PL91162B1

PL91162B1 - Process for stereospecifically preparing chiral 2- substituted-4-hydroxy-2-chyclopenten-1-one[au6228373a]

Info

Publication number: PL91162B1
Application number: PL1973166812A
Authority: PL
Original assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Priority date: 1972-11-27
Filing date: 1973-11-26
Publication date: 1977-02-28
Also published as: BG21204A3; AR198543A1; DE2358781C3; CS170480B2; SE406462B; JPS4982649A; RO63011A; DE2358781B2; BE807825A; SU617005A3; ATA980073A; FR2207905A1; ZA738581B; IE38497L; AU6228373A; DD108516A5; NO138905B; NO138905C; IE38497B1; AU459800B2

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pewnych stereospecyficznych zwiazków, tóre sa kluczo¬ wymi produktami posrednimi w systemie prostaglandyn lub zwiazków typu prostaglandyn.Niniejszy wynalazek odnosi sie szczególnie do sposobów wytwarzania stereospecyficznego chiralnego 2-podstawionego-4/R/-hydroksycyklo-penteno-2-onu-1.W szczególnosci niniejszy wynalazek odnosi sie do sposobów otrzymywania 2-/6,-karbometoksyheksy- lo/-4/R/-hydroksycyklo-penteno-2-onu-l, tj. zwiazku bedacego kluczowym pólproduktem w syntezie prostaglan¬ dyn.Stosowany tutaj symbol R oznacza budowe stereochemiczna zwiazku wedlug definicji Cahna-Ingolda-Pre- Uwaza sie, ze prostaglandyny bedace cyklicznymi, utlenionymi kwasami tluszczowymi o 20 atomach wegla i o budowie wyprowadzonej ze szkieletu kwasu prostanówego, sa zwiazkami o silnym dzialaniu terapeuty¬ cznym. Wywoluja one wiele reakcji fizjologicznych przejawiajacych sie dzialaniem na uklad sercowo-naczynio- wy, centralny i peryferyjny uklad nerwowy, uklad rozrodczy, uklad wydzielania wewnetrznego, moczowy i pokarmowy przy dozoladkowym podawaniu zwierzetom oraz ludziom. Podaz tych zwiazków jest obecnie bardzo ograniczona i na ogól opisane dotychczas metody ich otrzymywania wymagaja zastosowania zmudnych procedur rozdzielania w celu uzyskania zwiazku o pozadanej konfiguracji optycznej.Zasadniczym celem tego wynalazku jest opracowanie sposobu otrzymywania chiralnych zwiazków bedacych kluczowymi produktami posrednimi w syntezie prostaglandyn lub zwiazków typu prostaglandyn.Dokladniej, niniejszy wynalazek odnosi sie do sposobu otrzymywania 2-podstawionego-4/R/-hydrksycy- klo-penteno-2-onu-l o wzorze la, w którym R oznacza grupe metylowa lub etylowa z wykorzystaniem przejscia odpowiedniego estru do, 2-podstawionego-4/R/-hydroksycyklo-penteno-2-onu-l przez asymetryczna redukcje 2-podstawionego-cyklopentanotrionu-l,3,4- o wzorze 2a, w którym R ma powyzsze znaczenie do odpowiedniego 2-podstawionego-4/R/-hydroksycyklopentanodionu-l,3 o wzorze 3a, w którym R ma powyzsze znaczenie, enoli- zacji dionu o wzorze 3a i selektywnemu 0-acylowaniu za pomoca zwiazku o wzorze R'-COX lub R,-S02-X, w którym X oznacza atom jodu, chloru lub bromu, grupe OCO-R' lub OS02R\ przy czym R' oznacza fenyl,2 91 162 benzyl, naftyl, piwaloil lub alkil o 1-6 atomach wegla lub alkeny! o 1-6 atomach wegla, uzyskujac ester enolu o wzorze 4a podstawiony przy weglu 1 i ester enolu o wzorze 5a podstawiony przy weglu 3, nastepnie oddziela sie podstawiony przy weglu 1 ester enolu od podstawionego przy weglu 3 estru enolu, nastepnie wydzielony, podstawiony przy weglu 1 ester enolu poddaje sie redukcji w znany sposób i otrzymany 2-podstawiony-4/R/-hy- droksy-cyklo-penteno-2-on-l wydziela sie z mieszaniny reakcyjna.Jezeli podstawnikiem trionu w pozycji 2 jest grupa 6*-karbometoksy-heksylowa to jako produkt otrzymuje sie 2-/6*-kaAometoksyheksyloM/R/-hydroksy*2"Cyklopentenon-l. Redukcje trionu przeprowadza sie przez kata¬ lityczne uwodornienie w obecnosci kompleksu rodu z chiralnym ligandem fosfinu.Enolizacje do estru enolu przeprowadza sie przez reakcje dionu z chlorkiem piwaloilu.Enolizacje do benzoesanu mono-enolu przeprowadza sie przez reakcje dionu z jednym równowaznikiem chlorku benzoilu.Enolizacje do dwubenzoesanu-dwuenolu przeprowadza sie przez reakcje dionu z dwoma równowaznikami chlorku benzoilu.Enolizacje do estru enolu przeprowadza sie przez reakcje dionu z chlorkiem acetylu.Redukcje estru enolu przeprowadza sie przez reakcje tego estru z dwuhydro-bis-2-metoksyetoksy/glinia- nem sodowym.Odmiana sposobu wytwarzania stereospecyflcznego chiralnego 2-podstawionego-4/R/-hydroksy-cyklopen- teno-2-onu-l o wzorze la, w którym R oznacza grupe metylowa lub etylowa z wykorzystaniem przejscia odpo¬ wiedniego eteru enolu do 2-podstawionego-4/R/-hydroksy-cyklo-2-pentenonu-l polega na tym, ze 2-podstawio- ny-cyklopentano-l,3,4-trion o wzorze 2a, w którym R ma powyzsze znaczenie poddaje sie asymetrycznej re¬ dukcji do odpowiedniego 2-podstawionego-4/R/-hydroksy-cyklopentano-l,3-dionu o wzorze 3a, w którym R ma powyzsze znaczenie, nastepnie dion o wzorze 3a poddaje sie enolizacji i selektywnemu Oalkilowaniu w srodo¬ wisku alkalicznym za pomoca zwiazku o wzorze R"X, w którym X oznacza atom Cl, Br, J, fenylosulfonian, fenylosiarczan lub fenyloizocyjanina, R" oznacza grupe alkilowa o 1—6 atoniach wegla, benzylowa, dwufenylo- metylowa lub za pomoca estrów o wzorach a^-COOR'" lub R"'-CH-COOR", w których R" ma powyzsze znaczenie, a R"' oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1-6 atomów wegla uzyskujac eter enolu o wzorze 6a podstawiony przy weglu 1 lub w eter enolu o wzorze 6b podstawiony przy weglu 3, a nastepnie oddziela sie podstawiony przy weglu 1 eter enolu od podstawionego przy weglu 3 eteru enolu, nastepnie wydzielony podsta¬ wiony przy weglu 1 eter enolu poddaje sie redukcji w znany sposób i otrzymany 2-podstawiony-4/R/-hydro- ksy-2-cyklopentenon-l wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej. Gdy podstawnikiem trionu w pozycji 2 jest grupa 6'-karbometoksyheksylowa, jako pozadany produkt wydziela sie 2-/6'-karbometoksyheksylo/-4/R/-hydroksy- 2-cyklopentenon-1.Redukcje trionu przeprowadza sie przez katalityczne uwodornienie w obecnosci kompleksu rodu z chiral¬ nym ligandem fosfiny.Enolizacje do benzoesanu mono-enolu przeprowadza sie przez reakcje dionu z jednym równowaznikiem chlorku benzoilu.Enolizacje do dwubenzoesanu-dwuenolu przeprowadza sie przez reakcje dionu z dwoma równowaznikami chlorku benzoilu.Redukcje eteru enolu przeprowadza sie przez reakcje tego eteru z dwuhydro bis-2-metoksyetoksy/glinia- nem sodowym.Niniejszy sposób przedstawiono na schemacie 1, na którym R oznacza grupe weglowodorowa o 1—4 atomach wegla lub grupe benzylowa, n oznacza liczbe calkowita od 1 do 12, lancuch weglowodorowy oznaczo¬ ny /CH2/n oznacza grupe nasycona lub w równowaznym lancuchu bocznym z grupa karboksylowa, przylaczo¬ nym w pozycji 5-6, oznaczonym /CH2/n—COOH zawiera wiazanie podwójne cis lub wiazanie potrójne oraz R' ma odpowiednie, podane dalej znaczenie.Uprzednio R. Pappe i in. (Annale of the New York Academy of Sciences, vol. 180, str. 64 1971) opisal sposób otrzymywania metylowego eteru enolu z 2-/6'-karbometoksyheksylo/-4-hydi;oksycyklopentanodionu-l,3 wskazana na schemacie 2.Reakcje te przeprowadza sie przez ogrzewanie estru hydroksydionu-6 z dwumetoksy-propanem w tempera¬ turze wrzenia w warunkach kwasowych z wytworzeniem dwóch izomerycznych estrów enoli o wzorach 7a i 7b.Niedogodnosciami metody Pappc- i in. jest otrzymywanie jedynie okolo 40% pozadanego estru enolu o wzorze 7b przy weglu 1 oraz zniszczenie asymetrycznego ugrupowania przy weglu 4.Ta ostatnia niedogodnosc jest bardzo powazna w metodach otrzymywania prostaglandyn na drodze reakcji addycji w pozycji 1,4. Budowa stereochemiczna kwasu prostanowego (pozycja przy weglu 8 i 12 w prostaglan- dynach) wynika bowiem z ugrupowania stereochemicznego przy weglu 4.91162 3 Dion mozna otrzymac metodami mikrobiologicznymi, wskazanymi w zgloszeniu patentowym St. Zjedn. Am. nr 293457 z dnia 29 wrzesnia 1972. Wedlug tego sposobu 2-podstawiony-cyklopentanotrion-l,3,4 lub 2-podstawiony-3-alkoksy-cyklopentano-2-dion-l,4 poddaje sie enzymatycznemu dzialaniu mikroorganizmu klasy Ascomycetes albo poprzez rozdzielenie z brucyna jak to wskazano na schemacie 5.Metody O-acylowania korzystnie przeprowadza sie z zastosowaniem tylko jednego równowaznika czynnika acylujacego poniewaz nadmiar tego czynnika sprzyja równiez acylowaniu grupy hydroksylowej. Istotnyjest takze rozmiar grupy acylujacej tego czynnika z punktu widzenia utworzenia pozadanego estru enolu. Wieksze grupy sprzyjaja powstawaniu bardziej pozadanych odmian enolu, tj. Oacylowaniu w pozycji 1. Na przyklad, przy uzyciu chlorku acetylu jako czynnika acylujacego i 2-/6'-karbometoksyheksylo/-4/R/-hydroksycyklo- pentano-2-dionu-1,3 jako substancji wyjsciowej, powstaja dwa acylany enoli o wzorach 18a i 18b, w stosunku 70-75% zwiazku 18a i 30-25% zwiazku 18b. Jednakze w przypadku uzycia wiekszego czynnika acylujacego takiego jak chlorek piwaloilu, stosunek pozadanego piwalonianu enolu przy weglu C—1 do podstawionego piwa- lonianu enolu przy weglu C-3 wynosi okolo 90:10.Dla fachowców jest sprawa jasna, ze sulfoniany enolu przedstawione przy weglu 1 mozna wymienic przy uzyciu alkoholi uzyskujac pochodne estru enolu przy weglu 1.Sposoby bedace przedmiotem niniejszego wynalazku eliminuja niedogodnosci metody Pappe i in. Co naj¬ wazniejsze, sposoby bedace przedmiotem wynalazku umozliwiaja zachowanie ugrupowania asymetrycznego przy weglu 4 i tym samym otrzymywanie chiralnego 2-podstawionego-4-hydroksy-cyklopenteno-2-onu-l, a ma to zasadnicze znaczenie w przypadku otrzymywania prostaglandyn. Ponadto, reakcje wedlug sposobu tego wyna¬ lazku sprzyjaja przede wszystkim acylowaniu lub alkilowaniu atomu tlenu w pozycji 1, tj. uzyskaniu konfiguracji czasteczki pozadanej do przeprowadzanej nastepnie redukcji do pozadanego zwiazku, a mianowicie 2-podstawio- nego-4/R/-hydroksy-cyklo-pentano-2-onu-l.Chociaz nie przeprowadza sie tu rozwazan teoretycznych, przyjmuje sie, ze do acylowania powinno sie stosowac dosc duza grupe i tym samym efekt przeslaniania przestrzennego preferuje przebieg acylowania przy atomie wegla w pozycji 1. Zaklada sie równiez, ze rozmiar grupy alkilujacej jest mniej wazny niz w przypadku acylowania. W kazdym przypadku stwierdzono, ze przestrzeganie powyzszych warunków umozliwia zachowanie asymetrycznego ugrupowania przy weglu 4 i ze nie wystepuje wówczas racemizacja.Jak stwierdzono przy opisanej powyzej reakcji O-acylowania, wzgledna wielkpsc czynnika alkilujacego wplywa na stosunek powstajacych eterów enoli, tj. na stosunek eteru enolu przy weglu 1 do eteru enolu podstawionego przy weglu 3. Na przyklad, przy uzyciu jodku izopropylu jako czynnika alkilujacego i 2-/6*-kar- bometoksyheksylo/-4/R/-hydroksy-cyklopentano-2-dionu-l,3 jako substratu, otrzymuje sie dwa etery enolu 21a i21b, w stosunku 21a:21b = 6:4, a w przypadku uzycia jodku izoamylu tj. wiekszego czynnika alkilujacego stosunek pozadanego eteru enolu podstawionego przy weglu 1 do eteru enolu podstawionego przy weglu 3 wynosi okolo 7:3.W nastepujacej tablicy wskazano wzgledne ilosci eterów enoli uzyskiwanych przy uzyciu takiego samego czynnika alkilujacego.Tablica 1 Czynnik (R'J) wzór 24 (jodek s-butylu) wzór 25 (jodek izopropylu) wzór 26 (jodek izobutylu) wzór 27 (jodek izoamylu) wzór 22 (pozadany eter) 40% 60% 70% 70% wzór 23 60% 40% % % Dla fachowców w tej dziedzinie jest sprawa oczywista, ze zamiast opisanego O-acylowania lub O-alkilowa- nia, do celów tego wynalazku mozna przeprowadzac selektywne wytwarzanie enamin lub silanów. Na przyklad, zamiast wspomnianych uprzednio czynników acylujacych lub alkilujacych, w reakcjach enolizacji mozna stoso¬ wac pirolidyne, morfoline lub typowe czynniki alkilujace.! l ,91162 Redukcje ©itru lub eteru enolu podstawionego przy weglu 1 mozna latwo przeprowadzic? przy uzydu dwyhydfO*bis»(2«inetoksy-etoksy)glinianu sodowego (zwanego tutaj Red-Al), jak to wskazal Pappe i in., Tetrahe- dfen Lsttsr, Nr 26, itr* 2627 (1972), Pergamon Press. Zgodnie ze sposobem tego wynalazku mozna stosowac Jlfme czynniki redukujace, takie jak na przyklad borowodorek litu, wodorek dwuizcbutylo glinu i wodorek iitewo-gUnowy* które redukuja grupe karbonylowa estru lub eteru enolu podstawionego przy weglu 1 z wytwo¬ rzeniem pozadanych pochodnych 2-podstawionych-4/R/-hydroksy-cyklopentano-2-onu-l.Wedlug sposobu tego wynalazku, asymetryczna redukcje 2-podstawionego cykloentanotrionu-1,3,4 do odpowiedniego 2-podstawionego-4/R/-hydroksycyklopentanodionu-l,3 przeprowadza sie przez katalityczne uwo¬ dornienie w obecnosci kompleksu rodu z chirainym Hgandem fosfinowym jako katalizatorem. Katalizatory tego typu opisal W. S. Knowles i in., Chem. Soc, Chem. Comm., 10, (1972). Zalecanym katalizatorem wedlug sposo¬ bu tego wynalazku jest L^Rh +CODBF4, dostepny w firmie Monsanto Co., St. Louis, Mo., pod oznaczeniem CP71327. L oznacza tu o-anizylocykloheksylometylofosfine oraz COD oznacza cyklooktadien-1,5.Sposób uwodorniania 276Mcarbometoksyheksylo/cyklopentanotrionu-i,3,4 przy uzyciu tego katalizatora przedstawiono ponizej.¦ -Przyklad'I.. Reakcje te przedstawiono na schemacie 3. ,0 g 2-/6,-karbometoksyheksylo/cyklopentanotrionu-l,3,4 o wzorze 8, 95,8 mg wskazanego katalizatora oraz 2,78 ml trójetyloaminy rozpuszcza sie w 35 ml metanolu i uwodarnia sie pod cisnieniem 1 atm. Reakcje - konczy sie po zuzyciu 92,6% teoretycznej ilosci wodoru, przez wylanie mieszaniny poreakcyjnej do mieszaniny kwasu solnego i wody o pH okolo 2. Uzyskana mieszanine trzykrotnie ekstrahuje sie octanem etylu, organiczne warstwy oddziela sie i przemywa sie 5% roztworem kwasnego weglanu sodowego az do zaniku zabarwienia warstwy wodnej. Polaczone ekstrakty kwasnego weglanu ekstrahuje sie octanem etylu. Zólta wodna warstwe zakwasza sie kwasem solnym do pH 2 i ekstrahuje sie octanem etylu. Organiczna warstwe oddziela sie, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Wysuszona substancje rozpuszcza sie i krystalizuje z octanu etylu uzyskujac 1,7 g tj. z wydajnoscia 34% produktu o wzorze 9 o nastepujacych wlasnosciach: UVX max MeOH 272 mm (E24000), CDX281nm. 0=-58.3xlO3, 0= +60xl03 przy A262 nm (czystosc optyczna 68%).Symbol UV odnosi sie do ultrafioletu oraz CD oznacza dwuchroizm kolowy.Otrzymuje sie 1,6% drugiego rzutu, który nie wykazuje aktywnosci optycznej, a przesacz prawie wcale nie wykazuje aktywnosci optycznej.Metylowy ester trionu, wzór 8 stosowany jako substancja wyjsciowa w tej reakcji uwodorniania mozna latwo otrzymywac z odpowiedniego kwasu pochodnej trionu zgodnie z metoda Pappe i in. (supra) przedstawiona na schemacie 4.Mieszanine 1 g kwasu pochodnej trionu, wzór 10 2 ml metanolu, 0,2 ml stezonego kwasu solnego i 2,5 ml dwumetoksypropanu pozostawia sie na noc w temperaturze pokojowej. Roztwór odparowuje sie do sucha (parownica obrotowa) i pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml octanu etylu. Warstwe octanu etylu ekstrahuje sie dwiema porcjami po 15 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego. Roztwór kwasnego weglanu zakwasza sie i ekstrahuje 4 porcjami po 25 ml octanu etylu. Ekstrakt ten przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy sie nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskuje sie czerwony olej, który krystalizuje po octanie do zóltego osadu (krystalizacje przyspiesza zaszczepienie krysztalem metylo¬ wego estru trionu).Dion otrzymuje sie metoda przedstawiona na schemacie 5. 6 g, tj. 0,022 mola 2-/6,-karbometoksyheksylo/-4-hydroksycyklopentano-dionu-l,3 (wzór 11) miesza sie z 8,7 g tj. 0,022 mola brucyny (wzór 12). Do tej mieszaniny dodaje sie 35 nil acetonu i uzyskany roztwór ogrzewa sie w ciagii 15 minut pod chlodnica zwrotna, chlodzi sie do temperatury pokojowej, pozostawia sie na okres 3 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie na noc w temperaturze 4,5—10°C. Produkt, tj. sól brucyny i hydroksy-dionu (wzór 13, 14) osadza sie w postaci drobnych krysztalków. Krysztaly odsacza sie na lejku sitowym, przemywa sie zimnym acetonem oraz krystalizuje sie do stalej skrecalnosci z octanu etylu i Skelly B (pieciokrotna krystalizacja). Skelly B oznacza n-heksan.Skrecalnosc optyczna soli w CHC13: pierwsza krystalizacja- 28,30. trzecia krystalizacja 31,31, czwarta krystalizacja- 33,92 (C 0,56), piata krystalizacja - -33,92 (C 0,51). 2,2 g oddzielonej soli brucyny i hydroksydionu rozpuszcza sie w 30 ml octanu etylu. Do tego roztworu dodaje sie 30 nil 0.25 n kwasu solnego i heterogeniczna mieszanine miesza sie energicznie w ciagu 2 minut. Po odstaniu powstaja dwie warstwy, które rozdziela sie. Wodna warstwe dwukrotnie ekstrahuje sie octanem etylu.Organiczne warstwy z tych dwóch ekstrakcji laczy sie i przemywa woda oraz nasyconym roztworem solanki oraz suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 780 mg bialego krystalicznego osadu 2-/6'-karbometoksyheksylo/-4/R/-hydroksy-cyklopentanodionu-l,3 (wzór 15).Enolizacje 2-podstawionego dionu mozna przeprowadzac metoda konwersji estru lub eteru enolu w wyniku selektywnego O-acylowania lub selektywnego O-alkilowania zgodnie z nastepujacymi, ogólnymi sposobami.91 162 5 Enolizacja z selektywnym Oacylowaniem.Reakcje te mozna na ogól przeprowadzac sposobem przedstawionym na schemacie 6, (wzór 16, 17) na którym R i n maja powyzej podane znaczenie, R' oznacza niepodstawiona lub podstawiona atomem chlorowca grupe alkilowa lub alkoksylowa, grupe fenylowa, benzylowa, dwufenylowa lub naftylowa lub oznacza grupe alkanylowa lub alkenylowa o 1 do 6 atomach wegla, grupe piwaloilowa lub izobutylowa oraz X oznacza atom jodu, chloru, bromu lub grupe -O-CO—R' lub —OS02, w których R' ma powyzej podane znaczenie.Enolizacja z selektywnym O-alkilowaniem.Reakqe Oalkilowania mozna przeprowadzac sposobem przedstawionym na schemacie 7, (wzór 19 i 20) na którym R i n maja powyzej podane znaczenie, R" oznacza grupe alkilowa i alkenylowa o 1-6 atomach wygla, grupe benzylowa, dwufenylometylowa lub grupe estrowa o ogólnym wzorze -CH2 —CO—Rm lub -CH/R"7-CO—OR'", przy czym R"' oznacza grupe weglowodorowa o 1-6 atomach wegla oraz X oznacza atom chloru, bromu, jodu, grupe siarczanowa, izocyjanianowa lub niepodstawiona lub podstawiona grupe alkilo¬ wa grupe sulfonianu arylu. W przypadku prowadzenia tej reakcji w srodowisku alkalicznym recemizacja nie przebiega w dostrzegalnym stopniu.Przyklad II. Otrzymywanie dwubenzoesanu dwuenolu.Reakcje te przedstawiono na schemacie 8.Do roztworu zawierajacego 120 mg, tj. 0,467 mola 2-/6,-karbometoksyheksylo/-4/R/-hydroksy-cyklopenta- nodionu-1,3 o wzorze 9, 0,4 ml, tj. okolo 3 mola trójetyloaminy (Et3N) destylowanej znad CaH2 (w 10 ml tetrahydrofurami /THF/), oziebionego do temperatury —15°C dodaje sie w ciagu 5 minut mieszajac 0,5 ml, tj. 4,34 mola chlorku benzoilu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze —15° do 5°C, dodaje sie wody i ekstrahuje sie trzema porcjami eteru. Eterowa warstwe przemywa sie kolejno wodnym, rozcienczonym roztworem kwasu solnego oraz nasyconymi roztworami kwasnego weglanu sodowego i chlorku sodowego. Eterowa warstwe suszy sie nastepnie nad siarczanem sodowym i odparowuje sie do sucha. Analiza PMR wskazuje, ze suchy produkt zawiera 90% pozadanego dwubenzoetanu o wzorze 28a podstawionego przy weglu 1, który mozna latwo rozdzielic na kolumnie chromatograficznej o wymiarach 21X2,5 cm, wypelnionej kwasem krzemowym icelitem w stosunku 85:15 eluujac mieszaninami benzenu i octanu etylu w stosunkach wskazanych w przykladzie IV.Przyklad III. Otrzymywanie octanu enolu.Omawiana reakcje przedstawiono na schemacie 9.Do 118 mg, tj. 0,46 mola zwiazku o wzorze 9 i 0,4 ml, tj. 3 mola Et3N (swiezo przedestylowanego znad CaH2) w 10 ml THF wkrapla sie w ciagu 3 minut w temperaturze -5°C 0,3 ml chlorku acetylu. Reakcja przebiega w ciagu 4 godzin, po czym dodaje sie 2 ml metanolu i miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze 0°C.Do mieszaniny dodaje sie wody i dwukrotnie ekstrahuje sie je eterem, a eterowa warstwe kolejno przemywa sie rozcienczonym roztworem kwasu solnego, woda i nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego. Eterowa warstwe suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 140 mg pomaran¬ czowego oleju. Analiza PMR wskazuje, ze olej zawiera 70-75% pozadanego eteru enolu (29a). Zwiazki o wzorach 29a i 29b mozna latwo rozdzielic chromatograficznie w ukladzie opisanym w przykladzie 2.Przyklad IV. Otrzymywanie piwalonianu enolu.Omawiana reakcje przedstawiono na schemacie 10. Do roztworu 0,512 g, tj. 2 mola zwiazku 9 i 1,74 ml, tj. ca 13 mola Et3N (destylowanego znad CaH2) w 40 ml THF, ozebionego do temperatury -15°C dodaje sie w ciagu 10 minut mieszajac 1,1 ml, tj. 9,06 mola chlorku piwaloilu. Roztwór ten miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze -15° do 0°C. Powtarzajac dalej sposób postepowania opisany w przykladzie II uzyskuje sie 500 mg suchej pozostalosci, która rozpuszcza sie w benzenie i rozdziela chromatograficznie w kolumnie o wy¬ miarach 21X2,5 cm wypelnionej kwasem krzemowym i celitem w stosunku 85:15. Kolumne eluuje sie rozpusz¬ czalnikiem z ukladu stopniowania skladajacym sie z 300 ml benzenu w zbiorniku mieszania i 300 ml 30% octanu etylu w benzenie w kolbie zapasowej. Zbiera sie frakcje po 7 ml. Frakcje 26-36 (251 mg) skladaja sie z pochodnej dwuacylowej o wzorze 30a. Widmo PMR wykazuje dwie grupy IlI-rzed.-2-butylowe przy 5 1,21 i 1,32, grupe metoksylowa przy 6 3,66 i proton przy 6 5,25 (dd, J = 3,5,7). Frakcje 55-73 (264 mg) skladaja sie ze zwiazku o wzorze 30b, bedacego pozadanym produktem. Widmo PMR wskazuje tylko jedna grupe IH-rzed.- butylowa przy 6 1,30, grupe estrowa OCH3 przy 6 3,67, jeden proton przy ca 6 83,4 (szeroka grupa OH) i jeden proton przy 5 4,38 (dd, J = 3,5,7), co odpowiada zwiazkowi o wzorze 30b. Nie stwierdza sie obecnosci sladów izomerycznej pochodnej estru enolu.Przyklad V. Otrzymywanie benzoesanu monoenolu.Omówiona reakcje przedstawiono na schemacie 11.Do oziebionego do temperatury -11°C i mieszanego roztworu 102,4 mg, tj. 0,4 mola metylowego estru hydroksydionu i 0,112 ml tj. ca 0,84 mola trójetyloaminy (destylowanej znad wodoru wapniowego) w 8 ml6 91 162 suchego tetrahydrofuranu w atmosferze azotu dodaje sie w ciagu 5 minut 0,046 ml, tj. 0,4 mola chlorku benzo¬ ilu. Uzyskany roztwór miesza sie w ciagu 35 minut w temperaturze -10°C. Do roztworu dodaje sie 4 ml metanolu i pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym wylewa sie do 60 ml wody. Ten roztwór ekstrahuje sie 4 porcjami po 50 ml octanu etylu i polaczone ekstrakty kolejno przemywa sie 10 ml 0,1 n kwasu solnego, 10 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego, 10 ml wody, zakwasza sie i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie nasyconym roztworem chlorku rodowego i suszy sie nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 30 mg nieprzereagowanego metylowego estru hydroksy- dionu-2 oraz 10 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego i suszy sie nad siarczanem magnezu. W wyniku odparowania rozpuszczalnika otrzymuje sie zólty olej o nastepujacych wlasnosciach: PMR 5 3,65 (S, 3H, OCH3), 6 4,48 (q, 1H, H-C-OH), 87,70 (m, 3H) i 5 8,18 (m, 2H) protony aromatyczne, m/e przy 360, (ctfif +35°(C, 2,0 CHCI3), Xmax alkohol 241 nm (E 20, 100), (S) 270 mm (E 8, 500) który zidentyfikowano jako produkt o wzorze 31.Przyklad VI. Otrzymywanie izopropylowego eteru enolu.Omawiana reakcje przedstawiono na schemacie 12.Do 514 mg. tj. 2,0 mola estru hydroksydionu-2 dodaje sie 546 mg, tj. 4 mole K2C03 i 5 ml, tj. 8,5 g, 50 moli jodku izopropylu w 25 ml suchego acetonu. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 24 godzin w temperaturze wrzenia w atomosferze azotu. Po ochlodzeniu, mieszanine reakcyjna rozciencza sie eterem i eterowa warstwa przemywa sie kolejno woda, kwasnym weglanem sodowym, woda i nasyconym roztworem chlorku sodowego.Warstwe rozpuszczalnika suszy sie nastepnie nad siarczanem magnezu i po odparowaniu do sucha uzyskuje sie 560 mg oleistej pozostalosci. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze izopropylowym i otrzymuje sie 316 mg, tj. z wydajnoscia 53%, produktu o nastepujacych wlasnosciach: temperatura topnienia 60—62°C, Xmax alkohol 259 nm (E 20600), PMR (CHC13) 1,35 (d, 6, HC^3) 5 3,65 (n, 3, COOCH3),« 4,32 (q, 1, CHOH), 6 4,67 (s, /CH3 1, CH^CH ) (m)e 298, (a)£* +35,1 (C, 1,02 MeOH), który identyfikuje sie jako zwiazek o wzorze 32.Przyklad VII. Otrzymywanie izoamylowego eteru enolu.Omawiana reakcje przedstawiono na schemacie 13.Do 121 mg zwiazku 9, 287 mg weglanu potasowego w 15 ml suchego acetonu dodaje sie 2 ml jodku izoamylu. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu nocy pod chlodnica zwrotna, po czym poddaje sie obróbce opisanej w przykladzie V i otrzymuje sie 165 mg pozostalosci. Widmo PMR wskazuje na dublet grupy izopropylowej (5 0,95, J = 6Hz), obszar wspólny (6 1,1-3,1), grupe metoksylowa (6 3,65), multiplet (okolo m54,0—4,5, ca 3H grupy metoksylowej) i szeroki dublet (6 5,0, J = 6) (30% 1H grupy metoksylowej), sumaryczna wartosc dla 4H od 84,0 do 65,10 wskazuje na objecie grup —CH, —OCH2—CH2CHMe2 i OH—CH. Okresla sie zatem ze produkt zawiera okolo 70% pozadanego eteru enolu o wzorze 33 podstawionego przy weglu 1, który mozna latwo oddzielic od eteru enolu podstawionego przy weglu 3 metoda chromatograficzna opisana w przykladzie IV; Przyklad VIII. Redukcja benzoesanu monoenolu przy uzyciu „Red-Al".Omawiana reakcje przedstawiono na schemacie 14.Do oziebionego do temperatury -78°C i mieszanego roztworu 50 mg, tj. 0,147 mola benzoesanu monoeno¬ lu o wzorze 31 w 10 ml suchego tetrahydrofuranu w atmosferze azotu dodaje sie w ciagu 15 minut w czterech porcjach po 0,38 ml 1,5 m roztwór „Red-Al" w toluenie. Uzyskany roztwór miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut w temperaturze -78°C. Do roztworu dodaje sie 2 ml lodowatego kwasu octowego i roztwór pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej. Roztwór wylewa sie do 40 ml wody i ekstrahuje sie 4 porcjami po 30 ml octanu etylu. Warstwe octanu etylu przemywa sie 10 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego i 10 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego oraz suszy sie nad siarczanem magnezu uzyskujac olej. Olej ten rozpuszcza sie w 10 ml roztworu kwasu octowego i wody zmieszanych w stosunku 75:25. Uzyskany roztwór miesza sie w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine kwasu octowego i wody odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i uzyskany olej rozpuszcza sie w 10 ml octanu etylu, przemywa sie nasyconym roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego oraz suszy sie nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie ca 25-30 mg zóltego oleju. W wyniku krystalizacji z octanu etylu i Skelly B otrzymuje sie 20 mg zwiazku o wzorze 34? który identyfikuje sie na podstawie nastepuja¬ cych wlasnosci: temperatura topnienia 60-61°C, (a)^4 = +17,82° (C, 0,49 MeOH), widmo PMR CDCU* (83,65/s, 3, COOCH3), 54,93/m, 1, H-C-OH), 57,23/m, 1, H grupy winylowej), widmo UVM££ 22nm (E8400), CD 231 nm 0-9,9°XlO^ (MeOH).Przyklad IX. Redukcja izopropylowego eteru enolu przy uzyciu „Red-Al".Omawiana reakcje przedstawiono na schemacie 15.Do 123 mg, tj. 0,412 mola izopropylowego eteru enolu (32) w 10 ml THF mieszanego w temperaturze -78°C i w atmosferze azotu wkrapla sie w ciagu 7 minut cztery porcje po 1,1 ml 1,5 m roztworu „Red-Al" w91 162 7 benzenie. Miesza sie w ciagu 45 minut w temperaturze -78°C i dodaje sie 2 ml kwasu octowego. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej i odparowuje sie do sucha. Nastepnie dodaje sie ml 75% roztworu kwasu octowego i miesza sie w ciagu 24 godzin. Aceton i wode odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i uzyskany olej rozpuszcza sie w 25 ml octanu etylu i przemywa sie nasyconymi roztworami kwasnego weglanu sodowego i chlorku sodowego oraz suszy sie nad siarczanem magnezu. Pozosta¬ losc krystalizuje sie z mieszaniny octanu metylu i Skelly B i uzyskuje sie 60 mg zwiazku o wzorze 34, który identyfikuje sie na podstawie nastepujacych wlasnosci: temperatura topnienia 60-61°C, (a)j£ +17,82° (C, 0,49 MeOH), widmo UVmax alkohol 222 nm (E8400), CD 231 nm 0=-9,9°X 10* (MeOH).Przyklad X. Badanie dzialania przeciwbakteryjnego. 23 mg l-izopropoksy-2V6,-karbometoksyheksylo/-4/R/-hydroksycyklopenteno-l-onu-3 rozpuszcza sie w 1 ml alkoholu metylowego. 0,1 ml uzyskanego roztworu naklada sie na plytke z bibuly filtracyjnej (12,7 moli) i plytke suszy sie. Kazda z takich wysuszonych plytek umieszcza sie w plytce Petrfego zawierajacej 10 ml antybiotyku 9 (Difco), d której dodaje sie 0,03 ml szczepionki badanego organizmu. Medium w plytkach Petrfego poddaje sie inkubacji w ciagu 48 godzin w temperaturze 25°C i mierzy sie strefe zahamowania. Wyniki sa nastepujace: Badany organizm Srednica strefy E.coli nie ma strefy B.cereas 19,5 mm B. subtilis spores 16,5 mm Staphylococcus auteus 21,0 mm Sarcinalutia 15,0 mm Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, a mianowicie 2-podstawione-4/R/-hydroksy-cy- klo-penteno-2-ony-l mozna przeprowadzac w prostaglandyny i zwiazki typu prostaglandyn zgodnie z metoda Charles J. Siha i in. (J. Amer. Chem. Soc., 94. 3643 17 maj 1972). Jesli zatem uzyska sie powyzszy zwiazek stereospecyficzny to jego konwersja do prostaglandyn lub zwiazków typu prostaglandyn przebiega latwo z zachowaniem pozadanego ugrupowania przestrzennego.Stwierdzono, ze oprócz zastosowania jako produkt posredni w syntezie prostaglandyn, 1-izopropoksy- 2/6,-karbometoksyheksylo/-4/R/-hydroksy-cyklo-l-pentenon-3 (izopropylowy eter enolu) ma dzialanie przeciw- bakteryjne, na które wskazuje przyklad X. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania stereospecyficznego chiralnego 2-podstawionego-4/R/-hydroksy-cyklo-2-pente- nonu-1 o wzorze la, w którym R oznacza grupe metylowa lub etylowa z wykorzystaniem przejscia odpowie¬ dniego estru do 2-podstawionego-4/R/-hydroksy-cyklo-2-pentanonu-l, znamienny tym, ze 2-podstawio- ny-cyklopenteno-l,3,4-trion o wzorze 2a, w którym R ma powyzsze znaczenie poddaje sie asymetrycznej reduk¬ cji do odpowiedniego 2-podstawionego-4/R/-hydroksy-cyklopentano-l,3-dionu o wzorze 3a, w którym R ma powyzsze znaczenie, nastepnie dion o wzorze 3a poddaje sie enolizacji i selektywnemu O-acylowaniu za pomoca zwiazku o wzorze R'—CO—X lub R'-S02-X, w których X oznacza atom jodu, chloru lub bromu, grupe O-CO-R' lub OS02R', przy czym R' oznacza fenyl, benzyl, naftyl, piwaloil lub alkil o 1-6 atomach wegla lub alkenyl o 1-6 atomach wegla, uzyskujac ester enolu o wzorze 4a podstawiony przy weglu 1 i ester enolu o wzorze 5a podstawiony przy weglu 3, nastepnie oddziela sie podstawiony przy weglu 1 ester enolu od podsta¬ wionego przy weglu 3 estru enolu, nastepnie wydzielony podstawiony przy weglu 1 ester enolu poddaje sie redukcji w znany sposób i otrzymany 2-podstawiony-4/R/-hydroksy-2-cyklopentanon-l wydziela z mieszaniny reakcyjnej,
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze podstawnikiem trionu w pozycji 2 jest grupa 6'-karbometoksyheksylowa oraz, ze jako pozadany produkt wydziela sie 2-/6'-karbometoksyheksylo/-4/R/-hy- droksy-2-cyklopentenon-1.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje trionu przeprowadza sie przez katali¬ tyczne uwodornienie w obecnosci kompleksu rodu z chiralnym ligandem fosfiny.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze enolizacje do estru enolu przeprowadza sie przez reakcje dionu z chlorkiem piwaloilu.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze enolizacje do benzoesanu mono-enolu przepro¬ wadza sie przez reakcje dionu z jednym równowaznikiem chlorku benzoilu.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze enolizacje do dwubenzoesanu-dwuenolu prze¬ prowadza sie przez reakcje dionu z dwoma równowaznikami chlorku benzoilu.8 91162
7. Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym; ze enoiizacje do estru enolu przeprowadza sie przez reakcje dionu z chlorkiem acetylu*
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje estru przeprowadza sie przez reakcje tego estru z dwuhydro-bls-2-metoksyetoksy/gHnianem sodowym.
9. Sposób wytwarzania stereospecyflcznego chirainego 2*podstawiónego-4/R/-hydroksy-cyklo-2-penteno- nu»l o wzorze la, w którym R oznacza grupe metylowa lub etylowa z wykorzystaniem przejscia odpowiedniego eteru enolu do 2-podstawionego-4/R/-hydroksy-cyklo-2-pentenonu-l, znamienny tym, ze 2-podstawio- ny-cyklopentano-l,3,4-trion 0 wzorze 2a, w którym R ma powyzsze znaczenie poddaje sie asymetrycznej reduk¬ cji do odpowiedniego 2-podstawionego-4/R/-hydroksy-cyklopentano-l,3-dionu o wzorze 3a, w którym R ma powyzsze znaczenie, nastepnie dion o wzorze 3a poddaje sie enolizacji i selektywnemu O-aikilowaniu w srodo¬ wisku alkalicznym za pomoca zwiazku o wzorze R"X, w którym X oznacza atom Cl, Br, J, fenylosulfonian, fenylosiarczan lub fenyloizocyjanian, R" oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, benzylowa, dwufenylo- metylowa lub za pomoca estrów o wzorach CH2-COOR"' lub R'"-CH-COOR", w których R" ma powyzsze znaczenie, a R"' oznacza rodnik alkilowy, zawierajacy 1—6 atomów wegla uzyskujac eter enolu o wzorze 6a podstawiony przy weglu 1 lub w eter enolu o wzorze 6b podstawiony przy weglu 3, nastepnie oddziela sie podstawiony przy weglu 1 eter enolu od podstawionego przy weglu 3 eteru enolu, nastepnie wydzielony podsta¬ wiony przy weglu 1 eter enolu poddaje sie redukqi w znany sposób i otrzymany 2-podstawiony-4/R/4iydro- ksy-2-cyklopentenon-l wydziela z mieszaniny reakcyjnej.
10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze podstawnikiem trionu w pozycji 2 jest grupa 6*-karbometoksyheksylowa oraz, ze jako pozadany produkt wydziela sie 2-/6'-karbometoksyheksylo/-4/R/-hy- droksy-2-cyklopentenon-1.
11. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze redukcje trionu przeprowadza sie przez katali¬ tyczne uwodornienie w obecnosci kompleksu rodu z chiralnym ligandem fosfiny.
12. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze enoiizacje eteru enolu przeprowadza sie przez reakcje dionu z jodkiem izoamylu.
13. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze enoiizacje eteru enolu przeprowadza sie przez reakcje dionu z jodkiem izoprapylu.
14. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze redukcje eteru enolu przeprowadza sie przez reakcje tego eteru z dwuhydro-bis-2-metoksyetoksy/glinianem sodowym.91162 O 1 / (CH,),-COOR U [\{j Wzór 1a 1 /(CH2)$ COOR O O Wzór 2 u O X „(CH2)-COOR HÓ O Wzór3a OCOR' (CH2)6-COOR HO O Wzór 4q .0 X (CH2)6 -COOR HO OCOR' Nzór 5ci 0-R" Cr HÓ l (CH2)6- COOR Wzór 6a ^v^(CH2)6- COOR HO 0-R" Wzór 6 b ) \ (CH2)6COOCH, HO dCH, l^zur 7a OCH, I Q HO O (CHa)GCOOCHs W,:ur ?h C02CH, ]Nzór Q HO o o A i O O A. ^ \x Nzór 9 C02CH3 CO*H Wzór 10 v / C02CH2CH, Nzór U INzór ii91 162 O * , -. C02CH2CHs \4 o 0 Wzór 13 ©H Wzór 14 O A v- . ^ C02CH2CH$ HO ° NtórS O© O CO R' i . , (CIU COOR lCH2)nC00R HO ^ HO O ttzur lii Ww n 0 CO CH3 1 , (CH^6 C00CH5 CH3C0 0 0 0 iCH2i6 COOCH^ CHsco o o co ci;3 nG 0 R" V . i. ^ iCH2)n COOR ; S(pH2)frC00R Wzór fS ^Vzor 30 0-( o -CCHa)n CGOCHg ^ HO 0 < V tCHa)n-C00CH$ /A.. jCH2)6 COOCH, HO 0 ( Wzór 21 b91 162 OR' A. . R HO O Wzór 22 1 HO OR1 \Nz6r 23 C02CH, AcÓ OAc Wzór 29 b 0-CO-tBu C02CH5 ? co o o-co-4 OAc AcO ° Wzór 2Bb C02CH3 Wzór 29a O-COtBu J ^ J t Bu CO O 0 Wzór 24 Wzór 25 Wzór26 ~ ^zór JOq O-CO-4) '3 ^v/~^CHtCHl Wzór 27 \—C A CO 0 ° Wz°r28q Wzór 30b 0 0-C0-* COjCH, C02CH5 HO 0 HO 0 0 / X ^\ .^X HO 0 C08CH8 Wzór 31 C0CCH, Wzór # ^3 i HO 0 C02CH, Wzór 33 0 A r X02CH$ HO Wzór 34 O y C02CH5 HO Wzbr 3591 162 o o X (CH2)nC00R _ .iCH2)^^^OT^ tf"O HO O OR' O R' (CHe)nCOOR ^ Ay(CH*)n COOR HO O HO OH O A,,(CH2)nCOOR J" ' HO Schemat i z OCH, s< ) HO O O OCH, A^CH^COOCH, + A^CCH^COOCH, HO OCH, Schernat 2 HcT O -v/s./\ --. /COtCH, h. /"-«-"5 "2 O O O HO O L8Rh+COD BF< C02CH, i- Schemat 5 OCH3 CO,H OCH, O O O O C02CH3 Scnemat 491 162 C02CHjCH5 S i CH,0 + 1 N O l \ C0eCH2CH, HO e CH,0 CH,0 V-° N // a- l ©H |HCl UH U chlorowodorek brucyny Schemat 5 co2ch2ch, HO o© y(CHe)n-C00R R'-C0-X R'-S0,X OCO-R1 I (CH5CH2)3N HO ° Schemat 6 m o Schemat 7 o-r" ^yiCH^-COOR 4—"V KO 091162 O Ji < HO O CCLCH «u' '5 * CO O o co * r, CO*CH, V C02CH, 4 co o o co * HO O ^/^/C02CH, (CH3CH2),N CH,COCl OAc | THF C02CH5 C02CH5 AcO OAc Schemat 9 C02CH, H° ° U-CO Cl (CH,CHt)5N 0CO-* HO O O X HO O CHtCHs COeCH, i-Pr 3 K2C05 C02CHs Schemat 12 s' \^ C02CH5 HO O i bulylo CO Cl I (CHSCH2),N O CO tBu j i-Ba C0 0 O + O CO tBu C02Chj X02CH5 HO O \ r HO O C02CH, <¦) r 2)K2C05 O I \ / \ , HO O co2ch5 Si-li^nmt \5 Schemat io91 162 O CO * CCLCH5 HO O Q A i) Red Al t.) HAc/HaO C0tCH5 HO Schemat M { HO i< % C0*CH, *.) Red Al z) H0Ac/H80 A^^ COtCH, HO Schemat i5 PL