DE2359880B2 - Verfahren zur herstellung von 3(s oder r)-hydroxy-1-jod-1-trans-octen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3(s oder r)-hydroxy-1-jod-1-trans-octen

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Description

Die Prostaglandine, eine Gruppe von C20-Carbonsäuren, sind von großem Interesse aufgrund des breiten Spektrums physiologischer Reaktionen, die sie an Tieren und Menschen hervorrufen, selbst in nanomolaren Konzentrationen. Prostaglandin E2 (PGE2) und Prostaglandin F2„ (PGF2J haben besondere Aufmerksamkeit erlangt, da sie physiologische Reaktionen hervorrufen, die eng mit der Reproduktion bzw. Fortpflanzung zusammenhängen. Es wurde z. B. beobachtet, daß die intravenöse Injektion einer gerngen Dosis von entweder PGE2 oder PGF2,, die Uterus kontraktion stimmuliert und daß Prostaglandine in der amniotischen Flüssigkeit vorhanden sind und in dem venösen Blut von Frauen während der Wehentätigkeit. Das legt nahe, daß die Prostaglandine eine wichtige Rolle bei der Geburt spielen können. Andere Beobachtungen der Aktivität von Prostaglandinen und besonders PGF2,, während des Fortpflanzungszyklus von Tieren zeigen, daß dieses Prostaglandin und vielleicht auch andere ein wichtiges Mittel zur Geburtenregelung werden kann.
Zur Herstellung von PGE, haben C. J. S i h et al. eine vollständige stereospezifische Synthese vorgeschlagen (J. Amer. Chem. Soc, 95, 1676 [1973] von C. J. S i h et al.). In dieser Veröffentlichung wurde darauf hingewiesen, daß die Beachtung der Konfiguration während des Verfahrens wesentlich ist, um die gewünschten Produkte zu erhalten. CJ. S i h gibt auch an, daß bei der Synthese von Prostaglandin E2 und dessen Analogen zur Herstellung von PGE1-Reihen die Stereochemie der Asymmetriezentren in 8-, 11- und 12-Stellung des PGE2 Moleküls geregelt wird und durch die Konfiguration der AIkoxy-Funktion an dera C4-AtOm in dem Zwischenprodukt 2 - (6 - Carbomethoxy - eis - 2 - hexenyl)-4(R) - (2 - tetrahydropyranyloxy) - 2 - cyclopenten -1 - on.
Die Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung nachstehend genannter optisch aktiver Verbindungen zum Gegenstand, die zur Herstellung von Prostaglandinen und besonders zur Herstellung von natürlichen Prostaglandinen der E2-, F2-, A2- und B2-Reihen dienen.
Das Verfahren zur Herstellung von 3(S oder R)-Hydroxy-1-jod-l-trans-octen, ist dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Oxo-l-jod-l-trans-octen der fermentativen Reduktion durch Mikroorganismen der Klassen Ascomycetes, Phycomycetes und Fungi Imperfecti unterwirft.
Es hat sich gezeigt, daß die Chiralität an dem Ci5-AtOm in dem PGE2 Molekül asymmetrisch eingeführt werden kann, über eine mikrobiologische Reduktion von l-Jod-l-octen-3-on. Der entstehende LiCu
Das Cuprat wird wiederum mit 2-(6-Carbomeihoxy - eis - 2 - hexenyl) - 4(R) - (2 - tetrahydropyranyloxy)-2-cyclopenten-l-on umgesetzt und das entstehende Produkt der sauren Hydrolyse unterworfen, wobei man den PGE2 Methylester
CO2CH3
OH
OH
erhält, der unter Einwirkung von Rhizopus oryzae in PGE2 umgewandelt wird.
Es hat sich gezeigt, daß Unterschiede bestehen in der Wirksamkeit, mit der verschiedene Arten der Mikroorganismen der oben angegebenen Klassen die erfindungsgemäße Reduktion bewirken. Besonders günstige Ergebnisse konnten erhalten werden mit Hilfe von Penicillium decumbens, Penicillium vinaceusn oder Aspergillus ustus. Die relative Wirksamkeit eines bestimmten Organismus, die Reduktion herbeizuführen, kann leicht mit Hilfe des unten angegebenen Verfahrens bestimmt werden.
Allgemeines Verfahren zur Bestimmung der
Wirksamkeit einer bestimmten Oiganismusart
Sabourauds Agar Schrägen oder andere geeignete Wachstumsmedien auf der Grundlage von Agar werden mit dem Mikroorganismus beimpft. Die beimpften Schrägen werden in einen Inkubator, der auf 25rC gehalten wird, und eine Woche wachsen gelassen. Die Schrägen werden entfernt und 15 cm3 steriles destilliertes Wasser dazugegeben. Die Sporen und das vegetative Wachstum weiden von dem Agar mit einer sterilen Nadel entfernt. Die Suspension wird in einen Kolben gegeben, enthaltend 50 cm3 Sojabohnen-Dextrose-Medium. das unten beschrieben wird, und der Kolben wird in einen Rotationsschüttler in einem Inkubator gegeben, der auf 25° C gehalten und mit 210 UpM 24 Stunden bewegt wird. Nach dieser Anfangszeit (erster Zustand) werden 5 cm3 des submersen Wachstums zu jedem Doppelkolben von drei Medienarten, nämlich Soja-Dextrose, rohe Dextrose, unter der Bezeichnung »Cerelose«, im Handel
IO
erhältlich, enzymatisches Hydrolysat von Milchprotein unter der Bezeichnung »Edamin« im Handel erhältlich und Dextrin-Maiswasser gegeben, deren Zusammensetzung unten angegeben ist. Die Kolben werden in eine Schüttelvorrichtung gegeben, und die Mikroorganismen ungefähr 24 bis 48 Stunden bei 25° C wachsen gelassen. Die Zellen werden dann durch Abzentrifugieren gewonnen.
Inkubation
Die gewonnenen Zellen werden in 50 cm3 ü,033-m Boratpuffer, pH 8,5, in einem 250-cm3-Erlenmeyerkolben suspendiert. Dazu werden 25 mg 3-Oxo-l-jod-1-trans-octen in 1 cm3 Aceton gegeben. Die Inkubation wird bei 25°C auf einen Rotationsschüttler, der sich mit einer Geschwindigkeit von 290 U pm bewegt (2,54-cm-Ausschlag) 19 Stunden durchgeführt.
Extraktion
Nach 19 Stunden werden die Zellen abzentrifugiert und die überstehende Lösung dreimal mit 25 cm3 Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einigen Tropfen Aceton gelöst und durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Silicagel-G-Platten analysiert. Ein geeignetes Lösungsmittelsystem ist Chloroform. Nach der Entwicklung werden die Platten mit 3%igem Cer-sulfat in 3H-H2SO4. besprüht, wobei die Verbindungen als braune Punkte erscheinen.
Es wurden die folgenden Rf-Werte für die interessierenden Verbindungen beobachtet:
Rf = 0,52
Dextrin—Maiswasser
Dextrin 10 g
Maiswasser 80 g
KH2PO4 Ig
NaCl 5 g
Wasser 11
pH 7,0
Autoklav 1,1 kg/cm2 (15 psi), 30 min
Rf = 0,24
40 OH
Die Zusammensetzung der beispielhaft angewandten Nährmedien, die für das oben angegebene Bestimmungsverfahren und die durchgeführten Fermentationen der folgenden Beispiele geeignet sind, ist die folgende:
Soja-Dextrose
Sojabohnenmehl 5 g
Dextrose 20 g
NaCl 5 g
K2HPO4 5 g
Hefe 5 g
Wasser 11
pH 7,0
Autoklav 1,1 kg/cm2 (15 psi), 15 min
Cerelose-Edamin
Cerelose (rohe Dextrose) 50 g ho
Enzymatisches Hydrolysat von
Milchprotein, das unter der
Bezeichnung »Edamin« im
Handel erhältlich ist (Sheffield
Farms Co.) 20 g fts
Maiswasser 5 cm'
Wasser 11
Das vorstehend angegebene allgemeine Verfahren und die Nährmedien sowie die Fermentationsverfahren, die in den folgenden Beispielen angegeben sind, sind nur beispielhaft und können auf verschiedene Weise abgewandelt werden. So können andere Mikroorganismen, die die erfindungsgemäße Reduktion hervorrufen, angewandt werden als die speziell erwähnten. Es können andere Stickstoff- und Kohlenstoffquellen in den Nährmedien angewandt werden als die obenerwähnten. Zum Beispiel können Maismehl, Hafermehl, Fleischextrakt oder andere Proteinhydrolysate oder Saccharose, Glukose, Maltose, Stärke oder Melasse anstelle des Dextrins verwendet werden. Auch können andere Modifikationen, die bei der Fermentation üblich sind, angewandt werden. Die Zeit der Zugabe des Substrats nach der Zugabe des Mediums kann variiert werden; der Anfangs-pH-Wert für die Zugabe und Umwandlung des Substrats kann von ungefähr 5,0 bis ungefähr 7,5 variiert werden, und die Menge des Substrats und die Rührgeschwindigkeit können ebenfalls variiert werden.
Die Struktur der gemäß den folgenden Beispielen hergestellten Produkte wurden mit Hilfe der Ultraviolett-, Infrarot- und magnetischen Kernresonanzspektren und durch die Dünnschichitchromatographie festgestellt.
Beispiel 1
Reduktion durch p. decumbens
Fs wurden Zellen von einer 2-1-Kulturbrühe (5 χ 400 cm3) in 2-1-Erlenmeyerkolben gewonnen und in 2 1 0,025 m Borsäure-Borax-Puffer-Lösung suspendiert. Die Zellsuspension wurde in vier gleiche Anteile geteilt, von denen jeder in einen 2-1-Erlenmeyerkolben gegeben wurde. Ein Gramm 3-Oxo-l-jod-1-trans-octen wurde in 40 cm3 Aceton gelöst und die entstehende Lösung gleichmäßig in vier Kolben verteilt. Die Zellsuspension wurde 19 Stunden mit 290 UpM geschüttelt. Die Zellen wurden abzentrifugiert (16 000 g, 15 min); die überstehende Flüssigkeit wurde dreimal mit 31 Chloroform extrahiert. Die entfernten Zellen wurden in vier Kolben (die für die Reduktion verwendet wurden) suspendiert durch Zusatz von 250 cm3 destilliertem Wasser zu jedem Kolben, und anschließend wurden die Kolben heftig auf einen Rotationsschüttler geschüttelt und die entstandene Suspension durch Zentrifugieren getrennt. Nach Entfernung des Chloroforms und etwaigem Äthylacetats wurden beide Reste zusammengegeben und auf eine 2 χ 21 cm Chromatographie-Säule mit Aluminiumoxid aufgebracht. Die Säule wurde mit 300 cm3 10% Äthylacetat-Benzol und anschließend 300 cm3 30% Äthylacetat-Benzol eluiert und 4 cm3 Fraktionen aufgesammelt. Die Fraktionen 42 bis
'5
102 wurden als Reduktionsprodukt aufgefangen und ergaben 104 mg des gewünschten 3(S)-Enantiomer.
([«]'/: +7,5 (C, 3,69 in MeOH))
Beispiel 2
Reduktion durch p. Vinaceum
Das Reduktionsverfahren war das gleiche wie im Beispiel l,mit der Ausnahme, daß
a) die Zellen von 21 Kulturbrühe (4 χ 500 cm3 in 2-1-Kolben) gewonnen und in 2 1 0,033-m Borsäure-Borax-Puffer suspendiert wurden,
b) die beim Schütteln entstandene Emulsion aufgebrochen wurde, indem sie durch ein Celitkissen in einem Büchner-Trichter geleitet wurde,
c) die Säulengröße 2 χ 20 cm war und 5,2-cm3-Fraktionen aufgefangen wurden. Die Fraktionen 27—70 wurden zusammengegeben und als Reduktionsprodukt angesehen. Man erhielt 100 mg des gewünschten 3(S)-Enantiomeren.
([„]*' = +7,56 (C, 5,86 in MeOH))
B e i s ρ i e 1 3
Reduktion durch A. Ustus
Das Reduktionsverfahren war das gleiche wie im Beispiel 2,mit der Ausnahme, daß 6,5 cm3 Fraktionen aufgefangen wurden. Die Fraktionen 16—36 wurden als Reduktionsprodukt zusammengegeben und ergaben 120 mg des gewünschten 3(R)-Enantiomeren.
([α]? = -8,04(C, 5,97MeOH))
35
In den folgenden Beispielen ist nicht angegeben, ob das 3(S)- oder 3(R)-Enantiomere als Reduktionsprodukt erhalten worden ist. Die optische Form des Produktes kann leicht durch übliche Verfahren zur Bestimmung der optischen Rotation bestimmt werden. In den folgenden Beispielen ist, wenn keine Mikroorganismusklasse angegeben ist, der angegebene Mikroorganismus einer der Klasse Ascomycetes.
Beispiele 4—83
45
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde mit jedem der in der folgenden Tabelle angegebenen Mikroorganismen wiederholt. Die angegebenen Mikroorganismen sind bei der Northern Regional Research Laboratory (NRRL), Peoria, Illinois hinterlegt, und die entsprechende NRRL-Identifikationsnummer ist für jeden Organismus angegeben. In allen Fällen wurde eine Reduktion zu dem gewünschten 3(S- oder R)-Hydroxy-l-jod-l-trans-octen erzielt.
Beispiel Organismus
Y 32 Endomyces verualis
Y 4798 Geotrichum candidum-Moniliales
Y 25 Endomycopsis fibuli
Y 317 Rhodotorula aurantiaca-
Moniliales (F. I.)
Y 11 Candida lipolytica-Moniliales
(F. 1.1
60
Beispiel Organismus
10 Y 114 Pichia aleoholophila
Π YlOO Oidium lactis-MonilialeE (F. 1.)
12 Y 320 Rhödotorura pallida
13 Y 366 Hansemula saturnus
14 Y118 Candida guillermondii
15 Y 87 Torulopsis pulcherrima-
Moniliales (F. I.)
16 YlOIl Saccharomyces acidifaciens
17 Y 974 Saccharomycodes ludwigii
18 Y 1678 Hansemuia silvicola
19 Y 1798 Hansemula angusta
20 Y 1938 Endomycopsis chodati
21 Y 750 Candida curvata
22 Y 2345 Saccharomyces carlsbergensis
23 Y 12752 Saccharomyces pastorianus
24 Y 5952 Pichia membranaefaciens
25 EMC-3 Candida utilis
26 1752 Gliocladium vermoeseni
27 1587 Stysanus fimetarius-Moniliales
28 1697 Theilavia sepedonium
29 1673 Dematium pullulans
30 1695 Stachybotrys lobulata-Moniliales
31 1669 Chaetomium globosum
Sphaeriales (Ascomycetes)
32 1588 Trichothecium voseum-
Moniliales (F. 1.)
33 4087 Mucor hiemalis ( + ) Mucorales
(Phycomycetes)
34 2286 Rhijopus arrhizus Mucorales
(Phycomycetes)
35 1860 Scopulariopsis constantini-
Moniliales (F. I.)
36 2284 Fusarium moniliforme-Moniliales
37 2208 Haplographium chlorocephalum-
Moniliales (F. 1.)
38 2238 Heterocephaium aurantiacum-
Moniliales (F. 1.)
39 1085 Gliocladium roseum (F. I.)
40 1982 Memnoniella echinata-Moniliales
41 10045 Trichoderma viride-Moniliales
42 4663 Stysomus stemonites (F. I.)
43 49137 Cephalosporium sp.-Moniliales
44 6737 Septomyxa offinis Melanconiales
45 5358 Zygorhynchus sp. Mucorales
(Phycomycetes)
46 5056 Aspergillus janus Moniliales
47 4326 Cephalothecium roseum-
iF I \
59 880
Fortsetzung
Beispiel Organismus
48 874
49 79
50 707
51 888
52 973
53 447
54 849 A
55 1074
56 877
57 1839
58 1852
59 2020
60 2254
61 2077
62 2245
63 2031
64 2240
65 5353
66 4103
5^6
Penicillium caseicolum-Moniliales
Aspergillus chevalieri-Moniliales
Penicillium javanicum-Moniliales
Penicillium lanoso-coeruleum-
Moniliales (F. l.)
Penicilüum expansum-Moniliales
Aspergillus oryzae-Moniliales
Penicillium roqueforti (white
mutant) Moniliales (F. 1.)
Penicillium diversum var. aureum
Penicillium camemberti (F. 1.)
Mucor rammannianns Mucorales
(Phycomyutes)
Aspergillus ustus var. laevis (F. 1.)
Penicillium duclauxi (F. 1.)
Aspergillus clavatus (F. 1.)
Penicillium thomii (F. 1.)
Penicillium simplicissimum (F. 1.)
Penicillium claviforme (F. 1.)
Aspergillus violaceus (F. 1.)
Aspergillus kanafawaensis (F. 1.)
Gliocladium roseum-Moniliales
Aspergillus janus (F. I.)
Beispiel Organismus Penicillium expansum (F. 1.)
5 68 5557 Mucor ramomianius Mucorales
69 5354 (Phycomycetes)
Gliocladium catenulatum-
70 4896 Moniliales (F. I.)
AUernaria tenuis-Moniliales
10 71 5058 (F. 1.)
Mycotypha sp.-Moniliales (]". 1.)
72 Myc. Penicillium caseicolum (F. I.)
73 4026 Penicillium granilatum (F. 1)
74 4084 Penicillium roqueforti (F. I.)
75 5180 Mycotypha microspora (F. I..)
76 684 Gliocladium roseum (F. 1.)
77 1085 Paecilomyces varioti-Moniliales
20 78 1118 (F. 1.)
Mucor genevensis Mucorales
79 1407 (Phycomycetes)
Paecilomyces varioti = 1118(F. 1.)
80 1282 Aspergillus fumigatur (F. l.)
25 81 163 Aspereillus mmigatus mut. helvola
82 174 (F. l.f
Aspergillus fischeri (F. 1.)
83 181
Es ist selbstverständlich, daß Variationen in den Mengenverhältnissen und Mengen der Reaktionsteilnehmer die Ausbeute an den gewünschten Produkts ten günstig oder ungünstig beeinflussen können, und es ist selbstverständlich, daß die Mengenverhältnisse und Mengen der Reaktionsteilnehmer, die in den vorstehenden Beispielen angegeben sind, nicht kritisch sind, um die gewünschten Produkte zu erhalten

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Hei stellung von 3(S oder R)-Hydroxy-l-jod-1-trans-octen, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Oxo-l-jod-1-trans-octen der fennentativen Reduktion durch Mikroorganismen der Klassen Ascomycetes, Phycomycetes und/oder Fungi Imperfect unterwirft.
    stereospezifische Jodalkohol wird dann umgewandelt in den Äthoxyäthylester.
    JVvW
    OCHOCH2CH3
    CH3
    der mit zwei Mol Äquivalent tert.Butylli»hium behandelt wird, zur Bildung der Vinyllithiumverbindung und mit tri-n-Butylphosphin-Kupfer-jodid-Komplex. wobei man das folgende Cuprat erhält:
    15
DE19732359880 1973-11-12 1973-11-30 Verfahren zur Herstellung von 3(S oder R)-Hydroxy-l-jod-t-trans-octen Expired DE2359880C3 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
US411773A US3868306A (en) 1973-11-12 1973-11-12 Method for preparing 3(s or r)-hydroxy-1-iodo-1-trans-octene
US41177373 1973-11-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2359880A1 DE2359880A1 (de) 1975-05-15
DE2359880B2 true DE2359880B2 (de) 1976-09-02
DE2359880C3 DE2359880C3 (de) 1977-09-22

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US3868306A (en) 1975-02-25
JPS5077590A (de) 1975-06-24
CA998346A (en) 1976-10-12
DE2359880A1 (de) 1975-05-15

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