DE2358248A1 - 2-substituierte 6,7-benzomorphanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate - Google Patents

Description

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED
Osaka, Japan

"2-Substituierte 6,7-Benzomorphanderivate, Verfahren zu ihrer

Herstellung und Arzneipräparate"

Priorität: 22. November 1972, Japan, Nr. 117 379/72

Die Erfindung betrifft neue, 2-substituierte 6,7-Benzomorphanderivate der allgemeinen Formel I

I I

it,

fxo

A-g-0-*,

Λ..

(D

in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen C, -,-Alkoxy- oder C, g-Alkanoyloxyrest, R^ ein Wasserst off atom, einen C^^-Alkyl- oder C₂_₁₀-Alkoxyalk.ylrest, eine Phenyl- oder Halogeiiphenyl/truppe, eine Älkylphenylgruppe mit 1 bis 3 C-Atoüien im Alkyl'rest oder eine AlkoxyphenylgruTjpe mit 1 bis 3 C-Atomon

409822/1

Γ - 2 - Π

im Alkoxyrest, R-. ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe 'und R. ein Wasserstoff atom, einen C, -.-Alkylrest, eine Phenyl- oder Halogenphenylgruppe, eine Alkylphenylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylrest oder eine Alkoxyphenylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkosyrest bedeuten, oder R-. und R. einen C._-,-Alkyliden. rest oder eine Carbonylgruppe zusammen mit dem C—Atom bilden, mit

dem sie verknüpft sind, Rp > Rc» Rg> R7» Rq> Rq und R₁ ~ fl^ich oder verschieden sind und Wasser st off atome oder C, -*-Alkylrest e darstellen, A einen C,-.-Alkylenrest und in eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeuten,
sowie ihre Salze.

Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen steLLsidiejenigen 2-substituierten 6,7-Benzomorphanderivate der allgemeinen Formel I dar, in der R ein 7/asserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, einen C., -.— Alkoxyrest oder einen C^g-Älkanovloxyrest, R₁ ein Wasserstoffatom, einen "C .,,-—Alkylrest oder eine Phenylgruppe und R-,, R-, Rj- und R₇ Wasserstoff atome bedeuten, Rp₁ Rg, Rg, Rq und R₁₀ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder C₁,-Alkylreste und m eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeuten, sowie die Salze mit Säuren dieser Verbindungen. A ist vorzugsweise eine Äthylengruppe.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe, R₁ ein Wasserstoff at on, einen C₁ -.-Alkylrest oder eine Phenylgruppe und R,, R., R^ und R„ Wasserstoff atome bedeuten, R„ und Rg flp.ioh od:;r v-rrichieds" sind und Wasserstoffatome oder C^-.-Alkylreste bedeuten, Rg, Rq und R_1n gleich oder verschieden sind und 7/asserstoffatome oder

bad OWGiM 409822/1157

föethylgruppen "bedeuten und m den Wert O hat, sowie die Salze der vorgenannten Verbindungen. A ist vorzugsweise eine Äthylengruppe.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der 2-substituierten 6,7-Bensomorphanderivate'der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 6,7-Benzomorphanderivat der allgemeinen Formel II

(IT)

in der R, R₁, R₂, R-,, R., R₅, Rg und R^ die vorgenannte Bedeutung haben, mit einem reaktiven Derivat eines Alkohols der allgemeinen Formel III

HO—A—S—C —R_Q ^R8

in der Rq, R_q, R-,_o» A und m die vorgenannte Bedeutung haben, umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ihr Salz überführt.

Beispiele für reaktive Derivate des Alkohols der allgemeinen

4098,·?/11B7

Formel III sind solche Derivate , bei denen die Hydroxylgruppe durch eine Arylsulfonylaxygruppe (zum Beispiel eine Tosyloxygruppe), eine Alkylsulfonyloxygruppe (zum Beispiel eine Methylsulfonyloxygruppe) oder ein Halogenatom ersetzt ist.

Die als Ausgangsverbindungen dienenden 6,7-Benzomorphanderivate der allgemeinen Formel II sind bekannt und können durch Entmethylierung der entsprechenden 2-l.lethyl-6,7-benzomorphanderivate hergestellt werden. In der US-PS 3 138 603 ist zum Beispiel ein "Verfahren, beschrieben, das durch "folgendes Reaktionsschema wiedergegeben wird:

CH_xCO

⁵H

,CE,

1) BrCN

2) HCl

Die Umsetzung des•6,7-Benzomorphanderivats der allgemeinen Formel II mit dem reaktiven Derivat des Alkohols der·allgemeinen Formel III wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel n-Hexan, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer basischen Verbindung, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat , Natr Lumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumamid, Natriumhydrid,

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Γ - 5 - Π

Pyridin oder Triäthylamin, durchgeführt. Im allgemeinen v/erden "Temperaturen von 20 bis 200 ⁰C, vorzugsweise 50 bis 150 C, angewendet. Das Reaktionsprodukt läßt sich aus dein Reaktionsgemisch leicht nach herkömmlichen Verfahren, zum Beispiel durch Filtration oder Ausfällung, isolieren.

Für die Herstellung des 2-sübstituierten 6,7-Benzoirorphanderivats der allgemeinen Formel I, in der R ein Alkanoyloxyrest ist, wird das entsprechende 2-substituierte 6,7-Benzomorphanderivat der ι allgemeinen Formel I, in der R" eine Hydroxylgruppe ist, in an sich bekannter Weise der Acylierung unterworfen, wobei man zum Beispiel ein Säureanhydrid oder ein Säurehaiogenid verwendet.

Handelt es sich bei R_? um einen Alkylrest, so kann die Verbindung der allgemeinen Formel I in zwei Stereoisomeren vorliegen, das heißt, als cis-Isomeres (wobei R_? pC -Konfiguration besitzt) und als trans-Isomeres (wobei Rp ß-Konfiguration besitzt). Jedes dieser Isomeren kann nach an sich bekannten Verfahren isoliert und gereinigt werden, zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation, fraktionierte Destillation oder Säulenchromatographie.

Jedes dieser Isomeren kann auch aus dem entsprechenden eis- oder trans-Isomeren der Verbindung der allgemeinen Formel II hergestellt werden, indem man diese Isomeren der allgemeinen Formel II mit dem reaktiven Derivat des Alkohols der allgemeinen Formel III umsetzt. Atißerdem besitzt jedes dieser Isomeren noch asymmetrische Kohlenstoffatome. Nach herkömmlichen Verfahren zur Spaltung optischer Antipoden lassen sich vier optisch aktive Isomere, d.h.

L " ■ . ■ J

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das ( + )-cis-, (— )-cis-. ( + )-trans- und (-)-trans-Isomere, herstellen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen ein basisches Stickstoffatom in der Kernstruktur und bilden somit Salze mit Säuren. Zur Salzbildung sind sowohl organische als auch anorganische Säuren geeignet. Spezielle Beispiele sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Äpfelsäure,. Fumarsäure , Bernsteinsäure, Glutaminsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, G-Iykolsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Saeeharinsäure, Ascorbinsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, p—Aminosalicylsäure, Picolinsäure, 3—Hydroxy—2-naphthoesäure, 3-Indolessigsäure, Barbitursäure, Sulfaminsäure, Chininsäure, Tropäsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Bevorzugt werden die nicht—toxischen, pharmakologisch. verträglichen Salze«

Erfindungsgemäß lassen sich folgende 2—substituierte 6,7-Benzomorphanderivate der allgemeinen Formel I und ihre

Salze herstellen:
2-(ß-Methylthioäthyl)-6,7-benzomorphan,

2.¹-Hydr oxy-2-( ß-methylthioäthyl)-6,7-benzomorphan, 2'-Hethoxy-2~(ß-methylthioäthyl)-6,7-benzomorphan, 2' -Ac et oxy-2- (ß-methylthioäthyl)-6,7-benzomorphan,

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Γ - 7 - -Π

2'-Hydroxy-2-(ß-isopropylthioäthyl)-6,7-benzomorphan, 2-(fWiethylthioäthyl)-5-methy 1-6,7-benzomorphan, 2' -Hydroxy-2-( ß-methylthioäthyl).-5-met hyl-6,7-benzomorphan, 2^f -Methoxy-2- (ß-methylthioäthyl) -5-methyl-6,7-benzomorphaii, 2' -Acetoxy-2-(ß-methylthioäthyl)-5-methy1-6,7-t>enzo.Tiorphan, 2 · -Hydroxy-2-( ß-isopropylthioäthyl )-5-methyl~6,7-benzomorphan, 2- (ß-Methylthioäthj'-l )-5-äthyl-6,7-benzornorphan, 2' ~Hydroxy-2-( ß-inethylthioäthyl) -5-äthyl-6,7-benzomorphan, 2' -Hethoxy-2-( ß-methylthioäthyl) -5-äthyl-6,7~benzo:norphaii, 2'-Aeet oxy-2-(ß-methylthioäthyl)-5-äthy1-6,7-benzomorphan, 2' -Hydroxy-2-( ß-isopropylthioäthyl )-5-äthyl-6,7~benzoi:iOrphah, 2'-Hydroxy-2-(ß-methylsulfonyläthyl)-5-äthyl-6,7-benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-(ß-methylthioäthyl)—5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2'-Hethoxy-2-(ß-methylthioäthyl)-5»9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2'-Acetoxy-2-(ß-methylthioäthyl)-5,9-dinethyl-6,7-benzomorphan, 2·-Hydroxy-2-(ß-isopropylthioäthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomor-

- phan,
2^f-Hydroxy-2-(ß-methylsulfinyläthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomor-

phan,

2^f-Hydroxy-2-(ß-methylsulfonyläthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan,

2'-Hydroxy-2-(ß-methylthioäthyl)-5-äthyl-9-methyl-6,7-benzomorphan,

2¹-Hydroxy-2-(ß-methylthioäthyl)-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan,

2'-Hydroxy-2-(ß-methylthioäthyl)-5,9-diäthyl-6,7-benzomorphan, 2'—Hydroxy—2-(ß-methlythioäthyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan,

. -2'-Hydroxy-3'-methyl-2-(ß-methylthioäthyl)-5,9-dimethyl-6,7-

.|^_ben zomorphan,

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2' -Hydroxy-2-( ß-methylthioäthyl)-5 ₃ 8_? 9-trimethyl—6, 7-benzomor-■phan,

2 · -Hydroxy-2-( ß-methylthioäthyl )-3 j 5 _?'9-trimetliyl-6, 7-benzomorphan,

2'-Hydroxy-2-(ß-methylthioäthyl)-4j 5 ₁ 9-trimethyl-6,7-benzomorphan und

2'-Hydroxy-2-(ß-methylthioäthyl)-4,5-dimethyl-6,7-benzomorphan.

Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, die eine oder ' mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoff, sowie pharraakologisch verträgliche frag sr stoffe und Verdünnungsmittel enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen wertvolle, > nicht—süchtigmachende Analgetika rind Antitti?Gi^a dar* Es sind bereits viele Benzcmorphanaerivats, ^:-vis PhenazocinT^entazocin, als Anaigetika verwendet worden, die meisten dieser Verbindungen machen jedoch süchtig und zeigen bei gewöhnlichen Dosen narkotische Symptome. Demgegenüber zeigen üis erfindungsgemäßsii Verbindüngen der allgemeinen Formel I in: SierYersncfc. keine Drogenabhängigkeit,

Auch das in der US-PS 3 133 603 0£Süli2?i-sl3sae 2³ -HTdroxy-=2,5,9-trimethyl—6,7—benzomorplian seigt sins sta^-Ls amalgetische Wirksamkeit, 'bringt jedoch gleiehs-si^is siiiä. srisbliehe Suchtgefahr mit sich. Aufgrund dieser Suclitgsfehr sind fii=se analgetika in ihrer therapeutischsn Verwendung at-Äi'-k sii ige schränkte überrasohenäerweise zeiiV'in die erfindLiri^s^siiiaiden 2—substituierten

_ Q

6,7-Benzomorphanderivate der allgemeinen Formel I, wie 2'-Hydroxy-2-('ß-methyltMoäthyi )-5,9-dimethyl-6,7~benzomorphan, 2 '-Hydroxy-2-(ß-methylthioäthyl)-5,9-diäthyl-6,7-benzomorphan oder 2'-Hydroxy-2-(ß-methylthioäthyl)~5-äthyl-6,7-benzomorphan, im Langzeit-Tierversueh keinerlei Suchtanzeichen. Werden diese Verbindungen zum Beispiel an Ratten oral oder subkutan täglich 1 Monat.lang verabreicht j so tritt bei den Tieren keine körperliche Abhängigkeit auf, wie aus Tabelle I hervorgeht.

Tabell-el

Verbindung	Dosis (mg/kg/Tag) 4 Wochen lang	Abstinenz- syndrom
2 ■♦ -Hvdroxy-2-( ß-methylthio äthyl)-5 ,9-dimethyl-6,7- benzomorphan	40	—
2»-Hydroxy-2-(ß-methylthio äthyl )-5,9-diäthyl-6,7- benzomorphan	40	—
2'-Hydroxy-2-(ß-methylthio äthyl )-5-äthyl-6,7-benzo morphan	20	—
Morphin	20	+++
2'-Hydroxy-2,5,9-trimethyl- '6,7-benzomorphan	20	++

Die Untersuchung wird so durchgeführt, daß an Gruppen von jeweils 20 männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 150 g_ 4 Wochen lang die Testverbindung zweimal täglich subkutan verabreicht wird. Am Tag nach dem Wirkstoffent zug wird das Körpergewicht gemessen.■Die Symbole in Tabelle I haben folgende Bedeutung: +++ starke Abnahme (etv/a 5 ^); ++ mittlere Abnahme; + geringe Abnahme? - keine Abnahme. Die ausgeprägte Abnahme ■

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Γ - 10 -

wird als Anzeichen dafür gewertet, daß die Test verbindung narko tische Eigenschaften·besitzt.

Darüber hinaus zeigen die 2-substituierten 6,7-Benzomorphanderi vate der allgemeinen Formel I, zum Beispiel 2* —Hydroxy—2—(fi—me— thylthioäthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2^f-Hydroxy-2-( ßmethylthioäthyl)-5~äthyl-6,7-benzomorphan oder 2*-Hydroxy-2-(ßisopropylthioäthyl)-5,9—dimethyl—6,7—benzomorphan, eine starke analgetische Wirkung. Beim subkutanen Writhing-Test zeigen sie zum Beispiel eine erheblich stärkere analgetische Wirkung als Pentazocin, d. h. 2^t-Hydroxy-2-(3ⁿ-methyl-2^ll~butenyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, das eines der stärksten handelsüblichen Analgetika darstellt. Dies ist aus Tabelle II ersichtlich.

Tabellen
Verbindung ^E-^D

50

2'-Hydroxy-2-(ß-methylthioäthyl)-5,9-dimethyl- , .

6,7-"b en zonorphan ^j *

2^t-Hydroxy-2-(ß-methylthioäthyl)-5-äthyl-6,7- ₀ -> benzomorphan '-⁵

2^l-Hydroxy-2~(ß-isopropylthioäthyl)-5,9- ^ g

dimethyl-6,7~benzomorphan ^¹

Pentazocin ^-Hydroxy^-CB^methyl-Z^birfcenyl)- ₁₇ j-

5,g-dimethyl-6,7-benzomorphan »^D

Der Test basiert auf dem spezifischen Antagonismus der Testverbindung gegenüber dem typischen Syndrom, das durch intraperitoneale Injektion von 0,öliger, wässriger Essigsäure hervorgerufen wird. Das Syndrom äußert sich durch inter-rait ti er ende !Kontrakt ionen des Unterleibs, Verwindungen und Drehringen des Kör-

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BADORfGINAL .

? ^ ζ ft ? A Q

sowie eine Streckung der Hinterlaufe_o' Für jede Dosismenge wird eine Gruppe- von 5 Mäusen verwendete Die Testverbindung wird 20 Minuten vor der Injektion der Essigsäure subkutan verabreicht. Die Anzahl der Häuse_s die keine Schraerzerscheinungen zeigen^, wird notiert. In Tabelle II ist der ED^-Wert nach der Methode von Litchfeld—Wileoxon bestimmt«,

Die erfindungsgemäßen Arzneipräparate können zum Beispiel so hergestellt werden_s daß man ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel I unter sterilen Bedingungen in Wasser (oder in der äquivalenten öder einer größeren Menge einer pharmakologisch ■verträglichen Säure_s wenn-, die freie Base anstelle des Salzes verwendet wird) oder in einem physiologisch verträglichen, wässrigen Medium, wie Kochsalzlosung, löst und die Lösungen für Injektionszwecke in Ampullen abfüllt_o Für die orale Verabreichung kön-. nen die Wirkstoffe entweder allein oder zusammen mit Hilfsstoffen, wie Caleiumearbonat, Stärke, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat oder Gummi arabicum,zu Tabletten oder Kapseln mit Einheitsdosen von 1 bis Y-j jug konfektioniert werden_s

Die Beispiele erläutern die Erfindung_o

B e 1 ■ -s ρ i e 1 1

2^g -Hydroxy—2—(J3-methyltliioäthyl)—5,9-dimeth7/l-6,7-bengomorphan Ein Gemisch aus 4_S34 g 2⁹-Hydroxy-5j9-dimethyl-6j7~benzomorphan, 3 s 53 g Watriumhydrogencarbonat ρ 2_P44 g ß-Chloriithyliaethylsulfid und 60 ml Dirnethylformamid wird 4 Stunden unter Eückfluß erhitzt» Nachdem man den Niederschlag abfiltriert -hat, wird das Filtrat

r _ ₁₂ - Π

aur Entfernung des Dimethylforrnamids unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 35 ml 2n .HCl gelöst, die Lösung wird mit Äther gewaschen, mit konzentriertem, wässrigem Ammoniak bis zur basischen Reaktion, versetzt und mit Chloroform extrahiert, Nach dem Waschen des Extrakts, Trocknen lind Eindampfen zur Trockne erhält man das gewünschte 2'-Hydroxy-2-(ß-methylthioäthyl)'-5, 9—dimethyl—6,7—benzomorphan, nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/V/asser als farbloses Produkt vom F. I48 bis 152,5 °C. ^IRvParaffin^: 2600 (breit), 1611, 1580, 1495, 1242, 1070, 805, 795.

Analyse, C₁₇H₂₅NOS: £ H N S_

ber. : ' 70,06 8,65 4,81 11,00 gef. : 70,20 8,54 4,73 10,87

Beispiel" 2 2'-Hydroxy-2-(ß-isopropylthioäthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan Ein Gemisch aus 2,17 g 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 1,76 g Natriumhydrogencarbonat, 2,01 g ß-Bromäthylisopropylsulfid und 30 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem der Niederschlag abfiltriert ist, wird das Filtrat zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Das zurückbleibende öl wird in Chloroform gelöst, die Lösung wird nach dem Waschen mit Wasser zur Trockne eingeengt. Hierbei erhält man das gewünschte 2'-Hydroxy-2-(ß-isopropylthioäthyl)-5,9-dimethyl-6,7—benzomorphan, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther ein farbloses Produkt vom P. 118 bis 120 ⁰C ergibt.

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Γ ■ - 13 -

^IRi/Paraff in^{: 2}^⁰⁰ (^eit), . 1620, 1580, 1490, 1240, 1140, 1100, • 1070. '

Analyse, C_1gH_2gN0S: C_- . H N S.

ber.: 71,42 9,15 4,38 10,03 gef.: 71,82 9,33 4,22 9,75

Beispie 13

2'-Hydroxy-2-(ß-methylsulfonyläthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 2,2 g 2'—Hydroxy—5,9-dimethyl-6,7—benzomorphan, 1,7 g Natriumhydrogencarbonat, 1,5g ß-Chloräthylmethylsulfon und 30 ml Dimethylformamid wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abfiltrieren des Niederschlags und Eindampfen des Piltrats erhält man das gewünschte 2'-Hydroxy-2-(ß-methylsulfonyläthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan als kristallinen !Feststoff. Nach'dem Umkristallisieren aus 60^igem Äthanol erhält man ein farbloses Produkt vom F. 177 bis 178 ⁰C. ^IRVParaffin^{: 260}° (^breit)» 1620, 1580, 1300, 1140,820, 770.

Analyse, C₁₇H₂₅NO₃S: C_- H N S_

ber.: 63,13 7,79 4,33 9,91 gef.: 63,34 7,68 4,40 9,62

Beispiel 4

2'-Hydroxy-2-(ß-methylthioäthyl)-5t9- diäthyl . -6,7-benzomorphan
Ein Gemisch aus 1,0 g 2'-Hydroxy-5,9-diäthyl-6,7-benzouTorphan,

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Γ - 14 - ■

0,51 g Na.triunihydrogencarbon.at, 0,54 g ß-Chloräthylmethylsulfid und 30 ml Dimethylformamid -wird 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nachdem man den Niederschlag abfiltriert hat, v/ird das FiI-trat eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Hier bei erhält man ein kristallines Produkt, das nach dem Umkristal-

lisieren'aus Aceton das gewünschte 2^t-Hydroxy-2-(ß-methylthioäthyl)-5,9-diäthyl-6,7-benzomorphan vom P. 176 bis 178 °C ergibt.
^IRVParaffin^{: 265}° (^breit)» ¹⁶¹S, 1580, 1490, 1240, 795.

Analyse, C₁₀H₀₀NOS: CHNS

ber.: 71,42 9,15 4,38 10,04 gef. : 71,51 9,15 4,36 9,75

Beispiel 5

2^t-Ήydrox7/-2-(ß-meth;/lthioäthyl·)-5-äthyl-9-methyl-6,7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 1,0 g 2'-Hydroxy-5-äthyl-9-niethyl-6,7—benzomorphan, 0,55 g Natriumhydrogencarbonat, 0,55 g ß-Chloräthylmethylsulfid und 30 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem man den Niederschlag abfiltriert hat, v/ird das Piltrat eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Hierbei erhält man ein kristallines Produkt, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton das gewünschte 2'-Hydroxy-2-(ß-me— thylthioäthyl)-5-äthyl-9-methyl-6,7~benzomorphan vom P. 166 biö 172 ⁰C ergibt.

-^:-^:-^! ■:■:;:· /-.-,- k 0S822/ 1 1 S 7

: 2650 (breit), 1610, 1575, 1490, 1235, 790.

Analyse, C₁₃H₂₇NOS: C_- II ä '

ber. : 70,77 8,91 4,59 10,50 gef. : 71,07 8,73 4,66 10,18

Beispiel 6

2^f --Hydroxy-2-(ß-nethylthioäthyl )-5-äthyl~6 , 7--benzomorphan Ein Gemisch aus 1,0 g 2^!-Hydroxy~5-äthyl-6,7-benzomorplaan, 0,58 g Natriujoohydrogencarbonat", 0,61 g ß-Chloräthylniethylsulfid und 30 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. ITachdem man den Niederschlag abfiltriert hat, wird das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der erhaltene kristalline Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Hierbei erhält man - das gewünschte 2'-Hydroxy-2-.(ß-methylthioäthyl)-5-äthyl-6,7-benzomorphan vom F. 187,5 bis 192,5 ⁰C ^IEvParaffin^{: 260}° (^brei1;)» ¹⁶¹°» ¹575, 1490, 1235, 8OO.

Analyse, C₁^H₀₁-NOS: C HNS

ber.: 70,06 8,65 4,81 11,00 • .=■-... gef.: 70,12 8,49 4,90 11,29

Beispie 17

2' -H,ydroxy-2-( ß-meth7/-lthioäthyl)-5—raethyl-9-äth'/l-6, 7-benzomorphan

Ein. Gemisch aus 1,0 g 2'-Hydroxy-5-methyl-9-ät.hyl-6,7-benzomorphan, 0,55 g Natriumhydrogencarbonat, 0", 58 g ß-Chloräthylmethyl-Gulfid und 30 ml Dimethylformamid v/ird 5 Stunden unter Rückfluß

^L . J

409822/1157 bad OMGiNAL

erhitzt. Nachdem man den Niederschlag abfiltriert hat, wird das Filtrat zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Beim Umkristallisieren des Rückstands aus Aceton erhält nan das gewünschte 2' -Hydroxy-2- ( ß-methylthioäthyl )-5-niethyl~9-äthyl-6 ₁ ?- benzoEiorphan vom F. 155 bis 159 ⁰C
^ißvParaffin^{: 260}° (^breit)» 1610, 1530, 1490, 920, 800.

Analyse, C₁₈H₂₇NOS: C_- H K E3

ber. : . 70,77 8,91 4,59 10,50
gef. : 7O,84 3,89 4,57 10,23

Beispiel8

2-( ß-Llethylthioäthyl)-5-rnethyl-6, 7-ΐ>6ηζοτ:ΐθΓρΙΐΕη

Ein G-emisch aus 0,90 g 5-Heth^l-6,7-"benzoinorphaii_f 0,60 g Natriurnhydrogencarbonat, 0,58 g ß-Chloräthylmethylsulfid und 20 ml Äthanol wird 9 Stünden unter Rückfluß gehalten und anschließend zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther und Wasser behandelt. Nach dem V/aschen, Trocknen und Eindampfen der Äther- · schicht erhält man ein öliges Produkt, das durch Behandeln mit
Äther/Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt wird. Beim Umkristallisieren aus Methanol/Aceton erhält man das gewünschte

-hydrochlorid
2-(ß-IIethylthioäthyl)->-methyl-6,7-t>enzomorphan^als kristallinen

Feststoff vom F. 252 bis 255 °C (Zers_r).
Paraff in^{: 25O}° (^breit^ ¹49O, 760, 720.

Analyse, C₁₆H₂₄NClS: £ H N CJ. S_

ber.: 64,51 8,12 4,70 11,90 10,76

gef. : 64,37 3,38 4,71 11,90 10,42

409822/1157

Γ - 17 -

Beispiel 9

2 '-Hydroxy-^-( ß-methylthioäthyl)--5-phen?/-l-6,7-benzom.orphan Ein Gemisch, aus 1,0 g 2'-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan., 0,48 g Natriumhydrogencarbonat, 0,46 g ß-Chloräthylmethylsulfid. und 20 ml Dimethylformamid wird 14 Stunden bei 120 ⁰C gerührt und anschließend zur" Trockne eingeengt. Beim Behandeln des Rückstands mit Wasser erhält man ein kristallines Produkt. Beim Umkristallisieren aus Aceton erhält- man das gewünschte 2'-Hydroxy-2-(ß~methylthioäthyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan vom Έ. 205 bis 208 °C.
^IRl/Paraffin^:2620 (^breit)> 1610," I58O, 810, '76Ο, 700.

-Analyse, C₂₁H₂₅NOS: C · H N S

ber. : 7.4,29 7,42 4,13 9,44 gef. : 74,26 7,40 4,07 · 9,58

Beispiel 10

2' -Hethoxy-2- (ß-inethylthioäthyl) -5, 9-dimethyl~6,7~ben zomorphan Ein Gemisch aus 2,31 g 2'-Methoxy~5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, '1,20 g Natriumhydrogencarbonat, 1,22 g ß-Chloräthylmethylsulfid und 30 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nachdem man den Niederschlag abfiltriert hat, wird das l'iltrat zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wird in Äther gelöst, die Lösung wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Hierbei erhält man das gewünschte 2'-Eethoxy-2-(ßmethylthioäthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan als viskoses Öl.

^IRvflüss. ^{: 161}°» ^{1585> U9}°»

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Γ - 18 - ' "1

Beispiel 11

• 2'-Acetox;/-2--(ß-methylthioäthyl )-5 ,9-dimethyl-6, 7-benzoniorphan Ein Gemisch, aus 2,9 g 2'-Hydroxy-2-(ß-methylthioäthyl)-5,9-dime— thyl-o^-benzomorphan, 10 ml Acetanhydrid und einigen Tropfen Py-

ridin wird "bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Das Reaktionswässriger gemisch wird in Eiswasser eingegossen, mit/Kalilauge bis zur basischen Reaktion versetzt und mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen, Trocknen und Eindampfen des Extrakts erhält man das gewünschte 2'-Acetoxy-2-(ß-methylthioäthyl)-5,9-dimethyl~6,7~benzo-

morphan als viskoses Öl.
_-]

^IRvflüss.^{: 1760}' ¹⁶¹⁰' ¹⁵⁸⁵' ¹⁴⁹⁵' ¹²¹⁰·

Beispiel 12

2-( ß-Liethylthioäthyl )-6, 7-benzoinorphan Ein Gemisch aus 1,73 g 6,7-Benzomorphan, 1,20 g Natriumcarbonat, 1,22 g ß-Chloräthylmeth.ylsulfid und 30 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem man den Niederschlag abfiltriert hat, wird das Filtrat zur Entfernung d.es Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wird in Äther gelöst, die Lösung wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Hierbei erhält man das gewünschte 2-(ß-Methylthioäthyl)-6,7-benzomorphan als viskoses Öl.
^IEVflüss ^{: 160}° (schwach), 1490, 1460, 760, 740.

Beispiel 13

2' -Hydroxy-2-( ß-methylthioäthyl)-4 > 5-dimethyl-6,7-benzomorphan Ein Gemisch aus 1,3g 2'-Hydroxy-4,5-dimethyl-6,7-benzornorphan, 0,76 g Natriumhydrogencartionat, 0,86 g ß-Chloräthylmethylsulfid l_und 20 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rückfluß

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erhitzt. Nachdem man den Niederschlag abfiltriert hat, wird das .Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Beim Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol erhält man das gewünschte 2'-Hydroxy-2-(ß-methylthioäthyl)-4,5-dimethyl-6,7-benzomorphaii vom

F. 188 bis 190 ⁰C.

—1
^IRvParaffin^{1 260}° (^breit)» 1610, 1530,. 1500, 1240, 875, 810.

Analyse, C₁₇H₂₅NOS: C H N S_-

ber. : 70,06 8,65 4,81 11,00 -gef. : 6-9,86 8,60 4,71 10,80.

Bei spie.114

.2' -Hethoxy-2~ (ß-methylthioäthyl )-5,9-diäthyl-6,7~benzomor-phan Ein Gemisch aus 2,8 g 2^f-Methoxy-5,9-diäthyl-6,7-benzoriorphan, 1,3 g Natriumhydrogencarbonat, 1,3 g fi-Chlorathylraethylsu-lfid und 30 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem man den Niederschlag abfiltriert hat, wird das Filtrat Lint er vermindertem Druck eingeengte Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, die Lösung wird mit ?/asser gewaschen, eingeengt und eingedampft. Hierbei erhält man das gewünschte 2'-LIethoxy-2-( ß-methylthioäthyl)-5,9-diäthyl-6,7-benzomorplian in öliger Form«
IRvS?» s 1610, 1575, 1500, 1290, 1240, 1040, 850, 800.

I J.US S »

Beim Behandeln der freien Base mit Äther/Chlorwasserstoff erhält man einen kristallinen Feststoff, der nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Methanol das 2*-Methoxy-2-(ß-methylthioäthyl)-5,9-diäthyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid vom F. 239 "bis 240 ⁰C s.) ergibt.

"409822-/1187

^IByParaffin^{: 245}° (^breit)> 1610, 1575, 1495, 1290, 1240, 1040, 360.

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Claims (1)

1. Patentansprüche :

   1. 2-Substituierte 6,7-Benzomorphanderivate der allgemeinen Formel I

   (D

   in der R ein-Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen C₁ _-.-Alkoxy- oder C., o-Alkanoyloxyrest, R. ein Wasserst of fat on, einen C, (--Alkyl- oder Cp_.. ₀-Alkoxyalkylrest, eine Phenyl- oder Halogenphenylgruppe, eine. Alkylphenylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylrest oder eine Alkoxyphenylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkoxyrest, R-. ein Wasserstoff atom oder eine Hydroxylgruppe und E, ein Wasserstoffatom, einen C^ ,-Alkylrest, eine Phenyl- oder Halogenphenylgruppe, eine Alkylphenylgruppe mit 1 "bis 3 C-Atomen im Alkylrest oder eine Alkoxyphenylgruppe mit 1 bis 3 C- · Atomen im ATkoxyrest bedeuten, oder R, und R. einen G... ,-Alkylidenrest oder eine Carbonylgruppe zusammen mit dem C-Atom bilden, mit dem sie verknüpft sind, R^,. R₁-, Rg, R„, Rg, Rq und R^_Q ,Tleich oder verr,chiode:i sind und Wasserstoffat-ome oder C₁ ^-Alkylreste

   ' ~J

   darstellen, A einen C₁ -,-Alkylenrent und in eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeuten, .

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   BAD ORIGiMAL

   sowie ihre Salze.

   2. Verbindungen! nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

   _y CH₂OH₂-S₇C-R₉

   —s

   ^V2
   -t

   in der R ein Wasserstoff atom, "eine Hydroxylgruppe, einer C-, ·,— Alkoxyrest oder C,_₀-Alkanoyloxyrest und R. ein Wasserstoffatom, einen C^^-Alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeuten, R₂, Rg, Ro, Rq und R₁^ g-leich oder verschieden sind und Wasserstoff atone oder C.-.-Alkylreste bedeuten, und m eine ganze Zahl von O bis ist, sowie ihre Salze.

   3. VerbindLingen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

   in der R^ ein Wasserstoff at ora, ein C^ .,-Alkylrest oder eine Phenylgruppe ist, Rp und- R^ gleich ocler verschieden sind und Wasserstoff atome oder C^-Alicylrcste darstellen und Ro, R_g und · R₁₀ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder LIethy!gruppen bedeuten, sowie ihre Salze.

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   BAD ORJQIMAL

   ^Γ ' - 23 -

   4. 2' -Hydroxy—2-(ß-nothylthioäthyl )-6, T-benzornorplian.

   5» 2' -Hydroxy-2-( ß-methyltliioäthyl)-5, 9-dimetliyl-6, 7-t>enzomorphari.

   6. 2' ~Hydroxy-2-( ß-nethylthioäthyl)-5-ätliyl-6, T-'benzomorphan.

   7. 2 · -Hydroxy-2-(ß-nethylthioäthyl)-5-äthyl-9-rnetli;il-6 j 7-benzomorphan,

   8.2' -Hydroxy-2-(ß-metliylthioäthyl )-5, 9-diät3ayl-6,7~t>snzomorphan

   9. 2' -I!ethoxy-2-( ß~r;iethylthioäthyl)-5, 9-cLineth;-l-6,7-benzomor-

   10. 2' -Äcetoxy-2-(ß-methylthioäthyl)-5,9-dimeth.yl-6,7-"benzomor-

   phan..

   11. 2'-Hydroxy-2-(ß-isopropylthioäthyl)-5,9-diraeth.yl-6,7-T3enzo~ morplian.

   12. 2' -Hydroxy-2-(ß-iaethylthloätliyl)-5~Eiethyr-6,7-benzomorplian.

   13. 2'-Hydroxy-2-(ß-isopropylthioäthyl)-5-äthyl-6,7-benzomor-

   plian.

   • 14. 2 · -Hydroxy-2-( ß-raethylthioäthyl)~4, 5-dimethyl-6,7-"benzomor-

   phan. L . J

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   15. Verfahren zur Herstellung der 2—substituierten 6,7—Benzoaorphanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
   ein 6,7-BenzoniorphanderIvat der allgemeinen Formel II

   (II)

   in der R, R₁, R₀, R-., R,, R₁-, -R^- und R„ die vorgenannte Bedeu—
   tung haben, mit einem reaktiven Derivat eines Alkohols der allgemeinen Formel III

   HO ~A S C R_n

   I ⁹

   in der Rn, R_q, R₁₀, A und m die vorgennajrmte Bedeutung haben,

   umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ihr Salz überführt

   16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man. als Alkoholderivat ein Halogenid verwendet.

   17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daS man die Umsetzung in Gegemvart einer Base durchführt.

   ■β» ο*,««. _409822/11B7

   13. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Natriaimcarboiiat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kai iumhydr oxid,' Natriumamid, Natriumh/drid, Pyridin oder Triäthylamin verwendet.

   19. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch, gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchführt.

   20. Verfahren nach Anspruch 19", dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel n—Hexan, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol oder Isopropanol verwendet.

   21. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch, gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von 20 bis 200 G durchführt.

   22. Arzneipräparate, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff, sowie pharmakologisch Verträglichen Trägerstoffen u_id Verdünnungsmitteln.

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