SE406462B - Forfarande for framstellning av 2-(6-karbalkoxihexyl-4(r)-hydroxi-cyklopent-2-enon - Google Patents
Forfarande for framstellning av 2-(6-karbalkoxihexyl-4(r)-hydroxi-cyklopent-2-enonInfo
- Publication number
- SE406462B SE406462B SE737315982A SE7315982A SE406462B SE 406462 B SE406462 B SE 406462B SE 737315982 A SE737315982 A SE 737315982A SE 7315982 A SE7315982 A SE 7315982A SE 406462 B SE406462 B SE 406462B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- enol
- dione
- ester
- ether
- effected
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 33
- -1 isopropyl enol ether Chemical class 0.000 claims description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 claims description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- BUZZUHJODKQYTF-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CCI BUZZUHJODKQYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N Pindone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 description 5
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VYXHVRARDIDEHS-QGTKBVGQSA-N (1z,5z)-cycloocta-1,5-diene Chemical compound C\1C\C=C/CC\C=C/1 VYXHVRARDIDEHS-QGTKBVGQSA-N 0.000 description 1
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQRUSQUYPCHEKN-UHFFFAOYSA-N 2-iodobutane Chemical compound CCC(C)I IQRUSQUYPCHEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical class 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- GFDUVCZENPTREI-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethyl-[(2-methoxyphenyl)methyl]phosphane Chemical compound COC1=CC=CC=C1CPCC1CCCCC1 GFDUVCZENPTREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- QFXZANXYUCUTQH-UHFFFAOYSA-N ethynol Chemical compound OC#C QFXZANXYUCUTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical group 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical class 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
73159824; _ i 2 ; A Ett huvudändamål med föreliggande uppfinning är åstadkomman- det av förfaranden för framställning av kirala föreningar, vilka ut- gör viktiga mellanprodukter vid framställning av prostaglandiner eller prostaglandin-liknande föreningar.
Generellt kan uppfinningen sägas avse förfaringssätt för fram- ställning av en 2-(6-karbalkoxihexyl)-Ä(ß)-hydroxi-cyklopent-2-enon med forme1n_ CO R O H W/“x/sv-f' 2 varvid ovan och i det följande R betecknar en alkylgrupp med 1-H kol- atomer; utmärkande för uppfinningen är att man a) bringar en 2-(6-karbalkoxihexyl)-4(fi)-hydroxícyklopentan- 1,3-dion med formeln - HO" O U Ü . ,. ,C0 R \ \-f 2 .' “<0 Hd att reagera antingen med en alkyljodid med formeln R'I varvid ovan och i det följande R' betecknar isoamyl, isopropyl eller pivalyl, till bildning av en Cl- och en C3-enoleter med formlerna OR' w (g/rr//e 'W H0' 0 ' uresp. eller också med en syraklorid med formeln R"COCl varvid ovan och i.det följande R" betecknar en alkylgrupp med 1-6 kolatomer eller fenyl, 7315982-4 . till bildning av en Cl- och en CB-enolester med formlerna : ocon" ; l /co R J ,. ï\\// ~///> »_/'/' -./ 2 TGSP- '* co R f. ff] _ “~_/,\'«/ 2 I Hó 'ocon" b) separerar Cl-enoletern respektive ~estern från C3-enol- etern respektive -estern, c) reducerar den separerade substituerade Cl-enolestern respektive -etern, och: _ F _ d) utvinner nämnda 2-(6-karbalkoxihexyl)~H-(§)-hydroxi- cyklopent-2-enon ur reaktionsblandningen.
Detta förfarande jämte ett föregående steg för framställning av utgångsmaterialet kan exempelvis åskådliggöras genom följande reaktionssekvens: , _ O f (GHQg-COOR (says-coon 0”/ _\0 Hoëš ön O~R' 0-3' f /(0H2)6-COOR _____9 ' (cH2)6-coon ____l__9 H0§ Qñ ~ Ho@ on o l (cH2)6-coon Ho* I ovanstående formler har R och R' de ovan angivna betydelser- nå.. _7z1sae2-4 Tidigare har R. Pappo m. fl. (Annals of the New York Academy 'ef sciences vei. 180 eid. 64 /1971/ ) angivit följande metod för framställning av metylenoletern ur 2-(6'-karbometoxihexyl)-4-hy- droxi-cyklopenten-l,3-dion: O 2 g ><ícfij 4 '3 fe en; Ho (Afo ! g o _ den; t (eng ) óçoocnš one )6coocH3 + Ho _ ocfij .i Ho *o (ä) : (å) Detta förfarande genomfördes genom att hydroxidionestern Q kokades under âterlopp tillsammans med dimetoxipropan under sura betingelser till bildning av de två angivna isomera enolestrarna Q och Q.
Nackdelarna med förfarandet enligt Pappo m. fl. är : 1) med detta förfarande erhålles endast ca §0% av den önskade C-l-enoletern g, een 2) aeymmetrieentret vid 0-4 för-stores.
Sistnämnda nackdel är utomordentligt allvarlig när det gäller framställning av prostaglandin medelst 1,4-additionsreaktioner, efter- som prostansyraskelettets stereokemi ( vid ställningarna C-8 och C-12 i prostaglandinerl blir beroende av stereokemin vid C-4.
De nackdelar, som vidlåder förfarandet enligt Pappo m. fl., undanröjes vid förfarandena enligt föreliggande uppfinning. I detta sammanhang är det särskilt viktigt att det vid förfarandena enligt üppfinningen är möjligt att bibehålla asymmetricentret vid C-4, så att den 2-substituerade 4-hydroxi-2-cyklopenten-l-on, som bildas, är en kiral förening; kiraliteten är ju av största betydelse när det gäller att framställa prostaglandiner. Dessutom befrämjar förfaran- dena enligt uppfinningen preferentiellt acylering eller alkylering av den till molekylens C-1-kolatom knutna syreatomen till erhållande av den molekylkonfiguration, som är den som önskas för den efterföl- D Jande reduktionen till den önskade föreningen, nämligen 2-substituerad 4(§)-hydroxi-2-cyklopenten-1-on.
Ehuru uppfinningen icke är beroende av ev. teoretiska förkla- ringar kan nämnas följande: Det förefaller förhålla sig så, att en ?315982-Å tämligen eller i viss mån omfàngsrik grupp måste användas för acyle- vid syret vid C-l. Dessutom gynnas antagligen 0-alkyleringen vid C-1 under basiska betingelser; alkyleringsgruppens storlek torde vara av mindre stor betydelse än vad som är fallet betr. gruppens ' storlek vid acyleringen. - I varje fall har man funnit att man när man håller sig till de ovan angivna betinselserna kan bibehålla asymmetricentret vid Cf4 och att då heller ingen racemisering inträ- der. ' Vid förfarandet enligt uppfinningen kan den asymmetriska.reduk- tionen av den 2-substituerade eyklopentan-1,3,4-trionen till motsva- rande 2-substituerade 4 (3)-hydroxi-cyklopentan-l,3-dionen åstad- kommas genom katalytisk hydrering i närvaro av ett rodiumkomplex med en kiral fosfinligand som katalysator. (Katalysatorcr av denna typ anges i Chem. Soc., Chem. Comm., 10 /l972/ av W.S. Knowles m. fl.).
Den vid föreliggande förfarande föredragna katalysatorn kan betecknas som L2Rh+COD BF4' (kan erhållas från Monsanto Go.. St. Louis, Mo., _USA, identifieringsbeteckning CP 71327), där L betecknar o-anisyl- eyklohexylmetylfosfin och COD betecknar 1,5-cyklooktadien.
Ett förfarande för hydrering av 2(6§-karbometoxihexyl)-cyklopen- tan-l,3,4-trion med användning av nyssnämnda föredragna katalysator är följande: Exempel l \/\/\/\/co2cr13 H, Lanrficon BF; o °°2°H3 Ho* DO J/ O g 2(6'-karbo etoxihe*yl -c kl t -l 4-t ' ' 8 av den angivna katalysaëbrg oåh ggåg äf tí;ëtylšmfæ'f§Étegæi 35 ml metanol och underkastades hydrering vid l atmosfär. Sedan 92,6% av den teoretiska mängden väte hade förbrukats, avbröt man reaktionen genom att hälla hydreringsreaktionsblandningen i HCl-H20 (ca pH 2).
Den då erhållna blandningen extraherades tre gånger med etylacetat och de organiska skikten avskil-des och tvättades med en 5%-ig lös- ning av natriumbikarbonat tills vattenfasen blev färglös. De sam- manslagna bikarbonatextrakten extraherades med etylacetat; det -à 73159ö2-4 6 då erhållna, gula vattenskiktet surgjordes omsorgsfullt till pH 2 'med saltsyra och extraherades med etylacetat. Det organiska skiktet separerades, torkades över Na2SO4 och indunstades till torrt till- stånd. Det torkade materialet löstes i och kristalliserades sedan ur etylacetat, varvid man erhöll 1,7 g produkt (34%-ig utbyte) med följande egenskaper = UvA::;H 272 nm tan ooo); cDi281 nn, e = - 58,3 x 105; e = +60 x 103 vidieóa nn (68%ept1sk renhet). Med Uv avses ultra _ violett dikroism och med CD avses cirkulär dikroism. En andra por- tion utvunnen produkt (l,6%) visade ingen optisk aktivitet; och i filtratet fanns nästan ingen optisk aktivitetf Trio-nmetylestern, som användes såsom utgàngsmaterial vid ovan -beskrivna hyd-reringsreaktion, kan lätt erhållas ur motvarande trion- syra i enlighet med följande tillvägagångssätt, varvid trionsyran i sin tur lätt kan erhållas enligt den av Pappo m.fl. beskrivna metoden (se loc. cit): -°9H5 o ><°°Hß o' 't 9 :šfi>¥~'^*\c//”\\»/”A\\y//COQCH3 .O fä En blandning av l g trionsyra, 2 ml metanol, 0,2 ml koncentrerad H01 och 2,5 ml dimetoxipropan fick stå vid rumstemperatur över natten. Sedan indunstades lösningen till torrt tillstånd (roteran- de indunstare), och återstoden löstes i lO ml etylacetat. Etylace- tatskiktet extraherades med en mättad NaHCO3-lösning ( 2 x 15 ml).
Bikarbonatlösningen surgjordes och extraherades med 4 x 25 ml etyl- acetat. Det så erhållna extraktet tvättades med en mättad NaCl-lös- ning och torkades över MgSO¿. Vid avdunstning av lösningsmedlet erhölls en rödaktig olja, som stelnade när den fick stå, varvid man erhöll en gul fast substans; det må nämnas att stelningen under- lättas om man ympar med en kristall av trionmetylestern.
Alternativt kan dionen framställas mikrobiologiskt,såsom visas i den amerikanska patentansökan 293,457, inlämnad 29 sept. 19 72.
Härvid underkastas 2-substituerad-cyklopentan~l,3,4-trion eller 2-substituerea-3-a1kexi-2-eykiepenten-1,4-aion den jäsning fram- kallande enzyminverkan av en mikroorganism tillhörande klassen \l/ tAscomycetes, . _ u 73159824» 7 eller också kan framställningen ske via optisk upplös- 'ning med brucin såsom framgår av följande schema: ¶ 0 . ozcnzcus Hol Ä 4' cH o m ~ s (ßRuc1N-1o,11- s-nrmsrosæsænyxurn) cH o /'\/\/\/C02CH2CH3 nä' Q o cflso / I l \ m3 @ " - ' ...I J?C1 o * /\/\'/\/C°zCH2C"s ' -§ Ho -P BRUcINHYDnoKLonID vznsssz-in 2-(6'-karbometoxihexyl)-4-hydroxi-cyklopentan-1,§-dion (6 g, h 0,022 mol) blandades med brucin (8;7 g, 0,022 mol). Till denna bland- ning sattes 35 ml aceton, och den då erhållna lösningen kokades un-, deräåterlopp under en kväveatmosfär i 15 minuter, varpå den kyldes i till rumstemperatur och fick stå 3 timmar vid rumstemperatur och därefter över natten vid kylskåpstemperatur (ü+lO°C). Produkten, ett brucin-hydroxidionsalt, avsatte sig i form av fina«kristaller. Dessa avfiltrerades på en Éüchner-tratt, tvättades med kall aceton och om- kristalliserades tills man erhöll ett konstant vridningsvärde ur etylacetat och Skelly B (fem omkristalliseringar). Skelly B är Qyhexan.
Optisk vridning av saltet i CHCl3 : 2:a omkristalliseringen = -28,50 3=dje -“- = -31,51 4=dje -"- = -35,92 ( c 0,56 ) :dje """' = “33192 ( C ) Det optiskt upplösta brucin-hydroxidionsaltet (2,2 g) löstes i 50 ml etylacetat. Till denna lösning sattes 30 ml 0,25 N HCl och den heterogena blandningen omrördes mycket_kraftigt i 2 minuter.
Sedan den fått stå, bildades två skikt, vilka separerades. Vatten- skiktet extraherades två gånger med etylacetat. De organiska skikten från de båda extraktionerna sammanslogs och tvättades med vatten och med mättad saltvattenlösning, varpå de torkades över vattenfritt mag- nesiumsulfat. Vid avdunstning av lösningsmedlet erhölls 2-(6'-karbo- metoxihexyl)-ä(§)-hydroxi-cyklopentan-l,3-dion i form av ett fast, .vitt kristaliint ämne (790 mg).
Såsom ovan angivits kan den 2-substituerade dionens enolisering åstadkommas för omvandling till enolestern eller enoletern genom se¿ lektiv O-acylering eller selektiv 0-alkylering i enlighet med nedan angivna generella förfaranden.
Enolisering medelst selektiv 0-acylering I allmänhet kan denna reaktion utföras i enlighet med nedan an- givna schema: 73159-82'l| /(cH2)6 -coon _ R'-co-x eller Rflsoa-x (CHECHQEN V o-co-R' _ ß. (cH2-_)6 -cooH Ho \\\ o vari R har ovan angivna betydelse, R' är osubstituerad eller halogen-, alkyl- eller alkoxi-substituerad fenyl, bensyl, bifenyl eller naftyl, eller är alkanyl eller alkenyl med ca l - 6 kolatomer, pivalyl eller isobutyl, och X betecknar jod, klor, brom eller -0-CO-R'e1ler -0S02R', i vilka formler R'har ovan angivna betydelser.
Vid ovan antydda 0~acylering är det lämpligast att använda endast 1 ekvivalent av acyleringsmedlet, eftersom det vid använd- ning av överskott avaeyleringsmedlet mycket lätt kan hända att även hydroxylgruppen aoyleras. Även storleken av den acylerande gruppen har betydelse för bildningen av den önskade enolestern, i det att en större grupp gynnar bildning av större mängder av de önskade enolformerna, d.v.s. 0-acylering av C-l-ställningen. Om nanexempel- vis som acyleringsmedel använder acetylklorid och som substrat ana vänder 2(6'-karbometoxihexyl)-4(§)-hydroxi-2fcyklopentan-l,§-dion, bildas de båda enolacylaten O-CO-CH O 3 cna )6-coocH och I /(cH2 )6-coocH 3 S \o cH3-co-o$ \ 3 cnö-co-o o-co-cnñ li - ä i proportionerna 70-75% A och 30-25% §.Använder man däremot en till omfånget större aoylerande substans, exempelvis pivaloylklorid, så blir förhållandet av detönskade substituerade C-láenolpivaloylatet -. 73159_82~l| . till det substituerade C-3-enolpivaloylatet cirka 90:10.
Såsom fackmannen lätt torde kunna förstå kan de substituerade C-1-enolsulfonaten utbytas mot alkoholer för att ge C-l-enoleter- derivat. t z Enolísering med selektiv 0-alkylering O-alkyleringsreaktionen kan utföras i överensstämmelse med föl- jande reaktionsschema: o() p ' ia o-R" to _ . _ (ca ) -coon R"x (CH ) -coon 2_6 , ------à 2 6 p Kacoš <> “~ cs Hd\ ° Ho\ \\\° där R har ovan angivna betydelse, R" betecknar mättad eller omättad alkyl med ca l - 6 kolatomer, bensyl, difenylmetyl eller en estergrupp med formeln -CHQ-co-R"' eller -cH(R "')-co-on "' där R "'är en kolväteradikal med ca l-6 kolatomer och X är den klor-, brom-, jod-, sulfat-, isocyanat- eller alkylsubstituerade eller osub- stituerade arylsulfonatradikalen. När reaktionen utfördes under al- kaliska betingelser, kunde man icke iakttaga någon racemisering, Såsom angivits ovan i samband med 0-acyleringen har den grad till vilken alkyleringsmedlet är skrymmande en inverkan på de bil- dade enoletrarnas inbördes proportioner, d.v.s. mängd/förhållandet mellan den substituerade C-1-enoletern och den substituerade C-3- '-enoletern. Vid exempelvis användning av isopropyljodid som alkyler- ingsmedlet och 2(6'-karbometoxihexyl)-4-(E)-hydroxi-2-cyklopentan- -1,3-dion som substratet bildades de båda enoletrarna o --<<: o u (cH2)6-coocH5 f ch Os \> ° Hos @_/ \ cH2)6-coocnj H _ A _ É i förhållandet A : B = 6 : 4. När man däremot som alkyleringsmedlet använde isoamyljodid,som är en mera skrymmande gruPP§ uppgick för- ' hållandet mellan den önskade substituerade C-l-enoletern till den_ 7315982-4 11 substituerade C-3-enoletern till ca 7 : 5.
Av nedanstående tabell framgår i vilka relativa mängdförhållan- den man får de bägge enoletrarna vid användning av de angivna alky- leringsmedlen : f " l tlkyleringsmedel OR' O (m) _ H - W 1 \\ \ s* \ I Hb « 0 Ho QR (Föredragen eter) I 4053 605% (Sek.butyljodid I I 60% 407; (isopropyljodid) 70% 30% (isobutyljodid) > 70% 30% (isoamyljodid) Såsom fackmannen utan vidare torde förstå kan man i stället för att företa ovan beskrivna O-acylering eller O-alkylering också uppfylla uppfinningens ändamål, på ett lämpligt sätt, genom selektiv bildning av enaminer eller silaner. Exempelvis kan 1 stället för de ovannämnda acylerings- eller alkyleringsmedlen vid enoliseringsför- farandena användas pyrrolidin eller morfolin_eller de konventionella 73159824» 1 ' 1 12 _sileringsmedlen; _ Reduktion av den C-l-substituerade enolestern eller enoletern' kan lätt åstadkommas medelst natriumdihydro-bis(2-metoxietoxi)-alu- minat (kallas "Red-Al-"medlet), såsom visats av Pappo m. fl., Tetra- hedon Letters No. 26, sid. 2627 (1972), Pergamon Press. Andra re- duktionsmedel, såsom t. ex. litiumborhydrid, diisobutylaluminiumhy- drid och litiumaluminiumhydrid, kan likaledes åstadkomma reduktion av den C-l-substituerade enolestern eller -eterns karbonylfunktion i enlighet med de enligt föreliggande uppfinning avsedda förfarings- sätten, till bildninë av de önskade 2-substituerade 4(§)-hydroxi-2- -cyklopenten-l-on-produkterna.
Nedanstående exempel har endast åskådliggörande karaktär; de skall ingalunda - icke i något hänseende - tolkas så, att de har någon begränsande effekt på uppfinningens skyddsomfång.
Exempel 2. Framställning av di-enol-bensoaterna: ï I _\\\\«///,.\\\\{//,,co2cH5 Ho*5> °*b 1 II o-co-ß , co2cH3 IIIa Q ï Q-co-os “so + “F co ca \ \\__/\K23 t IIIb §+co-o“\ \o-coat _Till en lösning av 120 mg (O,467_mmol) 2(6'-karbometoxihexyl)- -4(Q)-hydroxiecyklopentan-l,3-dion (II), och 0,4 ml (ca 5 mmol) tri- etylamin (Et3N) - som destillerats över CaH2 - i 10 ml tetrahydrofuran (THF), som kylts till -l5°C, sattes inom loppet av 5 minuter och un- der omrörning o,5 m1 = 4,34 mmoi bensoyikiorid. När reaktionšbiand- ningen hade omrörts vid-15 a +5°C i 3 timmar, tillsattes vatten och extraherades blandningen 3 gånger med dietyleter. Eterskiktet tvät- tades med i tur och ordning utspädd H01, vatten, mättad NaHC03¿l8s- 73159824: 13 ning, mättad NaCl-lösning. Sedan torkades eterskiktet över Na2SO¿ och indunstades till torrt tillstånd. Analys medelst protonmagnetisk re- ' sonans, PMR, visade att den torkade produkten innehöll 90% av det önskade C-l-substituerade dibensoatet (IIIa), som lätt kan separeras medelst kromatografi med användning av en kiselsyra-Celit (85:15)- -pelare med dimensionerna 21 x 2,5 cm, med en bensen-etylacetatgra- dient såsom beskrives i exempel 4.
Exempel 3. Framställning av acetylenoleternl f; i Cozcflj II Hög gšo (cH3cH2)3N cH5coc1 THF OAc I co CH ”\\\~///^\\\,///¿\\\v/// 2 5 IIIC Aco*§ '*o + o I ///,\\\Y//,co2cH3 \ / IIId I Aco* oAc Till 118 mg av II (O,46 mmol) och 0,4 ml ( 3 mmol) Et3N (som var nydestillerad över CaH2) i 10 ml THF sattes 0,3 ml acetylklorid, vilket skedde droppvis och inom en period av 5 minuter, under omrör- ning vid -5°C. Reaktionen fick försiggà i 4 timmar ( en tid som val- des för enkelhets skull), varefter man tillsatte 2 ml metanol och omrörde reaktionsfiandningen 15 minuter vid OOC. Sedan sattes vatten till Ehndningen. Man extraherade blandningen 2 gånger med dietyleter och tvättade eterskiktet i tur och ordning med utspädd H01, vatten och mättad NaHCO3-lösning. Eterfraktionen torkades över natriumsul- Q fat och koncentrerades i vakuum till bildning av 140 mg orangefärgad * olja. Vid PMR-analys visade det sig,-att oljan innefattade 70 -75% av den önskade enoletern (III c). Separering av III c från III d kan 73159824» 1n H _ Hl..efl.~ee,~e.“- _lätt åstadkommas medelst kromatografi i det i exempel 2 beskrivna 'systemet. p Exempel 4. ' Framställning av t-butyl-enolestern.
O | . 1 C02CH5 'Ho$“ *p t-bufiyl-co-cl TCH3CH2)5N 0-CO-tBu ' CO CH 2 \\ /“// 5 t-Bu-co-o$“ šo + III 6 0-CO-tßu C02CH3 Q ä IIIf H0\ 0 Till en lösning av 0,512 g'( 2 mmol) av II och 1,74 ml (ca 13 mmoi) Eujn (aesfiiiierad från cana) 1 40 ml THF, som kylcs till -15°c, sattes 1,1 ml (9,06 mmol) pivaloylklorid, vilket skedde inom en 10- minutersperiod och under omrörning. Den så erhållna lösningen omrördes sedan 3 timmar vid -15 à 0°C. Man följde samma upparbetningsschema som i exempel 2 och löste den torkade återstoden (500 mg) 1 bensen samt kromatograferade densamma 1 en pelare av kiselsyra och Celit (85 : 15) med dimensionerna 21 x 2,5 om. Pelaren eluerades med ett gradientsystem bestående av 300 ml bensen i blandarkammaren och 300 ml %-igt etylacetat på bensen i reservoarkolven. Man uppsamlade frak- tioner om 7 ml. Fraktionerna nr. 25 - 36 (251 mg) bestod av diacyl- derivatet (IIIe). Vid PMRanalys framkom två t-butylgrupper vidE§l,2l och 1,32, ester-metoxi vid 8 3,66 och en prouon vid S 5,25 (da, J = 3,5, w. Fraktionerna nr. 55 -575 (264 mg) bestod av IIIf, d.v.s. den önskade produkten. Vid PMR-analys visade sig endast en t-butylgrupp,. nämligen vid 8 1,30, ester-ocH vid S 3,67, en procon vid ca«§ 83,4 (bred OH) och en proton vidJ4,38 (dd, J = 3,5 7), vilka resultat stod i överensstämmelse med IIIf. Där fanns inget spår av det isomera enol- ?s1s9e2e4 -esterderivatet.
Exempel 5. Framställning av mono-enolbensoatestern.l l E »CO CH ^ ( '\,//\\í/' 2 3 \ ' II Hd§* *ö t-co-cl o-co-t )~}cH3cH2)3N C V//,/~\\\(/,/^\\\\///, OQCH3 IIIg Hof* *b Till en till -ll°C kyld och omrörd lösning av 102,4 mg (0,4 mmol) av hydroxidionmetylestern III och 0,112 ml (ca 0,84 mmol) av över kalciumhydrid destillerad trietylamin i 8 ml tcrr tetrahydrofuran (under N2) sattes 0,046 ml (0,4 mmol) bensoylklorid inom loppet av minuter. Den dà erhållna lösningen omrördes 55 minuter vid -l0°C.
Man tillsatte 4 ml metanol, och lösningens temperatur tilläts stiga till rumstemperatur; sedan hälldes lösningen i 60 ml vatten. Den då bildade lösningen extraherades 4 gånger med varje gång 50 ml etyl- acetat, och de sammanslagna extrakten tvättades med i tur och ordning O,1N HC1 ( 10 ml), vatten (10 ml), mättad natriumbikarbonatlösning (10 ml) Åñatriumbikarbonat-tvättvätskan surgjordes och extraherades med etylacetat; extraktet tvättades med en mättad natriumkloridlösning och torkades (MgS04); avdunstning av lösningsmedlet gav oreagerad hydroxidionmetylester ( 30 ml) II_7 och mättad natriumkloridlösning (10 ml) samt torkades över MgS0¿. Vid avdunstning av lösningsmedlet erhölls en åäl olja med följande karakteristika: PMH8j5,65 (s, 3H, ocH3); 84,48 (kv 13, gfc-oH); 87,70 (m, 3H) ochg 8,18 (m, 2H) aromatitiska protoner, m/e vid 360; /à/Zä + 35°(C, 2,0 cHc15);>\:åï 241 nm (¿~2o1oo); 270 nm (s85oo). Härigenomvuw produkten identifierad som Iïïg. _ ïšiïäsnazi-u 16 Exempel 6. Framställning av isopropyl-enoletern. \ \ , ._ --_.- CO CH IIIh *od Till 514 mg (2,0 mmol) av hydroxidionestern II sattes 546 mg '(4 mmol) :(2003 och 5 m1 (8,5 g, 50 mmol) isoprøpyljodid 1 25 ton- acetøn. Blandningen upphettades 24 timmar under áterlopp, under en N2-atmosfär. Efter att ha fått svalna utspäddes reaktionsblandningen med Et20, och eterskiktet tvättades med i tur och ordning vatten, NaHCO , vatten och mättad NaCl. Sedan torkades lösningsmedelsskiktet över Na2S0¿ och indunstades till torrhet, varvid man erhöll 560 mg oljig återstod. Denna löstes i isopropyleter, varvid man erhöll 316 mg (53%) av en nrodukt med följande karakteristika: ________ smä1tbun1<É_6o-62°c; 259 nm (62o6oo); PMR (cflclj) 1,35 (d. aficfmfi ); 55,65 (s, 3, óoocnjnëluæ (kv. 1, Cgoflhaïlußv cH . 5 JCH; 21-!- ' > (s, 1, Gå _); m/e 298; [Q] + 35,1 (C, 1,02 MeOH); detta vi- \cH D sade att produkten var IIIh. 731598241 17 e ~ as- Exempel 7. Framställning av isoamyl-enoletern. Û/.\Z.\Z.\/ oozcflj \ _ II o f Ho* §o _ IIIi Till 121 mg av II och 287 mg K2CO3 i 15 ml torr aoeton sattes 2 ml isoamyljodid. Efter återloppskokning under natten upparbetades reaktïonsblandningen på samma sätt som i exempel 5. Återstoden väg- de 165 mg. Vid PMR-analys visade sig en isopropylduplett (.S0,95, J = 6HZ),ett komplext område, (¿“1,1 - 3,1), metoxi (5'3,65), mul- tiplett (^fo$lgO - 4,5, ca BH baserat på metoxi) och en bred dup- lett (¿'5,0 J = 6, 30% lH, baserat på metoxi), ca 4H totalt i hela området6"4,0 -¿”5,10. Dessa värden gav vid handen, att följande grupper fanns i produkten: -OH, -OCH2-CH2CHMe2 och OH-Gå. Enligt den härpà baserade bestämningen innehöll produkten alltså ca 70% av den önskade substituerade C-l-enoletern IIIi, vilken lätt kan separeras från den substituerade C-3-enoletern genom pelarkromato- grafi, såsom beskrivits i exempel 4.
Exempel 8. Reduktion av mono-enolbensoatesternfmed "Red-Al". o -coe-o /,,»\\\w//,»\\\v/,/COQCH3 Q \\ IIIg Hm O I 1) Red-Ai 2) nAo/HQO 731É982-4 18 J/ O e0<° Till en kyld (#78°C), omrörd lösning av 50 mg (O,l47 mmol) _" mono-enolbensoat (IIIg) i 10 ml torr tetrahydrofuran under N2 satte men "Red-A1"-1ösn1ng (1,5M i toiuen) i fyra 0,38 :nl-portioner inom en tid av 15 minuter. Den då erhållna lösningen omrördes under yt- terligare 30 minuter vid -78°c. Men tillsatte 2 m1 ieättixe, een lös- ningens temperatur tillåts stiga till rumstemperatur. Lösningen häll- des i 40 ml vatten och extraherades med 4 x 30 ml etylacetat. Etyl- acetatskiktet tvättades med 10 ml mättad natriumbikarbonatlösning och 10 ml mättad natriumkloridlösning och torkades över MgSO4. Vid indunstning erhölls en olja. Denna olja löstes i 10 ml ättiksyra- vatten (75:25). Den då erhållna lösningen omrördes 24 timmar vid rumstemperatur. Det av ättiksyra och vatten bestående lösningsmedlet avdunstades under förminskat tryck. Den då erhållna oljan löstes i lO ml etylacetat och tvättades med mättad natriumbikarbonatlösning och mättad natriumkloridlösning samt torkades över MgSO4. Vid av- dunstning av lösningsmedlet erhöll man en gul olja (ca 25 - 30 mg).
Kristallisering ur etylacetat-Skelly B gav 20 mg av föreningen IV, som identifierades genom följande karakteristika: Smältpunkt 60- 61%; [ä] gg = + .17,82° (c, 0,49 meon» PMR (cDc113)63,65 (5,3, coocnj), 54,93 (m, 1, g-c-oH), 57,25 (m, 1, vinyl-rn; Uvx 2:25 aaanm (s 8400) cD 231 nm e -9,9°x 10-3 (meon). - Exempel 9. Reduktion av isopropyl-enoletern med Red-Al O- l l .
/\/C°2°H5 D IIIh \ \\ H°° 0 1) Red-Ai 2) HQAc/H20 Q (_ «/^\\\,//f°°2°H§ IV
Claims (7)
1. Förfarande för framställning av en 2-(6-karbalkoxihexyl)-H(§)- -hydroxi-cyklopent-2-enon med formeln O H z~\“~./l,\\-»ff I H0-- varvid ovan och i det följande R betecknar en alkylgrupp med l-H kol- atomer, k ä n n e t e c k-n a t a v att man ' a) bringar en 2-(6-karbalkoxihexyl)-Ä(5)~hydroxicyklopentan-l,5- -dion med formeln ' 7315982-4 20 att reagera antingen med en alkyljodid med formeln _R'I varvid ovan och i det följande R'betecknar isoamyl, isopropyl eller pivalyl,till bildning av en Cl- och en C3-enoleter med formlernv ORV r Z gš//ß 1//h J/, //co2R R HO/ s O _» nresp. m» eller också med en syraklorid med formeln R"coc1 varvid ovan och i det följande R" betecknar en alkylgrupp med l-6 kblatomer eller fenyl, till bildning av en Cl- och en C3-enolester med formlerna resp. I ” co R i _,/"'\_/'\-__/ 2 ,' - n HO OCOR b) separerar Cl-enoletern resp. -estern från C3-enoletern resp. -estern, e) reducerar den separerade substituerade Cl-enolestern resp. -etern, och d) utvinner nämnda 2-(6-karbalkoxihexyl)-4(§)-hydroxi-cyklopent- -2-enon ur reaktionsblandningen. 73159824: 21
2.' Förfarande enligt krav l,k ä n n e t e c k n a t a v att enol- iseringen i-steg a) åstadkommes genom att dionen bringas att reagera imed pivaloylklorid.
3. ; Fönàrande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t a v att enoliseringen 1 steg a) åstadkommas genom att dionen bringas att rea- gera med isoamyljodid.
4. ' Förfarande enligt krav 1, k ä n n*e t e exk n a t a v att enoliseringen i ståg a) åstadkommas genom att dionen bringas att rea- gera med isopropyljodid. "
5. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t a v att enolíseringen-i steg a) åstadkommas genom att dionen bringas att rea- gera med bensoylklorid.
6. ~ Förfarande enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e e k n á t a°v att enoliseringen i steg a) ástadkommes genom att dionen bringas att reagera med acetylklorid.
7. Förfarande enligt krav l eller 2, k ä n n e t e c k n a t a v att reduktionen i steg c) åstadkommas genom att estern resp. etern brin gas att reagera med natrium-díhydro-bis(2-metoxietoxi)-aluminat. fl,,, .~f f ANFÖRDA PUBLIKATIONER: _______________
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30976672A | 1972-11-27 | 1972-11-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE406462B true SE406462B (sv) | 1979-02-12 |
Family
ID=23199601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE737315982A SE406462B (sv) | 1972-11-27 | 1973-11-26 | Forfarande for framstellning av 2-(6-karbalkoxihexyl-4(r)-hydroxi-cyklopent-2-enon |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5328908B2 (sv) |
| AR (1) | AR198543A1 (sv) |
| AT (1) | AT330143B (sv) |
| AU (1) | AU459800B2 (sv) |
| BE (1) | BE807825A (sv) |
| BG (1) | BG21204A3 (sv) |
| CA (1) | CA1034139A (sv) |
| CH (1) | CH599098A5 (sv) |
| CS (1) | CS170480B2 (sv) |
| DD (1) | DD108516A5 (sv) |
| DE (1) | DE2358781C3 (sv) |
| ES (1) | ES420855A1 (sv) |
| FR (1) | FR2207905B1 (sv) |
| GB (1) | GB1440108A (sv) |
| HU (1) | HU169638B (sv) |
| IE (1) | IE38497B1 (sv) |
| IL (1) | IL43597A (sv) |
| NL (1) | NL7316147A (sv) |
| NO (1) | NO138905C (sv) |
| PH (1) | PH10276A (sv) |
| PL (1) | PL91162B1 (sv) |
| RO (1) | RO63011A (sv) |
| SE (1) | SE406462B (sv) |
| SU (1) | SU617005A3 (sv) |
| ZA (1) | ZA738581B (sv) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU529883B2 (en) * | 1978-09-04 | 1983-06-23 | Australian National University, The | Substituted cyclopentenones |
| JPS56159683U (sv) * | 1980-04-28 | 1981-11-28 | ||
| US5231208A (en) * | 1987-06-16 | 1993-07-27 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same |
| US5254708A (en) * | 1987-06-16 | 1993-10-19 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same |
| JP2696933B2 (ja) * | 1987-06-16 | 1998-01-14 | 日産化学工業株式会社 | 置換環状ケトン及び置換環状エノン並びにそれらの製造法 |
| US5227505A (en) * | 1987-06-16 | 1993-07-13 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same |
-
1973
- 1973-11-07 CA CA185,210A patent/CA1034139A/en not_active Expired
- 1973-11-07 IE IE2003/73A patent/IE38497B1/xx unknown
- 1973-11-08 AU AU62283/73A patent/AU459800B2/en not_active Expired
- 1973-11-08 IL IL43597A patent/IL43597A/en unknown
- 1973-11-08 ZA ZA738581A patent/ZA738581B/xx unknown
- 1973-11-09 GB GB5222073A patent/GB1440108A/en not_active Expired
- 1973-11-15 PH PH15227A patent/PH10276A/en unknown
- 1973-11-16 AR AR251028A patent/AR198543A1/es active
- 1973-11-20 CH CH1628373A patent/CH599098A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-11-22 AT AT980073A patent/AT330143B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-11-22 JP JP13086973A patent/JPS5328908B2/ja not_active Expired
- 1973-11-26 DE DE2358781A patent/DE2358781C3/de not_active Expired
- 1973-11-26 FR FR7341997A patent/FR2207905B1/fr not_active Expired
- 1973-11-26 PL PL1973166812A patent/PL91162B1/pl unknown
- 1973-11-26 CS CS8114A patent/CS170480B2/cs unknown
- 1973-11-26 BE BE138190A patent/BE807825A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-11-26 DD DD174893A patent/DD108516A5/xx unknown
- 1973-11-26 ES ES420855A patent/ES420855A1/es not_active Expired
- 1973-11-26 BG BG025076A patent/BG21204A3/xx unknown
- 1973-11-26 SU SU731975423A patent/SU617005A3/ru active
- 1973-11-26 RO RO7300076778A patent/RO63011A/ro unknown
- 1973-11-26 NO NO734495A patent/NO138905C/no unknown
- 1973-11-26 SE SE737315982A patent/SE406462B/sv unknown
- 1973-11-26 NL NL7316147A patent/NL7316147A/xx unknown
- 1973-11-26 HU HUWI246A patent/HU169638B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE38497L (en) | 1974-05-27 |
| ES420855A1 (es) | 1976-04-01 |
| DE2358781B2 (de) | 1979-01-25 |
| RO63011A (fr) | 1978-05-15 |
| AR198543A1 (es) | 1974-06-28 |
| JPS4982649A (sv) | 1974-08-08 |
| CS170480B2 (sv) | 1976-08-27 |
| ZA738581B (en) | 1974-09-25 |
| AT330143B (de) | 1976-06-10 |
| DE2358781A1 (de) | 1974-06-12 |
| FR2207905B1 (sv) | 1978-02-24 |
| JPS5328908B2 (sv) | 1978-08-17 |
| PL91162B1 (en) | 1977-02-28 |
| PH10276A (en) | 1976-11-03 |
| GB1440108A (en) | 1976-06-23 |
| DE2358781C3 (de) | 1979-11-08 |
| BG21204A3 (bg) | 1976-03-20 |
| CH599098A5 (sv) | 1978-05-12 |
| IL43597A0 (en) | 1974-03-14 |
| HU169638B (sv) | 1976-12-28 |
| NO138905C (no) | 1978-12-06 |
| BE807825A (fr) | 1974-03-15 |
| IE38497B1 (en) | 1978-03-29 |
| SU617005A3 (ru) | 1978-07-25 |
| FR2207905A1 (sv) | 1974-06-21 |
| ATA980073A (de) | 1975-09-15 |
| AU459800B2 (en) | 1975-04-10 |
| AU6228373A (en) | 1975-04-10 |
| NL7316147A (sv) | 1974-05-29 |
| CA1034139A (en) | 1978-07-04 |
| IL43597A (en) | 1976-09-30 |
| DD108516A5 (de) | 1974-09-20 |
| NO138905B (no) | 1978-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Corey et al. | Total synthesis of picrotoxinin | |
| Fleming et al. | Stereospecific syntheses and reactions of allyl-and allenyl-silanes | |
| SE406462B (sv) | Forfarande for framstellning av 2-(6-karbalkoxihexyl-4(r)-hydroxi-cyklopent-2-enon | |
| Nakahara et al. | Diterpenoid Total Synthesis Part XVI. Alternative Synthetic Routes to (±)-Steviol and (±)-Kaur-16-en-19-oic Acid | |
| Sauvé et al. | Stereocontrolled synthesis of the C-1 to C-7 fragment of erythronolide A. A model study using the 1, 7-dioxaspiro [5.5] undecane system | |
| Hua et al. | Preparation of (S)-(-)-4-methyl-2-cyclohexen-1-one. A useful chiral building block | |
| Piers et al. | Total synthesis, stereochemistry, and lithium–ammonia reduction of (±)-4-demethylaristolone and (±)-5-epi-4-demethylaristolone | |
| US4591651A (en) | Process for directly converting an aldehyde into an ethylene ester | |
| US3968141A (en) | Processes for stereospecifically preparing chiral 2-substituted-4-hydroxy-2-cyclopenten-1-one | |
| US4093619A (en) | Method for oxidizing cinchona alkaloids | |
| Hauser et al. | Synthesis and resolution of 2-hydroxyheptanoic acid | |
| US4259253A (en) | Process for the preparation of stereospecific trans, trans-farnesylacetic acid | |
| US4170596A (en) | Novel monoesters of cis-cyclopentenediol, process for preparation thereof, and process for preparation of lactones from the monoesters | |
| 小島孝一 et al. | Stereospecific synthesis of functionalized cyclopentane derivatives. | |
| CA1152504A (en) | Prostaglandin derivatives of the .delta.2-pgf.sub.2 and .delta.2-pge.sub.2 series and process for their manufacture | |
| Yamauchi et al. | Stereoselective syntheses of (-)-podorhizol lignan and its derivatives: erythro and threo preferential aldol condensation of potassium enolate from γ-butyrolactone with alkoxybenzaldehyde | |
| JPS6236012B2 (sv) | ||
| JPH0358335B2 (sv) | ||
| EP0153689A2 (de) | Prostaglandin-Zwischenprodukte | |
| JP4428086B2 (ja) | １−アセトキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロペン誘導体の製法 | |
| JP2654835B2 (ja) | 光学活性４―エン―６―オール化合物、その製造中間体及びそれらの製造方法 | |
| US4057851A (en) | Chiral 2-substituted-4-hydroxy-2-cyclopenten-1-one | |
| JP2743797B2 (ja) | 光学活性化合物の製法 | |
| JP2785657B2 (ja) | 光学活性化合物の製法 | |
| US4217284A (en) | Process for preparation of optically pure lactones from monoesters of cis-cyclopentenediol |