DE2357815A1 - Mikrobiologische reduktion von 11-hydroxy-15-ketoprostaglandin-zwischenprodukten - Google Patents

Mikrobiologische reduktion von 11-hydroxy-15-ketoprostaglandin-zwischenprodukten

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Description

RECHTSANWÄLTE O *3 C 7 Q 1 C
DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL Z O O / ö I O ALFRED HOiP0EnCR
DR. JUR. r ι:"..,-;·;=. ". H.-j. WOLFF ^n
dr. JUK. ν .r-j.-L-u. Xu. 30. OW. 1973
T- tiA ί; < F 'J 2 T A rA tAAl N - HOCHST
Unsere Nr. 18 966 Pr/br
G.D. Searle & Co.
Skokie, 111,, V.St.A.
Mikrobiologische Reduktion von ll-Hydroxy-15-ketoprostaglandin-Zwischenprodukten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur stereoselektiven Reduktion der 15-Ketofunktion von ll-Hydroxy-15-ketoprostaglandinen zu den 15-Hydroxy-stereoisomeren, so daß die 11- und 15-Hydroxygruppen in dem dabei entstehenden Produkt in der stereochemischen cis-Stellung zueinander stehen. Diese Umwandlung wird mikrobiologisch durch die Wirkung von Flavobacterium sp. NRRL B-5641 bewirkt. Kulturen dieses Mikroorganismus können von der A„R.S. Culture Collection, I815 North University Street, Peoria, Illinois 6l6043 U.S.A.3 erhalten werden.
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Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in einem Verfahren zur stereoselektxven Reduktion von dl-ll-Hydroxy-9,15-dioxoprosta-8(12),13-diensäure zu dl-cis-11,15-Diiiydroxy-9-oxoprosta-8(12 ) , 13-diensäure. Das Produkt dieser mikrobiellen Reduktion ist ein Schlüsselzwischenprodukt für die Herstellung von dl-lla^lSCSj-Dihydroxy-9-oxoprostansäure, die eine biologische hypotensive Wirkung zeigt, die von derjenigen des Dihydro-PGE^, wie es in der US-PS 3 696 144 angegeben wird, verschieden ist.
Das nachstehende Schema I erläutert die durch das erfindungsgemäße Verfahren erzielten Umwandlungen und die Eignung der dadurch hergestellten Produkte als Zwischenprodukte für andere Verbindungen.
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._ Schema, ij?·
Mikr obiolQgis che
"Kat aly t ί s clie.: Re'düict ion
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Die erfindungsgemaße bestimmte mikrobielle Umwandlung unterscheidet sich von der chemischen als auch von anderen mikrobiellen Reduktionen. Bei der chemischen Reduktion, wie sie in US-PS 3 696 ikk beschrieben ist und wobei typischerweise Natriumborhydrid verwendet wird, entsteht ein Gemisch aus racemischen cis-ll,15-Dihydroxy- und trans-ll,15-Dih.ydroxy-Verbindungen, wie in Schema II ge-
wird.
Schema II
Chemische'
Reduktion
CO2K
HO
Ein breites Spektrum an Mikroorganismen bewirkt die stereoselektive trana-Reduktion von ll~Hydroxy-9,15~dioxoprosta-8(12),13-diensäure, wie in US-PS 3 687 8II beschrieben wird. Beispielsweise bewirken Pseudomonas sp. NRRL B-3875, Anthrobacter sp. NRRL B-3873, Flavobacterium sp. NRRL B-3874 und Rhodotorula glutinis sp. NRRL "Y-842 trans-Umwandlung, wie in Schema III gezeigt wird.
fSqhema- III
0
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Im Hinblick auf die in der US-PS 3 687 811 beschriebenen stereospezifischen mikrobiologischen trans-Reduktionen ist die vorliegende stereospezifische cis-Reduktion durch Plavobacterium sp. NRRL B-5641 völlig unerwartet und ganz verschieden vom Stand der Technik.
Die Herstellung des bevorzugten Ausgangsmaterials für das vorliegende Verfahren, nämlich il-Hydroxy-9,15-dioxoprosta-8(12),13-diensäure, wird in der US-PS 3 68? 8Ϊ1 "beschrieben. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird dieses Ausgangsmaterial der Wirkung von Plavobacterium sp. NRRL B-5641 unterworfen und das Reduktionsprodukt isoliert. Die dabei entstehende dl-cis-lljlS-Dihydroxy-^J-oxoprosta-8(12),13-diensäure kann mit Hilfe von üblichen Aufspaltungsmitteln gespalten werden}und . die Doppelbindungen in den 8(12)- und 13-Positionen können durch katalytische Hydrierung reduziert werden. Wenn vor der Hydrierung keine Aufspaltung stattfindet, können die bei der Hydrierung entstehenden Diastereomere mittels Säulenchromatographie getrennt werden.
Das vorliegende Verfahren wird normalerweise in dem Medium durchgeführt, in dem der Organismus gezüchtet wird. Es . ist jedoch auch möglich, die Bakterienzellen aus dem Kulturmedium mittels Zentrifugieren oder anderen Maßnahmen abzutrennen und die dabei entstehende cellulare Masse zum Einleiten des Verfahrens zu verwenden. Darüber hinaus können die Zellen mittels Ultraschall oder auf andere Weise zerrissen werden, um den Zugang zu den vorliegenden Enzymen zu erleichtern und können durch Filtration isoliert oder mit einem Lösungsmittel, ifie Aceton oder Wasser, extrahiert und anstelle der Organismen oder deren Zellen verwendet werden.
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Zur Züchtung des Organismus ist ein Nährmedium erforderlich, das eine Quelle für assimilierbaren Stickstoff und Kohlenstoff enthält. Außerdem sollte eine ausreichende Zufuhr von steriler Luft darin aufrechterhalten werden, beispielsweise indem man eine große Oberfläche des Mediums Luft aussetzt oder vorzugsweise indem man Luft durch das Medium in ausreichenden Mengen führt, um submerses wachstum zu unterstützen.
Geeignete Stickstoffquellen sind diejenigen, die normalerwei e für diesen Zweck verwendet werden, wie beispielsweise Sojabohnenmehl, Maisquellflüssigkeit3 Fleischextrakt, Protein (gegebenenfalls digeriert), Pepton, Hefeextrakt, Brennereirückstände, Caseinhydrolysat3 Baurawollsamenmehl und Nitrat und/oder Ammoniumverbindungen. Alle diese vorstehend genannten Stoffe mit zeitweiliger Ausnahme der letzten beiden dienen auch als Kohlenstoffquelle. Andere kohlenstoffhaltige Substanzen, die zufriedenstellenderweise und üblicherweise als Nährstoffe verwendet werden können, sind Glycerin und Kohlenhydrate, wie beispielsweise Glucose, Fructose, Saccharose, Lactose, Maltose, Inosit, Dextrin, Stärke und Molke.
Phosphat, Magnesium und/oder Ferroionen können ebenfalls dem Kulturmedium als wachsturnsfördernde Paktoren zugesetzt werden, falls erforderlich# Puffer können zugesetzt werden, um sicherzustellen, daß das Wachstum bei einem geeigneten pH-Wert eingeleitet wird, und Netzmittel können verwendet werden, um den Kontakt zxiischen dem Prostaglandin und dem Mikroorganismus zu verbessern. Ein Antischaummittel ist normalerweise ebenfalls nützlich. Wenn isolierte Zellen oder Enzyme zur Einleitung der vorliegenden Transformation anstelle von intakten und wachsenden OrganxF^en verwendet werden, brauchen natürlich keine Nährstoff vorhanden zu sein,
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jedoch ist in jedem Falle das Medium normalerweise überwiegend wäßrig.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht das Medium aus 4 Teilen Rinderextrakt, 4 Teilen handelsüblichem Fleischpepton, 1 Teil Hefeextrakt, 10 Teilen Dextrose, 2,5 Teilen Natriumchlorid und 6oo° Teilen destilliertem Wasser. Das Medium wird durch 20minütiges Erhitzen auf etwa 120 C bei einem Druck von ls05.kg/cm sterilisiert, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Kultur von Flavobacerium sp. NRRL B-So1Jl inokuliert. Das dabei entstehende Gemisch wird 29 Stunden lang bei Raumtemperatur unter mäßiger Belüftung und Rühren inkubiert. Am Schluß dieses Zeitabschnitts wird eine Lösung von 1,1 Teilen ll-Hydroxy-9,15-dioxoprosta-8(12),13-diensäure in IQ Teilen Aceton zugesetzt. Die Reaktion wird weitere 65 Stunden fortgesetzt und am Schluß der pH-Wert des Gemischs durch Zugabe von Zitronensäure auf etwa H eingestellt. Das Rohprodukt wird durch Extraktion mit Methylsnchlorid isoliert. -
Die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Verbindungen sind racemische Gemische» Die Spaltung dieser Racemate wird zweckmäßigerweise mittels Standardmethoden unter Verwendung von optisch aktiven Aminen, wie die d oder 1 Enantiomeren von Brucin, Morphin, Chinin, Chinidin, Strychnin, Menthylamin, Cinchonin, Cinchonidin oder a-Phenyläthylamin durchgeführt. Auf diese Weise wird cis-11,15-Dihydroxy-9-oxoprosta-8(12),13-diensäure beispielsweise in seine individuellen d und 1 Enantiomeren gespalten". Das d-Enantiomer, nämlich llas15(S)-Dihydroxy-9~oxoprosta-8(12),13-diensäure, ist durch eine optische Drehung /~Ό._7ρ — +13,3° und einen Schmelzpunkt von 71°C .charakterisiert. Das 1-Enantiomer, nämlich llß,15(R)-
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Dihydroxy-9-oxoprosta-8(12),13-diensäure, ist durch eine optische Drehung /T&J/t) " "23,0° und einen Schmelzpunkt von 71°C charakterisiert.
Durch die katalytische Hydrierung von dl-cis-ll,15-Dihydroxy-9-oxoprosta-8(12),13-diensäure werden die olefinischen 8(12) und 13-Bindungen gesättigt, wobei die Prostansäurederivate, wie es im Schema I gezeigt wird, entstehen. Diese Umwandlung wird vorzugsweise unter Verwendung eines 5 % Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators bewirkt.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. In diesen Beispielen sind die Mengen, falls nichts anderes ausgeführt,wird, als Gewichtsteile angegeben. Das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist das gleiche wie dasjenige zwischen g und ml.
Beispiel 1
Ein Medium, bestehend aus 4 Teilen Rinderextrakt, H Teilen handelsüblicher Dextrose, 2,5 Teilen Natriumchlorid und 6OOO
Teilen destilliertem V/asser wurde in 10 gleiche Portionen unterteilt. Jede Portion wurde durch 20minütiges Erhitzen auf etwa 1200C bei einem Druck von 1,05 kg/cm sterilisiert, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Kultur von Flavobacterium sp. NRRL B-5641 inokuliert. Das dabei entstehende Gemisch wurde etwa 29 Stunden lang bei Raumtemperatur unter mäßiger Belüftung und Rühren inkubiert. Danach wurde jedem dieser Gemische eine Lösung von 0,08 Teilen ll-Hydroxy-9,15-dioxoprosta-8(12)513-diensäure in 1 Teil Aceton zugesetzt. Die Reaktion x^urde weitere 65 Stunden fortgesetzt, worauf der pH-Wert eines jeden Gemischs
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durch Zugabe von Zitronensäure auf etwa k eingestellt wurde. Das Rohprodukt wurde aus jedem Gemisch durch Extraktion mit Methylenchlorid isoliert. Der ölige Rückstand wurde in einer Lösung aus Benzol/Äthylacetat/Essigsäure (in einem Volumen-zu-Volumen-Verhältnis von 69,5/30/0,5)gelöst und auf eine Silicagelchromatographiersäule gegeben. Das Produkt, nämlich dl-cis-11,15-Dihydroxy-9-oxoprosta-8(12), 13-diensäure, wurde mit einem Lösungsmittelsystem, das aus Behzol/Äthylaeetat/Essigsäure (in einem Volumen-zuVolumen-Verhältnis von 59,5/40/0,5) bestand, eluiert.
Beispiel 2
Ein Medium, bestehend aus 30 Teilen Fleischpepton, 60 Teilen handelsüblicher Dextrose, 12 Teilen Monohydrogenkaliumphosphat, 60 Teilen Hefeextrakt und 6 000 Teilen Wasser (pH 7,0) wurde in 10 gleiche Portionen unterteilt. Jede Portion wurde durch 20minütiges Erhitzen auf etwa 120°C
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bei einem Druck von 1,05 kg/cm sterilisiert, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Kultur von Flavobacterium sp. NRRL B-5641 inokuliert. Die dabei entstehen-
o den Gemische wurden etwa 29 Stunden lang bei 24 C unter mäßiger Belüftung UEid Rühren inkubiert. Danach wurde zu jedem der Gemische eine Lösung von 0,08 Teilen 11-Hydroxy-9,15-dioxoprosta-8(12),13-diensäure in 1 Teil Aceton zugesetzt. Die Reaktion wurde etwa v/eitere 56 Stunden fortgesetzt, wonach der pH-Wert jedes Gemischs durch Zugabe von Zitronensäure auf etwa 4 eingestellt wurde. Das Rohprodukt wurde aus jedem Gemisch durch Extraktion mit Methylenchlorid isoliert. Der ölige Rückstand wurde in einer Lösung aus Benzol/Äthylacetat/Essigsäure (in einem Volumen-zu-Volumen-Verhältnis von 69,5/30/0,5) gelöst und auf eine Silicagel-
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chromatographiersäule gegeben. Das Produkt, nämlich dl-cis-11,15-Dihydroxy-9-oxoprosta-8(12) 3 13-diensäure , wurde mit einem Lösungsmittelsystem, bestehend aus Benzol/Äthylacetat/Essigsäure (in einem Volumen-zu-Volumen-Verhältnis von 59,5/^0/0,5),eluiert.
Beispiel 3
Das Bakterium Plavobacterium sp. NRRL B-1SShI wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 29 Stunden lang in einem Wz. ,rmedium gezüchtet. Die Zellen wurden durch Zentrifugieren gesammelt j mit physiologischer Salzlösung gewaschen und dann in einer Kaliumphosphatpufferlösung bei einem pH-Wert von 6 wieder suspendiert. Die Zellsuspension'wurde darauf einer Schalloszillierung in Gegenwart von Glasperlen ausgesetzt und das_ Präparat während dieser Zeit durch Eintauchen in ein Eisbad auf 4°C gehalten. Nach dieser Schallbehandlung wurde das Präparat zentrifugiert, um Zellbruchstücke zu entfernen. Der überstehenden Flüssigkeit wurde 11-Hydroxy-g s15~dioxoprosta-8(12 ) ,13-diensäure zugesetzt und das dabei entstehende Gemisch unter Rühren bei 300C 12 Stunden lang inkubiert. Das Gemisch wurde dann mit Zitronensäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der rohe Rückstand nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gereinigt, wobei man dl-cis-11,15-Dihydroxy-9-oxoprosta-8(12), 13-diensäure erhielt.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    Verfahren zur stereoselektiven Reduktion von 11-Hydroxy-15-ketoprostaglandinen zu cis-lljlS-Dihydroxyprostaglandinen» dadurch gekennzeichnet, daß man ein ll-Hydroxy-15-ketoprostaglandin mit Flavobacterium. sp, NRRL B-5641 oder mit von demselben stammenden Enzymen behandelt und das dabei entstehende cis-ll,15-Dihydroxyprostaglandin isoliert.
    Verfahren zur stereoselektiven Reduktion von dl-11-Hydroxy-9»15~öioxoprosta-8(12)a13-diensäure zu dl-cisll,15-Dihydroxy-9-oxoprosta-8(12),13-diensäure, dadurch gekennzeichneta daß man dl-ll-Hydroxy-9915-dioxoprosta-8(12),13-diensäure mit Flavobacterium sp. NRRL B-5641 oder mit von denselben stammenden Enzymen behandelt und anschließend die dabei entstehende dl-cis-ll,15-öihydroxy-9-oxoprosta-8(12)S13-diensäure isoliert.
    Für: G.D. SearIe & Co.
    Skokie, 111., V.St.A.
    Dr.H.Jphr.Beil Rechtsanwalt
    409822711S1
DE2357815A 1972-11-21 1973-11-20 Mikrobiologische reduktion von 11-hydroxy-15-ketoprostaglandin-zwischenprodukten Withdrawn DE2357815A1 (de)

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