt sowohl die Verhinderung als auch die Hemmung charakteristischer Krankheitssymptome bei einem Säugetier als Wirt, welches gegenüber dem Angriff eines pathogenen Virus anfällig ist. Beispiele für Virusinfektionen bei Säugetieren, die durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert oder gehemmt werden können, sind Infektionen, welche durch Picornaviren, wie" z.B. das Enee^phalomyoearditis-Virus, Myxoviren, wie z.B. das Influenza A~ (Jap/3O5)~Virus, Arbqviren, wie z.B. das Semliki-Forest-Virus, die Gruppe der Herpes-VIren, einschließlich Herpes-simplex, und durch Pockeuxfiren, z.B. Vaccinia IHD, verursacht werden."Beispielsweise verzögern oder verhindern die erfindungsgemäßen Verbindungen vollständig den Todeseintritt, wenn sie oral oder subkutan in verschiedenen Dosen, entweder kurz ,vor oder nach einer tödlichen Inokulation eines neurotropen Virus, wie z.B. Encephalomyocarditis-Virus, mit einer LD₁- ' von 4 bis 50a Mäusen verabreicht werden. Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der Regel in Zusammensetzungen oder Mitteln.verabreicht, welche.eine o,15 ?ige wässrige Hydrοxyäthylcellulose-Losung als Vehikel enthalten, während die freien Basen im allgemeinen in Zusammensetzungen verabreicht v/erden, ^welche eine 10 %-ige liässrige Lösung eines oberflächenaktiven Mittels als Streckmittel enthalten, um die Solubilisierung der

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Verbindung zu unterstützen. In der Regel werden 10'Mäuse in jeder behandelten Gruppe verwendet, ünd_20 Mäuse dienen als Kontrollgruppe. Zur Zeit der Verabreichung wird das Testvirus titriert, um die Wirksamkeit oder den LD^^-Wert für das besondere Virus, das als Infektionsursache benutzt wird, zu bestimmen.,Die Kantrolltiere erhalten ein Placebo, welches das identische Volumen an Streckmittel, jedoch selbstverständlich keinen Wirkstoff enthält. Aufgrund der tödlichen Natur des angewandten Testsystems : wird die antivirale Wirksamkeit der Testverbindung durch .einen nebeneinander laufenden Vergleich der behandelten überlebenden Tiere mit. der unbehandelten Kontrolltiergruppi augenfällig zürn Ausdruck gebracht. . "

Viren des Respirationstrakts, wie z>B. das Influenza A~ ■ (Jap/305)-Virus, welche für die Testtiere auch tödlich sind, werden durch intranasale Instillation verabreicht* Derart infizierte Tiere bekommen die Wirkstoffe auf die gleiche. Weise .vrie. das Testvirus .verabreicht, und es wird wiederum ein nebeneinander laufender Vergleich der über- ' lebenden behandelten Tiere mit den unbehandelten Kontrolltieren vorgenommen. . ■ - ;

Auf/-, noch nicht geklärte Weise überlebt bisweilen, eine mit Encephalomyocarditis-Viren oder Influenza-Viren tödlieh infizierte Maus ohne weitere Behandlung. Das kann das Ergebnis einer früheren^die Bildung von Interferon verursachenden Infektion bei der Maus, vielleicht die Folge gev/isser" genetischer Faktoren oder auch von anderen, bisher ungeklärten natürlichen Abwehrmechanismen sein. Aus diesem Grund ist die ausgewählte Kontrollgruppe von genügender Größe, um den/Einfluß einer derartigen überlebenschance auf die Testergebnisse statistisch auf einen vernachlässigbaren Wert herabzusetzen. ·

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Das Vaccinia-Testvirus ist typisch für Viren vom dermatotrophen Typ, welche auf die Behandlung mit Mitteln ansprechen·, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Das Vaccinia-Virus ruft im allgemeinen bei der Maus eine nicht tödliche·Infektion hervor, und führt zurkrankhaften Veränderungen des Schwanzes,wenn .das Virus subkutan am Mäuseschwanz verabreicht wird. Die Verbindungen werden entweder oral oder subkutan, und zwar entweder vor oder nach der Vaceinia-Infektion.»verabreicht.. Die krakhaften Schwanzveränderungen werden am 8. Tag nach der Infektion gegenüber unbehandelten Tieren, die als Kontrollgruppe dienen, subjektiv bewertet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich in unterschiedlichem Ausmaß gegenüber einem oder allen' ' ' dieser Testviren wirksam. - · ■

Die Art der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffe kann nicht streng definiert werden. Unter anderein können die erfindungsgemäßen Verbindungen die Bildung von Interferon in einem lebensfähigen Wirt hervorrufen. Interferon ist eine biologische Substanz von unbekannter chemischer Struktur, vermutlich von proteinartiger' -Natur, die durch Wirts zellen auf eine virale. Infektion hin gebäde t wird. Das so gebildete Interferon wirkt, Indem es die Bildung einer das Virus hemmenden Substanz verursacht, welche In einernoch ,nicht bekannten Weise die intracellulare Replication des Virus hemmt, ohne daß es anscheinend eine Inaktlvierungswlrkung>-per se auf das Virus ausübt. Einige Viren, welche gegenüber der Replikationshemmung durch Interferon anfällig sind, sind in der Monographie Horsfall und Tamm, "Viral" and Rickettsial Infections of Man", k. Aufl. (1965), J.B. Lippincott . Company, S. 328 -· 329 beschrieben.'

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Wie zuvor* erwähnt-,, können die erfindungsgemäßen Verbindungen prophylaktisch .verabreicht werden, um die Verbreitung von ansteckenden Viruserkrankungen zu verhindern, oder sie können therapeutisch zu*Heilzwecken einem schon infizierten Wirt verabreicht werden. Bei der prophylaktischen Verabreichung wird es bevorzugt, daß diese Innerhalb von 0 bis 96 Stunden vor der -Infektion'des Wirtes · mit einem pathogenen Virus vorgenommen wird. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen zwecks einer Heilwirkung verabreicht werden, wird es bevorzugt, daß die Verabreichung ■innerhalb von einem bis 2 T'agen nach der Infektion des Wirtes vorgenommen wird, um die maximale therapeutische Wirkung zu erzielen. . ' " .-■·.■' '

Die zu verabreichende Dosierung hängt von solchen Parametern, wie dem besonderen Virus, für den entweder eine Behandlung oder Prophylaxe gewünscht wird, der Art des infizierten Lebewesens,., dessen Alter, Gesundheitszustand, Gewicht, dem Ausmaß der Infektion, gegebenenfallseiner gleichzeitigen Behandlung;, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung ab» Eine Tagesdosis der Wirkstoffe beträgt in der Regel etwa 0,1 mg bis etwa"500 mg/kg Körpergewicht. Beispielsweise betragen Dosierungen des zu verabreichenden Wirkstoffs zur intravenösen Behandlung etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht; zur Intraperitonealen Verabreichung etwa 0,1 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht; zur subkutanen Verabreichung etwa 0,1 mg bis .etwa 250 mg/kg Körpergewicht;" zur oralen Verabreichung etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht; zur Intranasalen Instillation etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht und zur Aerosol-Inhala-.tionstherapie In der Regel etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht. ■

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Die neuen Verbindungen können auch in verschiedenen Dosierungseinheitsformen verabreicht werden, z.B. orale · Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Pastillen, Elixieren, Emulsionen, klaren flüssigen Lösungen und Suspensionen; parenterale Mitteln in Form von intramuskulären, intravenösen oder intradermalen Zubereitungen und topische Mittel in Form von Lotionen, Cremes oder Salben. Die Menge an Wirkstoff, welche in jeder Dosierungseinheitsform vorliegt, schwankt, selbstverständlich in weiten Bereichen, und zwar in Abhängigkeit von der verwendeten Dosierungseinheit₃ dem behandelten Tier oder Menschen als Wirt sowie der Art der Behandlung, d.h., je nachdem, ob sie prophylaktisch oder therapeutisch, ist. So kann eine besondere Dosierungs— einheit von etwa 2,0 mg bis über 3,0 g Wirkstoff, zusätzlich zu den hierin enthaltenen pharmazeutischen Excipientienj enthalten. ·

Die neuen Verbindungen können zusammen oder im Gemisch, mit zusätzlichen organischen oder anorganischen pharmazeutischen Excipientien angewandt werden. Geeignete feste Excipientien umfassen Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat und Vaseline. Geeignete" flüssige Excipientien umfassen Wasser und Alkohole, wie z.B. Äthanol, Benzylalkohol und Polyäthylenalkohole ₃ entweder mit oder ohne Zusatz eines oberflächenaktiven Mittels. In der Regel umfassen die bevorzugten flüssigen Excipientien, insbesondere für injizierbare Zubereitungen,"Wasser, Kochsalzlösung, Dextrose--und Glycollösungen, wie z.B. eine wässrige Propylenglycollosung oder eine wässrige Lösung von Polyäthylenglycol. Flüssige Zubereitungen, Vielehe als sterile injizierbare Lösungen verwendet werden, enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 25 Gew.-%₃ vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Gew.-#, Wirkstoff in

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Bei gewissen topischen und parenteralen Zubereitungen, werden als Trägerstoffe oder Excipientien verschiedene Öle verwendet. Beispiele für derartige öle sind Mineralöle, Glyceridöle,wie z.B. SpeckÖl, norschleberöl_> Erdnußöl, Sesamölj Maisöl-und Sojabohnenöl. .

Eine bevorzugte Verabreichungsmethode für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist die orale, entweder in einer festen Dosierungsform, vrie einer Tablette oder Kapselj oder in einer flüssigen Dosierungsform₃wie einem -.'." Elixier, Sirup, oder einer Suspension oder Emulsion. In einem oralen flüssigen Mittel beträgt in der Regel die Wirkstoff komponente etwa o,5 bis etwa Io .Gew. -%. Der pharmazeutische Träger ist in derartigen Mitteln in der Regel wässrig, wie z.B. aromatisiertes Wasser, ein Sirup auf Zuckerbasis oder ein pharmazeutischer Schleim. Für unlösliche Verbindungen können Suspensionsmittel sowie Mittel zur Viskositätsregulierung, wie z.B. Magnesiumaluminiumsilikat oder Carboxymethylcellulose, zugesetzt werden. Es können ferner Puffer, Konservierungsstoffe, Emulgatoren und andere Excipientien zugesetzt werden.

Zur parenteralen Verabreichung, wie z.B. zur intramuskulären, intravenösen oder subkutanen Verabreichung, beträgt der Anteil an Wirkstoff etwa 0,05 bis etwa 20 · Gew.-/*, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-^,das'... flüssigen Mittels. Um eine Reizung an der Injektionsstelle herabzusetzen oder ganz auszuschalten, können derartige Mittel nicht-ionische oberflächenaktive Mittel mit einem Hydrophilen-Lipophilen-Gleichgewicht (HLB) von etwa 12 bis etwa 17 enthalten. Die Menge an oberflächenaktiven Mitteln in derartigen Formulierungen beträgt etwa 5 bis etwa 15 Gew.-JS. Das oberflächen- ' aktive Mittel kann eine einzige Komponente mit dem zuvor

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genannten HLB₃ oder ein Gemisch von 2 oder mehreren Komponenten mit dem gewünschten HLB sein. Beispiele für oberflächenaktive Mittel, die bei parenteralen Formulierungen brauchbar sind, sind die Klasse der Polyoxy- ·

(/χμ, ■ .

athylensorbxtfettsaureester, wxe z.B. "S.orbxtanmonooleat und die hochmolekularen Addukte von Äthylenoxid mit einer hydrophoben Base, v/elche durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglycol gebildet wird. Die Konzentration des Wirkstoffs in diesen verschiedenen parenteralen Dosierungsformen schwankt innerhalb eines-Bereiches von ■ etwa 0,05 bis etwa 20 Gew.-# der gesamten Formulierung, wobei die restliche Komponente bzw. restlichen Komponenten aus einem der zuvor genannten flüssigen pharmazeutischen Excipientien. bestehen..

Die neuen Wirkstoffe können auch direkt mit Tierfutter vermischt oder in das Trinkwasser von Tieren einverleibt werden. Für die meisten Zwecke wird' eine'Menge an Wirkstoff verwendet, die eine Wirkstoffmenge von etwa 0,0OQl bis etwa 0,1 Gevi.-%, vorzugsweise etwa C^OOl. bis·"-etwa '." 0,02 Gew.-/£, be-zogen .'auf

das Gesamtgewicht der Futteraufnahme, zur Verfügung stellt, Die Wirkstoffe können in Tierfutterkonzentrate, die zur Vervrendung durch den Landwirt oder Viehzüchter zur Einverleibung in. geeigneter.Mengen in das Endtierfutter geeignet, sind, eingemischt werden. Diese Konzentrate umfassen gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 95 Gew.-^ Wirkstoff, welcher mit einem feinteiligen festen Trägerstoff oder Mehl, wie z.B. Getreide-, Mais-, Sojabohnen- oder Baumwollsamenmehl, vermischt ist. In Abhängigkeit von'dem besonderen zu fütternden Tier, können auch Nährstoffe und Füllstoffe zugesetzt werden, wie z.B. vermahlenes Getreide, Holzkohle, Fuller's'-Erde, Austernschalen sowie .'

n Attapulgit οβ&ν Bentonit. £09828/1161

Z;ur ¥ervieridimg als. Ae,ros;Q.l können die Viipkstaffe in einen geeignet en I3r-u.ekb,ehälfe.eF zusammen mi% einem wäs/srigen oder· flüchtigen Treibmittel abgefüllt wer-den. Eine. Öff> ntirig im Behälteri von dem die Wirkstoffe zweckmäßiger·- v;eise in Form ein.ea Sprays_? einer Flüssigkeit_? eaner Salbe oder eine-s. Sehaumes, abgegeben werden,, ist mit einem zweckmäßigen Ausstoß-Yentil versehen. Weitere Hilfst mittel_Λ wie z.B.- Go-Losungsmittel, Benetzungsmittel und Bakterizide können erforderlichenfalls verwendet werden. Normalerweise ist das. benutzte Treibmittel ein Flüssiggas, vorzugsweise ein Gemisch von Fluorkohlenwasserstoffen niedereri Mglekulargewiehts, Diese Halogenalkane sind deshalb bevorzugt, weil s^e mit den neuen Wirkstoffen verträglich sind, und weil sie beim Aufbringen auf die Hauto.berflache nicht reizen. Andere brauchbare Treibmittel sind z.B. fithylenoxiä-, "Kohlendioxid^,--Hropan- und .-Stickest off gas. ' ■ , . ■'

Die Erfindung; wird; anhand nachfolgender; Beispiele näher erläutert... · ' . ■

Beispiel 1

3₃6-Bis(2-chloracetyl)aeenaphthen

Eine Lösung von 77₃1 g (o,5 Mol) Aeenaphthen und l4li,2 ■: g" (1,25 Mol) Chloracetylchlorid die auf -2o°C abgeschreckt x«/orden war, wurde unter Rühren mit 1U6„7 g (1,1 Mol) Aluminiumchlorid in Anteilen versetzt. Die Temperatur wurde während des Zusatzes unter -Io C gehalten, in der Kälte weitere 2 Stunden gerührt und anschließend langsam auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Das Gemisch wurde weitere Λ Stunden unter Rückfluß erhitzt, über Nacht abgekühlt und vorsichtig in 3 Liter Eiswasser gegossen. Die resultierenden Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht wurde mit einer verdünnten Salzsäurelösung und anschließend mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Methylenchlorid-Schieht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Holzkohle behandelt, filtriert und das Filtrat wurde auf ein kleines Volumen konzentriert. Der so erhaltene resultierende Feststoff wurde filtriert, gewaschen und an der Luft getrocknet. Schmelzpunkt 184 bis 187°C. Die Umkristallisation aus heißem Aceton ergab ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 191°C. Sein NMR Spektrum identifizierte die Verbindung als 3₃6-Bis(2-chloracetyl)aeenaphthen.

Beispiel 2

3,6-Bis[2-(diäthylamino)acetyl]acenaphthen-dihydro-

chlorid ^

Ein Gemisch aus 3o,7 g (o,l Mol) 3,6-Bis(2-c.hloraeetyl)-acenaphthen. loo ml Diäthylamin und 2 g Kaliumiodid wurde in 5oo nil Tetrahydrofuran gelöst und 8 Tage in

+ in 3 1 T^ethylenchloridj
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einer mit Stopfen versehenen Flasche abgestellt. Das gebildete . resultierende Aminsalz wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran" gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum zur Trockne reduziert.. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit Holzkohle behandelt und unter Verwendung von ätherischer Salzsäure angesäuert. Der resultierende Feststoff, der sich bildete, wurde filtriert aus einer Lösung von ■ Methanol und Äther und anschließend aus Methanol-Sthylacetatlösung umkristallisiert, wobei ein hygroskopisches Produkt erhalten wurde, welches wie seine Analyse zeigte, ein Tetrahydrat mit einem Schmelzpunkt von 22o,5 bis

222°C (Zers.) und Ji ^(EtQH)283 war.

max

Beispiel 3

Wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch anstelle des Chloraeetylchlorids die entsprechenden molaren äquivalenten Mengen von Bromacetylbromid, 3~Chlorpropionylchlorid., 4^-Chlorb tyrylchlorid, 5~Chlor-4-methylvalerylchlorid und 5-Chlorvalerylchlorid verwendet, so wurden die folgenden Verbindungen erhalten: 3,6-Bis(2-bromacetyl)acenaphthen, 3j6-Bis(3-chlorpropionyl)acenaphthen, 3_S6-Bis(4-chlorbutyryl)acenaphthen, 3_s6-Bis(5-chlor-4-methylvaleryl)acenaphthen bzw. 3₉6-Bis(5-chlorvaleryl) acenaphthen.

Beispiel H

Wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren gearbeitet-, jedoch anstelle -σοη Diethylamin, die entsprechenden molaren, äquivalenten Mengen von Piperidin, Dimethylamin, Korpholin, Diallylamin und Dibutylamin

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23625Λ2

verwendet ₃ so wurden die folgenden Verbindungen erhaltene 3,6-Bis(2-piperidinoacetyI)acenaphthen-dihydrochlorid, 3,6-Bis[2-(dimethylamine)acetyllacenaphthen-dihydrochlorid, 3,6-Bis(2-morpholinoacetyl)acenaphthen-dihydrochlorid , 3,6-Bi-Sf 2-(diallylamino)acetyl!acenaphthendihydrochlorid bzw. 3 3 6-Bis[ 2- (dibutylamina) aeetyllacenaphthen-dihydrochlorid.

Beispiel 5

Wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch eine äquivalente Menge 3»6-Bis(3-chlorpropionyDaeenaphthen anstelle von 3»6-Bis (2-chloracetyl)acenaphthen verwendet, so wurde als Verbindung 3 j6-Bis£3-(diäthylamino)propionyl3acenaphthendihydrochlorid erhalten.

Beispiel 6

3,6-BisfA-(diäthylamino)butyryl3acenaphthen-dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 36,1 g (o,lo Mol) 3,6-Bis(4-chlorbutyryl)-acenaphthen, 2 g Kaliumiodid, loo ml Diäthylamin und loo ml Tetrahydrofuran wurde in eine Bombe gebracht und 24 Stunden bei 12o°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch filtriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft. Der gekühlte Rückstand wurde in 3oo ml lo^iger Salzsäure gelöst, filtriert und das saure Filtrat mit 2o%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Das so erhaltene resultierende 3j6-Bis[4-(diäthylamino)-butyryl]acenaphthen wurde filtriert und nachfolgend aus Mefchanol-Äthylacetätlösung umkristalisiert.

Wurde nach dem vorstehend genannten Verfahren gearbeitet, jedoch anstelle von 3,6-Bis(4-chlorbutyryl)-

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acenaphthen eine äquivalente Menge .3,"/S-BIs valeryl)äeenaphthen eingesetzt·* so wuräe als Verbindung 3, 6-Bis ji5~(diäthylamino)valery Tlacenäphtheri erhalten*

Wurde im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren, gearbeitet, jedoch anstelle von Diäthylamin die entsprechenden äquimölaren Mengen Von Pyrrolidin, Morpholin, 4-Methylpiperidin und 3-Mefchylpiperidin eingesetzt, so wurden die folgenden 3,6-b is—basischen Ketone von Acenaphthen erhalten: 3,6-Bis^- (JL-£yrralid*inyl)nutyyjXJacenaphthen, 3,6-Bis (4-morpholinobut.yryl-)acenaphthen, 3,6 -Bi s D\ - (4 -methyIp iperiäino ) buibyr.yljijac enapht hen thzw. 3,6-BisZ*4-( 3-methylpiperidino )butyiry^:ac

JBelspiel 7

Bas folgende Beispiel veransichäulieht die Wirksamkeit ■ der erfindungsgemäßen

3o Mätis;e₃ die jeweils etwa 18 bis "2"o g wogein₃ mxrdein ±n. 2 'firuppen, eine Kontrollgruppe mit 2o Tieren land eine Testgruppe mit Io Tieren geteilt. Alle Tiefe wurden mit einer tödlichen Dosis (ALB,- ) von Eneephylo-

behandelt. Die Testgruppe der Tiöre wurde -pfoprjayialctisch unter Verwendung eines parenteralen Gemischesj 'das 3,6-Bis[2-tdiäthylamino>acetyllacenäphthen-dihy^drociha<;orid-tetrahydrat -als Wirkstoff gelost in einer i?7ä3Ssa?£gen Lösung von ö,15 % Hydroxyäthylcellülose enthielt, feehandelt. Das Gemisch enthielt den .Wirkstoff in einer solchen Menge, daß jede Dosierung o,25 ml enthielt₃ die einer Dosis von 25o mg/kg äquivalent ist. Die KontiOllgruppe erhielt subkutan einen Placebo, der das gleiche Volumen an Vehikel, natürlich

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, 3ο -

nicht den Wirkstoff enthielt. Die Beobachtungen über einen Zeitraum von Io Tagen zeigten ein Ende aller Kontrolltiere innerhalb einer Periode von 4 bis 5 Tagen, während die behandelte Gruppe von Tieren eine statistisch längere Zeit überlebte.

Beispiel 8 Herstellung einer Kapsel-Formulierung

Ein illustratives Gemisch für Hart-Gelatine-Kapseln wurde föZgendeirmaßeii hergestellt:

pro Kapsel (a) 3y6-BisX2-Xaiäthylamino)acetyl]-

asenapliifchen-^dihydrochlOrid 2oo mg

Talk 35 mg

Die Formulierung wurde hergestellt, indem man die trockenen Pulver durch ein feinmaschiges Sieb trieb ■und sie gut miteinander vermischte. Das Pulver wurde anschließend in Hart-Gelatine-Kapseln der Nr. O₃ bei einem Nettofüllgewicht von 235 mg pro Kapsel gefüllt.

Auf ähnliche Weise kann eine Weich-Gelatine-Kapsel hergestellt werden, wobei der Talk weggelassen wird. Die Kapsel wird direkt mit dem trockenen 3,6-Bis[2-(diäthylamino)acetyl]acenaphthen-dihydrochlorid-Pulver als Granulat, als Klumpen oder gepresste Tablette unter Verwendung einer rotierenden Form oder Plattenform,in welcher die Weich-Gelatine-Kapsel gebildet wird, gefüllt.

Beispiel 9

Herstellung einer Tabletten-Formulierung

409826/116 Ί

Ein illustratives Gemischt für Tabletten ist folgendes ".-"'" pro Tablette

(a) 3_s6-Bis/2-(dimethylamine)acetyl7-acenaphthen-dihydrochlorid 100 mg

(b) Weizenstärke und granulierte Stärkepaste (10 % Gew./VoI) . .15 mg

(c) Lactose . 33,5

(d) Magnesiumstearat 1,5

Eine-Granulierung wurde hergestellt durch Mischen· der Lactose' mit der Stärke und granulierten Stärkepasfee. Die Granulierung wurde gesiebt und mit 3,6-rBi.s£2-(dimethylamino)acetylOacenaphthen-dihydrochlorid und Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch würde in Tabletten gepreßt, die jeweils 15o ml wogen.

Beispiel Io -

Herstellung einer Formulierung in Form einer Pille

Ein illustratives Gemisch für Pillen besitzt folgende Zusammensetzung:

pro. Pille Ca) 3_s6-Bis(.2-piperidinoacetyl)-acenaphthen-dihydrochlorid ■ loo mg

(b) Stärke,Mais ' _: . 9o mg.

(c) Flüssige Glucose 2o mg »

Die Pillen wurden hergestellt durch Mischen des Wirkstoffes mit Maisstärke, Zusatz der flüssigen Glucose und Bildung einer plastischen Masse durch Kneten. Aus der plastischen-Pillen-Masse wurden die PiIlen.,.ge-. schnitten und geformt. ' " -

40 98 26/ 1 161 ' '

Beispiel 11 Herstellung einer oralen Sirup-Formulierung

Ein 2?>iger (Gewicht/Volumen)-Sirup von 3»6-Bis[4-(diäthylamino)butyryljacenaphthen-dihydrochlorid wurde unter Verwendung üblicher pharmazeutischer Techniken mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Gramm

(a) Feinteiliges 3,6-Bis[4-(diäthylamino)butyryllacenaphthen 2,o

(b) Saccharose . 33 ₅ 3

(c) Chloroform o,25

(d) Natriumbenzoat 0,4

(e) Methyl-p-hydroxybenzoat o,o2

(f) Vanillin o,o4 Cg) Glycerin 1,5 (h) Gereinigtes Wasser ad 100,0 ml

Beispiel 12 ·

3,6-Bis[2-(dialiylamino)acety1]acenaphthen-dihydrochlorid v/urde zur Herstellung eines Tier-Futterkonzentrates, das Io g Wirkstoff pro ο,45^ kg des medizinischen Futters enthielt, mit Sojabohnenmehl gemischt. Dieses vorgemischte Konzentrat kann mit einer gemischten Getreideration verdünnt werden, um ein medizinisches Futter, das 5ο mg 3_S6-Bis[2-(dialiylamino)acetyl^acenaphthen-dihydrochlorid pro o,454 kg des medizinischen Futters enthält, zu erhalten.

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Beispiel 13

Herstellung, einer Streupulv^rf^ormulierimg X dust ing powder formulation) ■

Die folgende Formulierung veranschaulicht 'ein Streu-, pulver (dusting powder) für lokale Verwendung;:

pro Kilogramm :,

(a) 3,6-Bisj;5-(dime thy lamino) valery 1]-. acenaphthen-dihydroehlorid 2o Gramm

(b) Silica-aerogel . ■ ." 980 Gramm

Das Streupulver wurde durch inniges Vermischen der Bestandteile -hergestellt. Das resultierende Gemisch wurde anschließend in geeignete^ Verteiler ^-Gefäße (dispensing Containers) abgepackt.

Beispiel IU - .

Herstellung einer parenteralen Formulierung

Die folgende wässrige Emulsion yeranschaulieht ein nützliches parenterales Gemisch:

j eder ml

enthielt Bestandteile Menge

5o mg 3,6-Bis[5-(diäthylamino)väleryl3-

acenaphthen

loo mg Polyoxyäthylensortitanmönooleat 0,006¹I Natriumchlorid

Wasser für die Injektion, q.s.

Das vorstehend genannte Gemisch würde hergestellt, lh dem man eine Losung von ο,64 g Natriumehlorid in ioo ml

Ι,οοο	g
2,0 οο	g
ο, 128	S
2θ,QOO	ml

Wasser, das für die Injektion geeignet ist, herstellte. Das Pölyoxyäthylen-sorbitanmonooleät wurde mit dem 3,6-Bis[5-(dimethylamino)valeryl]acenapht;hen gemischt und eine ausreichende Menge der Natriumchloridlösung wurde dem Wirkstoff und dem Polyoxyäthylen-sorbitanmonooleat zugesetzt, um 2o ml zu erreichen. Die Lösungen wurden geschüttelt und 2ο Minuten bei llo°C und einem Dampfdruck von 2,08 kg/cm in einem Autoklaven behandelt. Das resultierende Gemisch kann in eine einzelne Ampulle für Mehrfachdosierung oder in 1 ml-Ampullen für Einzeldosierungen verteilt werden.

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Claims (6)

Patentansprüche-: ·

1. 3,6-Bis-basische Ketone von Acenaphthen der Formel

C-A-Y

worin A einen geradkettigen oder yerzweigtkettigen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Y einen Rest der Formeln

(a) -N worin R. und R jeweils ein Wasserstoff*· p atom, einen niederen Alkyirest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, worin die Unsättigung sich in einer an- ' deren Stellung als der 1-Stellung des Alkenylrestes befindet, darstellen,

(b) -N (CH₂) ^ worin η eine ganze Zahl von 4 bis 6

und R, ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyirest mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Benzylrest, wobei der Rest R, an irgendeines der Kohlenstoff atome des heterocyclischen Ringes ge-" " bunden ist, darstellen oder.

(c) -N X worin X ein Wasserstoffatom oder den Rest

NR₁. darstellt, worin Rj. ein· Wasserstoff·<■ atom oder einen niederen Alkyirest mit . 1 bis % Kohlenstoffatomen bedeutet, bedeuten und die pharmazeutisch akzeptablen Salz· derselben.
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2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y der Formel den Rest der Formel

bedeutet und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R, und R jeweils einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben.

4. 3,6-Bisf2-(diäthylainino)acetyl]acenaphthen und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze desselben.

5. 3,6-Bis[2-(dimethylamine)acetyl]acenaphthen und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze desselben.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3_S6-Bis(tü-halogenacyl)acenaphthen der allgemeinen Formel

Ha]-A-C

Il

worin .A einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hai ein Chloratom, Sin Bromatom oder ein Jodatom bedeuten, in einem organischen Lösungsmittel , bei einer Temperatur von -3o°C bis 15O⁰C-, 12 bis 72 Stunden mit einem. Amin der Formel

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23S2542

TsTorirt T die zn Rnstp-vw&fi X amg;eg:efe-erre' Eedeirttixnp: umsetzt; tirid; die dabei
von AcerrapM^tEeai

J^ ikrfciviral.es Hifetel^. geirenQseicBniefe diafcii eirien Gehalt einer* Yeiibimfeng: Eiaefe "itespraeiii J, - als WxrfesfcciFf« .- :;'-;--■

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