SE406462B - Forfarande for framstellning av 2-(6-karbalkoxihexyl-4(r)-hydroxi-cyklopent-2-enon - Google Patents

Description

73159824; _ i 2 ; A Ett huvudändamål med föreliggande uppfinning är åstadkomman- det av förfaranden för framställning av kirala föreningar, vilka ut- gör viktiga mellanprodukter vid framställning av prostaglandiner eller prostaglandin-liknande föreningar.

Generellt kan uppfinningen sägas avse förfaringssätt för fram- ställning av en 2-(6-karbalkoxihexyl)-Ä(ß)-hydroxi-cyklopent-2-enon med forme1n_ CO R O H W/“x/sv-f' 2 varvid ovan och i det följande R betecknar en alkylgrupp med 1-H kol- atomer; utmärkande för uppfinningen är att man a) bringar en 2-(6-karbalkoxihexyl)-4(fi)-hydroxícyklopentan- 1,3-dion med formeln - HO" O U Ü . ,. ,C0 R \ \-f 2 .' “<0 Hd att reagera antingen med en alkyljodid med formeln R'I varvid ovan och i det följande R' betecknar isoamyl, isopropyl eller pivalyl, till bildning av en Cl- och en C3-enoleter med formlerna OR' w (g/rr//e 'W H0' 0 ' uresp. eller också med en syraklorid med formeln R"COCl varvid ovan och i.det följande R" betecknar en alkylgrupp med 1-6 kolatomer eller fenyl, 7315982-4 . till bildning av en Cl- och en CB-enolester med formlerna : ocon" ; l /co R J ,. ï\\// ~///> »_/'/' -./ 2 TGSP- '* co R f. ff] _ “~_/,\'«/ 2 I Hó 'ocon" b) separerar Cl-enoletern respektive ~estern från C3-enol- etern respektive -estern, c) reducerar den separerade substituerade Cl-enolestern respektive -etern, och: _ F _ d) utvinner nämnda 2-(6-karbalkoxihexyl)~H-(§)-hydroxi- cyklopent-2-enon ur reaktionsblandningen.

Detta förfarande jämte ett föregående steg för framställning av utgångsmaterialet kan exempelvis åskådliggöras genom följande reaktionssekvens: , _ O f (GHQg-COOR (says-coon 0”/ _\0 Hoëš ön O~R' 0-3' f /(0H2)6-COOR _____9 ' (cH2)6-coon ____l__9 H0§ Qñ ~ Ho@ on o l (cH2)6-coon Ho* I ovanstående formler har R och R' de ovan angivna betydelser- nå.. _7z1sae2-4 Tidigare har R. Pappo m. fl. (Annals of the New York Academy 'ef sciences vei. 180 eid. 64 /1971/ ) angivit följande metod för framställning av metylenoletern ur 2-(6'-karbometoxihexyl)-4-hy- droxi-cyklopenten-l,3-dion: O 2 g ><ícfij 4 '3 fe en; Ho (Afo ! g o _ den; t (eng ) óçoocnš one )6coocH3 + Ho _ ocfij .i Ho *o (ä) : (å) Detta förfarande genomfördes genom att hydroxidionestern Q kokades under âterlopp tillsammans med dimetoxipropan under sura betingelser till bildning av de två angivna isomera enolestrarna Q och Q.

Nackdelarna med förfarandet enligt Pappo m. fl. är : 1) med detta förfarande erhålles endast ca §0% av den önskade C-l-enoletern g, een 2) aeymmetrieentret vid 0-4 för-stores.

Sistnämnda nackdel är utomordentligt allvarlig när det gäller framställning av prostaglandin medelst 1,4-additionsreaktioner, efter- som prostansyraskelettets stereokemi ( vid ställningarna C-8 och C-12 i prostaglandinerl blir beroende av stereokemin vid C-4.

De nackdelar, som vidlåder förfarandet enligt Pappo m. fl., undanröjes vid förfarandena enligt föreliggande uppfinning. I detta sammanhang är det särskilt viktigt att det vid förfarandena enligt üppfinningen är möjligt att bibehålla asymmetricentret vid C-4, så att den 2-substituerade 4-hydroxi-2-cyklopenten-l-on, som bildas, är en kiral förening; kiraliteten är ju av största betydelse när det gäller att framställa prostaglandiner. Dessutom befrämjar förfaran- dena enligt uppfinningen preferentiellt acylering eller alkylering av den till molekylens C-1-kolatom knutna syreatomen till erhållande av den molekylkonfiguration, som är den som önskas för den efterföl- D Jande reduktionen till den önskade föreningen, nämligen 2-substituerad 4(§)-hydroxi-2-cyklopenten-1-on.

Ehuru uppfinningen icke är beroende av ev. teoretiska förkla- ringar kan nämnas följande: Det förefaller förhålla sig så, att en ?315982-Å tämligen eller i viss mån omfàngsrik grupp måste användas för acyle- vid syret vid C-l. Dessutom gynnas antagligen 0-alkyleringen vid C-1 under basiska betingelser; alkyleringsgruppens storlek torde vara av mindre stor betydelse än vad som är fallet betr. gruppens ' storlek vid acyleringen. - I varje fall har man funnit att man när man håller sig till de ovan angivna betinselserna kan bibehålla asymmetricentret vid Cf4 och att då heller ingen racemisering inträ- der. ' Vid förfarandet enligt uppfinningen kan den asymmetriska.reduk- tionen av den 2-substituerade eyklopentan-1,3,4-trionen till motsva- rande 2-substituerade 4 (3)-hydroxi-cyklopentan-l,3-dionen åstad- kommas genom katalytisk hydrering i närvaro av ett rodiumkomplex med en kiral fosfinligand som katalysator. (Katalysatorcr av denna typ anges i Chem. Soc., Chem. Comm., 10 /l972/ av W.S. Knowles m. fl.).

Den vid föreliggande förfarande föredragna katalysatorn kan betecknas som L2Rh+COD BF4' (kan erhållas från Monsanto Go.. St. Louis, Mo., _USA, identifieringsbeteckning CP 71327), där L betecknar o-anisyl- eyklohexylmetylfosfin och COD betecknar 1,5-cyklooktadien.

Ett förfarande för hydrering av 2(6§-karbometoxihexyl)-cyklopen- tan-l,3,4-trion med användning av nyssnämnda föredragna katalysator är följande: Exempel l \/\/\/\/co2cr13 H, Lanrficon BF; o °°2°H3 Ho* DO J/ O g 2(6'-karbo etoxihe*yl -c kl t -l 4-t ' ' 8 av den angivna katalysaëbrg oåh ggåg äf tí;ëtylšmfæ'f§Étegæi 35 ml metanol och underkastades hydrering vid l atmosfär. Sedan 92,6% av den teoretiska mängden väte hade förbrukats, avbröt man reaktionen genom att hälla hydreringsreaktionsblandningen i HCl-H20 (ca pH 2).

Den då erhållna blandningen extraherades tre gånger med etylacetat och de organiska skikten avskil-des och tvättades med en 5%-ig lös- ning av natriumbikarbonat tills vattenfasen blev färglös. De sam- manslagna bikarbonatextrakten extraherades med etylacetat; det -à 73159ö2-4 6 då erhållna, gula vattenskiktet surgjordes omsorgsfullt till pH 2 'med saltsyra och extraherades med etylacetat. Det organiska skiktet separerades, torkades över Na2SO4 och indunstades till torrt till- stånd. Det torkade materialet löstes i och kristalliserades sedan ur etylacetat, varvid man erhöll 1,7 g produkt (34%-ig utbyte) med följande egenskaper = UvA::;H 272 nm tan ooo); cDi281 nn, e = - 58,3 x 105; e = +60 x 103 vidieóa nn (68%ept1sk renhet). Med Uv avses ultra _ violett dikroism och med CD avses cirkulär dikroism. En andra por- tion utvunnen produkt (l,6%) visade ingen optisk aktivitet; och i filtratet fanns nästan ingen optisk aktivitetf Trio-nmetylestern, som användes såsom utgàngsmaterial vid ovan -beskrivna hyd-reringsreaktion, kan lätt erhållas ur motvarande trion- syra i enlighet med följande tillvägagångssätt, varvid trionsyran i sin tur lätt kan erhållas enligt den av Pappo m.fl. beskrivna metoden (se loc. cit): -°9H5 o ><°°Hß o' 't 9 :šfi>¥~'^*\c//”\\»/”A\\y//COQCH3 .O fä En blandning av l g trionsyra, 2 ml metanol, 0,2 ml koncentrerad H01 och 2,5 ml dimetoxipropan fick stå vid rumstemperatur över natten. Sedan indunstades lösningen till torrt tillstånd (roteran- de indunstare), och återstoden löstes i lO ml etylacetat. Etylace- tatskiktet extraherades med en mättad NaHCO3-lösning ( 2 x 15 ml).

Bikarbonatlösningen surgjordes och extraherades med 4 x 25 ml etyl- acetat. Det så erhållna extraktet tvättades med en mättad NaCl-lös- ning och torkades över MgSO¿. Vid avdunstning av lösningsmedlet erhölls en rödaktig olja, som stelnade när den fick stå, varvid man erhöll en gul fast substans; det må nämnas att stelningen under- lättas om man ympar med en kristall av trionmetylestern.

Alternativt kan dionen framställas mikrobiologiskt,såsom visas i den amerikanska patentansökan 293,457, inlämnad 29 sept. 19 72.

Härvid underkastas 2-substituerad-cyklopentan~l,3,4-trion eller 2-substituerea-3-a1kexi-2-eykiepenten-1,4-aion den jäsning fram- kallande enzyminverkan av en mikroorganism tillhörande klassen \l/ tAscomycetes, . _ u 73159824» 7 eller också kan framställningen ske via optisk upplös- 'ning med brucin såsom framgår av följande schema: ¶ 0 . ozcnzcus Hol Ä 4' cH o m ~ s (ßRuc1N-1o,11- s-nrmsrosæsænyxurn) cH o /'\/\/\/C02CH2CH3 nä' Q o cflso / I l \ m3 @ " - ' ...I J?C1 o * /\/\'/\/C°zCH2C"s ' -§ Ho -P BRUcINHYDnoKLonID vznsssz-in 2-(6'-karbometoxihexyl)-4-hydroxi-cyklopentan-1,§-dion (6 g, h 0,022 mol) blandades med brucin (8;7 g, 0,022 mol). Till denna bland- ning sattes 35 ml aceton, och den då erhållna lösningen kokades un-, deräåterlopp under en kväveatmosfär i 15 minuter, varpå den kyldes i till rumstemperatur och fick stå 3 timmar vid rumstemperatur och därefter över natten vid kylskåpstemperatur (ü+lO°C). Produkten, ett brucin-hydroxidionsalt, avsatte sig i form av fina«kristaller. Dessa avfiltrerades på en Éüchner-tratt, tvättades med kall aceton och om- kristalliserades tills man erhöll ett konstant vridningsvärde ur etylacetat och Skelly B (fem omkristalliseringar). Skelly B är Qyhexan.

Optisk vridning av saltet i CHCl3 : 2:a omkristalliseringen = -28,50 3=dje -“- = -31,51 4=dje -"- = -35,92 ( c 0,56 ) :dje """' = “33192 ( C ) Det optiskt upplösta brucin-hydroxidionsaltet (2,2 g) löstes i 50 ml etylacetat. Till denna lösning sattes 30 ml 0,25 N HCl och den heterogena blandningen omrördes mycket_kraftigt i 2 minuter.

Sedan den fått stå, bildades två skikt, vilka separerades. Vatten- skiktet extraherades två gånger med etylacetat. De organiska skikten från de båda extraktionerna sammanslogs och tvättades med vatten och med mättad saltvattenlösning, varpå de torkades över vattenfritt mag- nesiumsulfat. Vid avdunstning av lösningsmedlet erhölls 2-(6'-karbo- metoxihexyl)-ä(§)-hydroxi-cyklopentan-l,3-dion i form av ett fast, .vitt kristaliint ämne (790 mg).

Såsom ovan angivits kan den 2-substituerade dionens enolisering åstadkommas för omvandling till enolestern eller enoletern genom se¿ lektiv O-acylering eller selektiv 0-alkylering i enlighet med nedan angivna generella förfaranden.

Enolisering medelst selektiv 0-acylering I allmänhet kan denna reaktion utföras i enlighet med nedan an- givna schema: 73159-82'l| /(cH2)6 -coon _ R'-co-x eller Rflsoa-x (CHECHQEN V o-co-R' _ ß. (cH2-_)6 -cooH Ho \\\ o vari R har ovan angivna betydelse, R' är osubstituerad eller halogen-, alkyl- eller alkoxi-substituerad fenyl, bensyl, bifenyl eller naftyl, eller är alkanyl eller alkenyl med ca l - 6 kolatomer, pivalyl eller isobutyl, och X betecknar jod, klor, brom eller -0-CO-R'e1ler -0S02R', i vilka formler R'har ovan angivna betydelser.

Vid ovan antydda 0~acylering är det lämpligast att använda endast 1 ekvivalent av acyleringsmedlet, eftersom det vid använd- ning av överskott avaeyleringsmedlet mycket lätt kan hända att även hydroxylgruppen aoyleras. Även storleken av den acylerande gruppen har betydelse för bildningen av den önskade enolestern, i det att en större grupp gynnar bildning av större mängder av de önskade enolformerna, d.v.s. 0-acylering av C-l-ställningen. Om nanexempel- vis som acyleringsmedel använder acetylklorid och som substrat ana vänder 2(6'-karbometoxihexyl)-4(§)-hydroxi-2fcyklopentan-l,§-dion, bildas de båda enolacylaten O-CO-CH O 3 cna )6-coocH och I /(cH2 )6-coocH 3 S \o cH3-co-o$ \ 3 cnö-co-o o-co-cnñ li - ä i proportionerna 70-75% A och 30-25% §.Använder man däremot en till omfånget större aoylerande substans, exempelvis pivaloylklorid, så blir förhållandet av detönskade substituerade C-láenolpivaloylatet -. 73159_82~l| . till det substituerade C-3-enolpivaloylatet cirka 90:10.

Såsom fackmannen lätt torde kunna förstå kan de substituerade C-1-enolsulfonaten utbytas mot alkoholer för att ge C-l-enoleter- derivat. t z Enolísering med selektiv 0-alkylering O-alkyleringsreaktionen kan utföras i överensstämmelse med föl- jande reaktionsschema: o() p ' ia o-R" to _ . _ (ca ) -coon R"x (CH ) -coon 2_6 , ------à 2 6 p Kacoš <> “~ cs Hd\ ° Ho\ \\\° där R har ovan angivna betydelse, R" betecknar mättad eller omättad alkyl med ca l - 6 kolatomer, bensyl, difenylmetyl eller en estergrupp med formeln -CHQ-co-R"' eller -cH(R "')-co-on "' där R "'är en kolväteradikal med ca l-6 kolatomer och X är den klor-, brom-, jod-, sulfat-, isocyanat- eller alkylsubstituerade eller osub- stituerade arylsulfonatradikalen. När reaktionen utfördes under al- kaliska betingelser, kunde man icke iakttaga någon racemisering, Såsom angivits ovan i samband med 0-acyleringen har den grad till vilken alkyleringsmedlet är skrymmande en inverkan på de bil- dade enoletrarnas inbördes proportioner, d.v.s. mängd/förhållandet mellan den substituerade C-1-enoletern och den substituerade C-3- '-enoletern. Vid exempelvis användning av isopropyljodid som alkyler- ingsmedlet och 2(6'-karbometoxihexyl)-4-(E)-hydroxi-2-cyklopentan- -1,3-dion som substratet bildades de båda enoletrarna o --<<: o u (cH2)6-coocH5 f ch Os \> ° Hos @_/ \ cH2)6-coocnj H _ A _ É i förhållandet A : B = 6 : 4. När man däremot som alkyleringsmedlet använde isoamyljodid,som är en mera skrymmande gruPP§ uppgick för- ' hållandet mellan den önskade substituerade C-l-enoletern till den_ 7315982-4 11 substituerade C-3-enoletern till ca 7 : 5.

Av nedanstående tabell framgår i vilka relativa mängdförhållan- den man får de bägge enoletrarna vid användning av de angivna alky- leringsmedlen : f " l tlkyleringsmedel OR' O (m) _ H - W 1 \\ \ s* \ I Hb « 0 Ho QR (Föredragen eter) I 4053 605% (Sek.butyljodid I I 60% 407; (isopropyljodid) 70% 30% (isobutyljodid) > 70% 30% (isoamyljodid) Såsom fackmannen utan vidare torde förstå kan man i stället för att företa ovan beskrivna O-acylering eller O-alkylering också uppfylla uppfinningens ändamål, på ett lämpligt sätt, genom selektiv bildning av enaminer eller silaner. Exempelvis kan 1 stället för de ovannämnda acylerings- eller alkyleringsmedlen vid enoliseringsför- farandena användas pyrrolidin eller morfolin_eller de konventionella 73159824» 1 ' 1 12 _sileringsmedlen; _ Reduktion av den C-l-substituerade enolestern eller enoletern' kan lätt åstadkommas medelst natriumdihydro-bis(2-metoxietoxi)-alu- minat (kallas "Red-Al-"medlet), såsom visats av Pappo m. fl., Tetra- hedon Letters No. 26, sid. 2627 (1972), Pergamon Press. Andra re- duktionsmedel, såsom t. ex. litiumborhydrid, diisobutylaluminiumhy- drid och litiumaluminiumhydrid, kan likaledes åstadkomma reduktion av den C-l-substituerade enolestern eller -eterns karbonylfunktion i enlighet med de enligt föreliggande uppfinning avsedda förfarings- sätten, till bildninë av de önskade 2-substituerade 4(§)-hydroxi-2- -cyklopenten-l-on-produkterna.

Nedanstående exempel har endast åskådliggörande karaktär; de skall ingalunda - icke i något hänseende - tolkas så, att de har någon begränsande effekt på uppfinningens skyddsomfång.

Exempel 2. Framställning av di-enol-bensoaterna: ï I _\\\\«///,.\\\\{//,,co2cH5 Ho*5> °*b 1 II o-co-ß , co2cH3 IIIa Q ï Q-co-os “so + “F co ca \ \\__/\K23 t IIIb §+co-o“\ \o-coat _Till en lösning av 120 mg (O,467_mmol) 2(6'-karbometoxihexyl)- -4(Q)-hydroxiecyklopentan-l,3-dion (II), och 0,4 ml (ca 5 mmol) tri- etylamin (Et3N) - som destillerats över CaH2 - i 10 ml tetrahydrofuran (THF), som kylts till -l5°C, sattes inom loppet av 5 minuter och un- der omrörning o,5 m1 = 4,34 mmoi bensoyikiorid. När reaktionšbiand- ningen hade omrörts vid-15 a +5°C i 3 timmar, tillsattes vatten och extraherades blandningen 3 gånger med dietyleter. Eterskiktet tvät- tades med i tur och ordning utspädd H01, vatten, mättad NaHC03¿l8s- 73159824: 13 ning, mättad NaCl-lösning. Sedan torkades eterskiktet över Na2SO¿ och indunstades till torrt tillstånd. Analys medelst protonmagnetisk re- ' sonans, PMR, visade att den torkade produkten innehöll 90% av det önskade C-l-substituerade dibensoatet (IIIa), som lätt kan separeras medelst kromatografi med användning av en kiselsyra-Celit (85:15)- -pelare med dimensionerna 21 x 2,5 cm, med en bensen-etylacetatgra- dient såsom beskrives i exempel 4.

Exempel 3. Framställning av acetylenoleternl f; i Cozcflj II Hög gšo (cH3cH2)3N cH5coc1 THF OAc I co CH ”\\\~///^\\\,///¿\\\v/// 2 5 IIIC Aco*§ '*o + o I ///,\\\Y//,co2cH3 \ / IIId I Aco* oAc Till 118 mg av II (O,46 mmol) och 0,4 ml ( 3 mmol) Et3N (som var nydestillerad över CaH2) i 10 ml THF sattes 0,3 ml acetylklorid, vilket skedde droppvis och inom en period av 5 minuter, under omrör- ning vid -5°C. Reaktionen fick försiggà i 4 timmar ( en tid som val- des för enkelhets skull), varefter man tillsatte 2 ml metanol och omrörde reaktionsfiandningen 15 minuter vid OOC. Sedan sattes vatten till Ehndningen. Man extraherade blandningen 2 gånger med dietyleter och tvättade eterskiktet i tur och ordning med utspädd H01, vatten och mättad NaHCO3-lösning. Eterfraktionen torkades över natriumsul- Q fat och koncentrerades i vakuum till bildning av 140 mg orangefärgad * olja. Vid PMR-analys visade det sig,-att oljan innefattade 70 -75% av den önskade enoletern (III c). Separering av III c från III d kan 73159824» 1n H _ Hl..efl.~ee,~e.“- _lätt åstadkommas medelst kromatografi i det i exempel 2 beskrivna 'systemet. p Exempel 4. ' Framställning av t-butyl-enolestern.

O | . 1 C02CH5 'Ho$“ *p t-bufiyl-co-cl TCH3CH2)5N 0-CO-tBu ' CO CH 2 \\ /“// 5 t-Bu-co-o$“ šo + III 6 0-CO-tßu C02CH3 Q ä IIIf H0\ 0 Till en lösning av 0,512 g'( 2 mmol) av II och 1,74 ml (ca 13 mmoi) Eujn (aesfiiiierad från cana) 1 40 ml THF, som kylcs till -15°c, sattes 1,1 ml (9,06 mmol) pivaloylklorid, vilket skedde inom en 10- minutersperiod och under omrörning. Den så erhållna lösningen omrördes sedan 3 timmar vid -15 à 0°C. Man följde samma upparbetningsschema som i exempel 2 och löste den torkade återstoden (500 mg) 1 bensen samt kromatograferade densamma 1 en pelare av kiselsyra och Celit (85 : 15) med dimensionerna 21 x 2,5 om. Pelaren eluerades med ett gradientsystem bestående av 300 ml bensen i blandarkammaren och 300 ml %-igt etylacetat på bensen i reservoarkolven. Man uppsamlade frak- tioner om 7 ml. Fraktionerna nr. 25 - 36 (251 mg) bestod av diacyl- derivatet (IIIe). Vid PMRanalys framkom två t-butylgrupper vidE§l,2l och 1,32, ester-metoxi vid 8 3,66 och en prouon vid S 5,25 (da, J = 3,5, w. Fraktionerna nr. 55 -575 (264 mg) bestod av IIIf, d.v.s. den önskade produkten. Vid PMR-analys visade sig endast en t-butylgrupp,. nämligen vid 8 1,30, ester-ocH vid S 3,67, en procon vid ca«§ 83,4 (bred OH) och en proton vidJ4,38 (dd, J = 3,5 7), vilka resultat stod i överensstämmelse med IIIf. Där fanns inget spår av det isomera enol- ?s1s9e2e4 -esterderivatet.

Exempel 5. Framställning av mono-enolbensoatestern.l l E »CO CH ^ ( '\,//\\í/' 2 3 \ ' II Hd§* *ö t-co-cl o-co-t )~}cH3cH2)3N C V//,/~\\\(/,/^\\\\///, OQCH3 IIIg Hof* *b Till en till -ll°C kyld och omrörd lösning av 102,4 mg (0,4 mmol) av hydroxidionmetylestern III och 0,112 ml (ca 0,84 mmol) av över kalciumhydrid destillerad trietylamin i 8 ml tcrr tetrahydrofuran (under N2) sattes 0,046 ml (0,4 mmol) bensoylklorid inom loppet av minuter. Den dà erhållna lösningen omrördes 55 minuter vid -l0°C.

Man tillsatte 4 ml metanol, och lösningens temperatur tilläts stiga till rumstemperatur; sedan hälldes lösningen i 60 ml vatten. Den då bildade lösningen extraherades 4 gånger med varje gång 50 ml etyl- acetat, och de sammanslagna extrakten tvättades med i tur och ordning O,1N HC1 ( 10 ml), vatten (10 ml), mättad natriumbikarbonatlösning (10 ml) Åñatriumbikarbonat-tvättvätskan surgjordes och extraherades med etylacetat; extraktet tvättades med en mättad natriumkloridlösning och torkades (MgS04); avdunstning av lösningsmedlet gav oreagerad hydroxidionmetylester ( 30 ml) II_7 och mättad natriumkloridlösning (10 ml) samt torkades över MgS0¿. Vid avdunstning av lösningsmedlet erhölls en åäl olja med följande karakteristika: PMH8j5,65 (s, 3H, ocH3); 84,48 (kv 13, gfc-oH); 87,70 (m, 3H) ochg 8,18 (m, 2H) aromatitiska protoner, m/e vid 360; /à/Zä + 35°(C, 2,0 cHc15);>\:åï 241 nm (¿~2o1oo); 270 nm (s85oo). Härigenomvuw produkten identifierad som Iïïg. _ ïšiïäsnazi-u 16 Exempel 6. Framställning av isopropyl-enoletern. \ \ , ._ --_.- CO CH IIIh *od Till 514 mg (2,0 mmol) av hydroxidionestern II sattes 546 mg '(4 mmol) :(2003 och 5 m1 (8,5 g, 50 mmol) isoprøpyljodid 1 25 ton- acetøn. Blandningen upphettades 24 timmar under áterlopp, under en N2-atmosfär. Efter att ha fått svalna utspäddes reaktionsblandningen med Et20, och eterskiktet tvättades med i tur och ordning vatten, NaHCO , vatten och mättad NaCl. Sedan torkades lösningsmedelsskiktet över Na2S0¿ och indunstades till torrhet, varvid man erhöll 560 mg oljig återstod. Denna löstes i isopropyleter, varvid man erhöll 316 mg (53%) av en nrodukt med följande karakteristika: ________ smä1tbun1<É_6o-62°c; 259 nm (62o6oo); PMR (cflclj) 1,35 (d. aficfmfi ); 55,65 (s, 3, óoocnjnëluæ (kv. 1, Cgoflhaïlußv cH . 5 JCH; 21-!- ' > (s, 1, Gå _); m/e 298; [Q] + 35,1 (C, 1,02 MeOH); detta vi- \cH D sade att produkten var IIIh. 731598241 17 e ~ as- Exempel 7. Framställning av isoamyl-enoletern. Û/.\Z.\Z.\/ oozcflj \ _ II o f Ho* §o _ IIIi Till 121 mg av II och 287 mg K2CO3 i 15 ml torr aoeton sattes 2 ml isoamyljodid. Efter återloppskokning under natten upparbetades reaktïonsblandningen på samma sätt som i exempel 5. Återstoden väg- de 165 mg. Vid PMR-analys visade sig en isopropylduplett (.S0,95, J = 6HZ),ett komplext område, (¿“1,1 - 3,1), metoxi (5'3,65), mul- tiplett (^fo$lgO - 4,5, ca BH baserat på metoxi) och en bred dup- lett (¿'5,0 J = 6, 30% lH, baserat på metoxi), ca 4H totalt i hela området6"4,0 -¿”5,10. Dessa värden gav vid handen, att följande grupper fanns i produkten: -OH, -OCH2-CH2CHMe2 och OH-Gå. Enligt den härpà baserade bestämningen innehöll produkten alltså ca 70% av den önskade substituerade C-l-enoletern IIIi, vilken lätt kan separeras från den substituerade C-3-enoletern genom pelarkromato- grafi, såsom beskrivits i exempel 4.

Exempel 8. Reduktion av mono-enolbensoatesternfmed "Red-Al". o -coe-o /,,»\\\w//,»\\\v/,/COQCH3 Q \\ IIIg Hm O I 1) Red-Ai 2) nAo/HQO 731É982-4 18 J/ O e0<° Till en kyld (#78°C), omrörd lösning av 50 mg (O,l47 mmol) _" mono-enolbensoat (IIIg) i 10 ml torr tetrahydrofuran under N2 satte men "Red-A1"-1ösn1ng (1,5M i toiuen) i fyra 0,38 :nl-portioner inom en tid av 15 minuter. Den då erhållna lösningen omrördes under yt- terligare 30 minuter vid -78°c. Men tillsatte 2 m1 ieättixe, een lös- ningens temperatur tillåts stiga till rumstemperatur. Lösningen häll- des i 40 ml vatten och extraherades med 4 x 30 ml etylacetat. Etyl- acetatskiktet tvättades med 10 ml mättad natriumbikarbonatlösning och 10 ml mättad natriumkloridlösning och torkades över MgSO4. Vid indunstning erhölls en olja. Denna olja löstes i 10 ml ättiksyra- vatten (75:25). Den då erhållna lösningen omrördes 24 timmar vid rumstemperatur. Det av ättiksyra och vatten bestående lösningsmedlet avdunstades under förminskat tryck. Den då erhållna oljan löstes i lO ml etylacetat och tvättades med mättad natriumbikarbonatlösning och mättad natriumkloridlösning samt torkades över MgSO4. Vid av- dunstning av lösningsmedlet erhöll man en gul olja (ca 25 - 30 mg).

Kristallisering ur etylacetat-Skelly B gav 20 mg av föreningen IV, som identifierades genom följande karakteristika: Smältpunkt 60- 61%; [ä] gg = + .17,82° (c, 0,49 meon» PMR (cDc113)63,65 (5,3, coocnj), 54,93 (m, 1, g-c-oH), 57,25 (m, 1, vinyl-rn; Uvx 2:25 aaanm (s 8400) cD 231 nm e -9,9°x 10-3 (meon). - Exempel 9. Reduktion av isopropyl-enoletern med Red-Al O- l l .

/\/C°2°H5 D IIIh \ \\ H°° 0 1) Red-Ai 2) HQAc/H20 Q (_ «/^\\\,//f°°2°H§ IV

Claims (7)

731-5982--4 19 Till 125 mg av isopropyl-enoletern IIIh (O,ü12 mmol) i 10 ml THF, under omrörning vid -7800 under N2-atmosfär, satte man droppvis, inom 7 minuter, Ä portioner (var och en 1,1 ml) av en 1,5M bensen- lösning av Red-Al. Reaktionsblandníngen omrördes H5 minuter vid -7800, varefter man tillsatte 2 ml ättiksyra. Reaktionsblandningens temperatur tilläts stiga till rumstemperatur, varpå man indunstade till torrt tillstånd. Man tillsatte sedan 10 ml 75%-ig ättiksyra- lösning och omrörde i 24 timmar. Ättiksyran-vattnet avdunstades un- der tryck. Den då erhållna oljan löstes i 25 ml etylacetat och tvät- tades med mättad NaHCO3- och NaCl-lösningar, varefter den torkades över MgSOh. Vid kristallisering av återstoden ur etylacetat-Skelly B erhölls 60 mg av föreningen IV, vilken identifierades genom.följan- de karakteristika: Smältpunkt 606100; ÅÉ7 än + 17,820 (C, 0,49 MeOH); UvÅ 222 nm (6 81:00); cD 231 nm e = -9,9° x 10'3 (MeoH). Omvandlingen av de enligt föreliggande uppfinning framställ- da föreningarna, nämligen 2-(6-karbalkoxíhexyl)-N(§)-hydroxi-cyklo- penten-2-enoner, till prostaglandin eller prostaglandin-liknande föreningar kan genomföras i enlighet med de av Charles J. Sih m.fl. beskrivna förfarandena 13. Amer. Chem. Soc, 23: 3643 (May 17, 197227. Har man alltså kommit så långt att man fått fram ovan angivna stereo- specifika förening, så kan denna mycket lätt omvandlas till prosta- glandiner eller prostaglandin-liknande föreningar under bibehållande av den önskade stereospecificiteten. P a t e n t k r a v

1. Förfarande för framställning av en 2-(6-karbalkoxihexyl)-H(§)- -hydroxi-cyklopent-2-enon med formeln O H z~\“~./l,\\-»ff I H0-- varvid ovan och i det följande R betecknar en alkylgrupp med l-H kol- atomer, k ä n n e t e c k-n a t a v att man ' a) bringar en 2-(6-karbalkoxihexyl)-Ä(5)~hydroxicyklopentan-l,5- -dion med formeln ' 7315982-4 20 att reagera antingen med en alkyljodid med formeln _R'I varvid ovan och i det följande R'betecknar isoamyl, isopropyl eller pivalyl,till bildning av en Cl- och en C3-enoleter med formlernv ORV r Z gš//ß 1//h J/, //co2R R HO/ s O _» nresp. m» eller också med en syraklorid med formeln R"coc1 varvid ovan och i det följande R" betecknar en alkylgrupp med l-6 kblatomer eller fenyl, till bildning av en Cl- och en C3-enolester med formlerna resp. I ” co R i _,/"'\_/'\-__/ 2 ,' - n HO OCOR b) separerar Cl-enoletern resp. -estern från C3-enoletern resp. -estern, e) reducerar den separerade substituerade Cl-enolestern resp. -etern, och d) utvinner nämnda 2-(6-karbalkoxihexyl)-4(§)-hydroxi-cyklopent- -2-enon ur reaktionsblandningen. 73159824: 21

2.' Förfarande enligt krav l,k ä n n e t e c k n a t a v att enol- iseringen i-steg a) åstadkommes genom att dionen bringas att reagera imed pivaloylklorid.

3. ; Fönàrande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t a v att enoliseringen 1 steg a) åstadkommas genom att dionen bringas att rea- gera med isoamyljodid.

4. ' Förfarande enligt krav 1, k ä n n*e t e exk n a t a v att enoliseringen i ståg a) åstadkommas genom att dionen bringas att rea- gera med isopropyljodid. "

5. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t a v att enolíseringen-i steg a) åstadkommas genom att dionen bringas att rea- gera med bensoylklorid.

6. ~ Förfarande enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e e k n á t a°v att enoliseringen i steg a) ástadkommes genom att dionen bringas att reagera med acetylklorid.

7. Förfarande enligt krav l eller 2, k ä n n e t e c k n a t a v att reduktionen i steg c) åstadkommas genom att estern resp. etern brin gas att reagera med natrium-díhydro-bis(2-metoxietoxi)-aluminat. fl,,, .~f f ANFÖRDA PUBLIKATIONER: _______________