DE2358781B2

DE2358781B2 - Verfahren zur stereospezifischen Herstellung von in 2-Stellung substituierten 4-(R)-Hydroxy-2-cyclopenten-1-onen

Info

Publication number: DE2358781B2
Application number: DE2358781A
Authority: DE
Inventors: James B. Middleton Heather; Charles John Madison Sih
Original assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Current assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Priority date: 1972-11-27
Filing date: 1973-11-26
Publication date: 1979-01-25
Also published as: SE406462B; JPS5328908B2; JPS4982649A; AT330143B; NO138905B; NO138905C; AU459800B2; AU6228373A; IL43597A0; GB1440108A; HU169638B; IE38497L; PH10276A; ATA980073A; CH599098A5; DD108516A5; DE2358781C3; FR2207905A1; IE38497B1; IL43597A

Description

CH₂)„COOR

in der R einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest und η eine ganze Zahl von I bis 12 bedeutet, in Gegenwart eines Rhodiumkomplexes mit einem Katalysator, enthaltend einen chiralen Phosphinliganden katalytisch hydriert oder

b) in 2-Stellung substituiertes Cyclopentan-1,3,4-trion oder ein in 2-Stellung substituiertes 3-Alkoxy-2-cycIopentan-l,4-dion der fermentativen enzymatischen Wirkung eines Mikroorganismus der Klasse Ascomycetes unterwirft oder ein

c) in 2-Stellung substituiertes 4-Hydroxy-cyclopentan-1,3-dion mit Hilfe von Brucin auftrennt,

B. das entstehende in 2-Stellung substituierte 4(R)-Hydroxy-cyclopen tan-1,3-dion der Enolisierung unterwirft

a) durch selektive O-Acylierung mit 1 Mol einer Verbindung der Formel

R'-CO-XoderR'-SO₂-X

wobei X=J, Cl, Br, -O-CO-R' oder -OSO₂R' und R' eine Phenyl-, Benzyl-, Biphenyl- oder Naphthylgruppe oder eine Pivaloyl-, Isobutyl-, Alkanyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder

b) durch selektive O-Alkylierung unter milden alkalischen Bedingungen mit Verbindungen der Formel R"X, wobei R" eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine Benzyl-, Diphenylmethyl- oder Estergruppe der Formel

CH₂- COOR'" oder R'" - CH - COOR'"

in der R'" ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und X ein Chlor-, Brom-, Jodatom oder eine Arylsulfonat-, Sulfat- oder Isocyanatgruppe bedeutet,

C. den in C-I-Stellung acylierten Enolester bzw. in C-I-Stellung alkylierten Enoläther von dem in C-3-Stellung substituierten Ester oder Äther abtrennt,

D. den abgetrennten C-I-Ester oder Äther reduziert und

E. das gewünschte in 2-Stellung substituierte 4(R)-Hydroxy-2-cyclopenten-l-on aus dem Reaktionsgemisch gewinnt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung chiral in 2-Stellung substituierter 4-Hydroxy-2-cyclopenten-1-one, die Schlüsselverbindungen zur Herstellung von Prostaglandin sind.

Das Symbol (R), wie es hier verwendet wird, bedeutet die stereochemische Konformation einer Verbindung, wie sie in der Nomenklatur nach dem Cahn-Ingold-Pre-Io System definiert ist.

Die Prostaglandine sind therapeutische Mittel aufgrund des breiten physiologischen Wirkungsspektrums auf das kardiovaskuläre, zentrale und periphere Nervensystem, die Fortpflanzung, das endokrine, renale und Gastrointtüstinalsystem bei der Verabreichung an Tiere und Menschen. Die Zur-Verfügung-Stellung dieser Substanzen ist zur Zeit sehr begrenzt und im allgemeinen umfassen bekannte Verfahren zu ihrer Herstellung mühsame Auftrennverfahren, um die gewünschten optisch-aktiven Verbindungen zu erhalten.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung chiraler Verbindungen zu entwickeln, die Schlüsselverbindungen für die Herstellung von Prostaglandinen oder prostaglandinartigen Verbindungen sind.

Allgemein gesagt, betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines in 2-Stellung substituierten 4(R)-Hydroxy-2-cyclopenten-l-ons durch asymmetrische Reduzierung eines in 2-Stellung substituierten Cyclopentan-1,3,4-trions zu dem entsprechenden in 2-Stellung substituierten 4(R)-Hydroxy-cyc!opentan-1,3-dion; Enolisierung des Dions zur Bildung der Enoiester- oder Enoläther-Konfiguration durch selektive O-Acylierung oder O-Alkylierung unter Bedingungen, die vorzugsweise die Acylierung oder Alkylierung des Sauerstoffs in C-I-Stellung fördern, Abtrennung des substituierten C-1-Enolesters oder Enoläthers von gegebenenfalls ebenfalls gebildetem substituierten C-3-Enolester oder Enoläther und Reduzierung des substituierten C-1-Enolesters oder Enoläthers, wobei man in 2-Stellung substituiertes 4(R)-Hydroxy-2-cyclopenten-1-on erhält, das aus dem Reduktionsgemisch gewonnen wird.

Das Verfahren kann dargestellt werden durch die folgende Reaktionsfolge:

(CH₂)„-COOR

— COOR

Ο —R'

HO

COOR

Ο —R'

OH

HO

-COOR

HO

Jl JCH₂J_n-COOR

In dem oben angegebenen Reaktionsschema ist R ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eiir Benzylrest; π eine ganze Zahl von 1 bis 12, wobei die Kohlenwasserstoffkette, die angegeben ist, durch (CH₂J_n gesättigt ist oder eine ungesättigte Bindung in 5-6-Stellung der entsprechenden Säure-Seiten-Kette enthält, die dargestellt wird durch (CH₂J_n-COOH, wobei die ungesättigte Bindung eine cis-Dop-

pelbindung oder eine Dreifachbindung umfaßt und R' die im folgenden näher angegebenen Bedeutungen hat.

Kürzlich beschrieb R. P a ρ ρ ο et al. (Annals of the New York Academy of Sciences, Band 180, S. 64[197I]) (BE-PS 7 77 022) das folgende Verfahren zur Herstellung des Methylenoläthers von 2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-4-hydroxy-cyclopenten-1,3-dion:

OCH₃
OCH₃

(CH₂J₆COOCH₃

HO OCH₃

OCH₃

/V (CH₂J₆COOCH₃

HO O

Das Verfahren wurde durchgeführt, indem man den Hydroxydionester (A) mit dem Dimethoxypropan unter sauren Bedingungen unter Rückfluß erhitzte, wobei man die beiden angegebenen isomeren Enolester (B und C) erhielt.

Der Nachteil des Verfahrens von Pappo et al. besteht darin, daß es 1. nur ungefähr 40% des gewünschten C-1-Enoläthers (C) ergibt, und 2. das Asymmetriezentrum an dem C-4-Atom zerstört wird.

Der zuletzt genannte Nachteil ist außerordentlich schwerwiegend bei der Herstellung von Prostaglandinen mit Hilfe von 1,4-Additionsreaktionen, da die Stereochemie des Prostanonsäuregerüstes (die C-8- und C-12-Stellungen der Prostaglandine) bestimmt wird durch die Stereochemie an dem C-4-Atom.

Durch die erfindungsgemäßen Verfahren werden die Nachteile des Verfahrens von P a ρ ρ ο et al. vermieden. Besonders wichtig ist es, daß durch das erfindungsgemäße Verfahren das Asymmetriezentrum an dem C-4-Atom erhalten bleibt, so daß das gebildete in 2-Stellung substituierte 4-Hydroxy-2-cyclopenten-l-on chiral ist, eine wesentliche Eigenschaft, wenn Prostaglandine hergestellt werden sollen. Außerdem wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahrens bevorzugt die Acvlieruns oder Alkvlierune des Sauerstoffatoms in der C-I-Stellung in dem Molekül gefördert, die Molekularkonfiguration, die für die folgende Reduktion zu der gewünschten Verbindung, nämlich dem in 2-Stellung substituierten 4(R)-Hydroxy-2-cyclopenten-1-on erwünscht ist.
Für die Acylierung sollte eine Raum beanspruchende

so Gruppe angewandt werden, so daß durch die sterische Hinderung die Acylierung vorzugsweise an dem Sauerstoffatom in C-I-Stellung eintritt. Die O-Alkylierung tritt unter basischen Bedingungen bevorzugt in C-1-Stellung ein und die Größe der alkylierenden Gruppe ist weniger wichtig als bei der Acylierung. I» jedem Falle hat es sich gezeigt, daß die Einhaltung der oben angedeuteten Bedingungen die Erhaltung des Asymmetriezentrums an dem C-4-Atom ertaubt und damit keine Racemisierung auftritt.

bo Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die asymmetrische Reduktion des in 2-Stellung substituierten Cyclopentan-l,3,4-trions zu dem entsprechenden in 2-Stellung substituierten 4(R)-Hydroxy-cyclopentan-1,3-dion erreicht werden durch katalytische Hydrierung

b5 in Gegenwart eines Rhodiumkomplexes mit einem chiralen Phosphinen Liganden als Katalysator (Katalysatoren sind beschrieben in Chem. Soc, Cherri. Comm., 10.(1972) von W. S. K η ο w 1 e s et al.). Der bevorzugte

Katalysator für dieses Verfahren kann angegeben werden als

L₂Rh^CODBF₄-

(Monsato Co, St Louis, Mo, unter der Bezeichnung CP 71327) wobei L o-Anisylcyeiphexylmethylphosphin und COD l.S-Cyclooctadien bedeutet.

Wahlweise kann das Dion mikrobiologisch hergestellt werden (US-PS 2 93 457), indem man ein in 2-Stellung substituiertes Cyclopentan-l,3,4-trion oder in 2-Stellung substituiertes S-Alkoxy^-cyclopenien-l^-dion der fermentativen enzymatischen Wirkung eines Mikroorganismus der Klasse Ascomycetes unterwirft oder über eine Auftrennung mit Brucin, wie im folgenden angegeben ist:

CO₂CH₂CH₃

HO

CH₃O

(Brucin-10.11-Dimethoxystrychnin¹)

CO₂CH₂CH₃

HO O

CH₃O

HCl

CO₂CH₂CH₃

HO O

+ Brucin-Hydrochlorid

45

Enolisierung durch selektive O-Acylierung

Im allgemeinen kann diese Reaktion nach dem folgenden schematischen Verfahren durchgeführt werden:

HO

COOR

R'-CO-X oder

R' — SO₂ — X (CH₃CH₂J₃N

20

Wie oben gesagt, kann die Enolisierung des in 2-Stellung substituierten Dions zur Umwandlung in die Enolester- oder Enoläther-Konfiguration durch selektive O-Acylierung oder selektive O-Alkylierung nach den folgenden allgemeinen Verfahren durchgeführt werden.

HO

wobei R und η die oben angegebene Bedeutung haben, R' eine Phenyl-, Benzyl-, Biphenyl- oder Naphthylgruppe oder eine Aikanyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Pivaloyl- oder Isobutylgruppe und X ein Jod-, Chlor- oder Bromatom oder die Gruppe

-O-CO-R'oder- OSO₂R'

sein kann, wobei R' die oben angegebene Bedeutung hat.

Bei diesem O-Acylierungsverfahren ist es bevorzugt, nur ein Äquivalent des Acylierungsmittels zu verwenden, da die Anwendung von überschüssigem Acylierungsmittei auch die Acylierung der Hydroxylgruppe erleichtert. Auch ist die Form der acylierenden Gruppe wichtig für die Bildung des gewünschten Enolesters, wobei eine stärker raumfüllende Gruppe, bevorzugt zur Bildung der gewünschten Enolformen, d.h. O-Acylierung an dem C-I-Atom, führt. Zum Beispiel werden unter Verwendung von Acetylchlorid als Acylierungsmittel und 2(6'-Carbomethoxyhexyl)-4(R)-hydroxy-2-cyclopentan-1,3-dion als Substrat, die beiden Enolacylate

0-CO-CH₃

; — COOCH₃

CH₃-CO-O _t O

CH₃-CO-O

'CH₂J₆-COOCH₃

G-CO-CH₃

in einem Verhältnis von 70 bis 75% A zu 30 bis 25% B gebildet. Wenn jedoch ein stärker Raum beanspruchen-

des Acylierungsmittel, wie Pivaloylchlorid, angewandt wird, ist das Verhältnis des gewünschten C-1-Enolpivaloylats zu dem C-3-Enolpivaloylat ungefähr 90 zu 10.
Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß die

C-I-Sulfonate leicht mit Alkoholen in die C-I-Sulfonate leicht mit Alkoholen in die C-1-Enolätherderivatc übergeführt werden können.

Enolisierung durch selektive O-Alkylierung

Die O-Alkylierung für die Reaktion kann nach dem folgenden Reaktionsschema durchgeführt werden: O
'V/ ²" ■ R"X

IHJ

O —R"

CH₂J_n-COOR

K₂CO.,

wobei R und n, die oben angegebene Bedeutung haben, R" eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 >» bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, Diphenylmcthyl- oder Estergruppe der Formel

-CH₂ -COO-R¹¹OdCrR"'-CH -COOR'"

ist, wobei R'" einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und X ein Chlor-, Bromoder Jodatom oder eine Sulfat-, Isocyanat- oder Arylsulfonatgruppe ist. Wenn die Reaktion unter alkalischen Bedingungen durchgeführt wurde, war keine Racemisierung bemerkbar.

Wie in Beziehung auf die O-Acylierung oben angegeben, beeinflußt der relative Raumbedarf des Alkylierungsmittels das Verhältnis der gebildeten Enoläther, d. h. das Verhältnis der C-I-Enoläther zu den C-3-Enoläthern. Zum Beispiel werden bei Verwendung von Isopropyljodid als Alkylierungsmittel und 2(6'-Carbomethoxyhexyl)-4(R)-hydroxy-2-cyclopentan-1,3-dion als Substrat die beiden Enoläther

CH₂)„-COOCH,

HO

CH₂J₆-COOCH₃

in einem Verhältnis A zu B von 6 zu 4 gebildet während jedoch bei Verwendung von Isoamyljodid — einer stärker raumerfordernden Gruppe — als Alkylierungsmittel das Verhältnis des gewünschten C-1-Enoläthers zu dem C-3-Enoläther ungefähr 7 zu 3 betrug.

Die folgende Tabelle zeigt das relative Verhältnis der erhaltenen Enoläther mit dem angegebenen Alkylierungsmittel:

so

55

60

es OR'

Mittel

IK) O HO OR

(sek.Butyl-jodid)

(Isopropyl-jodid)

40%

60%

70%

60%

40°,

30%

(Isobutyl-jodid)

70%

30%

(Isoamyl-jodid)

Es ist für den Fachmann selbstverständlich, daß anstelle der O-Acylierung oder O-Alkylierung, die oben beschrieben ist, die selektive Bildung von Enaminen oder Silanen für die erfindungsgemäßen Zwecke ebenfalls geeignet ist. Zum Beispiel können anstelle der oben erwähnten Acylierungs- oder Alkylierungsmittel Pyrrolidin oder Morpholin oder die üblichen Silierungsmittel bei dem Enolisieningsverfahren angewandt werden.

Die Reduktion des in C-I-Stellung substituierten Enolesters oder Enoläthers kann leicht mit Natriumdihydro-bis(2-methoxyäthoxy)aluminat (bezeichnet als Red-Al) durchgeführt werden ( P a ρ ρ ο et al„ Tetrahedron Letters, Nr. 26, S. 2627 [1972], Pergamon Press). Andere Reduktionsmittel, wie z.B. Lithiumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und Lithiumaluminiumhydrid, sind ebenfalls zur Reduktion der Carbonylfunktion des in C-I-Stellung substituierten Enolesters oder -äthers nach dem erfindungsgemäßen Verfahren geeig-

net, um die gewünschten in 2-Stellung substituierten Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele

4(R)-Hydroxy-2-cyclopenten-l-on Produkte herzustel- näher erläutert.

Beispiel I
Hydrierung von 2(6'-Carbomethoxyhexyl)cyclopentan-l,3,4-trion

CO₂CH,

L₂Rh⁺CODBF₄

HO

CO₂CHj

5,0 g 2(6'-Carbomethoxyhexyl)cyclopentan-],3,4-tion, 95,8 mg des angegebenen Katalysators und 2,78 cm^J Triäthylamin wurden in 35 cm^J Methanol gelöst und bei einer Atmosphäre hydriert Nachdem 92,6% der theoretischen Menge Wasserstoff aufgenommen worden waren, wurde die Reaktion abgebrochen durch Eingießen des Reaktionsgemisches in HCI-H2O (pH ungefähr 2). Das entstehende Gemisch wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert, die organischen Schichten abgetrennt und mit Natriumbicarbonatlösung (5% Lösung) gewaschen, bis keine Farbe in der wäßrigen Phase mehr auftrat. Die vereinigten Bicarbonatauszüge wurden mit Äthylacetat extrahiert, die entstehende gelbe wäßrige Schicht wurde vorsichtig auf einen pH-Wert von 2 mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt über Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die getrocknete Substanz wurde in Äthylacetat gelöst und dann daraus umkristallisiert, wobei man 1,7 g des Produktes (34%) erhielt mit den folgenden Eigenschaften:

UVj}„"·"" 272 nm (ε 24 000); CDi 281 nm,

θ=-58,3 χ 10³;θ=+60 χ 103beiA262nm

(68% optisch rein).

Das Symbol UV bezeichnet die Absorption im Ultra-Violett-Spektrum und CD den Zirkulardichroismüs. Ein zweiter Anteil (1,6%) zeigte keine optische Aktivität und das Filtrat ebenfalls nahezu keine optische

Aktivität. Der Trionmethylester, der als Ausgangssubstanz bei der oben angegebenen Hydrierung verwendet wurde, kann leicht erhalten werden aus der entsprechenden Trionsäure nach dem folgenden Verfahren, wobei die Trionsäure leicht nach dem von P a ρ ρ ο et al. (supra) angegebenen Verfahren erhältlich ist.

CO₂H

OCHj

CO₂CH₃

Ein Gemisch aus 1 g Trionsäure, 2 cm³ Methanol und 0,2 cm³ konz. HCl und 2,3 cm³ Dimethoxypropan wurden über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde dann zum Trocknen eingedampft (Rotationsverdampfer) und der Rückstand in 10 cm³ Äthylacetat gelöst Die Äthylacetatschicht wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (2 χ 15 cm³) extrahiert. Die Bicarbonatlösung wurde angesäuert und mit Äthylacetat (4 χ 25 cm³) extrahiert Dieser Auszug wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein rötliches ÖL das sich beim Stehen zu einem gelben Feststoff verfestigte (Animpfen mit einem Kristall des Trionmethylesters unterstützt die Verfestigung).

Beispiel 2

Auftrennung von 2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-4-hydroxycyclopientan-13-dion mit Brucin

6 g (0,022 Mol) :>-(e'-Carbomethoxyhexyl)-4-hydroxycyclopentan-U-dion wurden mit 8,7 g (0,022 Mol) Brucin gemischt 2Iu diesem Gemisch wurden 35 cm³ Aceton gegeben und die entstehende Lösung 15 min unter Stickstoffatiiiosphäre unter Rückfluß erhitzt auf Raumtemperatur abgekühlt, 3 h bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann über Nacht im Kühlschrank (4,5 bis 10°C). Das Produkt, ein Brucin-Hydroxydionsalz, schied sich in Form feiner Kristalle ab. Die Kristalle wurden auf einem Büchner-Filter abfiltriert mit kaltem Aceton gewaschen und bis zu einer konstanten Rotation aus Äthylacetat und n-Hexan (5 χ) umkristallisiert

Die optische Rotation des Salzes in CHCI3 beträgt nach der

zweiten Umkristallisation =

dritten Umkristallisation =

vierten Umkristallisation =

fünften Umkristallisation =

-2830
-3131

-33^2 (C 0,56)
-33,92 (C 0,51)

des aufgespaltenen Brucin-hydroxydionsalzes wurden in 30 cm³ Äthylacetat gelöst Zu dieser Lösung wurden 30 cm³ 0,25 η HCl zugegeben und das heterogene Gemisch 2 min stark bewegt Beim Stehen bildeten sich zwei Schichten, die getrennt wurden. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert Die organischen Schichten der beiden Extraktionen wurden zusammengegeben und mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man 780 mg 2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-

4(R)-hydroxy-cyclopentan-l,3-dion in Form eines weißen kristallinen Feststoffes.

Beispiel 3
Herstellung von Di-enol-benzoaten

CO₂CHj

HO

(II)

0-CO-C₆H₅

CO₂CH,

(NIa)

H₅C₆-CO-O

H,C_ft —CO—O

CO₂CH₃

CIlIb)

O—CO-C_ftH,

Zu einer Lösung von 120 mg (0,467 mMol) 2(6'-Carbomethoxyhexyl)-4(R)-hydroxy-cyclopentan-l,3-dion
(II), 0,4 cm³ (~3 mMol) Triäthylamin (destilliert über CaH₂) in 10 cm³ Tetrahydrofuran (THF), die auf - 15°C gekühlt war, wurden 0,5 cm³ (4,34 mMol) Benzoylchlorid innerhalb von 5 min unter Rühren zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch 3 h bei —15 bis +5"C gerührt worden war, wurde Wasser zugegeben und das Gemisch dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschichten wurden nacheinander mit verdünnter Salzsäure, gesättigter NaHCO3" und NaCl-Lösung gewaschen. Die Atherschicht wurde dann über Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Protonenmagnetische-Resonanz (PMR) zeigte, daß das getrocknete Produkt 90% des gewünschten C-1-Dibenzoats (HIa) enthielt, das leicht durch Säulenchromatographie unter Anwendung einer Säule (21 χ 2,5 cm) mit Kieselsäure-Celit (85 :15) mit einem Benzol-Äthylacetat-Gradienten wie in Beispiel 4 angegeben, getrennt werden konnte.

Beispiel 4
Herstellung des Acetylenoläthers

CO₂CH₃

αϊ)

HO

(CH₃CH₂J₃N

CH₃COCl

THF

CO₂CH.,

CHI«!)

AcO

OAc

Zu 118 mg (0,46 mMol) II, 0,4 cm³ (3
(frisch über CaH₂ destilliert) in 10 cm³ THF wurden 0,3 cm Acetylchlorid innerhalb von 3 min unter Rühren bei -5⁰C zugetropft. Man ließ die Reaktion 4 h (günstigerweise) fortschreiten und anschließend wurden 2 cm³ Methanol zugegeben und das Reaktionsgemisch 15 min bei 0⁰C gerührt. Dann wurde Wasser zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde zweimal mit Diäthyläther extrahiert und die Atherschicht nacheinander mit verdünnter HCI, Wasser und NaHCO₃ (gesättigte Lösung) gewaschen. Die Atherschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 140 mg eines organefarbenen Öls erhielt. Das Protonenmagnetische Resonanzspektrum zeigte, daß das öl 70 bis 75% des gewünschten Enoläthers (HIc) enthielt. Eine Trennung von HIc und HId kann leicht durchgeführt werden durch Chromatographie mit Hilfe des in Beispiel 3 beschriebenen Systems.

Beispiel 5
Herstellung des tert.-Butyl-enolesters

CO₂CH₃

HO

i-Butyl — CO — Cl
(CH₃CH₂I₃N

O —CO-tBu

CO₂CH₃

t-Bu—CO— O O

O —CO-tBu

s/W

CO₂CH₃

Zu einer Lösung von 0,512 g (2 nMol) II und 1,74 cm³ (ca. 13 mMol) Bt₃N (destilliert über CaH₂) in 40 cm³

THF, das auf —15°C abgekühlt worden war, wurden 1,1cm³ (9,06 mMol) Pivaloylchlorid innerhalb von 10 min unter Rühren zugegeben. Die Lösung wurde 3 h bei —15 bis 0⁰C gerührt. Nach dem gleichen Aufarbeiten wie in Beispiel 2 wurde der getrocknete Rückstand (500 mg) in Benzol gelöst und über eine Kieselsäure-Celit (85 :15) Säule (21 χ 2,5 cm) Chromatographien. Die Säule wurde mit einem Gradientensystem bestehend aus 300 cm³ Benzol in der Mischkammer und 300 cm³ 30% Äthylacetat auf Benzol in dem Vorratsbehälter eluiert. Es wurden 7 cm³ Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 25-36 (251 mg) bestanden aus dem Diacylderivat (IMe). Das Protonenmagnetische Resonanzspektrum zeigt 2 tert.-Butylgruppen bei ό 1,21 und 1,32, Estermethoxygruppe bei <5 3,66 und ein Proton bei δ 5,25 (dd, J = 3,5, 7). Die Fraktionen 55 - 73 (264 mg) bestanden aus IUf, dem gewünschten Produkt. Das PMR zeigte nur eine tert.-Butylgruppe bei ό 1,30, Ester-OCH3 bei δ 3,67, ein Proton bei ca. δ 83,4 (breites OH) und ein Proton bei <5 4,38 (dd, J = 3,5, 7), in Übereinstimmung mit Ulf. Es war keine Spur des isomeren Enolesterderivats festzustellen.

Beispiel 6
Herstellung des Mono-enolbenzoat-esters

CO₂CH.,

(U)

PMR 0 3,65(S,3H,OCHj);

(5 4,48(q. lH,H-C-OH);87,70(m,3H)und δ 8,18 (m, 2H) aromatische Protonen, m/e bei 360; [<xh'+35°C(C, 2,0CHCI₃);

!LZ, 241 nm (ε 20 100);(S) 270 nm (ε 8500) die das Produkt als HIg identifizierten.

Beispiel 7 Herstellung des Isopropyl-enol-äthers

CO₂CH.,

(II)

i-Pr —J
K₂CO₃

CO₂CH.,

UIIh)

HO

CH₅-CO-CI
(CH₃CH₂I₃N

O-CO —CH₅

CO₂CH,

(IHg)

Zu einer gekühlten (—11°C) Lösung von 102,4 mg (0,4 mMol) des Hydroxydionmethylesters II, und 0,112 cm³ (ca. 0,84 mMol) Triäthylamin (über CaH₂ destilliert) in 8 cm³ trockenem Tetrahydrofuran (unter N₂), wurden 0,046 cm³ (0,4 mMol) Benzoylchlorid innerhalb von 5 min unter Rühren zugegeben. Die entstehende Lösung wurde 35 min bei -1O⁰C gerührt. Dann wurden 4 cm³ Methanol zugegeben und die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und dann in 60 cm³ Wasser gegossen. Diese Lösung wurde viermal mit je 50 cm³ Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Auszüge nacheinander mit 0,1 η HCl (10 cm³), Wasser (10 cm³) gesättigter Natriumbicarbonatlösung (10 cm³) [die Natriumbicarbonatwaschlösung wurde angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert Der Auszug wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man 30 mg des nicht umgesetzten Hydroxydionmethylesters II] und mit gesättigter Natriumchloridlösung (10 cm³) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein gelbes Öl mit den folgenden Eigenschaften: Zu 5!4 mg (2,OmMoI) des Hydroxydionesters II wurden 546 mg (4 mMol) K₂CO₃ und 5 cm³ (8,5 g, 50 mMol) Isopropyljodid in 25 cm³ trockenem Aceton gegeben. Das Gemisch wurde 24 h unter Rückfluß (N₂ Atmosphäre) erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther verdünnt und die Ätherschicht nacheinander mit Wasser, NaHCO₃, Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Die Lösungsmittelschicht wurde dann über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 560 mg eines öligen Rückstandes erhielt Der Rückstand wurde in Isopropyläther gelöst, wobei man 316 mg (53%) eines Produktes mit den folgenden Eigenschaften erhielt: Fp 60 - 62° C; XZ, 259 nm (ε 20 600); PMR(CHCI₃) U5

d. 6, HC

CH,

CH₃

δ 3,65 (s, 3, COOCH₃); δ 4,32 (q, 1, CHOH); 04,67

CH₃

s, 1, CH

CH₃

m/e 298·/«/!? +35,1 (C, 1,02 MeOH); das als HTb identifiziert wurde.

Beispiel 8 Herstellung des Isoamyl-enol-äthcrs

CO₂CIh

HO

(M)

2) K₂CO.,

3)

= O

C(M"! I,

(Uli)

HO

trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre wurden 4 χ je 0,38 cm³ »Red-Al«-Lösung (1,5 m in Toluol) innerhalb von 15 min gegeben. Die entstehende Lösung wurde weitere 30 min bei —78°C gerührt. 2 cm³ Eisessig wurden zugegeben und die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde in 40 cm³ Wasser gegossen und mit 4 χ 30 cm³ Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit jeweils 10 cm³ gesättigter Natriumbicarbonat- und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Beim Eindampfen erhielt man ein öl. Das öl wurde in 10 cm³ Essigsäure-Wasser (75 :25) gelöst. Die entstehende Lösung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Essigsäure und das Wasser wurden unter vermindertem Druck abgedampft Das entstehende Öl wurde in 10 cm³ Äthylacetat gelöst und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Beim Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man ein gelbes öl (ca. 25-30 mg). Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat-Skelly B erhielt man 20 mg IV, das durch die folgenden Charakteristika identifiziert wurde:
Fp 60-61°C;/ft,7? = + 17,82° (C,0,49 MeOH);
PMR (CDCIj) ö 3,65 (s, 3, COOCH₃),
O4,93(m, 1,H-C-OH)₁O 7,23(m, 1, Vinyl H);
UVa j;,¹;;"" 222 nm (ε 840O)CD 231 nm
Θ -9,9° χ 10³(MeOH).

Zu 121 mg II, 287 mg K₂COj in 15 cm³ trockenem Aceton wurden 2Cm' Isoamyljodid gegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht unter Rückfluß gesiedet hatte, wurde es wie in Beispiel 5 aufgearbeitet. Der Rückstand wog 165 mg. Das PMR-Spektrum zeigte ein Isopropyl-Dublett (ö 0,95 J =6 HZ), Komplexbereich ßU-j.1), Methoxyl (ö 3.65). Multiplen (~ «5 4.0-4,5. ca. 3H von Methoxyl), und ein breites Dublett (δ 5,0, J = 6) (30% von IH, von Methoxyl), ca. 4H insgesamt von (5 4,0 bis 0 5,10 — was einem Gehalt von -OH, -OCH₂ -CH₂CHMe₂ und OH-CH angibt. So wurde bestimmt, daß das Produkt ungefähr 70% des gewünschten C-1-EnoIäthers Uli enthielt, der leicht von dem C-3-Äther durch Säulenchromatographie wie in Beispiel 4 beschrieben, abgetrennt werden konnte.

Beispiel 9 Reduktion des Mono-enolbenzoatesters mit »Red-Al«

O — CO- --</'

HO

CO₂CH,

(IHt!)

1) Red -Al

2) HAc/H₂O

CO₂CH.,

(IV)

Zu einer gekühlten ( — 78° C) Lösung von 50 mg (0,147 mMol) des Mono-enolbenzoats (IUg) in 10 cm³ Beispiel 10
Reduktion des lsopropyl-enol-äthers mit Red-Al

CO₂CH.,

(HIh)

1) Red - Al

2) HOAc/H₂O

HO'

CO₂CH₃

(IV)

Zu 123 mg(0,4I2 mMol) Isopropylenol-äther (UIh) in 10cm³ THF, das unter N₂ bei -78°C gerührt wurde, wurden 4 χ je 1,1 cm³ einer Lösung von Red-Al in Benzol (1,5 m) innerhalb von 7 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 45 min bei -78°C gerührt und 2 cm³ Essigsäure anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und zur Trockne eingedampft. 10 cm³ 73%iger Essigsäure-Lösung wurden zugegeben und 24 h gerührt. Die Essigsäure und das Wasser wurden unter Druck abgedampft. Das entstehende öl wurde in 25 cm³ Äthylacetat gelöst und mit gesättigter NaHCO₃- und NaCl-Lösung gewaschen und dann über MgSO4

809 584/20?

getrocknet Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthylacetat-Skelly B erhielt man 60 mg IV, das durch die folgenden Eigenschaften indentifiziert wurde:
Fp 60-61°C;[x]ü +17,82° (C.0,49 MeOH);
UV_A*_v222nm(fe8400);
CD231nme=-9,9° χ 10"³(MeOH).

Die Umwandlung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, nämlich der in 2-Stellung substituierten 4(R)-Hydroxy-2-cyclopenten-l-one in Prostaglandine oder prostaglandinartige Verbindungen kann nach dem Verfahren von Charles J. S i h et aL in J. Amer. Chem. Soc. 94: 3643 (May 17, 1972) durchgeführt werden. So kann, wenn einmal die oben angegebene stereospezifische Verbindung erhalten worden ist, die Umwandlung in Prostaglandine oder prostaglandinartige Verbindungen leicht unter Erhaltung der gewünschten Stereospezifität durchgeführt werden.

Neben der Eignung als Zwischenprodukt für die Synthese von Prostaglandinen hat es sich gezeigt, daß l-lsopropoxy^-fe'-carbomethoxyhexylMfRJ-hydroxy-1-cyclopenten-3-on (der Isopropyl-enol-äther) mikrobiologische Aktivität besitzt, wie aus dem folgenden Beispiel hervorgeht.

Anwendungsbeispiel

23 mg l-Isopropoxy-2-(6'-carbomethoxyhexyl)-4(R)-hydroxy-1 -cyclopenten-3-on wurden in 1 cm³ Methylalkohol gelöst. 0,1 cm³ der entstehenden Lösung wurde auf eine Filterpapierscheibe (12,7 mMol) aufgebracht und die Scheibe getrocknet Jede der getrockneten Scheiben wurde dann in eine Petri-Schale, enthaltend 10 cm³ antibiotisches Medium II (Difco) gegeben, zu dem 0,03 cm³ einer Impfsubstanz des zu untersuchenden Organismus gegeben worden waren. Die Petri-Schalen wurden 48 h bei 25° C incubiert und die Hemmzone gemessen, wobei man die folgenden Ergebnisse erhielt:

Untersuchter Organismus

Durchmesser dei Zone

E. coli

B. coreas

B. subtilis spores

Staphylococcus aureus

Sarcira lutia

19,5 mm 16,5 mm 21,0 mm 15,0 mm

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten 4{R)-Hydroxy-2-cyclopenten-1 -onen, dadurch gekennzeichnet, daß man
A. ein in 2-Stellung substituiertes 4(R)-Hydroxy-cydopentan-1,3-dion herstellt indem man entweder
a) eine Verbindung der Formel