DE2359245A1 - Phosphorylierte derivate des cholins und des homocholins, verfahren zur herstellung solcher derivate, und anwendung solcher derivate in der therapie - Google Patents

Phosphorylierte derivate des cholins und des homocholins, verfahren zur herstellung solcher derivate, und anwendung solcher derivate in der therapie

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DE2359245A1
DE2359245A1 DE19732359245 DE2359245A DE2359245A1 DE 2359245 A1 DE2359245 A1 DE 2359245A1 DE 19732359245 DE19732359245 DE 19732359245 DE 2359245 A DE2359245 A DE 2359245A DE 2359245 A1 DE2359245 A1 DE 2359245A1
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De Lassauniere Pierre Chabrier
Thanh Thuong Nguyen
Christian Jean Marie Warolin
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Applic Biolog S A B Soc Et
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Description

Phosphorylierte Derivate des Gholins und des Homocholins , Verfahren, zur Herstellung solcher Derivate, und, Anwendung solcher Derivate in, der Therapie
Die Erfindung "bezieht sich auf neue phosphorylierte Derivate des Cholins und des Ilomocholins, auf deren Herstellung, sowie auf deren therapeutische Anwendung.
Hs sind bereits zahlreiche Phosphorsäureester des Cholins natürlichen Ursprungs, wie z.3. Derivate des Lecithins und Sphingomyelins, sowie synthetische Ester "bekannt. Phosphorsäureester des Homocholins sind hingegen wenig bekannt. Im. übrigen ist die Herstellung von Phosphprsäureestern des Cholins oder des Homocholins mit großen Schwierigkeiten verbunden.
Ziel der vorliegenden Erfindung sind neue Cholin- und Homocholinphosphorsäureester und Verfahren zu deren Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemei- =■2=·
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nen Formel
A -
- (CH2)n 11(CH5) 3 (I)
in welcher
η die Zahl 2 oder 3 ist, und
A den llorpholino-Ilest, (p-LethylphenylJ-i-llthoxy-Ke'st,
Phenyl-1-propoxy-Rest oder Acetamidocarbonyl-2-
phenoxy-Rest darstellt.
i)aa erfindung-s gemäße Verfahren zur Herste llun;. der often genannten Verbindungen besteht darin, daß Trinethylamin U(CH,), mit einer 7erbindung der Formal
Il
umgesetzt wird, in v/elcher η und A die oben angegebene Bedeutung haben. Im Verlaufe der Reaktion tritt eine iiinfeöffnung ara üxo-2-dioxaphoapholan-1,3»2 (IT = 2) oder an Üxo-2-dioxaphoaphorinan-1,3,2 (n « 3) ein.
Die Üm3etzun~ v/ird bei einer Temperatur zwischen etv/a T J und etv/a 100 C in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton odar ..cetcnitril durchgeführt.
Die Verbindungen der Fcruel II werden durch Ur.;8etzun5 von. iphatchlorid oder Propylenphosphatchloriü ait der der ?ormel AH entsprechenden Verbindung erhalten. Die Verbindungen der Formel II, in denen η = 3 ist, sind selbst neue Verbindungen.
Die erfindunf;sgemäßen Verbindungen sind wegen ihrer lipotropen, antisteatosischen, antitoxischen und Hepatiszellen schützenden Bi
409824/1129
BAD ORIGINAL
ten, einige unter ihnen auch wegen ihrer choleretischen Eigenschaften therapeutisch verwendbar.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. ■
Beispiel 1 Liorpholino-phosphorylcholin (SAB 69 101)
0 JC
"\ Θ
0 Ü
Biese Verbindung wird in zwei Schritten erhalten:
Zunächst wird das Morpholino-2-oxo-2-dioxaphospholan~1,3,2 zubereitet, welches dann mit Trimethylamin ungesetzt wird.
a) korpholino-2-oxo-2~dioxaphospholan-1 t3t2
Zu einer Lösung aus 174 Gewichtsteilen Ivlorpholin in I5OO Teilen -Benzol gibt aan Tropfen für Tropfen unter Rühren, eine Lösung aus 143 Teilen iLthylenphosphatchlorid, hergestellt nach der laethode von R.S. Eiaundson (Ghen. and Ind. 1962,1828)-in 250 Teilen Benzol, wobei nan die Tempera tur des Reaktionsgemisches bei 5 C hält.
!lach beendeter Zugabe rührt man 1 Stunde bei Umgebungstemperatur, danach 1 Stunde bei etwa 500C. Lian filtriert das gebildete Chlorhydrat ab und wäscht es nit Benzol. Dann dampft man die Benzollösung ein, wobei nan 155 Teile eines v/eißen Feststoffes erhält „
Ausbeute.: 00/ί; Schiap.: 112 C.
b) Liorpholino-phosphorylcholin
In einen dickwandigen, druckfesten Reaktions-Glaskolben gibt man 19f3 Ciewichtsteile i;orpholino-2-oxo-2-dioxaphospholan-T93s2 und 50 Gewichts teile-einer 30 Gov/.>'o-i£en Lösung von Trinethylamin in Acetonitril«
BAD OBIGfNAL
Der Kolben wird hermetisch verschlossen und während 4S Stunden auf etwa 700C erwärmt. Das gebildete Produkt wird durch Filtrieren gewonnen, mit Äther gewaschen und im Vakuum über p 2^5 getrocknet.
Man erhält 19 Teile Morpholino-phosphorylcholin in Form eines weißen, gut kristallisierten Feststoffs, der leicht löslich in Wasser, löslich in Äthanol und unlöslich in iLther und Aceton ist.
Ausbeute» 75>£· Schmp.i (nach Umkristallisation aus Mtromethan) 25O C (Zers.).
Analyse : Berechnet: C 8 8 H 11 II P
Gefunden: 42, 51 8 ,33 10 ,11 12,3
42, ,69 ,94 12,3
Beispiel 2. Morpholino-phosphorylhomocholin (SAB 6979)
U-CH9-CH9-CH9-H(CH,
Diese Verbindung wird entsprechend Beispiel 1 hergestellt.
a) Morpholino-2-oxo-2-dioxaphosphorinan-1,5»2
Zu einer Lösung aus 174 Gewichtsteilen Morpholin in 6OO Teilen frisch destilliertem Chloroform gibt man Tropfen für Tropfen unter Rühren eine Lösung aus 156,5 Teilen Chlor-2-oxo-2-dioxaphosphorinan-1,3,2 in 300 Teilen Chloroform, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches bei etwa 5 C hält.
Man läßt das Gemisch eine Nacht bei Umgebungstemperatur stehen, filtert das Morpholinchlorhydrat ab und wäscht es mit Chloroform.
Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und über natriumsulfat
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getrocknet; das Lösungsmittel vvird abgedampft, und man erhält 145 Teile eines we:
Ausbeute: "JOya.
'Teile eines weißen Feststoffs, der bei 102°C schmilzt;
b) IvIorpholino-phosphorylhomoQholin
Man verfährt gemäß Beispiel 1b), wobei man die 19»3 G-ewichtsteile Morpholino-2-oxo-2-»dioxaphöspholän-1,3,2 durch 20,7 Teile Morpholino-2<oxo-2-dioxaphosphorinan-1,3j2 ersetzt und das Reaktionsgemisch 4 Tage auf 100 G erwärmt} man erhält 2517 Teile eines gut kristallisierten! weißen Feststoffs; Ausbeute: 95,ό; Schmp.: 265 C(Zers.). Das Produkt ist leicht löslieh in Wasser, Methanol und Äthanol und unlöslich in Äther und Aceton»
Beispiel 5
Phosphat des Q-*L(p-I.Iethy!phenyl)-1~äthylj und des 0~(,c*>Trimethylammonio· äthyl) (SAB 69 103)
GH9-N-(GHj,
) L(p^Hethylphenyl)g1«äthQ3C.YJ''2^pxO'w2wd,ioxaphogphQlan"1.3t 2 Zu einer Lösung aus 14 Sewichtgteilen Hydr,oxy-(p«m,ethylphenyl)'1-äthan und 10,6 Teilen Triethylamin, ia 150 Teilen Benaol gibt man Tropfen für Tropfen.unter Rühren eine Lösung aus 14»3 Teilen Äthylenphosphatchlorid in 25 Teilen Benzol, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches bei etwa 5 G hält, ■
Nach beendeter Zugabe rührt man 1 Stunde bei TIm^ebungsremperatur und danach 1 Stunde, bei 4°QQ> lla& filtert das Triäthylaminchlorh'ydrat ab und vertreibt das Benzol unter Vakuum,· wobei man 19*4 Teile eines gelben Öls erhält; Ausbeute: 80$· . .
b) 0-^(p-IIetnylphenyl)-1-äthyl1 -ph03phoryl-0-(fr-triniethylanmon,io£lthyl) (3AB 69 105)
Man läßt eine Lösung aus 12,1 Teilen des Phospholans J>a und 6 Teilen Trimethylamin in 25 Teilen Acetonitril 40 Stunden bei "(0 C in einem Autoklaven reagieren. Der gebildete Feststoff wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Acetonitril gewaschen und im Vakuum über Pp0r getrocknet. Das Produkt kann durch Unikristallisation aus Hitroaethan. gereinigt werden.
Ausbeute: 75^0} Schmp.: 242°G.
Analyse 1 Berechnet: C 81 7 H P 29 4 N
(Jef undent 55, 23 8 ,97 10, 20 4 ,65
54, ,00 10, ,51
Das Produkt ist löslich in 'wasser und Lethyl- und Äthylalkohol und unlöslich in Äther und Aceton.
Beispiel 4
Phosphat des U-(Phenyl-i-propyl) und 0-(ß-Triaeth.ylaaaonioäth,yl) (3AB6K04)
U-GH2- GH2- N- (CH
a) (Phen.vl-1-propyloxy)-2-oxo-2-dioxaphospholan-1 »3t2
Man verfährt gemäß Beispiel Ja), wobei man uas Hydroxy-1-(p-uethylphenyl)-1-äthan durch das Hydroxy-1-pheny1-1-propan ersetzt; nan erhält 18,5 Teile eines gelblichen Ols; Ausbeute: 75/a.
b) Q-(Phenyl-1-propyl)-phosphoryl-6-(ß-triDethylainiaonioäthyl) (SAB 69 104)
Indem man 12,1 Teile des Fhospholans 4a) mit Trimethylamin gemäß Beispiel 3t>) umsetzt, erhält nan 10,5 Teile eines v/eißen Feststoffs, der
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leicht löslich in Wasser und Äthanol und unlöslich in Aceton und
Acetonitril ist.
Ausbeute: 70;ό; Schm.: 257 -
Analyse: C
Berechnet: 55,81 Gefunden: 54,06
Beispiel 5
Phosphat des U-(Phenyl-i-propyl) und O-(^-trimethylammoniopropyl) (SAB 6974) . ■ ■ -■:■
.0-CH9CH9CH9 H(CH,),
H IT P
7,97 4,65 10,29
7,78 4,66 9,82
a) (iJhenyl-1-propoxy)-2-oxo»-2-dioxaphosphorinan-185t2
Zu einer Suspension von 2,4 '"eilen ITatriumhydrid in 30 -Teilen Tetrahydrofuran gibt nan Tropfen für Tropfen bei 5 C unter Rühren 14 Teile Hydroxy-i-phenyl-1-propan. ITach beendeter Zugabe rührt nan 1 Stunde bei Umgebungstemperatur und danach 1 Stunde bei 45 C.
Lan kühlt das lieaktionsgemisch auf 0 C ab und gibt unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend beschrieben eine Lösung von 15,65 Teilen Chlor-2-oxo-2-dioxaph.osphorinan-1,5,2 in 20 Teilen Tetrahydrofuran zu. Das gebildete natriumchlorid wird abfiltriert, das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösun^· v?ird zuerst nit e'inar wässrigen ITatriumhydrogencarbonatlösung und danach mit TJasser gev/aschen. Die Chloroformlösung wird über ITa SO getrocknet, das Lösungsmittel wird verdampft,: und man erhält 20 Teile eines weiten, viskosen Rückstandes, der aus Cyclohexan kristallisiert; Ausbeute: 78/°5 Schm. s -ζ 50°C.
-ü-
k0 982 4/T1 29
b) 0-(phenyl-l-px'opyl)-phosphoryl-u-( O -trimethylammoniopropyl) (SAB 6974)
Lan läßt 12,8 Teile Phοsphοrinan 5a mit Trimethylamin gemäß Beispiel 3b) reagieren und erhält 13,4 Teile eines A7eißen Feststoffs, den man durch Umkristallisation aus 17itromethan reinigen kann. Ausbeute: 85,0;
Schmp.: 269 - 27O0C. I Berechnet: Ν/ό P f>
Analyse Gefunden» 4,44 9 ,64
4,4 9 ,9S
Die Verbindung ist löslich in V/asser, !^ethanol und Äthanol und unlöslich in Äther und Aceton.
Beispiel 6
Phosphat des U-(Aoetaaidooarbonyl_,:henyl) und L-C^-Trimethylamrioniopropyl) (SAB 69 80)
CuIIH-CO-CH7, 3
0-P
a) (Acetaaidocarbonyl-2-phenoxy)-2-oxo-2-dioxaphoaphorinan-1,3,2 Zu einer Lösung aus 17,9 G-eY/ichtsteilen Il-Acetylsalicylamid und 12 Teilen Triethylamin in 50 Teilen Üimethylformaniid gibt man langsata bei Umgebungstemperatur und unter lüihren I7 Teile Propylen-1,3-phosphatchlorid.
liaoh beendeter Zugabe setzt nan das Rühren 1 Stunde bei Umsebuncstemperatur und danach 1 Stunde bei 50 C fort. Lan dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und ninrnt den Rückstand mit Chloroform auf. Die Ghlorot; wird mit ./asser geviaschen, getrocknet und eingedampft} man
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erhält 25 !'eile eines amorphen Feststoffs, der beim Verreiben in Petroläther kristallisiert 5 Schmp. :-\^ I30 G.
b) ü-(Acetamidooarbon.ylphenyl)-pho3phoryl-u-(//'-triffleth.ylammoniopropyl) luan läßt in einem Autoklaven mehrere Tage bei 8O0C ein Gemisch aus Teilen Phosphorinan 6a und 6 'feilen T rime thy lamin in 25 Teilen Acetonitril reagieren. Das gebildete Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und durch Umkriatallisation aus Hitromethan gereinigt; Ausbeute: 70/b; Schinp.s 229°C. Das Produkt
nol und unlöslich in iither und Aceton.
beute: 70,3; Schiup.s 229 C. Das Produkt ist löslich in i'/asser und iitha-
Analyse: Berechnet: G II 4 Ή P
Gefunden: 50,27 6, 41 7,8 8,6
48,95 6, 7,78 8,71
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologisch getestet:
Toxizität
Die akute 'i'oxizität der Verbindungen wurde auf intravenösem Wege nach der Methode von Karber und Behrens (Arch.Exp.Pathol.Pharm.177,1935, S.379) an der Maus bestimmt,
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt:
Tabelle I
Verbindung (Beispiel) DL5O (mg/kg) '
>5000 682
> 3OOO
> 2000
1337 SAB 69 80 (6) > 2000
-10. 409824/1129
SAB 69 101 (1)
SAB 69 ,79 (2)
SAB 69 103 O)
SAB 69 104 (4)
SAB 69 74 (5).
Im Vergleich hierzu liegt die akute Toxizität für Gholiiichlorid unter den gleichen Bedingungen bei 42 mg/kg. Die intravenös verabreichten, erfinduiujsgemäßen. Verbindungen sind also weit weniger toxisch als die Vergleichssubstanz.
Antisteatosis-Wirkunf;
Die lipotrope Y/irksamkeit verschieuener, erfindun"sguuäßer Verbindungen, gegenüber experimenteller Steatosis, hervorgerufen durch eine hyperlipidiache Diät bei weiblichen weißen Ratten (iiasaeiJistar) von einem mittleren Körpergewicht von 16O g, wurde nit der von Oholinohlorid verglichen.
Die übliche ITahrung wurde während der gesamten Versuchszeit für al Ie l'iere, außer den Vergleichstieren, durch eine steatojene Diät ersetzt.
Zusammensetzung der steatogenen Diät:
Cholsäure 25 g
Cholesterin 100 £
harbsynth.Triglycerid 500C) g Standardnahrung UAE.
für die Haus i>000 g
Die Produkte wurden während 8 aufeinanderfolgenden Jagen jeden 'x'ag mittels einer Hagensonde in einer josis verabreicht, die, auf dae Molekulargewicht bezogen, 125 mg Cholinchlorid äquivalent war, und das Körpergewicht wurde zu Beginn und an Ende der Verbuche bestir.ir~t.
Die l'iere wurden nach Betäubung nit ITembutal gelötet, und ihre Lober wurde gewogen. Die histologische Beurteilung der hepatischen Stoatoais wurde an 15 u dicken Schnitten vorgenommen, die gefroren und mit 01-rot (Oil red u) angefärbt wurden, das als der für Lipide am neiaten spezifische, histochemische Farbstoff gilt.
])aa unterschiedliche Ausmaß der intracytoplasinischen Lipidzunahne
4098 2 4/1129
- ' ' BAD
wurde anhand einer willkürlichen Skala von ü "bis 6 bewertet, uie Intensität üer Steatosis in jeder der drei Zonen des Leberlappens (Perilobus, Lediolobus, Gentrolobus) bestimmt wurde.
ιillkürliche numerische liev/ertuiv
Intensität und Aussehen der Verfettung
0 1
5 4
Keine Verfettung
Granulation in geringem Umfang Granulation in großem umfang Llilcrovakuolen in geringer Zahl Llikrovakuolen in großer Zahl Llakrovakuolen
Liakrovakuolen, die das gesamte Zytoplasma ausfüllen und die Hepatozyten deformieren*
Pur jede 'i'ierjruppe wurde berechnet:
1) Die mittlere Intensität der Steatosis für jede der drei Zonen des Lobus getrennt, um.eine eventuelle Antisteatosis-7/irksamkeit topographisch differenzieren zu können,
2) die mittlere Intensität der Steatosis für alle drei Zonen gemeinsam, um die globale Antisteatosis-Uirksamkeit des Produkts beurteilen zu können«
3) Die Antisteatosis-'iirksaukeit in Prozent, bezogen auf die bei den fieren, die nur die hyperlipidische Diät erhielten, beobachtete jteatosis:
Antisteatosis-'Jirksamkeit =
Steatosis(Diät) - Steatosis(behandelt) .,-Steatosis(Diät)
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Labelle zusammengefaßt:
-12-
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Tabelle II
CD CO
OO
ro
ro
Verbindung
(3sp.)		 Dosis
in mg/kg
per os		 Körpergewicht
Anfang 3nde		 164 Leber
aosol		 gewicht
. in ,j des
ICörper^-ev/.		 Intensität der
peri- modxo-
iob.Z. Io0.S.		 2,45 Verfettung
centro- üittel-
loij.S. wort		 2 ° Antisteatosis-
Jirlcsankeit
SiB 69101(1) 226 160 150 7,59 .4,65 5 1,9 1,3 2,4 17,1
3.AL i>7^' (2) 23a 160 162 6,54 4,23 4,1 2,1 1,5 2,5 31,4
3Λ2 69105(3) 270 160 160 7,10 4,43 4,ü 2,0 1,05 . 2,4 26,5
3.ι!υ 69104(4) 27Ο 160 156 7,0 4,57 4,4 1,9 1,0 2,4 51,4
3AB 6974(5) 282 160 15s 6,0 4,50 4,3 1,75 1,1 2,5 51,4
SAB ü9CO(6) 321 160 159 0 »97 4,40 4,7 2,2 0,75 2,7 p4,2 X^
Gholinchiorid 125 159 165 7,18 4,55 4,5 3,2 1,5 3,5 ■22,0
ITur Diiit - 160 178 7,&9 4,77 5,4 2,05 _ -
iiontrolltiere 159 0,76 3,7ö
3D
CO cn CD ro
cn
Αϊ* '
Aus diesen Ergebnis son /joht hervor, daß die erf indungsgemäßen, phospliorylierten Cholin- und Homocholinverbindungen eine interessante lipotrope Wirksamkeit aufweisen, die der des Cholinchlorids, mit Ausnahme von 3AB 69 101, überleben iste
Die Tatsache, daß die Verbindungen nicht toxisch sind, verleiht'ihnen einen guten pharmazeutischen Index, der dem von Gholinohlorid deutlich überlesen ist.
Chοlereti 3ehe Virksahkeit
Die Verbindungen SAB 69 I05, 69 104, 69 74 und 69 80 wurden aich in Hinblick auf ihre choleretischen Eigenschaften untersuchte Die choleretische Wirksamkeit wurde an uännliohen 8PJ?-Ratten von etwa 3OO g Körpergewicht bestiuat, die seit 10 Stunden gefastet hatten«
Die -l'iere wurden mit jlthylcarbamat (9OC ng/kg) betäubt» In den G-allenwurde ein feiner Katheter eingeführt, ur;i die Galle ableiten zu
könneue Die Voluiaennienge wurde während 5 Stunden jede Stunde genessen. Die Tiere wurden in einen Haun bei 25 gehalten, und für jede Dosis wurden 10 Tiere verwendete Die Produkte wurden auf intraduodenalen \/ege applizierte Der Trockenextrakt in 1 ral wurde ebenfalls bestinnit.
!fur die Verbindung SAB 69 IO3 zeigt eine bemerkenswerte und signifikante choleretische Wirkung ab der-4» 3tundeo Die Ergebnisse sind in Tabelle I-II v/iedergegebeno In dieser werden f olgende Symbole verwendet:
S.B. =. sehr bemerkenswert,
B. = bemerkenswert,
= = praktisch gleich Kontrollversuch
/ = Zuname mit Bezug auf Kontro liver such
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III
G-allonr.ien;jo in :.il I.Jtu. li.Jtd. ^.Std. -!..Jt(I. ;, .J\;ü.
oxtr-.i':b (1:1) Ln
Kontrolle υ,ου 0,^5 Ο,υ1 0,55 0,42
Dehydro- 1,75 1,57 1,42 0,C<; 1,07
cholsi'ure 0,70 / I69 jS /157 ,-»/156 ,j /11- ,i /1'^ ,- l:Y,Y
3AB 69 105 ο,όϋ 0,55 0,54 ο,55 υ,υο 24,
500 ag/ke 0,73 /51 ^ / 24 .,
3 - ,02 J .-,05
iJie Verbindung· 3*»,j ü9 105 arveiat sich sonit als au., -jrordontlich inberessant, da sie ^leiclizeitij choleretisolie unu anbia bö lioiji^cliG Ji ,oa-3chaften aufweist, uujoi aber u^örhauot l:eino .'ir„u:i; -;.u_ ..-.u zont;r..i;_ liei'vensysten, dua autcr.ccie ..ervens^ate.:. oder uas La
Die erfindunjSt;e.^ä£en /erbindungen können v/ejen ihi'ü1 ^i_ e^sciiai'toii zur Behandlung von hepaticchcr Insuffizienz, hspatobilii.ren. Infelitionen,
chronischer Hepatitis, Zirrhosen, Ilonstipationen, i-Jtc1.ucsen usw. verwendet vjeraeii.
iiachstehend werden einige Leispiele für pharniassutisohis I-r:"..yarat2 angegeben:
Granulat: 3AB 69 79 15 S
Ai'ouatisierter Zucker auf 100 c ,
Das Granulat kann in Beuteln angeboten werden, die G,5 ..; -j*ö ö9 T) αηα 4,5 g aroaatisierte Sxzipiontien enthalten»
A0982A/1129
BAD ORiGiNAL
-AS-
I3xaipien.tien für 1 krausetablette auf vj &* ·
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Die ο:.'χϊηΰαί. Lj^cü'-Lon Verbindungen können in ihron pharmaseutisclien ^ rr_i);ti'Mteii :.ii"b >.uiJGi'on "£o:.:ponenteu koubinitrt werden, - die ^alientreibondc ./irlaiii.., I.epatcs^-teu schützende wirkun^,, lünsyne aktivierende .i'irliunj, spasuolytische '.('irkuu^ u.dorjl. haben. iVachntelicnd v/ird ein JJt-:! spiel i'iir eiiao- solche Lo.iibination ,-je.jeben: ' .
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BAD ORIGINAL

Claims (11)

  1. Patentansprüche :
    Phosphorylierte Cliolin- und Homocholin-Derivate der allgemeinen Formel
    (D
    in welcher η die Zahl 2 oder 5 ist und A für den Horpholino-Rest, den (p-Uethylphenyl)-i-äthoxy-Rest, den Phenyl-1-propoxy-Eest oder den Acetaaidocar'bonyl-2-phenoxy-Rest steht.
  2. 2. llorpholino-pliosphoryl-cholin.
  3. 3· llorpholino-phosphoryl-homocholin. , ,
  4. 4· Phosphorsäureester des O-Qp-Uethylphenyl)-1-äthyi] und 0~(ß-1!x±- laethylanmonioäthyl) .
  5. 5. Phosphorsäureester des O-(Phenyl-i-propyl) und 0-(^-Trimethylammonioäthyl).
  6. 6. Phosphorsäureester des O-(Phenyl-i-propyl) und O-Q^-Trimethylanmonioäthyl).
  7. 7· Phosphorsäureester des 0-(Acetanidocarbonyl-2-phenyl) und O-methylamiiioniopropyl).
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nan Triethylamin nit einer Verbindung · '■,
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    der Formel
    I 0
    umsetzt, in welcher η und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß nan die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 70 ^ig etwa 100 C in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Acetonitril durdaführt.
  10. 10. Mittel zur Behandlung von Lebererkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksame Komponente eine- Verbindung gemäß einen der Ansprüche 1 bis 7 enthält.
  11. 11. Mittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es den Phosphorsäureester des 0-[ (p-llethylphenyl)-i-äthyl] und O-(^-Trimethylammonioäthyl) enthält. .
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DE19732359245 1972-12-08 1973-11-28 Phosphorylierte derivate des cholins und des homocholins, verfahren zur herstellung solcher derivate, und anwendung solcher derivate in der therapie Pending DE2359245A1 (de)

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US8097752B2 (en) * 2002-10-30 2012-01-17 Makscientific, Llc Antiprotozoal ring-substituted phospholipids

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