DE2355350A1

DE2355350A1 - Lernkapazitaetssteigernde verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2355350A1
Application number: DE19732355350
Authority: DE
Inventors: Alexander Theodor Shulgin
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1972-11-06
Filing date: 1973-11-06
Publication date: 1974-05-16
Also published as: ZA738499B; BE806990A; NL7315192A; HU166939B; AU473676B2; FR2205330A1; JPS4993331A; AU6220873A; FR2205330B1; GB1421052A; CH590821A5; CA1012557A

Description

Lernkapazitätssteigernde Verbindungen !

und Verfahren zu ihrer Herstellung !

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel

OR²

(I) CH^CHCH/jCH^r

4η_λ

worin R₁ Niedrigalkyl, Cyclopropyl oder Cyclopropylmethyl und R^ und R-, die gleich oder verschieden sein können, Niedrigalkyl ■""· bedeuten, einschließlich der racemischen Mischungen und der rechtsdrehenden und linksdrehenden Isomeren, sowie die pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Salze davon, die die Lernkapazität von Säugetieren sowie des Menschen steigern, ohne eine amphetamin-artige, das Zentralnervensystem stimulierende Aktivität bei der Verabreichung an Säugetiere oder den Menschen hervorzurufen.

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j Die Erfindung betrifft somit neue Verbindungen, die zur j ' Steigerung der Lernkapazität von Säugetieren, sowie des ;

• Menschen brauchbar sind. Sie betrifft weiterhin ein Verfah- !

j ren zur Herstellung der neuen Verbindungen. Die Erfindung

' betrifft ebenfalls Mittel, die bei der Steigerung der Lernkapazität von Säugetieren sowie des Menschen brauchbar sind.

ί Zahlreiche, dem Amphetamin (Methylphenethylamin) strukturell ;

j nahestehende Verbindungen wurden hergestellt und in der

j Literatur beschrieben und sind Gegenstand zahlreicher Patent- \

j Schriften. Hinsichtlich der im vorliegenden offenbarten Ver-

I bindungen sind von besondeVera Interesse die US-Patentschrift

;- 3 547 999, Shulgin, A.T.: Chemistry and Structure-Activity

j Relationships of the Psychotomimetics, erschienen im Buch:

i Psychotomimetic Drugs, Ed. D.H. Efron, Raven Press 1970 und

j Shulgin, A.T.", Sargen, T. und Naranjo, C: Structure-Activity

j Relationships of One-Ring Psychotomimetics, Nature, 221 bis

! 537 (1969). Die zuvor genannte Patentschrift, sowie die

Literaturstellen offenbaren Verbindungen, die mit den er- ; fingsgemäßen Verbindungen nahe verwandt sind. Jedoch wird

■ von keiner der Verbindungen offenbart, daß sie die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindingen besitzt. Der Artikel von

; Shulgin in Psychotomimetic Drugs auf den Seiten 35 bis 36 ; gibt an, daß eine "Vier-Ketten-Verbindung (four chain compound)" synthetisiert wurde; jedoch wird die spezielle Verbindung, die synthetisiert wurde, nicht genannt, die Struktur wird

■ nicht offenbart, die Herstellungsmethode wird nicht offenbart und eine Nutzanwendung wird in dem Artikel nicht aufgeführt.

Weitere Patentschriften und Publikationen, die aufgrund einer Literatursuche erhalten wurden, sind die folgenden: US-Patentschrift 2 246 529; Journal of the American Chemical Society, Vol.78, Seiten 4419-22 (1956); Journal of Medicinal Chemistry,

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CH₂CHCH₂CH

Vol. 9, No. 4, Seiten 469-70 (1966); Arch, int. Pharmacodyn
■Vol. 154, No. 1, Seiten 26, 31 bis 32 (1965); Chemical
Abstracts, Vol. 61, Seite 6954a; Chemical Abstracts, Vol. 71,
Seite 12786q; Chemical Abstracts, Vol. 67', Seite 10215w;
Chemical Abstracts, Vol. 72, Seite 12364w; und Chemical
Abstracts, Vol. 59, Seite 3797d.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein pharmazeutisches
Mittel zur Steigerung der Lernkapazität von Säugetieren sowie
des Menschen geschaffen, das eine wirksame Menge einer Verj bindung,ausgewählt unter einer racemischen Verbindung der j • Formel ' -". !

worin R, .Niedrigalkyl, Cyclopropyl oder Cyclopropylmethyl : und Rp und R-, die gleich oder verschieden sein können, ■ ι Niedrigalkyl bedeuten ,einem¹ opti sch aktiven 'rechtsdrehenden ■ ; oder linksdrehenden Isomeren dieser Verbindung und einem pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen"SaI ζ dieser Verbindung! oder einem optisch aktiven Isomeren^ und einen pharmazeutisch j

verträglichen Träger umfaßt. · \

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin die Schaf- j fung einer Methode zur Steigerung der Lernkapazität von Säuge- ι tieren sowie des Menschen, die die Verabreichung einer wirk- ! samen Menge einer Verbindung der Formel I oder des rechts- j

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; drehenden oder linksdrehenden Isomeren oder eines pharmazeu- i '■ tisch verträglichen, nicht-toxischen Salzes davon· an diese umfaßt,

Die Verbindungen der Formel I enthalten ein asymmetrisches ; ! Kohlenstoffatom und treten somit normalerweise als racemi- i ! I

! sehe Mischungen der rechts- und linksdrehenden optischen Iso- J

; meren auf. Sowohl die rechts- und linksdrehenden Isomeren !

! dieser Verbindungen als auch die racemischen Mischungen sind j

! im Mittel und bei der obigen Verwendung brauchbar und werden |

; als Teil dieser Erfindung betrachtet. . i

: Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung der
' rechts- und linksdrehenden Isomeren der Verbindungen der

Formel I und der pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxi-
! sehen Salze davon.

Zu den pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Salzen
gehören die organischen und anorganischen Säureadditionssalze, j

beispielsweise die aus Säuren, wie»Chiorwasserstoffsäure, j Schwefelsäure, Sulfonsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bromwasser- ; stoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Glycolsäure, Zitronensäure, j Maleinsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure und ; dergleichen, hergestel1 ten Salze. Solche Salze werden durch
gebräuchliche Methoden hergestellt, in dem man die freie Base
mit der gewünschten Säure auf einer, etwa äquivalenten Basis
umsetzt. ■ :

^; Der im vorliegenden gebrauchte Begriff " Ni edri gal k.yl " umfaßt ; sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylreste, die : 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Methyl, ; Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,sek.-Butyl, Isobutyl und |

tert.-Butyl. ;

Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung

ί -ι

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besteht aus den rechts- und linksdrehenden Isomeren der Ver-

j bindung der Formel

PCH,

NH,

CH₂CHCH₂CH₅ (Π) 2

und den pharmazeutisch, verträglichen, nicht-toxischen Salzen da-_: von. Die bevorzugteste Ausführungsform ist das linksdrehende j

Isomere der Verbindung der Formel II. !

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist die Verbindung der j Formel Γ, worin R₁ Äthyl und R^ und R₃ jeweils Methyl bedeuten, ._: oder ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Salz davon.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist die Verbindung der
j Formel I, worin R^ Methyl und R„ und R₃ jeweils Äthyl bedeuten, i oder ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Salz davon

Die Verbindungen der Formel I werden, wie im folgenden beispiel-; haft beschrieben wird, durch Reduzieren von 2-Nitro-1-(2,5-niedri galkoxy-4-niedrigal kylphenyl )-'buten-l der Formel . :

CH=GCH₂CH₅ ^{III)

NO₂

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worin R₁, "I^ und R₃ die obigen Bedeutungen besitzen, mit beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines nicht . j reaktiven Lösungsmittelmediums hergestellt. Zu den geeigneten ■ Lösungsmitteln gehören Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diäthylenglycoldimethyläther und dergleichen.Die'Reaktion verläuft bei Temperaturen von etwa 0 C bis 15O⁰C. Vorzugsweise wird die Reaktion beim Siedepunkt der Reaktionsmischung und unter Rückfluß durchgeführt und etwa 2 Mol Lithiumalumiηiumhydrid pro Mol Buten werden verwendet. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Äther.

Die allgemeinen Verfahren z,ur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Ausgangsmaterialien sind in der US-Patent- _: schrift 3 547 999 beschrieben.

Die racemischen Verbindungen der Formel I können dadurch aufgetrennt werden, daß man eine Mischung der zwei diastereoisomeren Salze dieser Verbindungen mit einer rechtsdrehenden ring-substi tuierten Tartrani !-säure { tartrani 1 i c acid), die beispielsweise durch Nitro, Chlor oder Brom substituiert ist, herstellt, diese diastereoisomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation auftrennt und die getrennten diastereoisomeren Salze in die entsprechenden optischen Isomeren der Verbindung, vorzugsweise durch Behandlung mit einer starken Base, beispielsweise Natriumcarbonat, Kai i umcarbona.t und dergl ei chen, überführt. ( + )-2'-Nitrotartranilsäure und (+ )-2"-Chlortartrani1 säure sind' insbesondere bei der Auftrennung der racemischen Verbindungen der Formel I brauchbar. Das'alΊgemeine Auftrennungsverfahren unter Verwendung von Tartrani1 säuren ist beschrieben in der US-Patentschrift 3 452 086 und von T.A.Montzka et al.,J.Org.Chem _3_3, 3993 (1968).

Die Verbindungen der Formel I in Form von racemischen Mischungen oder ihrer rechtsdrehenden oder linksdrehenden Isomeren

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sind wirksam bei der Steigerung der Lernkapazität, wodurch T

j sie zur Steigerung der Lernkapazität von Säugetieren sowie |-

' des Menschen brauchbar sind. Obgleich die Verbindungen mit ;

; Amphetamin strukturverwandt sind, rufen sie keine amphetamin- \

artige, das zentrale Nervensystem stimulierende Aktivität ■

bei Säugetieren sowie dem Menschen hervor. ·

^; Die Lernsteigerungsäktivität der erfindungsgemäßen Verbindun- _;

gen wird durch die "shuttle box acute acquisition-", die j

j "pole climb acute acquisition-" und die "pole climb chronic j

, avoidance acquisition-Tests" bestimmt. .

"Shuttle Box - Acute Acquisition" (Bewegungsbox - Akutes Er- _: lernen) . ' !

^; Männliche Haubenratten (5.Q0 bis 700 g) werden als Testtiere ;

, verwendet. Die Verbindungen werden entweder subkutan oder i oral 30 Minuten vor dem "shuttle box-Test" verabreicht. j (shuttle box - hergestellt durch Lehigh Valley Electronics j Co.). Jeder Test dauert 60 Sekunden und besteht aus einer j Vermeidungsperiode (avoidance period) von 5 Sekunden, während i

^j der sich das Tier auf die andere Sei te" .der "shuttle. ,b.cpOjb.e- .- .-„ geben muß, um einen-S-chock zu vermeiden und aus einer Schock- i

; periode.von 5 Sekunden Dauer, falls das Tier sich während _; der Vermeidungsperiode nicht bewegt hat. Während dieser _; 10 Sekunden ist das Leitlicht (cue· light) auf der anderen ·■ Seite der Testbox erleuchtet, wird jedoch ausgeschaltet, fallsj sich das Tier· zur anderen Seite der Box bewegt. Die Ratte '-erhält maximal 100 Versuche oder soviele, bis sie die Fähig- ; keit erlernt, 8 Schocks bei 10 aufeinanderfolgenden Versuchen'

zu vermeiden. Ihre Wertung ist die Nummer des Versuchs, ;

der der letzte Versuch vor der Vermeidung von 8 von 10 Schocks ist. . - ■ ·

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"Pole Climb - Acute Acquisition" (Stangenklettern - Akutes
Erlernen)

Männliche Haubenratten (200 bis 300 g) werden als Versuchstiere verwendet. Die Verbindungen werden subkutan 30 Minuten
vor dem Einsetzen des Tieres in die Stangenkletterkammer
(pole climb chamber) (Cook, L., und Weidley, E. (1957), Ann. i N.Y. Acad. Sei., 66, Seite 740) verabreicht. Jeder Versuch ' dauert 60 Sekunden und besteht aus einer Vermeidungsperiode \ (avoidance period) von 5 Sekunden Dauer, während der ein Ton j ertönt und das Tier auf die Stange klettern muß und aus einer j Schockperiode von 5 Sekunden Dauer, falls das Tier nicht gesprungen ist. Während der Vermeidungs- und Schockperioden
werden der Ton und der elektrische Schock abgestellt, falls
das Tier auf die Stange springt. Das Tier erhält maximal j 100 Versuche oder soviel, bis es die Fähigkeit erlernt, ι 8 Schocks bei 10 aufeinander folgenden Versuchen zu vermeiden. J Seine Wertung ist die Nummer des Versuchs, der der letzte ■ Versuch ist, bevor 8 Schocks bei 10 aufeinanderfolgenden [ Versuchen vermieden werden. \

"Pole Climb - Chronic Avoidance Acquisition" (Stangenklettern j - Chronisches Vermeidungserlernen) :

Es wird ein ähnliches Verfahren wie bei dem oben beschriebenen j

"pole climb-acute acquisition-Verfa'hren" gebraucht, jedoch ,

erhält jedes Tier 20 Versuche pro Tag und die Zahl der "Ver- J •meidungen (avoidances)" wird bestimmt. Jeden Tag wird eine

Verbesserung des Verhaltens festgestellt und die Anzahl von |

Vermeidungsreaktionen nimmt zu. !

Testet man gemäß den zuvor genannten Verfahren (_+)-2-Amino-

l-(2 ,5-dimethoxy-4-methylphenyl)butanhydrochlorid und die ;

rechtsdrehenden und linksdrehenden Isomeren, erhält man die ^!

folgenden Ergebnisse: :

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TABELLE 1

Akutes Vermeidungserlernen (acute avoidance acquisition) durch Zuchtratten (Breeder Rats) in der Bewegungsbox

Verbindung Dosis (mg/kg) Anzahl Tiere

Anzahl benötigte Versuche , um 80 % Vermeidung zu erreichen

(+)-2-Amino-l-(2,5-dimeth oxy-4-methy!phenyl)butanhydrochlorid

(-)-2~Amino-l-(2₅5-dimethoxy-4-methylphenyl)bu tanhydrochlorid

(+ )-2-Amino-l-"( 2 ,B-d Ä-methylphenyi )butanhydro chlorid

Physiologische Kochsalzlösung (saline)

10 10

10 9 7

6
8

20

57 58 47 58

65 43 39 66

67 37

85

se = subkutan po = peroral

cn cn co

TABELLE 2

Akutes Vernieidungserlernen (acute avoidance acquisition) durch erwachsene Ratten beim Stangenklettern (pole climb)

Verbi ndung Dosis (mg/kg se) Anzahl Tiere

Anzahl benötigte
Versuche , um 80 %
Vermeidung zu errei chen

OO NJ O

(+)-2-Amino-l-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)butanhydrqchlorid

(-)-2-Amino-1-(2 ,5-dimethoxy· 4-methylphenyl )butanhydrochlorid

Physiologische Kochsalzlösung (saline) 10

10

85

65

100

TABELLE 3

Chronisches Vermeidungserlernen (chronic avoidance acquisition)
durch erwachsene Ratten beim Stangenklettern (pole climb)

Behandlungstag

(O
CO
KJ

•1

2
3

(12 Ratten eingesetzt) Anzahl Vermeidungen/240 Versuche

(+)-2-Amino-l-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)butanhydro-Chlorid

5 mg/kg.se

17/240 56/240 76/240 91/240 103/240 (-)-2-Amino-l-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)butanhydrochlorid

mg/kg se

18/240

63/240

85/240

108/240

101/240

Physi ölogi sehe Kochsalzlösung (saline)

20/240 51/240 63/240 77/240 94/240

j Die obigen Versuchsergebnisse zeigen, daß die racemische :

Mischung von (+)-2-Amino-l-(2,S-dimethoxy-A-methylphenyl)butan- |

hydrochlorid und die rechtsdrehenden und linksdrehenden Iso- j

; nieren lernsteigernde Aktivität aufweisen; das linksdrehende

; Isomere scheint eine größere Aktivität zu besitzen als das j

j rechtsdrehende Isomere. Es wird nach der Verabreichung der ;

■ racemischen Mischung oder eines der Isomeren keine Zunahme !

! der Bewegungsaktivität festgestellt. i

i j

Die Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen j ; oder in Form ihrer nicht-toxischen Additionssalze verabreicht j ; werden. Sie können vermischt werden und in Form von "Dosierungsein

heiten zur oralen oder parenteralen Verabreichung in Verbindung ; mit organischen oder anorganischen Feststoffen oder Flüssig-

: keiten, die pharmazeutisch verträgliche Träger sind, in pharma- I : zeutische Präparate formuliert werden. Einige Beispiele j

Ϊ für die brauchbaren Träger sind Gelatinkapseln, die Zucker, ^: Cellulosederivate^wie Carboxymethylcellulose, Gelatine, Talg, i Magnesiumstearat, Pf 1 anzenöl, wie Erdnußöl usw., flüssiges Petroleum, Glycerin, Sorbit, Äthanol, Agar, Elixiere, Sirups , : und Wasser, einschließlich steriles Wasser. Das Mittel kann : in Form von Tabletten, Pulvern, Granulat, Kapseln, Suspensionen, Lösungen und dergleichen vorliegen.

! Bei oraler oder parenteraler Verabre-i chung in einer wirksamen Menge führen die Verbindungen der Formel I zu einer Lernsteigerung bei Säugetieren sowie dem Menschen. Ein oraler Dosierungsbereich von etwa 0,1 bis etwa 0,5 mg pro kg Körpergewicht stellt eine günstige Dosierung zur Hervorrufung einer Lern- ι steigerung bei Säugetieren sowie dem Menschen dar. Jedoch wird im allgemeinen erwartungsgemäß die spezielle Dosierung, die für eine spezielle Anwendung am geeignetsten ist, je nach dem Alter, Gewicht und Allgemeinzustand des behandelten Säugetiers oder Menschen und je nach dem gewünschten Grad .der Lernsteigerung

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- ld - .

I variieren. Nach Berücksichtigung dieser Faktoren und anderer j i · I

j zu berücksichtigender Faktoren kann der Fachmann ohne weitereSj

die angemessene Dosierung bestimmen. ^!

i "

I . ■ ' j

i Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie -|

! jedoch zu beschränken. . - !

I I

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Beispiel

i Herstellung von 2,5-Dimethoxytoluol

Zu einer Lösung von 50 g Kaliumhydroxyd in Methanol gibt man 50 g Toluhydrochinon. Die sich ergebende Lösung erhitzt man auf einem Dampfbad und gibt einen Überschuß Methyljodid'(75 ml) durch einen wirksamen Rückflußkühler zu. Die Zugabe wird über mehrere Stunden fortgeführt und die sich ergebende Kombination wird mehrere weitere Stunden zum Rückfluß erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur, säuert mit Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert erschöpfend mit Methylenchlorid.

Die organische Phase der obigen Extraktion wäscht man mit 5 %-iger Natriumhydroxydlösung (um alle phenolischen Nebenprodukte zu entfernen) und dann mit Wasser. Das verbleibende Lösungsmittel wird durch Eindampfen konzentriert, wobei sich 36,9 g eines neutralen Rückstandsöls·ergeben. Dies ergibt nach Destillation 2,5-Dimethoxytoluol als blaß bernsteinfarbene Flüssigkeit (Kp 105 bis 111°C /" 20 mm/Hg). Die basischen Waschflussigkeiten ergeben nach Ansäuern und Extrahieren 14,1 g einer Mischung der beiden möglichen monomethylierten Derivate, die in eine nachfolgende Wiederholung der Methylierungsstufe wieder eingebracht werden können.

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: M/12887

	■ LO	P-	i e 1	2	2355350
B e	i s		OCH
		zr<	\ ί?
		J	Vi	H
CH-	\
OH	/ 0

: Eine Lösung von 40 ml Phosphor oxy chlor id (POCl,') und 45 ml ■ N-Methylformanilid läßt man bei Umgebungstemperatur 50 Minuten ^! stehen. Man gibt dann 15,2 g 2,5-Dirnethoxytoluol zu und er-' hitzt die sich ergebende Lösung 140 Minuten auf dem Dampfbad. Die extrem dunkle, viskose Reaktionsmischung gibt man · ^: zu 2 Liter Wasser und rührt mehrere Stunden, um die Hydrolyse der Reaktionszwischenprodukte zu vervollständigen. Das feste Produkt wird durch Abfiltrieren entfernt und ergibt nach Waschen mit Wasser- und Trocknen an der Luft 16,6 g rötlicher '. bröseliger Kristalleo Dieses feste Produkt extrahiert man mit ; 2 mal 125 ml siedendem Hexan, wobei sich nach Abkühlen 12,1 g blaß cremefarbiger Kristalle absetzen. Umkristallisation aus " siedendem Hexan ergibt ein glänzend-weißes Produkt, -nämlich 2,5-Dimethoxy-4-methy!benzaldehyd.

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Beispiel 5

■ Herstellung von (+)-2-Amino-l-(2,5-Dimethoxy-4-methylphenyl)-, butan

j Herstellung yon 2-Nitro-l-(2,5-dimethoxy-4-methylphenl)-
! buten-1

OCH-

■CH = C - NO,

CH CH j

■ Eine Mischung von 31,6 g 2,5-Dimethoxy-4-methy!benzaldehyd,
I 20,2 ml Nitropropan, 6 ml Cyclohexylamin und 50 ml Benzol

■ wird in einer Dean-Stark-Vorrichtung 24 Stunden am Rückfluß

i gehalten. Kühlen ergibt die spontane Kristallisation eines j

; orangefarbenen Produkts, das nach Abfiltrieren und Trocknen ι

: 14,9 g wiegt. Umkristallisation aus Methanol ergibt das |

! Produkt 2-Nitro-l-(2,5-dimethoxy-4-m.ethoxyphenyl)-buten-l i

■ als orangefarbenes kristallines Material, P 115°C. '

Beispiel

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j Eine Suspension von 16 g Lithiuma-J-uminiumhydrid in 75>Q ml ·

wasserfreiem Äther erhitzt man zum Rückfluß und gibt durch j

eine Soxhlett-yprrichtung 19,2 g 2_rNitro-l-(2,5-dimethpxy- \

4_rme.thylphenyl)-buten-l zu. Man erhitzt 2k Stunden zum Rück- '

fluß, kühlt die Reaktionsmischung dann von auß.en mit Eis '

und gibt vorsichtig 50Q ml einer 2Q $>;-igen Schwefelsäure- ·

lösung zu. Die zwei sich ergebenden Phasen werden getrennt j

und die wässrige Fraktion wird mit Am er gewaschen. Zu dieser. j

Fraktion gibt man ^-QO g Kaliumnatriumtartrat und stallt den j

pH mit wässrigeiii Natriumhydroxyd auf höher als 9 gin. Man . !

extrahiert das Produkt mit Hethyleiichlorid, d-^a5? wenn es | entfernt wird, ein klares, farbloses 01 zurückläßt, (+)-2-Amino-

l-(2,5-rdimethoxy-4-methylphenyl)-butaii. Dieß löst man in Äther j

j . und sättigt mit wasserfreiem Chlorwasserstoff. Bas $o erhaltene
kristailing Hydrpchlprid von (+)-2-Μ±χιρ-1-{2,5-dJ.m~ethoxy--4-mg thy !phenyl) -butan wiegt nach Ab^filtrieren und Raschen mit zusätzlichem wasserfreiem Äther 12,Qg.

Beispi>gl §

Ersetzt man in dem, ^erfahpen gemäß, Beispiel 4 4§3 2-liitEPr-lr

l^. durch @4.ne_v äquimplare

2_r^Iitr,q_r 1- (2 _f S-dimethpxyn^räthylp^gnyl) -b.u$en-l, 2-Mtr_sp-l- (2,5-d4me^px3fc4-ppopylghejiyl J-butgn--| > 2-Mitrprl- (2,5-dimethoxy-^-ispprppf lp|igny.l).-;bu^g^ 2-Ifitr,p-l- (2, ^-d^pethpX^rr^r^Ui^B^^^I^Wifiirlf 2-Nitrp-l- (^,Snfiiäthpxy-^-me.thyl.ghgn^llrbutin-l,

_rNitrq-l- (2, §rdi^utp^-^₌}g§tij|^hjRyyxi3^tgnr:|

Jo §§

o §

2-Nitro-l-(2-äthoxy-5-methoxy-4-methylphenyl)-buten-l, 2-Nitro-l-(2,5-diäthQxy-4-äthylphenyl)-buten-l 2-Nitro-l-(2,5-diäthoxy-4-propylphenyl) -"buten-1, j 2-Nitro-l-(2,5-dimethoxy-4-cyclopropylmethyl)-buten-l und 2-Nitro-l-(2,5-dimethoxy-4-cyclopropylphenyl)-buten-1

! so erhält man

(+)-2-Amino-1-(2,5-dimethoxy-4-äthy !phenyl )-t)utan, (+)-2-Amino-1-(2,5-dimethoxy-4-propy!phenyl)-butan, (+)-2-Amino-1-(2,5-dimethoxy-4-isopropy!phenyl)-butan, (+)-2-Amino-l-(2,5-dimethoxy-4-buty!phenyl)-butan, (+)-2-Amino-l- (2,5-diäthoxy-4-methyILphenyl) -butan, (+)-2-Amino-l-(2,5-dipropoxy-4-methylphenyl)-butan, (+)-2-AminQ-l-(2,5-diisQpropoxy-4-methylphenyl)-butan, · (+)-2-Amino-1-(2,5-dibutQxy-4-methylphenyl)-butan, (+)-2_rAmino-1-(2-methoxy-5-äthQxy-4-methylphenyl)-butan, (+)-2-Amino-l-(2-äthoxy-5-raethoxy-4-methy!phenyl)-butan, ( + )-2-Amino-l-(2,5-d.iäthoxy-4-äthy !phenyl)-butan, (+)-2-Amino-l-(2,5-diäthoxy-4-prQpylphenyl)-butan, (+)-2-Amino-l-(2,5-dimethoxy-4-.cyclQpropylmethy !phenyl )-butan, beziehungsweise - .

(±)-2-Amino-l-(2,5-dimethoxy-4-cyclopropyl)-butan.

Beispiel 6 '

ι Aufspaltung von 2-Amino-l-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-butan \

; (A) (-i-)-2-Amino-l-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-butanhydrochlorid .

■ 17,9 g (80,2 mMol) (+)-2-Amino-l-(2,5-dimethoxy-4-iiietliylphenyl)- '■■ butan und 10,82 g (50,1 mMol) (+)-2^I-Nitrotartranilsäure j löst man in 85 ml 95 %-igem heißem Äthanol. Man kühlt die

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Lösung, beimpft sie mit Salz, das zuvor in Reagenzglasversuchen erhalten worden war und läßt ungestört bei Raum- I temperatur (20 bis 25°C) stehen, bis die Kristallisation voll- , ständig ist (mindestens 18 Stunden). Der Feststoff wird ab- ; filtriert, so viel wie möglich Mutterlaugen werden abgesaugt
und man wäscht ihn mit 10 ml kaltem (-15°C) 95 %-igem Äthanol
in zwei Anteilen. Die Mutterlaugen und die Waschflüssig- j keifen werden zur Gewinnung des (-■)-Isomeren aufbewahrt. i Das Produkt wird an der Luft getrocknet, wobei sich 12,32 g
(62,5 %) flaumiger, gelblicher Kristalle ergeben. Zwei Um- ;. kristallisationen auf gleiche Weise¹ aus 10 ml/g 95 %-igem ;

Äthanol ergeben 8,64 g des reinen (+)-2^t-Nitrotartranilsäuresalzes von (+)-2-Amino-1-(2,5-dimethoxy-4-methy!phenyl)butan, j F 155,5 - 157°C. ..■■■ I

Analyse C₂₃

berechnet: gefunden:

Dieses Salz löst man in 100 ml heißem Äthanol. Man kühlt die ! Lösung und gießt sie in einen Überschuß verdünnte Kalium- \ carbonatlösung. Man extrahiert die Mischung mit zwei Teilen , Äther. Die vereinigten Ätherextrakte wäscht man mit ver- i dünnter Kaliumcarbonatlösung, verdünnter Natriumbicarbonat- : lösung und drei Teilen Wasser. Trocknen und Eindampfen des
Lösungsmittels ergibt 3,8 g reines (+)-2-Amino-l-(2,5-dimethoxy-4-methy!phenyl)-butan als leicht gelbes Öl, das beim
Stehen kristallisiert, Ca]Sg₅ + 155,3° (c 1.273, 95 %-iges ; Äthanol). Das Salz wird mit HCl-Gas in wasserfreiem Äther gebildet. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Äther gewaschen
und an der Luft getrocknet, wobei sich 4,34 g eines leicht gelblicher Pulvers ergeben. Umkristallisation aus 1.05 ml 2-Propanol ergibt 3,70 g reines (+)-2-Amino-l-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-: butanhydrοchlorid in Form von farblosen, flaumigen Nadeln,

C	,97	H	33	N	,52 5	t
55	,63'	6,	19	8	,43 -S
55	6,	8

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: M/12887

j F 245 bis 246°C, [α]

23 365

+ 49,8° (c 1.000, 95 %-±ges ÄthOH)

C	10	H	54	N	39	Cl	,65
60,	79	8,	57	5,	18	13	,57
59,	8,	5,	13

; Die Gesamtausbeute beträgt 35 % an verfügbarem (+)-Isomerem.

'■ Analyse C₁

_: ^: berechnet: i gefunden:

(B) (-)-2-Amino-l-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-t)utanhydroj chlorid

! Die Mutterlauge aus der Abtrennung des (+)-Isomeren dampft man ein und v/andelt den Rückstand, wie oben beschrieben, in die

■ freie Base um. Das so erhaltene Öl und 9,37 g (36,1 mMol, 0,9 Moläquivalente) (+)-2'-Chlor-tartranilsäure löst man in

: 85 ml heißem 95 %-igem Äthanol. Man kühlt die Lösung, beimpft mit zuvor im Kleinversuch erhaltenen Salz und läßt ungestört bei Raumtemperatur stehen bis die Kristallisation vollständig ist (mindestens 18 Stunden). Der Feststoff wird abfiltriert, mit Io ml kaltem (-15°C) 95 %-igem Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 13,22 g hell gelbliche, flaumige Kristalle (76 %). Zwei Umkristallisationen auf gleiche Weise j aus 10 ml/g 95 %-igem Äthanol ergeben 7,99 g (60 % Ausbeute) reines, farbloses (+)-2'-Chlortartranilsäüresalz Von (-)-2-Aminol-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-butan, F 182,5 bis 184°C.

Analyse C₀A₁ClN₀O₇ * j

2; 31 2 7

berechnet: gefunden:

. Dieses Salz wird wie beim (+)-Isomeren beschrieben in die freie [ Base umgewandelt. Man gewinnt 3,6 g reines (-)-2-Amino-l- ^; (2,5-dimethoxy-4-me thy !phenyl) -butan als nahezu farbloses Öl,

C	19	H	47	N	80	Cl	34
57,	91	6,	56	5,	90	7,	16
56,	6,	5,	7,

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das beim Stehen kristallisiert [ct]^»⁵ -156,3° (c 1.274, 95 %-iges Äthanol). Das Salz wird mit wasserfreiem HCl gebildet und die 4,18 g farbloses Pulver, die man so erhält, kristallisiert man aus 110 ml 2-Propanol um, wobei sich 3,64 g reines (-)-2-Amino-l-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-butanhydrochlorid als farblose, flaumige Nadeln ergeben, F 245 bis 246°C, [α]|65 " 49»9° (g 1.000, 95-%-iges Äthanol). Die Gesamtausbeute beträgt 35 % an verfügbarem (-)-Isomerem.

N	39	Cl	65 %
5,	44	13,	73 %
5,	13,

Analyse C₁₅H₂₁NO₂-HCl

j -C H'

j berechnet: ' 60,10 8,54

gefunden: 59,93 8,70

Beispiel 7

Wenn man in dem Verfahren gemäß Beispiel 6 (+)-2-Amino-l-('2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-butan durch eine äquimolare Menge jeder der gemäß Beispiel 5 hergestellten Verbindungen ersetzt, so erhält man die getrennten*rechtsdrehenden und linksdrehenden Isomeren jeder Verbindung. ■

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^! Beispiel 8

, Man stellt Tabletten folgender Formulierungen her.

, Formulierung A
i

mg pro Tablette

2-Amino-l-(2.5-dimethoxy-4- methylphenylJ-butanhydrochlorid	insgesamt	IO
Maisstärke	100
Methylcellulose 400	175
Magnesiumstearat	3
288

Jede Tablette enthält 10 mg aktiven Bestandteil. Formulierung B

mg pro Tablette

2-Amino-l-(2.5-dimethoxy-4- methylphenyl)-butanhydrοChlorid	insgesamt	10
Monokalciumpho sphat	70
Dikalciumphosphat	70
Laktose.	70
Magnesiumstearat	3
• 223

Man stellt eine Mischung von Monokalciumphosphat, Dikalciumphosphat und Lactose her, zu der man Magnesiumstearat und 2-Amino-l-(2,5-dimethoxy-4-metnylphenyl)-butanhydrochlorid gibt und die man dann wie herkömmlioh zu Tabletten verarbeitet. Jede Tablette enthält 10 mg aktiven Bestandteil.

Obgleich bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung erklärt und mit Beispielen belegt wurden, liegt es für den Fachmann auf der Hand, daß Modifikationen möglich sind, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I J

OR²

//

ι R¹ —</ y- CH₂CHCH₂Ch₃

3 ' ^NH2

R O

worin R Niedrigalkyl, Cyclopropyl oder Cyclopropylmethyl
und R und R jeweils Niedrigalkyl bedeuten und der rechts- i drehenden und linksdrehenden Isomeren und pharmazeutisch _; verträglichen nicht-toxischen Salze ^davon, dadurch gekennzeich- ·. net, daß man eine Verbindung der Formel III j

CH=CCH₂CH₃

III

1 P 'S

worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen, besitzen,

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M/12887 - 24 -

bei einer Temperatur von etwa O⁰C bis 150 C reduziert und gegebenenfalls anschließend eine oder beide der Verfahrensstufen (a) Aufspalten des so hergestellten racemischen Produkts ^: der Formel I in dessen optische Isomere durch Bilden einer Mischung der zwei diastereoisomeren Salze dieses racemischen Produkts j mit einer rechtsdrehenden, ringsubstituierten Tartranilsäure (tartranilic acid), Trennen dieser diastereoisomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation und Umwandlung der getrennten diastereoisomeren Salze in die entsprechenden optisehen Isomeren oder (b) Umwandlung der racemischen Verbindung der Formel I oder eines optischen Isomeren davon auf an sich bekannte Weise in ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-"toxisches Salz davon, durchführt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktionsstufe unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines nicht reäk'tiveh "Lösungsmittelmediums durchgeführt wird.

3· Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, \ daß das nicht reaktive " Lösungsmittel ausgewählt ist. unter j Diäthylather, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglycoldimethyläther, die Reduktion bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung und unter Rückfluß durchgeführt wird und etwa zwei Mol Lithiumaluminiumhydrid pro Mol Verbindung III verwendet werden.

4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Aufspaltungsstufe durch Bilden einer Mischung der diastereoisomeren Salze der racemischen Verbindung der Formel I mit (+)-2'-Nitrotartranilsäure oder (+)-2'-Chlortartranilsäure, Trennen dieser diastereoisomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation und Umwandlung

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der getrennten diastereoisomeren Salze in die entsprechenden rechtsdrehehden und linksdrehenden optischen Isomeren durch j Behandeln mit einer starken Base erfolgt.

5. Verbindungen der Formel

H₀CHCH^CEL

worin R Niedrigalkyl, Cyclopropyl oder Cyclopropy!methyl ^:

ρ ~z ■ ."■-...· j

und R und R jeweils Niedrigalkyl bedeuten, und die rechts- ι drehenden und linksdrehenden Isomerenund pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen Salze davon.

6. - Die rechtsdrehenden oder linksdrehenden Isomeren ; einer Verbindung gemäß Anspruch 5, oder ein pharmazeutisch ver-, trägliches, nichttoxisches'Salz davon. ... \

! · 123

17. Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R , R und R

jeweils Methyl bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches, ^; nichttoxisches Salz davon.

1 2

8. Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R Äthyl und R und R^ jev/eils Methyl bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches, nichttoxisches Salz davon. . ...

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1

9. Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R Methyl und R und R jeweils Äthyl bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Salz davon.

10. Linksdrehendes Isomeres einer Verbindung gemäß einem [ der Ansprüche 7 bis 9, oder ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Salz davon.

11. Rechtsdrehendes Isomeres einer Verbindung gemäß Anspruch 7, oder ein pharmazeutisch verträgliches, nichttoxisches Salz davon.

12. Das Hydrochloridsalz einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 11.

A&? Pharmazeutisches Mittel-zur Verbesserung der Lernkapazität von Säugetieren einschließlich des Menschen, ; dadurch gekennzeichnet, .daß es eine wirksame Menge einer Ver-

i bindung der Formel

r / OR². J/ )—CH₅ ,CHCH

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worin R ^: Niedrigalkyl, Cyclopropyl oder CyGlopropylmethyl

O "X.

und R lind R jeweils Niedrigalkyl bedeuten, oder ein'rechtsi oder linksdrehendes Isomeres oder pharmazeutisch verträgliches, ; nichttoxisches Salz'cLavon und einen pharmazeutisch verträg-

^: liehen Träger umfaßt.·

\J$r:/?-. Mittel gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß

; die Verbindung der Formel

CH₂CHCH₂CH₃

j entspricht.

- /ό~Ί Mittel gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, ₍ ί daß die Verbindung ein pharmazeutisch verträgliches, nicht- j Ϊ toxisches Salz der Verbindung der Formel |

CH₀CHCH₀CH, 21 2 5

ist.

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[Jpr./fip. Mittel gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß i die Verbindung das Hydrochloridsalz der Verbindimg der Formel

OCH,

cn., —λ \—cu_n C

. ist.

r.//fr. Mittel gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (-)-2-Amino-l-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-

butan ist.

. Mittel gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß I die Verbindung ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches ; Salz von (-)-2-Amino-1-(2,5-dimethoxy-4-methy!phenyl)-butan ist.

·4#· Mittel gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (-)-2-Amino-l-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-butan-hydrοchlorid ist.

, Mittel gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (+)-2-Amino-l-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-, butan ist.

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lctf* Mittel gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß ' die Verbindung ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Salz von (+)-Z-Amino-1-(2,5-dimethoxy-4-methy!phenyl)-butan i ist. ■ ■ Ϊ

^ Mittel gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß
die Verbindung (+)-2-Amino-l-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-butanhydrοchlorid ist.

Mittel gemäß einem der Ansprüche 24 bis 33 in Dosierungseinheitsform. ' ^;

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