DE1768513A1 - Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten Steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten SteroidenInfo
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Description
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 20.5.1968 Kl/Ax/Hz
27. Doshomachi 2-chome. Higashl-ku, Osaka (Japan).
;rfahren 3ur_Herstellung_von_un.gesättiBten_Steroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Steroiden, insbesondere zur Herstellung von
Verbindungen, die einen am 13ß-Kohlenatoffatom substituierten
17a-Hydroxy-8,14-seoogona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14-onkern
enthalten, unter Verwendung von Mikroorganismen, die zu den Gattungen Kloeokera und Saooharomyces gehören.
Von Miki, einem der Erfinder, und seinen Mitarbeitern wurde gefunden, daß die Verbindungen, die einen am 13ß-Kohlenstoffatom
substituierten 17oc-Hydroxy-8, H-secogona-1,3,5(10) ,9
(11)-tetraen-14--onkern enthalten (nachstehend auoh als Verbindung
(II) bezeichnet), als razemische Verbindungen aus Verbindungen, die einen am 13-Kohlenstoffatom substituierten
8,14-Seoogona-1,3*5(10,9(11)-tetraen-14,17-dionkern enthalten
(nachstehend auoh als Verbindung (I) bezeichnet), mit Hilfe eines Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, erhalten
werden können. Um die Verbindung zu erhalten, die einen am 13ß-Kohlenstoffatom substituierten 17u-Hydroxy~8,14-secogona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14-onkern
enthält, muß daher die optische AufiS&kfce^ifcn einer geeigneten vorgenommen
werden.
Bekannt auf diesem Gebiet ist die belgische Patentschrift;
686 841, die ein Verfahren zur Herstellung von 3-I»i6thoxy-17u-hydroxy-8,14-seooöatra-1
i3»5(1O,9p1} -tetraeri · H-on
109817/1976 SADORIG1NA1.
aus 3~Methoxy-8,14-seeoöstra-1,3,5( 10) ,9( 11)-tetraen-H, 17-dion mit Hilfe eines Stammes von Astrobaoter simplex beschreibt. Bei diesem Verfahren werden jedoch gleichzeitig
vergleichbare Mengen des Enantiomereη gebildet, so daß eine weitere umständliche Behandlung durch wiederholte fraktionierte Kristallisation zur Reinigung der 17a-Verbindung er
forderlich ist. Dies hat eine niedrige Ausbeute zur Folge«
Hauptgegenstand der Erfindung ist demgemäß ein neues, großtechnisch durchführbares Verfahren zur Herstellung der Ver
bindung (II) unmittelbar aus der Verbindung (I) in guter Ausbeute. Das Verfahren ist daduroh gekennzeichnet, daß
man einen Mikroorganismus, der zu den Gattungen Kloeckera oder Saccharomyoes gehört, kultiviert, die hierbei erhaltene
Kultur mit einer Verbindung zusammenführt, die einen am 13-Kohlenstoffatom substituierten 8,H-Secogona-1,3,5(10),9
(11)-tetraen-14,17-dionkern enthält, und das gewünschte Produkt aus dem Reaktionsgemisoh abtrennt.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung (I) kann einen Substituenten am 13-Kohlenstoffatom und einen oder
zwei andere Substituenten aus der aus Sauerstoffgruppen,
Halogengruppen und niederen Alkylresten bestehenden Gruppe beliebig in den Stellungen 1, 2, 3, 4, 6» 7, 11, 12, 15 und
16 enthalten. Als Sauerstoffgruppen kommen beispielsweise
Hydroxylgruppen, niedere Acyloxygruppen mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
und Alkoxygruppen mit je 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in Frage. Als Halogengruppen kommen beispielsweise
Fluor und Chlor in Frage. Geeignete niedere Alkylreste sind
beispielsweise geradkettige oder ringförmige, wenig Glieder
enthaltende Reste mit je 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Diese
Reste können durch Sauerstoffgruppen substituiert sein·
Als Substituent am 13-Kohlenstoffatom kann beispielsweise
ein Aakylrest, ZoB0 Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, ein Arylrest,
z.B. ein phenylrest, ein jftralkylrest, z.B. Benzyl,
Phenäthyl, l'henylpropyl usw., stehen,,
10 9 8 17/19/8
Als typische Beispiele der Ausgangsverbindungen für das Verfahren, gemäß der Erfindung seien genannt:
8,14-Secoöstra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14,17-dion,
3-Methoxy-8,14-secoöstra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14,17-dion,
3-iithoxy-8,14-secoöstra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14,17-dion,
3-kethoxy-13-äthy1-8,H-eeoogona-1,3»5(10),9( 11)-tetraen-14,17-dion,
3-Äthoxy-13-äthyl-8,14-seeogona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14,17-üion,
3-Methoxy-13-isopropyl-8,14-secogona-1,3,5(10),9(11)tetraen-14,17-dion,
3-Äthoxy-13-isopropyl-8,14-secogona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14»17-äion,
3-Benzyloxy-8,14-seeoöstra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-H,17-dion,
3~Methoxy-13-benzyl-8,14-secogona-1,3,5(10) , 9(11) -tetraen-14,17-dion,
3-Athoxy-13-benzyl-8,14-secogona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14,
17-dion, 3-I.iethoxy-13-piienyl-8,14-secogona-1,3,5(10) ,9(11)-tetraen-14,17-dion,
3-iithoxy-i3~phenyl-8,14-secogona-1,3,5(10),9(11) -tetraen-14,17-dion,
2,3-Dimethoxy-13-äthyl-8,14-secogona-1,3,5(10),9(11)tetraen-14,
17-dion, 3-IvIethoxy-6-methyl-8,14-secob'stra-1,3,5(10) , 9( 11) -tetraen-14,17-dion,
3-liethoxy-6,6-dimethyl-8,14-seeoöstra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14,17-dion,
Zu den Iuikroorgsnismen, die für das Verfahren gemäß der Erfindung
verv«endet werden können, gehöret) IUoeckera magna,
Kloeckera jensenii, Kloeokera africana, i^loeckera javanica,
Kloeckera antillarum, Kloeckera apiculata, Kloeckera corticis,
Eloeekera lafarii, Kloeckera brevis, jloeckera
fluorescens, Kloeckere eantacruzensis, !,loeckera willi,
y&ccharomyces exieguua, Saccharoniyces acidifaciens,
Saccharon.yces bnyanus, 3accharoni,yceE oeijevi t: j ae, Saccharoriijoea
delbrueckii, ciaccharoiiiycea 1 'ow-cütn.; i ;j, .jaccharomyces
s uijd oaceharoffiycen m&ngihi.
H) 9 B 1 7 / 19 7 ß
Man läßt einen Mikroorganismus, der zu den Gattungen Kloeckera oder Saccharomyces gehört, oder eine Kultur dieses
Mikroorganismus auf eine Ausgangsverbindung (I) einwirken, wodurch diese Verbindung in die gewünschte Verbindung (II)
umgewandelt wirde
Im allgemeinen wird der asu verwendende Mikroorganismus in
üblicher Weise kultiviert· Nach der Abtrennung des Mikroorganismus
von der Kulturbrühe oder ohne diese Abtrennung wird die Ausgangsverbindung (I) mit dem Mikroorganismus
zusammengeführt. Es ist ferner zweckmäßig, den Mikroorganismus auf einem Kulturmedium zu kultivieren, das das Ausgangsmaterial
enthält, wodurch sowohl die Kultivierung des Mikroorganismus als auch die Reduktion der Ausgangsverbindung
(I) gleichzeitig erfolgen.
Für das Wachstum der genannten Mikroorganismen werden Nährmedien verwendet, die Kohlenstoff- und Stickstoffquellen,
die von den Mikroorganismen assimilierbar und verwertbar sind, und anorganische Salze, verschiedene Vitamine und
Aminosäuren usw. enthalten. Im einzelnen eignen eich als Kohlenstoffquellen beispielsweise Glucose, Saccharose,
Dextrin, Glycerin usw. und als Stickstoffquellen beispielsweise organische stickstoffhaltige Materialien, wie Pepton,
Fleischextrakt, Kasein, Maisquellwasser, Trockenhefe und Hefeextrakt, und anorganische stickstoffhaltige Materialien,
wie Ammoniumnitrat, Ammoniumphosphat, Ammoniumsulfat, Natriumnitrat
u. dergl.
Beispiele der oben genannten anorganischen Salze sind Kaliumsulfat
und Magnesiumsulfat. Die Nährstoffe, die das Wachstum des Mikroorganismus begünstigen, werden in geeigneten
Mengenanteilen in einem Kulturmedium verwendet.
Die Kultivierung kann beliebig als stationäre Kultur, Jehhttelkultur
und bubmerskultur unter Bewegung und bei ii
erfolgen«
1 Π 9 H 17/19 7 ß
Die Ausgangsverbindung (I) kann entweder zu Beginn der Kultivierung
oder in einer geeigneten Phase im Verlaufe der Kultivierung kontinuierlich oder in Abständen oder auf einmal
zugesetzt werden· Die Verbindung (i) kann in Form eines
feinen Pulvers oder als Lösung.oder Suspension in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, Äthanol, Äthylenglykol,
Propylenglykol, Dimethylformamid, Dioxan u. dergl., mit oder ohne Zusatz eines oberflächenaktiven Mittels verwendet
werden.
Die durch die Kultivierung erhaltenen Mikrobienzellen oder
die daraus abgetrennten reduzierenden Enzyme können in einer Pufferlösung von geeignetem p^-Wert und geeigneter Ionenstärke
oder in Wasser suspendiert und dann mit der Ausgangsverbindung zusammengeführt werden, um diese zu reduzieren.
Die Reaktion verläuft gewöhnlich bei einem pH-Wert von etwa
2 bis 11 und bei einer Temperatur zwischen etwa 10 und 500C,
vorzugsweise zwischen etwa 25 und 4-00C, für eine Dauer von
etwa 2 Tagen. Die optimalen Bedingungen variieren jedoch mit Faktoren, wie den umzuwandelnden Ausgangsverbindungen und
zu verwendenden Mikroorganismen, und es ist zweckmäßig, in" jedem Einzelfall die optimalen Bedingungen zu wählen.
Das Produkt, das einen 13ß-substituierten 17a-Hydroxy-8,14-secogona-1,3f5(1O),9(11)-tetraen-H-onkern
enthält, reichert sich im Reaktionsmedium an und kann nach verschiedenen Methoden davon abgetrennt werden. Diese Abtrennung kann beispielsweise
durch Adsorption an einem geeigneten Adsorptionsmittel, z.B. Aluminiumoxyd, Aktivkohle usw., und anschließende
Elution mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, oder durch Ausnutzung des Unterschiedes im
Verteilungskoeffizienten zwischen zwei Flüssigphasen beispielsweise
bei der Gegenstromverteilung oder nach üblichen chromatographisohen Methoden erfolgen.
Eine in der oben beschriebenen Yifeiae hergestellte Verbindung
mit einem am 13-Kohlenstoff substituierten 17u-Hyctroxy-
109817/1976
8AD ORIGINAL
8, H-secogona-1,3»5( 10) , 9( 11)-tetraen-H-onkern kann in
östron und andere 19-nor-Steroide beispielsweise nach dem
"Verfahren umgewandelt werden, das in "Chemistry and Industry"
1966, Seite 1340, beschrieben ist. Beim Verfahren gemäß der Erfindung wird die gewünschte Verbindung (II) in hoher Ausbeute
aus der Ausgangsverbindung (I) gebildet. Da ferner das Endprodukt im Gegensatz zu dem durch die genannte Reduktion
mit einem Metall erhaltenen Produkt als optisch aktive Substanz erhalten wird, entfällt das komplizierte Verfahren
Aufspaltung in optisch aktive Verbindungen der scs. Das Verfahren gemäß der -Erfindung
ist somit für die Großherstellung sehr vorteilhaft.
Zur Zeit bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden in den folgenden Beispielen beschriebenf in denen die Prozentsätze
auf Gewicht/Volumen bezogen sind. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
Bin flüssiges Medium (pH 5>8), das 40 Raumteile eines aus
0,3% Hefeextrakt, 0,5$ Pepton, 0,2$ Maisquellwasser, 1,5$
Glucose und 1,5$ Saccharose bestehenden Mediums enthält,
-wird mit einer Platinöse einer 7 Tage-Schrägkultur von Kloeckera magna (ATCC-20109) beimpft und 2 Tage bei 280C
unter Schütteln kultiviert. Nach der Kultivierungsdauer wer den 0,8 Raumteile Äthanol zugesetzt, das 0,02 Gew.-Teile
3-Methoxy-8,H-secoöstra-1,3,5(10) ,9( 11)-tetraen-14,17-dion
enthält. Die Kultivierung wird weitere 2 Tage bei 280C als
Schüttelkultur fortgesetzt. Die erhaltene Kulturbrühe wird dann zweimal mit einer äquivalenten Menge Äthylacetat ausgeschüttelt.
Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird
der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen.
Aus dem mit Benzol-Aceton (9*1) erhaltenen Eluat wird das
gewünsohte Reduktionsprodukt in reiner Form erhalten. Das
Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Äthanol gelost. Die Messung der Rotationsdispersion der Lösung er-
1 0981 11 1 976
gibt einen negativen a^-Wert und eine positive Cotton-Effektkurve
(erster Peak=33O m «.) in Übereinstimmung mit den Werten
für 3-Methoxy-8,14-secoöstra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17aol-H-ono
Das Infrarotspektrum der Verbindung zeigt Absorptionsbanden, die für Hydroxyl und Keton charakteristisch sind.
Eine Kultivierung im großen Maßstab wird durchgeführt, um die physikalisch-chemischen Eigenschaften des oben genannten
Reduktionsprodukts zu ermitteln. 2000 Raumteile einer flüssigen Mediums, das 0,3$ Hefeextrakt, 0,15$Pepton, 0,2$ Maisquellwasser,
50A Glucose und 5$ Saccharose enthält, werden mit
25 Raumteilen einer 2 Tage-Kultur von Kloeckera magna (ATCC-20109)
beimpft. Das beimpfte Medium wird 48 Stunden bei 280C bebrütet, worauf 40 ml Äthanol zugesetzt werden, das
1 Gew.-Teil 3-Methoxy-8,14-secoöstra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14,17-dion
enthält. Die Kultivierung wird weitere 49 Stunden fortgesetzt. Nach dieser Zeit wird das Reaktionsprodukt
mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird durch Chromatographie an einer SiIicagelsäule gereinigt. Das Produkt
wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,42 Gew.-Teile 17u-Hydroxy-3-methoxy-8,14-secoöstra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14-on
als farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 102 bis 104°C erhalten werden.
Elementaranalyse t G H
Berechnet für C19H24O3 75,97# 8,05#
Gefunden: 76,O5# 7,95$
0,15 Gew„-Teile (Decimal naught one five part) werden in
2 Raumteilen Methanol gelöst. Zur lösung werden 0,5 Raumteile konzentrierte Salzsäure gegeben« Die Lösung wird etwa
1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Rotationsdisperaionskurve des erhaltenen Itingprodukts ist identisch mit derjenigen von
3-Lethoxy-1,3,5,8,14-östrapentaen-17u-olo
1 0 9 8 1 7 / 1 9 7 6
BAD ORIGINAL
Auf die in Beispiel 1 "beschriebene v/eise wird eine Lösung
von 0,020 Gew.-Teilen 3-Methoxy-8,H-secoöstra-1,3>5(10),9
(11)-tetraen-14,17-dion in 0,8 Raumteilen Äthanol zu 80 Raumteilen einer 2 Tage-Kultur von Kloeckera jensenii (ATCC-
20110) gegeben, worauf die Reaktion 48 Stunden bei 280G
durchgeführt wird. Das Reaktionsprodukt wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt durch Säulenchromatographie an .
Silicagel gereinigt.
Die Messung der Rotationsdispersion des erhaltenen Produkts in Äthanol ergibt einen negativen α ,.-Wert und eine positive
Gotton-Effektkurve (erster Peak=329 mja).
Auf die in. Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine Lösung
von 0,020 Gew.-Teilen 3-Methoxy-8,H-secoöstra-1,3,5(10),9
(11)-tetraen-14,17-dion in 0,8 Raumteilen Äthanol mit 80
Raumteilen einer 2 Tage-Kultur von Kloeckera africana (ATCC-
20111) 48 Stunden umgesetzt» Nachdem die Bildung der gewünschten Verbindung durch DünnschichtChromatographie bestätigt worden ist, wird das Reaktionsprodukt durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt.
Das erhaltene reine ölige Produkt wird in Äthanol gelöst.
Die Messung der Rotationsdispersion der Lösung ergibt einen negativen α -ß-Wert und eine Cotton-Effektkurve (erster Peak=
329 nyu) ■>
Auf die in Beispiel 1 beschriebene l/eise wird eine Lösung
von 0,020 Gew.-Teilen 3-k"ethoxy-8, H-secoöstra-1,3,5( 10) ,9
(11)-tetraen-14,17-dion in 1,6 Kauinteilen ethanol zu 80
Itaumteilon einer 2 Tage-Kultur von Kloeckera javanica (ATGC-
20112) ^e^eben, woruuf'die Reaktion 48 Stunden durchgeführt
v/ird. Ijaei) dieser .■ eit wird das Reak tionnprodukt mit Äthylaeetut
extrahiert, \h-.v r,vx tr.-.K t wird durch U;i.u.l enehronurter,r::q)hie
an Jiii uar.eJ. {.ore j ti j t'-,t..
1 Π 9 'Ί 17/1 9 r R
BAD ORIGINAL
Die Messung der Rotationsdispersion des Produkts in Äthanol
ergibt einen negativen Γα] D-Y/ert und eine positive Gottoneffektkurve
(erster Peak = 329 m m)·
Auf die in Beispiel 1 beschriebene V/eise wird eine Lösung
von 0,020 Gew.-Teilen 3-Methoxy-8, H-aecoöstra-1,3» 5( 10) ,9
(11)-tetraen-H, 17-dion in 0,8 Haumteilen Äthanol zu 80
Raumteilen einer 2 Tage-Kultur von Saccharomyces exiguus (ATCC-20113) gegeben, worauf die Reaktion 48 Stunden durchgeführt
wird. Nachdem die Bildung der gewünschten Verbindung durch Dünnschichtchromatographie bestätigt worden ist, wird
das Produkt durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Das erhaltene reine Produkt wird in Äthanol gelöst.
Die Messung der Rotationsdispersion der Lösung ergibt einen negativen QtJ0-Wert und eine positive Cotton_Effektkurve
(erster Peak = 330 m /α) »
Auf die in Beispiel 1 beschriebene V/eise wird eine Lösung von 0,020 Gew.-Teilen 3-Methoxy-13ß-äthyl~8,14-secogona-1»3,5(10)
,9(11)-tetraen-H, 17-dion in Äthanol zu 40 Raumteilen einer 2 Tage-Kultur von Kloeckera magna (ATCC-20109)
gegeben, worauf die Reaktion 2 Tage bei 280C unter Schütteln
durchgeführt wird. Das Reaktionsprodukt wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt durch Dünnschichtchromatographie
untersucht.
Das Produkt wird in 4 Raumteilen Methanol gelöst. Die lösung wird mit 0,5 Raumteilen konzentrierter Salzsäure 1 Stunde
am Rückfluß erhitzt, so daß Ringschluß stattfinden kann.
Die Messung der Rotationsdispersion die'ses Produkts ergibt
eine negative flache Kurve, ein Zeichen, daß es sich bei dem Produkt um 3-Methoxy-13ß-äthyl-8,H-secogona-1,3.5(10),
9(11)~tetraen-14-on-17cx-ol handelt.
10981 7/ 1976
Claims (10)
1) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die einen a.;
toffdor: substituierten 17c--Hydroxy-8, 1 '!-3ee\.L c^a
j9(li)-te":;raen-l4-onker:i enthalten, dadurch ;_;elcani:
zeichnet, daß man eine Hefe oder eine Kultur diese..· _ Hofe
mit Verbindungen, die oineri am Iv^-Xchlenstoffatc: ^r03situierten 8,14-Seec ^ona-i,5,5(ic),-'(il)-tetraen-14,:.ydionkern enthalten, ir. Berührung, bringt und das i_nv. äiujohtc Produkt aus de.·.. Rsakti-i:s£emisch abtrennt.
mit Verbindungen, die oineri am Iv^-Xchlenstoffatc: ^r03situierten 8,14-Seec ^ona-i,5,5(ic),-'(il)-tetraen-14,:.ydionkern enthalten, ir. Berührung, bringt und das i_nv. äiujohtc Produkt aus de.·.. Rsakti-i:s£emisch abtrennt.
2) Verfahren naoh AnGpruch 1, daclu:.-3a rjekenmiieichne.;, flz.Ll ..?....
Hefe der Gattung irLoe^-iera einsott;>.
^) Verfahren nach Anspruch·!, dadurch fjehenn?eichner, <~.z.2 ...a.i
Hefe der Gattung 3'wCcharo:.:-yces einsetzt.
4) Verfahren nach Anspruch 2, cladurc! gekennzeichnet, da:';: ,.a,.
Hefe der Art Kloeohera iaa^na, Eloeokera jensenii, IQoeclzera
africana und Kloeclcera javanioa ei:isec2t.
!5) Verfahi'en nach Anspruch 5* dadurch ^kennzeichnen, ua,? -au
f Hefe Saccharo;.-.yces exiguus einsetzt.
6) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, ds.:' r..an
als Hefe Kloeclcera raagna ATCC-20109 einsetzt,
7) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß l-ian
als Hefe Kloeckera jensenii ATCC-20110 einsetzt.
8) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, da:.· ::an
als Hefe Kloeckera africana ATCC-20111 einsetzt.
9) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daj u;an
als Hefe Kloeckera javanica ATGG-20112 einsetzt.
109817/1976
BAD ORIGINAL
lo) Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man
als Hefe Saccharomyces exiguus ATCC-2OI1J>
einsetzt.
10 9 817/197 6
. ; BAD
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