DE2353159A1 - Ketophosphonate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Ketophosphonate und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Ketophosphona-te der allgemeinen Formel
° !jt ^^, O-Niederalkyl.
• Ar-(CH2)n-C-CH2-P t^" .
^**"^ 0-Niederalkyl
worin Ar einen α- oder ß-Furyl-, α- oder ß-Thienyl-, a-
oder ß-Naphthyl-, P-henyl-, Jy^-Dlmethoxyphenyl—, 3»^-
Methylendioxyphenyl-, 3,4,5-Triniethoxyphenyl- oder
monosubstituierten Phenylrest, worin der Substituent ein Halogenatom, ein Trifluormethyl-, Phenyl-, Niederalkyl-
oder Niederalkoxyrest ist, und η eine ganze Zahl
von ο bis 5 bedeuten, wobei wenn Ar einen Phenyl-,
substituierten Phenyl- oder Naphthylrest bedeuteten 0
oder 1 ist, sowie Verfahren zu deren Herstellung. Die
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erfindungsgemäßen Verbindungen können als Verbindungen zur Herstellung neuer Analoger der natürlichen Prostaglandine,
insbesondere neuer 15-substituierter ta-Pentanorprostaglandine
und mehrerer neuer Zwischenprodukte, die zu deren Herstellung nützlich sind, verwendet v/erden.
D te Prostaglandine sind ungesättigte C-2o-Fettsäurea, die
mehrere physiologische Wirkungen aufvreis.en. Beispielsweise
sind die Prostaglandine der E- und Α-Serie v/irksame Vasodilatoren
(Bergstrom und Mitarb., Acta Physiol. Scand., 64, 332-333 (1965) und Bergstrom und Mitarb., Life Sei., 6,
i|il9—455 (1967)) und erniedrigen den systemischen arteriellen
Blutdruck (Vasodepression) bei intravenöser Verabreichung (Weeks and King, Federation Proc, 23, 3.27 (1964); Bergstrom
und Mitarb., 1965, op. cit.; Carlson und Mitarb., Acta Med. Scand., I83, 423-*J3o (1968); and Carlson und Mitarb., Acta
Physiol. Scand., 75, I6I-I69 (1969)). Weiterhin ist bei
und PGE2 die physiologische Wirkung als Bronchodilatoren
allgemein bekannt. (Cuthbert, Brit. Med. J., 1I, 723-726
(I969)).
Eine weitere wichtige physiologische Wirkung dar natürlichen Prostaglandine ist die Beeinflussung des Menstruationszyklusses.
Von PGE2 ist bekannt, daß es VÖien auslöst (Karim und Mitarb.,
J. Obstet Gynäc. Brit. Cwlth. , 77, 2oo-21o (197ο))., um
therapeutisch Aborte einzuleiten (Bygdeman und. Mitarb.,)
Contraception, Ji, 293 (197D). und zum Hegeln der Fertilität
verwendbar ist (Karim, Contraception, 3, 173 (1971))- Für mehrere Prostaglan-ine der E- und F-Serie sind als Wehenauslöser
bei Säugetieren Patente erteilt worden (belgische Patent schrift 754 158 und westr-deutsche Patentschrift 2 o3'l 641)
und für PGP1, Pp und F- als Mentstruationsregler die südafrikanische
Patentschrift 69/6089- Es wurde .gezeigtj daß*
als Resultat der Verabreichung von PGI·' Luteolyse stattfinden
kann (Labhsetv/ar, Nature 2^o, 528 (1971)) und daß
daher Prostaglandine zur Fertilitätskontrolle durch ein Verfahren, in Vielehen die Stimulation der glatten Muskulatur
nicht notwendig ist, Verwendung finden.
509811/1107
Noch andere bekannte physiologische Wirkungen des PGE sind
die Hemmung der Magensäuresekretion (Shaw and Ramwell, Worcester Symp. betr. Prostaglandine, New York, Wiley (I968),
Seiten 55-61J)) und die Thrombozytenaggregation (Emmons und
Mitarb., Brit. Med. J.23 *Ι68-*172 (1967)). .
Es ist nun bekannt, daß diese physiologischen Wirkungen
nach dem Verabreichen eines Prostaglandins nur eine kurze
Zeit in vivo erzielt werden. Es ist anzunehmen, daß diese Ursache des schnellen Abklingens der Wirkung der natürlichen
Prostaglandine darin liegt, daß die Verbindung schnell und wirksam durch.ß-Oxidätion der Carbonsäureseitenkette und
durchOxidation der 15a-Kydroxylgruppe metabolisch deaktiviert
werden (Anggard und Hitarb., Acta Physiol. Scand.,81, 396
(1971) und die darin genannten Literaturstellen),
Es wurde gezeigt, daß das Anordnen einer 15-Alkylgruppe in
den Prostaglandinen die Wirkung besitzt, die Wirkungsdauer
möglicherweise durch Verhinderung der Oxidation der C1 ,--Hydroxylgruppe
(Yankee'und Bundy, JACS 9jH, 3651 (1972)-, Kirton
und Forbes, Prostaglandins, ls 319 -("1972)- zu erhöhen.
Es war natürlich erstrebenswert, Prostaglandinderivate zu erzeugen, deren physiologische Wirksamkeit den natürlichen Verbindungen
entsprach, die jedoch selektiver wirkten und eine
verbesserte Wirkungsdauer ergaben. Von der Verbesserten Selektivität
wurde erwartet, daß sie die diversen Nebenwirkungen
aufhebt, insbesondere gastrointestinale Wirkungen, die häufig beim systemischen Verabreichen der natürlichen Prostaglandine
beobachtet wurden (vgl. Lancet, 536 (1971)). .
5 α9 811/Ί 107
Die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen herstellbaren
neuen Verbindungen3 d.h. die 15-subst.-m-Pentanorprostaglandine,
in denen der in Frage stehende Substituent die Formel
Ar-(CH2)n-
besitzt, worin Ar einen α- oder ß-Furylrest, einen α- oder
ß-Thienylrest, einen α- oder ß-Napthylrest, einen Phenylrest,
den 3,4-Dimethoxyphenylrest, den 3,^-Methylendioxyphenylrest,
den 3,4,'5-Trimethoxyphenylrest oder einen monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent ein
Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen Phenylrest, eine
niederen Alkylrest ,oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, und η eine Zahl von 0 bis 5 bedeutet, wobei, wenn Ar einen
Phenylrest, einen substituierten Phenylrest oder einen Naphthylrest bedeutet, η 0 oder 1 bedeutet, und in welchem
das verbleibende 15-Wasserstoffatom gegebenenfalls durch
einen 15-nied.-Alkylrest ersetzt sein kann, genügen einzigartig den obengenannten Anforderungen.
Neben der Verwendung bei der Herstellung der 15-subst.-uj-Pentanorprostaglandine, worin das
Prostaglandin PGF1α, PGFlß, PGE1, PGA1, 13,14-Dihydro-PGFla,
-PGP^, -PGE1 und'PGA1, PGF^, PGF2ß, PGE3, PGA3,
13,11-Dihydro-PGF^, -PGF2ß, -PGE3 und-PGA3, und die
15-nied.-Alkylderivate der vorstehenden Verbindungen bedeutet, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bei
der Herstellung der folgenden wertvollen Zwischenprodukte für diese Prostaglandine eingesetzt:
509811/1107
eine Verbindung der, Formel
(CH2)n-Ar
worin Z eine Einfachbindung oder eine trans-Doppelbindung
bedeutet,
eine Verbindung der Formel
(CH2)n-Ar
509811/1107
worin R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
Q ein Wasserstoffatom oder einenParabiphenylcarbonylrest,
η eine Zahl von O.bis 5, z eine Einfachbindung oder eine
trans-Doppelbindung und X=O oder <C^ bedeuten,
eine Verbindung der Formel
worin THP den Tetrahydropyranylrest und X=O oder
bedeuten,
eine Verbindung der Formel ;
R • * - OTH
worin w eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung
bedeutet,
eine Verbindung der -Formel
509811/1107
THPO'
_ 7 — ■
worin VJ, Zs THP, R, Ar und η die vorstehend genannte Bedeutung
besitzen, und besonders 16-Phenyl-u)-tetranor^PGE2,
l6-Phenyl-u>-tetranor-PGF2a, l6-Phenyl-u>-tetranor-PGE1,
l6-p-MethoXyphenyl-u)-tetranor-PGE2J l6-p~Biphenyl-in-tetranor-PGEp,
loOr-Naphthyl-of-tetranor-PGEg, l6ß-Naphthyl-totetranor-PGEp,
16-O-Methylphenyl- u.>-tetranor-PGE2 >
l6-p-Kethylpheny 1- lü-t etranor-PGE2, 13 >
l^-Dihydro-lS-phenyl- ui-pentanor-PGE2,
l6-Phenyl-13,lJ^-dihydro-15-methyl-uJ-tetrano'r-PGE2,
l6-p-Biphenyl-u,'-tetranör-PGF2 a, l6-o-Methy!phenyl-to-tetranor-PGF2a,
l6a-Naphthyi-(;^-tetranor-PGF2a, l6a-Maphthyl-u>tetranor-PGF
α und e^i
, 13,lIi-Dihydro-l6-phenyl-fi)-tetranor-PGE2>
l6-Phenylw-tetranor-13,lii-dihydro-PGE
, l6a-Thienyl-u.>-tetranor-PGEp,
l'6ß-Thienyl-u-tetranor-PGE2, ifα-Thieny 1-ut-tris-nor-PGE2,
17 α-Fury 1- ü>- tr is-nor-PGE2, 17 α-Fury 1- w- tr is-nor-PGFn
und ^a-Thienyl-Ui-tris-nor-PGE^, 17ß-Furyl-&-trisnor-
dO. . ) d.
PGE2, 17ß-Furyl-.u>-trisnor-PGF2a;\ 17ß-Thienyl-o>-trisnor-PGE2
und die C e-Epimeren dieser Verbindungen, wie 15-Epil6-pheny
1-13, li-dihydro-u!-tetranor-PGE2.
Für den Fachmann ist es verständlich, daß die Strukturformeln,
die die Hemiacetale zeigen, keine Stereochemie am Lactolkohlenstoffatom umfassen. "\
Es ist weiterhin verständlich, daß der; in der vorliegenden
Beschreibung verwendete Ausdruck "Prostaglandin der Null-Reihen", z.B. PGEq, sich auf Prostaglandine bezieht, in
Vielehen die 5-6- und die 13~l1l-Doppelbindungen gesättigt sind,'
,d.h. PGE0 ist 5-6, ^-lH-Tetrahydro-PGE^ Vie it erhin beziehen
+) 17ß-Thienyl-u-trisnor-PGF2a
509811/1107
sich die Ausdrücke "Null-Serie", "l-Serie" oder "2-Serie",
wie."sie hierin verwendet v/erden, auf den Grad der Unsättigung
in den Seitehketten, z.B. sind PGE2, PGA2 und
Prostaglandine der "2-Serie u 3 während PGE^ , PGFla und 1
Prostaglandine der "l-Serie" sind. Ferner bezieht sich der hierin verwendete Ausdruck "niederer Alkylrest11 auf Alkylreste
mit 1 bis H Kohlenstoffatomen. Die Herstellung dieser Verbindungen wird nachfolgend erläutert
Das Verfahren· zur Herstellung einer Verbindung der
ineinen Formel
G-OH
worin Ar einen α- oder ß-Furylrest, einen α- oder ß-Thienylrest,
einen α- oder ß-Napthylrest, einen Phenylrest,
einen Sj^-Dimethoxyphenylrest, einen 3,ii-Methylen-äioxyphenylrest,
einen 3,*l,5-Trimethoxyphenylrest oder einen
monosubstituierten Phenylrest, worin der Substituent ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen Phenylrest,
einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, η eine Zahl von 0 bis 5, wobei, wenn Ar einen
Phenylrest, einen substituierten Phenylrest oder einen Naphthylrest bedeutet, η Q oder 1 ist, R ein Wasserstoffatom
oder einen niederen Alkylrest, W eine Einfach- oder eine cis-Doppelbindung, Z eine Einfachbindung oder eine
trans-Doppelbindung, M einen Ketorest oder einen Rest der
Formeln
509811/1107
■ t
H ■
oder OH
bedeuten und N und L zusammen eine Einfachbindung bilden,,
oder N einen a-Hydroxylrest bedeutet, wenn L ein Wasserstoff atom ist, und worin L, M und Nso ausgewählt sind,
daß sie die Struktur eines Prostaglandins der A-, der E-
oder der F-Reihe vervollständigen, die niederen Alkanoyl-,
Formyl- oder Benzoylester jeder freien Hydroxylgruppe an
den Cq-, C11- und C ^-Stellungen und die pharmazeutisch"
akzeptablen Salze derselben, ist dadurch gekennzeichnet,
daß man '
a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel, vrorin "N '
einen o--Hydroxyrest und L ein Wasserstoffatom bedeuten und
Ar, n, M, Vi und Z die vorstehend genannte Bedeutung besitzen,
die. 11- und 11- und 15~Tetrahydropyranyläth3r einer
Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Säure behandeltj
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel, worin N
und L zusammen eine-'Einfachbindung bilden, M einen Ketorest
bedeutet und Ar, n, R, W und Z die vorstehend genannte
Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel I, worin
N einen a-Hydroxyrest und L ein Was ser st off atom und M einen
Ketorest bedeuten.und Ar, n, R, W und Z die vorstehend
genannte Bedeutung besitzen, mit einem geeigneten Dehydratisferungsmittel
umsetzt,
c) zur Herstelljuing einer Verbindung der Formel, worin N
einen a-Hydroxyrest, L ein Was ser st off atom und ti einen Rest
der Fornrsln ' ·
oder 'OH
509811/1107
bedeuten und Ar, n, R, V/ und Z die vorstehend genannte Bedeutung
besitzen, eine Verbindung der Formel I, worin H einen ci-Hydroxyrest, L ein Wasserstoffatom und M einen
Ketorest bedeutet und Ar, n, R, VI und Z die vorstehend genannte
Bedeutung besitzen, mit eine/geeigneten Reduktionsmittel
umsetzt und gegebenenfalls die 9a~ und 9ß-Isomeren
abtrennt,
d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel, worin N
,und
einen a-Hydroxyrest' L ein Wasserstoffatom bedeutet und Ar, R, η und M die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, und V/ und Z Einfachbindungen bedeuten, eine Verbindung der Formel I, v/orin Ar, R, η und M die vorstehend genannte Bedeutung besitzen/ V/ eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung, wenn Z eine trans-Doppelbindung bedeutet und Z eine Einfachbindung, wenn W eine cis-Doppelbindung bedeutet, katalytisch reduziert,
einen a-Hydroxyrest' L ein Wasserstoffatom bedeutet und Ar, R, η und M die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, und V/ und Z Einfachbindungen bedeuten, eine Verbindung der Formel I, v/orin Ar, R, η und M die vorstehend genannte Bedeutung besitzen/ V/ eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung, wenn Z eine trans-Doppelbindung bedeutet und Z eine Einfachbindung, wenn W eine cis-Doppelbindung bedeutet, katalytisch reduziert,
e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel, v/orin N einen a-Hydroxyrest und L ein Wasserstoff atom bedeutet,
und Ar, ,R, η und M die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, Vi eine Einfaohbindung und Z eine transDoppelbindung
bedeutet, eine Verbindung der Formel I, worin Ar, R, η und M die. vorstehend genannte Bedeutung besitzen
und W und Z Doppelbindungen bedeuten, selektiv reduziert, und gegebenenfalls die 9a~>
11 et- und lSa-nied.-Alkanoyl-,
-formyl- oder -benzoyl-Ester jeder freien Hydroxylgruppe durch Umsetzen der Verbindungen mit dem geeigeneten
Acylierungsmittel herstellt und gegebenenfalls die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen herstellt.
Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
509811/1107
OH
HO"'*
- 11 -
ir "-'oh
iiorin Ai* einen α- oder ß—Furylrest, einen -ix- oder ß-Thienylrest,
einen ex- oder ß-Nap\;hylrest, einen Phenylrest,
den 3,4-Dimethoxyphenylrekt, den 3,1J-Methylendioxyphehylrest,
den 3,^,5-Trimethoxyphenylrest- oder einen
monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent ein
Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen Phenylrest,
einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkoxyrest
bedeutet, η eine Zahl von 0 bis 5, wobei, wenn Ar einen
Phenylrest, einen substituierten Phenylrest oder einen Maphthylrest bedeutet, η 0 oder ist, R ein Wasserstoffatom
oder einen niederen Alkylrest, W eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung und Z eine Einfachbindung oder eine
trans-Doppelbindung bedeuten, die niederen Alkanoyl-,
Formyl- oder Benzoylester der freien Hydroxylgruppe an den
Cg-, C11" und-C.c-St'ellungen und die pharmazeutisch akzeptablen
Salze derselben, ist dadurch gekennzeichnet ^ daß man - ; ·
a) 11- und 11- und 15-Tetrahydropyranyl-Äther einer Verbindung
der Formel I mit einer geeigneten Säure behandelt,
b) eine Verbindung der Formel
H(T
G-OH
509811/1107
worin Ar, η, R, W und Z die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert
und anschließend die 9a~ und 9ß~Isomeren abtrennt,
c) eine Verbindung der Formel
η . ■
0-C-CH3 ■ - -. ;
^COOR?
worin W eine Einfachbindung bedeutet und Ar, n, R und Z
die vorstehend genannte Bedeutung besitzen und R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, mit
einer geeigneten Base umsetzt,
d) eine Verbindung der Formel IA, worin Ar, R und η die
vorstehend genannte Bedeutung besitzen, W eine Einfachbindung
oder eine cis-Doppelbindung bedeutet, wenn Z eine trans-Doppelbindung bedeutet und Z eine Einfachbindung bedeutet,
wenn Vi eine cis-Dpppelbindung bedeutet, unter Bildung
einer Verbindung der Formel IA, worin Ar, R und N die vorstehend genannte Bedeutung besitzen und W und Z
Einfachbindungen bedeuten, katalytisch reduziert,
e) das Dimethylisopropylsilyl-Derivat einer Verbindung der Formel IA, worin Ar, R und η die vorstehend genannte Bedeutung
besitzen, W eine cis-Doppelbindung und Z eine ~ trans-Doppelbindung bedeuten, unter Bildung einer Verbindung
der Formel IA, ivorin Ar, R und η die vorstehend ge-
50981 1/1107
nannte Bedeutung besitzen, W eine Einfachbindung und Z eine
trans-Dpppelbindung bedeuten, selektiv katalytisch reduziert; und gegebenenfalls die 9ct-, Ha- und ISu-hied-.-Aikanoyl-,
-formyl- oder -benzoyl-Ester der freien Hydroxylgruppen
durch Umsetzen der Verbindungen mit den geeigneten Acy- . lierungsmitteln herstellt und gegebenenfalls die pharmazeutisch
akzeptablen Salze dieser Verbindungen gewinnt.
Das Verfahren"zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel ". · " ' "
ΟΟΗ
worin Ar einen α- oder ß-Furylrest, einen α- oder ß-Thienylrest,
einen α- oder ß-Naphthylrest, einen Phenylrest, den
3,i{-Dimethoxyphenylrest, den 3,A~Methylendioxyph8nylrest>
den 3,4,5-Trimethoxyphenylrest oder einen monosubstituierten
Phenylrest, wobei der Substituent ein Halogenatoia,
einen Trifluormethylrest, einen.Phenylrest, einen niederen
Alkylrest oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, η eine
Zahl von 0 bis 5, wobei,wenn Ar einen Phenylrest, einen
substituierten Phenylrest oder einen Naphthylrest bedeutet,
η 0 oder 1 ist, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, W eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung
und Z eine Einfachbindung oder eine transDoppelbindung bedeuten, der niederen Alkanoyl-, Formyl-
509811/1107
oder Benzoylester der freien Hydroxylgruppen an den C,-
und C1^"Stellungen und der pharmazeutisch akzeptablen
Salze derselben, -ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) die. 11- oder 11- und 15-Tetfahydropyranyl-fither einer
Verbindung der Formel IB, v/orin Ar, R, n, VJ und Z die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, mit einer geeigneten
Säure behandelt,
b) eine Verbindung der Formel IB, worin Ar, R und η die
vorstehend genannte Bedeutung besitzen, V/ eine Einfach'oindung
oder eine cis-Doppelbindung bedeutet, wenn Z eine trans-Doppelbindung bedeutet und Z eine Einfachbindung
bedeutet, wenn W eine cis-Doppelbindung bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel IB1 worin Ar, η und R
die vorstehend.genannte Bedeutung besitzen und Vi und Z
Einfachbindungen bedeuten, katalytisch, reduziert,
c) die Dimethylisopropylsilyl-Derivate einer Verbindung der Formel IB, worin Ar, R und η die vorstehend genannte
Bedeutung besitzen, Vi eine cis-Doppelbindung bedeutet und
Z eine trans-Doppelbindung bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel IB, worin _A.r, R und η die vorstehend
genannte Bedeutung besitzen, V/ eine Einfachbindung und Z eine trans-Doppelbindung bedeuten, selektiv katalytisch
reduziert, und gegebenenfalls die nied.-Alkanoyl-, Formyl-
oder Benzoyl-Ester der freien 11- und 15-Hydroxylgruppen
durch Behandlung der Verbindungen mit dem geeigneten Acylierungsmittel herstellt und gegebenenfalls die pharmazeutisch
akzeptablen Salze dieser Verbindungen herstellt.
509811/1107
- -ic; -
Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
IL .ν*." ν
JT ""0Ή.
>>COOH
worin Ar einen· α- oder ß-Furylrest, einen α- oder ß-Thienylrest,
einen α- oder ß-Naphthylrest, einen Phenylrest,
den 3,'l-Dimethoxyphenylrest, den 3 j'l-Methylendioxyphenylrest,
den 3,il,5-Trimethoxyphenylrest oder einen monosubstituierten
Phenylrest, Viorin der Substituent ein Halogenatom,
einenTrifluormethylrest, einen Phenylrest, einen
niederen Alkylrest öder einen niederen Alkoxyrest bedeutet 3
η eine Zahl von 0 bis 5a v/obei, vrenn Ar einen Phenylrest,
einen substituierten Phenylrest oder einen Naphthylrest
bedeutet, η 0 oder 1 ist, R ein Wasserstoffatom oder einen
niederen Alkylrest, Vi eine Einfaehbindung. oder eine cis-Doppelbindung
und Z eine Einfachbindung "oder eine transDoppelbindung
bedeuten,
der nied.-Alkanoy1-, Formyl- oder Benzoyl-Ester der C1C*"
Hydröxygruppe und der pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben, ^8Vdadurch gekennzeichnet
daß man eine Verbindung der Formel IB -
COOH
TB
■**"'0Ι£
50 9 8 11/1107
worin Ar, R, η, W und Z die vorstehend genannte Bedeutung
besitzen, mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel umsetzt und
gegebenenfalls unter Herstellung der C. !--nied.-Alkanoyl-,
Formyl- oder Benzoyl-Ester diese Verbindung mit einem geeigneten
Acylierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen
herstellt.
Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen
Formel . . ...
worin Ar einen α- oder ß-Furylrest, einen α- oder ß-Thienylrest,
einen α.- oder ß-Näphthylrest, einen Phenylrest,
den 3,*I-Dimethoxyphenylresta den 3J i*-Methylendioxyphenylrest,
den 3>^»5~Trimethoxyphenylrest oder einen monosubstitiierten
Phenylrest, worin der Substituent ein Halogenatom, den Trifluormethylrest, den Phenylrest, einen niederen
Alkylrest oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, und η eine Zahl von 0 bis 5 bedeuten, wobei, wenn Ar einen
Phenylrest, einen substituierten Phenylrest oder einen Haphthylrest bedeutet, η 0 oder 1 ist,ist' dadurch
509811/1107
I IJl 1.1
gekennzeichnet^ ... . daß man eine Verbindung der Formel
CHO
mit einem Dialkylmethylketophosphonat der Formel
0 0 ι» .. . 1^
Ar-(CH2)nC-CH2-P(O-nied.-Alkyl)2
v;orin Ar und η die vorstehend genannte Bedeutung besitzen,
umsetzt. · '
Daa Verfahren zur Herstellung diner Verbindung der al3ge- ·
meinen Formel -^ .·"■·■■ ■
QO.*'
509811/1107
worin Ar einen α- oder ß-Furylrest, einen α- oder ß-Thienylrest,
einen α- oder ß-Naphthylrest, den Phenylrest, den
3,^'-Dimethoxyphenylrest , den 3 ,^-Methylendioxyphenylrest ,
iinono—
den 3,^,5~Trimethoxyphenylrest oder einen substituierten
Phenylrest, worin der Substituent ein Halogenatom, den
Trifluorraethylrest ., einenPhenylrest, einen niederen
Alkylrest oder einen niederen Alkoxyrest, η ,eine Zahl von
O bis 5> wobei, wenn Ar einen Phenylresta einen substituierten
Phenylrest oder einen Naphthylrest bedeutet, η 0 oder 1 ist, R ein Wasser st off atom oder einen niederen
Alkylrest und Q ein Wasserstoffatom oder einen p-Biphenylcarbonylrest
bedeuten, ist dadurch gekennzeichnet daß man
".1
a) eine Verbindung der Formel
viorin Ar, η und Q die vorstehend genannte Bedeutung besitzen,
unter Bildung einer Verbindung der Formel III, worin Ar, η und Q die vorstehend genannte Bedeutung besitzen
und R ein Wasserstoffatom bedeutet, reduziert und
gegebenenfalls die 15a- und 15ß-Isomeren abtrennt,
b) eine Verbindung der Formel IIA mit einem geeigneten
5 0 9 811/110 7
Alkylierungsmittel umsetzt, wobei eine Verbindung der
Formel III erhalten wird, wobei Ar, η und Q die vorstehend'
genannte Bedeutung besitzen und R einen niederen Alkylrest
bedeutet,
und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel III, worin #Ar, η und R die vorstehend genannte Bedeutung besitzen,"
und Q den Biphenylcarbonylrest bedeutet mit KpCO, behandelt, wobei eine Verbindung der Formel III erhalten wird,
worin Q ein Wasserstoffatom bedeutet, und gegebenenfalls
die 15a- und 15ß-Isomeren abtrennt.
Das. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
T "OTHP
worin Ar einen α- oder ß-Furylrest, einen α- oder ß-Thienylrest,
einen α- oder ß<-Naphthylrest, einen Phenylrest, den
3, iJ-Diraethoxyphenylrest, den 3,Ί-Methylendioxyphenylrest,
den 3,i|,5-Trimethoxyphenylrest oder einen monosubstitu- .
ierten Phenylrest, viobei der Substituent ein Hälogenatom, ·
den Trifluormethylrest, den Phenylrest, einen niederen ■;;
Alkylrest oder einen niederen Alkoxyrest, η eine Zahl von
0 bis 5, liobei, wenn Ar einen Phenylrest, eine«substituierten
Phenylrest oder einen Naphthylrest bedeutet^ η 0 oder
1 ist, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
THP den 2-Tetrahydropyranylrest, Z eine Einfachbindung
509811/1107
oder eine trans-Doppelbindung und X den Rest der Formeln
<H OH '
bedeuten, rst dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel
IIIÄ
worin Ar, R, η und Z die vorstehend genannte Bedeutung besitzen und X den Rest =0 bedeutet, in Gegenwart eines
sauren Katalysators mit 2,3~Dihydropyran umsetzt, wobei eine
Verbindung der Formel IV, v/orin Ar, R, η und Z die vorstehend
genannte Bedeutung besitzen und -X den Rest =0 bedeutet, erhalten wird,
b) eine Verbindung der Formel IV worin- Ar5 R, η und Z die
vorstehend genannte Bedeutung besitzen und X den Rest =0 bedeutet, mit Diisobutylaluminiumhydrid umsetzt, wobei
eine Verbindung der Formel IV, worin Ar, R, η und Z die vorstehend genannte Bedeutung besitzen und X den Rest der
Formel
X)H
bedeutet, erhalten vfird,
509811/1107
- 21 - .■-';■
I1
c) eine Verbindung der Formel III, worin Ar, R.und η die
vorstehend genannte Bedeutung besitzen, Z eine trans-Döppelbhdung
und X den Rest der Formel=0 bedeuten, unter Bildung einer Verbindung der Formel IV, v;orin Ar,' R und N die
vorstehend genannte Bedeutung besitzen, X einen Rest der Formel =0 und Z eine Einfachbindung bedeuten, katalytisch
reduziert.
-Das-Verfahren,zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen-Formel
. -
OH ·
viorin Ar einen α- oder ß-Furylrest, einen α- oder ß-Thienylrest,
einen et- oder ß-Naphthylrest, den Phenylr-est, den
3,4-Dimethoxyphenylrest, den 3,^-Methylendioxyphenjrlrest,
den 3,1l,5-Trimethoxyphenylrest oder einen rnonosubstituierten
Phenylrest, wobei der Substituent ein Haolgenatom,, einen Trifluormethylrest, einen Phenylrest, einen niederen
Alkylrest oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, η eine Zahl von 0 bis 5, wobei,-wenn Ar einen Phenylrest, einen
substituierten Phenylrest oder einen Napthylrest bedeutet,
η 0 oder 1 ist,. R ein Wasserstoffatom oder einen niederen
Alkylrest, THP den 2-Tetrahydropyranylrest, W eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung und Z eine Einfachbindung oder eine trans-Doppelbindung bedeuten, ist dadurch
gekennzeichnet, - daß man .
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel ■
509811/1107
THPO*
R^'^OTHP
worin Ar, R, η und Z die vorstehend genannte Bedeutung besitzen,
mit einem Ylid der Formel
(C6H5) 3p=ch-ch2-ch2-tCh2~coo *" *
unter Bildung einer, Verbindung der Formel V; worin Ar, R,
η und Z die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, und W eine cis-Doppelbindung bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls
die so erhaltene Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel V, worin Ar, R, η und Z die vorstehend!
genannte Bedeutung besitzen und V/ eine Einfachbindung ist, nachfolgend' reduziert,
b) eine Verbindung der Formel V, worin Ar, R und η die
vorstehend genannte Bedeutung besitzen, _W eine cis-Doppelbindung und Z eine trans-Doppelbindung bedeutet, unter
Bildung einer Verbindung der Formel V,. worin Ar, R und η die vorstehend genannte Bedeutung besitzen und W und Z
Einfachbindungen bedeuten, reduziert,
c) eine Verbindung der Formel V, v:orin Ar, R und η die
vorstehend genannte Bedeutung besitzen, V/ eine cis-Doppelbindung und Z eine trans-Doppelbindung bedeutet unter
Bildung einer Verbindung der Formel V, .worin Ar, R und η
509811/1 107
die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, W eine Einfachbindung
und Z eine trans-Doppelbindung bedeuten, selektiv
reduziert.
-Das Verfahren zur Herstellung: einer Verbindune der allge,
meinen Formel " . ' "·
-OH
worin Ar einen α- oder ß-Furylrest, einen α- oder ß-Thienylrest,
einen öl- oder ß-Naphthylrest, einen Phenylrest, den
3,'1-Dimethoxyphenylrest, den 3,4-Methylendioxyphenylrest,
den 3,4,5-Trimethoxyphenylrest oder einen monosubstituierten
PhenylreEt, worin der Substituent ein Halogenatom9
einen Trifluormethylrest, einen Phenylrest, einen niederen
Alkylrest oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, η ein Zahl von 0 bis 5, wobei, wenn Ar einen Phenylrest, einen
substituierten Phenylrest oder einen Maphthylrest bedeutet, η 0 oder 1 ist, Rein V/asserstoffatom oder einen
niederen Alkylrest, THP einen 2-TeträhydrOpyranylrestj
W eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung und Z
eine Einfachbindung oder eine trans-Doppelbindung bedeuten, |
ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der I
Formel
509811/1107
OH
fxX^^fO>X ^N^^^^^-^^v^^^COOH
THPO^ ^\J^\/(°Η2 ΪιΤ**
R^'*OTHP
worin Ar, R, η, ¥ und Z die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, mit Chromsäure in wässriger Schwefelsäure und
Aceton umsetzt.
-Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allRe-'-meinen
Formel
O-C-R"
.(CH2J6COOR*
VII
worin Ar einen α- oder ß-Furylrest, einen α- oder ß-Thienylrest,
einen α- oder ß-Naphthylrest, den Phenylrest, den
3,1-Dimethoxyphenylrest, den 3,4-Methylendioxyphenylrest,
den 3,1J,5-Trimethoxyphenylrest oder einen monosubstituierten
Phenylrest, wobei der Substituent ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen Phenylrest, einen niederen Alkylrest
oder einen niederen Alkoxyrest, η eine Zahl von 0 bis 5, wobei, wenn Ar.einen Phenylrest, einen substituierten
Phenylrest oder einen Naphthylrest bedeutet, η 0 oder 1 ist, THP den 2-Tetrahydropyranylrest, R1 einen niederen
Alkylrest und R" einen niederen Alkylrest, einen Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest und
509811/1107
■ ■ '" ·■ .-■·_■ · · ■
einen substituierten Phenylrest «bedeuten, wobei der Substituent
einen niederan Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest,
ein Halogenatoin, den Trifluormethylrest oder den Phenylrest
bedeuten, ist' dadurch gekennzeichnet ,§ daß räan eine
Verbindung der Formel·
• '-■ -■->·" 0 ' ■■."■',■■ ■■"."..."■."..■,"■■■ ■//>·■■·- ":. .-.'■■
mit einer Verbindung der Formel
-1* "■■■■■ ■■■-.
Ar(CH0) -C-CH0-P-(0-nied.-Alkyl)
C. -n ti d.
0 : . "■■■' ■'
worin Ar, R', R" und η die vorstehend genannte Bedeutung
besitzen, umsetzt. .
Das Verfahren zur Herstellung einer Verbinrlung der Formel
. '.-" « ■■■■"- ■■" ·■■". ■".-■:■■- "- " \ "" .
• O-C-R" "
«PO V^ VSXl
509811/1107
vrorin ,Ar einen α- oder ß-Furylrest, einen u- oder* ß-Thienylrest,
einen α-ίoder ß-Naphthylrest, den Phenylrest, den
3,4-Dimethoxyphenylrest, den 3*i*-Methy3aridioxyphenylre3t,
den 3>i*»5-Ti'imethoxyphenylrest oder einen monosubstituierten
Phenylrest, worin der Substituent ein Halogenatoin,
einen Trifluormethylrest, einen Phenylrest, einen niederen
Alkylrest oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, η eine
Zahl von 0 bis 5, wobei, wenn Ar einen Phenylrest, einen substituierten Phenylrest oder einen Naphthylrest bedeutet,
η Ö oder 1 ist, THP den 2-Tetrahydropyranylrest, R1 einen
niederen Alkylrest und R" einen niederen Alkylrest, einen Aralkylrest von 7,bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest
oder einen substituierten Phenylrest bedeuten, worin der Substituent ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest,
einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder einen Phenylrest bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet,
daß man
| a) | eine Verbindung der | j | Formel | .(cit | ■ | VII |
| O ti .0-C-R" |
,COOR3 | |||||
| 0 | ||||||
| Λ | ||||||
v;orin Ar, R1, R" und η die vorstehend genannte Bedeutung
besitzen, unter Bildung einer Verbindung der Formel VIII, vrorin Ar, R1, R" und η die vorstehend genannte Bedeutung
besitzen und R ein V/asser st off atom bedeutet, reduziert,
609811/1 107
b) eine Verbindung der Formel VII, unter Bildung einer Verbindung
der Formel VIII, Worin. Ar, R1, R" und η die vorstehend
genannte Bedeutung-besitzen und R einen niederen Alkylrest
bedeutet, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel umsetzt. ' " ■'"...-
und gegehenenfalls die 15a- und" 15ß-Isomeren abtrennt-·'
.,*" Das Verfahren zur Herstellung eln^r-Verbindung der-allge-"- '-;
meineη-Formel : - '- ' -··■·- " -ü.
O--C-R"
"'Orf HP
worin Ar einen α- oder ß-Furylrest, einen α- oder ß-Thienylrest,
einen cc- oder ß-Naphthylrest', einen Phenylrest, den
3,4-Dimethoxyphenylrest, den 3>
^-Methyleridioxyphenylrest,
den 3,1*j5-Trimethoxyphenylrest oder einen monosubstituierten
Phenylrest, vrorin der Substituent ein Halogenatom,
den Trifluormethylrest, den Phenylrest, einen niederen
Alkylrest oder einen niederen Alkoxyrest, η eine Zahl von
0 bis 5, vxobei, wenn Ar einen Phenylrest, einen substituierten
Phenylrest oder einen Naphthylrest bedeuten, η Ο
oder 1 ist, THP den 2-Tetrahydropyranylrest, R1 einen
niederen Alkylrest, R" einen niederen Alkylrest, einen Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest
oder den substituierten Phenylrest, wobei der Substituent
5 09811/1107
einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, ein. Halogenatom, den Trxfluormethylrest oder den Phenylrest
bedeutet, und R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, ist- dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der Formel
0
- . O=C-R" · - '.■■-■"■■·■■
- . O=C-R" · - '.■■-■"■■·■■
COOR8
worin Ar, R, R1, R" und η die vorstehend genannte Bedeutung
besitzen und R, ein Wasserstoffatom oder den THP-Rest bedeutet, in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure mit 2,3-Di-_
hydropyran umsetzt.
Das Verfahren zur Herstellung' einer Verbindung der Formel
OTHP
worin Ar einen α- oder ß-Furylrest, einen α- oder ß-Thienylrest,
einen α- oder ß-Naphthylrest, den Phenylrest, den
3,4-Dimethoxyphenylrest, den 3>1J-Methylendioxyphenylrest,
509811/1107
den 3 i 1^ j 5-TriinethoxyphenyIrest oder einen monosubstituierfcen
Phenylrest, wobei der Substituent einHalogenatom,
einen Trifluormethylrest, den Phenylrest, einen niederen
Alkylrest oder einen niederen Alkoxyrest, η eine Zahl von
0 bis 5, wobei, wenn Ar einen Phenylrest,"■ eirje substitu- ierten
Phenylrest oder einen Naphthylrest bedeutet, η 0 oder
1 ist, THP den 2-Tetrahydropyrahylrest und R ein Wasserstoff
atom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, ist durch gekennzeichnet^" -- daß man eine Verbindung der
.Formel IX -..
O " η
Q-C-R'
BT ^GTEP
worin Ar, R und η die vorstehend genannte Bedeutung be- '
sitzen, R1 einen niederen Alkylrest und R" einen niederen
Alkylrest, einen Aralkylrest- mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen 3
einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest bedeuten, wobei der Substituent ein Halogenatom, einen
niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen Trifluormethylrest
oder einen Phenylrest bedeutet, mit einer geeigneten Base umsetzt.· : .
Das-Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
der alleemeinen Formel "'"
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| O | -CH. | O | . — O-nied | .-Alkyl |
| It | t | |||
| -C | ~~~·—O-nied | .-Alkyl | ||
5 ^7
^ ^~"~^—0niedAlkyl XI
worin Ar einen α- oder ß-Furylrest3 einen α- oder ß-Thienylresfc,
einen cl- oder ß-Naphthylrest., einen Phenylrest, einen
3,4-Dimethoxyphenylrest, den 3,^-Methylendioxyphenylrest,
den 3ä^353-Trimethoxyphenylrest oder einen monosubstituierten
Phenylrest, viobei der Substituent ein Halogenatom,
einen Trifluormethylrest, einen Phenylrest, einen niederen
Alkylrest oder*einen niederen Alkoxyresfc bedeutet, und η
eine. Zahl von 0 bis 5 bedeutet, wobei, wenn Ar einen Phenylrest, einen substituierten Phenylrest oder einen Naphthylrest
bedeutet, η 0 oder 1 ist, ist dadurch gekennzeichnet, daß man einen nied.-Alkylester der Formel
Il
Ar(CH2)n-C-0-nied.-Alkyl
mit einem Dialkylmethylphosphonat der Formel
(nied.-Alky1-O)2P-CH3 - -
umsetzt.
Wie im Reaktionsschema A gezeigt ist, ist die erste Stufe,
d.h. die Reaktion.:.! ?· 2, die Kondensation des geeigneten
Esters mit einem Dialkyl-rnethylphosphonat, wobei das
Ketophosphonat 2 erhalten wird; Typischerweise wird der gewünschte Kethylester mit Dxrnethylmethylphosphonat kondensiert.
50 9 811/110 7
Bei der Überführung der Verbindung 2 in die Verbindung 3
v/ird das Ketophosphonat 2 mit dem bekannten / Corey et al.,
J.Org. Cheat., 37, 30*13 (1972) 7 Aldehyd H umgesetzt wobei
nach Chromatographie oder Kristallisation das Enon 3 erhalten
wird. ^ ,
Das Enon 3 kann durch Reaktion mit einem geeigneten *
Lithiumalkyl oder Grignard-Reagens in ein Gemisch von . . tertiären Alkoholen 13 und 1*1 umgewandelt vrerden und die
Isomeren 13 und lh können durch Säulehchromatographie oder
durch unter hohem Druck arbeitender Flüssigchromatographie getrennt v;erden. Das Enon 3 kann mit Zinkborhydrid unter
Bildung eines Gemisches von Alkoholen Ί und 5>
die wie vorstehend beschrieben, getrennt werden können, reduziert
werden. Wenn die 1 - 2-Reduktion gewünscht ist, wird Lithiumtriäthylborhydrid besonders bevorzugt. Bei dieser
Reaktion werden gewöhnlich Äther, wie Tetrahydrofuran oder
1,2-Dimethoxyäthan, als. Lösungsmittel angewandt, obgleich
gelegentlich Methanol bevorzugt wird, um die Spezifität der Reduktion zu garantieren. Weitere Transformationen
der Verbindung /I werden, im Schema."B gezeigt.
Die überführung, der Verbindung der Formel 4 in die Verbindung
der Formel 6 ist eine durch Basen katalysierte Umesterung, wobei die p-Biphenyl-carbonyl-Schutzgruppe
entfernt wird. Geeigneterweise v/ird diese Reaktion mit
Kaliumcarbonat in Methanol oder Methanol-Tetrahydrofuran
als Lösungsmittel durchgeführt. Die' überführung der Verbindung
der Formel 6 in die Verbindung der Formel 7 umfaßt
den Schutz der beiden freien Hydroxylgruppen mit einer Säure-labilen Schutzgruppe. Jede geeignete Säure-labile
Gruppe ist zufriedenstellend, jedoch ist die gebräuchlichste die Tetrahydropyrany!gruppe, die in das Molekül durch Be-
509811/1107
hanälung mit Dihydropyran und einem sauren Katalysator·,
im viasserfreien Medium eingearbeitet v/erden kann. Der Katalysator
ist gewöhnlich p-Toluolsulfonsäure.
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- 33 -Sche.na A
AR-(CH.,) -COOCH
2 η
CH2)n-Ar
H2)n-Ar
XCH2In-Ar
CH2Jn-Ar
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Schema B
THPO'
,CH2)Ar
CH2)n-Ar
ΟΤΗΡ
THPO-
COOH
CH2Jn-Ar
ΌΤΗΡ
THPO '
00H
OH
HCf
COOH
CH2)n-Ar
12
10
HO'
COOH
CH2)n-Ar
15
[CH2)n-Ar
OH
509811/1
Die Überführung der Verbindung der Formel 7 in die Ver-
bindung der Formel 8 ist eine Reduktion des Lactons 7 zum
Hemiacetal 8 unter Verwendung von Diisobuty!aluminiumhydrid In einem inerten Lösungsmittel. Dabei sind niedrige
Reaktionatemperaturen bevorzugt und gewöhnlich werden -6Q bis -7O0C angewandt. Wenn keine Über-Reduktion stattfindet,
können jedoch höhere Temperaturen angewandt werden.
Die Verbindung der Formel 8 wird gegebenenfalls durch Säulenchromatographie
gereinigt. -·..-■-■
Die Überführung der Verbindung der Formel 8 in die Verbindung
der-Formel" 9--ist eine Wittig-Kondensation, in welcher
das Hemiacetal der Formel 8 in Gegenwart von Natrium-methylsulfinyl-methld
mit (4-Carbohydroxy-n~butyl)triphenylphosphoniumbromid
in Dimethylsulfoxid umgesetzt wird. Die Verbindung der Formel 9 wird, wie vorstehend beschrieben;ge- .
reinigt.
Die Überführung der Verbindung der Formel 9 in die Verbindung
der Formel 12 ist eine saure Hydrolyse der Tetrahydropyranyl-Gruppen.
Jede Säure, die nicht die Zerstörung des Moleküls in Richtung auf die Entfernung der Schutzgruppen
bewirkt, kann verwendet werden. Am häufigsten wird dies
durch Verwendung einer 65 #-igen wässrigen Essigsäure
bewirkt. Das Produkt wird,wie vorstehend beschrieben, gereinigt.
-Die Überführung der Verbindung der Formel 9 in die' Verbindung
der Formel 10 ist eine Oxidation des sekundären Alkohols der Formel 9 zum Keton der Formel 10. Dies liird ·
bewirkt durch Verwendung eines Oxidationsmittels,· welches
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die Doppelbindungen nicht angreift. Gewöhnlich wird Jones-Reagens bevorzugt. Das Produkt wird,wie vorstehend beschrieben,
gereinigt.
Die Überführung der Verbindung der Formel 10 in die Verbindung der Formel 11 v/ird in der gleichen Weise wie die
Überführung der Verdndung der Formel 9 in die Verbindung
der Formel 12 durchgeführt. Das Produkt wird, vxie vorstehend
beschrieben, gereinigt.
Die Überführung der Verbindung der Formel 11 in die Verbindung der Formel 15 ist eine säurekatalysierte Dehydratation.
Jede Säure kann für das Verfahren, welches keine umfangreiche Zersetzung des Produktes bev/irkt, verwendet
werden, das üblichste Verfahren besteht jedoch im Auflösen der Verbindung der Formel 11 in einem Überschuß von 97.
55-iger Ameisensäure, und anschließender Verdünnung mit Eiswasser und Extraktion des Produktes, nachdem dac Ausgangsmaterial
verbraucht war. Das Produkt wurde, wie vorstehend beschrieben, gereinigt.
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Schema C
CH2)h-Ar . >
OH
COOH
CH
("CHg)n-Ar .
CT\Oi
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ΟΟΗ
18'
Wie im Reaktionsschema C veranschaulicht, kann die Verbindung
der Formel 1J in Reaktionsschema B durch die Verbindungen
der Formel 5, 13 und l*i substituiert v/erden, um die
Prostaglandin-Derivate der Formeln 12' - 18? bereitzustellen.
Das Schema D veranschaulicht die Synthese der Präcusoren zu den 13,l1J-Dihydro-15-substit.-to-pentanorprostaglandineri.
Bei der überführung der Verbindung der Formel 3 in die
Verbindungen der Formel 19 und 19r wird.das Enon der Formel
3 durch Verwendung einer der als Reduktionsmittel verwendeten komplexen Metallhydride wie LiAlHj1, NaBH1., KBH2,, LiEH.
oder Zn(BH^)2J zu der Tetrahydro-Verbindung reduziert.
Besonders bevorzugt ist NaBHj,. Die Produkte der Formel 19
und 19* v/erden voneinander durch Säulenchromatographie oder durch unter hohem Druck stattfindende: Flüssißkeitschromatographia
getrennt.
Weiterhin können die Verbindungen der Formeln k und 5 von
Schema A mit Wasserstoff zur Verbindung der Formel 19 bzv;. 19f katalytisch reduziert v/erden. Die Stufe, bei welcher
die Doppelbindung reduziert wird, ist nicht kritisch. Die
_. /Von Schema
Hydrierung der Verbindungen der Formeln 6 oder 7' liefert
ebenfalls wertvolle Zwischenprodukte für die 13,lJ|-Dihydro-·
prostaglandin-Analogen der vorliegenden Erfindung. Diese
Reduktion kann erreicht werden entweder mit einem homogener
Katalysator wie Tristriphenylphosphinrhodiumchlorid oder
mit einem heterogenen Katalysator, wie Platin, Palladium oder Rhodium. In ähnlicher Weise werden die Präcusoren
fiir die 15-nied.-Alkyl-15~substit.-ω-pentanorprostaglandine
durch Substitution der Verbindungen der Formeii 1I und 5 durcK
die Verbindungen der Formeln 13 bzv/. 14 in der vorstehend
beschriebenen Systhese synthetisiert. Die Überführung der
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Verbindungen der Formeln 19, 19 T, 20» und 20 in ihre entsprechenden
Prostaglandine verläuft auf dem in Schema B
gezeigten Weg, wenn die Verbindung der Formel 4 durch die Verbindung der Formel 19, 19',20» und 20 ersetzt wird,
wobei die 13,li|-Dihydro-PGE2, -PGA2 und -PGF^-Reihen
der Prostaglandin-Derivate, die Wasserstoff oder niedere" Alkylgruppen am Kohlenstoffatom 15 enthalten, erhalten * werden. '
gezeigten Weg, wenn die Verbindung der Formel 4 durch die Verbindung der Formel 19, 19',20» und 20 ersetzt wird,
wobei die 13,li|-Dihydro-PGE2, -PGA2 und -PGF^-Reihen
der Prostaglandin-Derivate, die Wasserstoff oder niedere" Alkylgruppen am Kohlenstoffatom 15 enthalten, erhalten * werden. '
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Schema D
19
19'
-Ar
=rO
(CH2)n-Ar
20"
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- til -
■ :■■■·'■
Das Reaktionsschema Everanschaulicht die Herstellung von
verschiedenen reduzierten 15-substit.- ω-Pentanorprostaglandin-Präcusoren.
Die Überführung der Verbindung der Formel 19 in die Verbindung
der Formel 22 wird wie im Reaktionsscheina B für die
überführung der Verbi-ndüng der Formel k in die Verbindung der Formel 9 veranschaulicht, durchgeführt. Die Verbindung
der Formel' 22 kann sowohl als Präcusor für ein 133lii~Dihydro-15-substit.-u)-pentanorprostag&.ndin der
"2-Serie" oder als Zwischenprodukt für die Verbindung der
Formel 23, einenPräcusor für ein 13,l^-Dihydro-15-substit.-·
cu-pentanorprostaglandin der "1-Serie", verwendet werden.
Die überführung der Verbindung der Formel 22 in die Verbindung
der Formel 23 wird durch kätalytische Hydrierung unter '
Verwendung eines Katalysators, wie er für die Reduktion
der Verbindung der Formel 2f zur Verbindung der Formel 19
aus Schema D beschrieben wurde, durchgeführt. Die Zwischen-ρΓοαμ^β
des Typs der Formel 21 werden durch selektive Reduktion der 5-6-cis-Doppelbindung bei tiefer Temperatur unter Verwendung von Katalysatoren, wie sie für die
Überführung der Verbindung der Formel *i in die Verbindung
der Formel IQ und 17 und deren überführung in die Verbindung
der Formel 23 beschrieben wurde, hergestellt. Besonders bevorzugt für diese Reduktion ist die Verwendung von
Palladium-auf-Kohle als Katalysator und einer Reaktionstemperatur.von
-200C. Zwischenprodukte des Typs der Formel.
21 sind nicht nur Präcusoren für 15-substit.-it-Pentanorprostaglandine
der "1-Serie" auf dem Weg der überführung
der Verbindung der Formel 9 in die Verbindung der Formel
15 von Schema B, sondern sind ebenfalls Präcusoren für
Verbindungen des Typs der Formel 23 auf dem bereits dis-
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kutiertem Weg der Überführurg der Verbindung der formel
in die Verbindung der Formel 23.
Weiterhin können die 15-substit.-tü-Pentanorprostaglandine
der E. und F. -Serien direkt aus dem entsprechenden
Prostäglandin-Änalogen der "2-Serie" durch 1) Schützen
der Hydroxylgruppe durch Einführung der Dimethylisopropyl-silylgruppen, selektive Reduktion der cis-Doppelbindung
und Entfernen der Schutzgruppe direkt erfcaLten
werden.
Die Einführung der Schutzgruppe wird gewöhnlich, durch Behandlung
des Prostaglandin-Analogen mit Dimethylisoproypchlorsilan und Triäthylainin erreicht, die Reduktion wird,
v/ie für die Überführung der Verbindung der Formel 9 in
die Verbindung der Formel 21 beschrieben, durchgeführt und
die Schutzgruppe wird dadurch entfernt, daß man die reduzierte geschützte Verbindung mit Essigsäure und Wasser im
Verhältnis von 3:1 10 Minuten oder bis die Reaktion im wesentlichen vollstänig ist, in Berührung bringt.
Die C1 (--Epimeren der Verbindungen der Formeln 21, 22 und
23 können als Präcusoren für die 15-Epi-Serien der Prostaglandin-Derivate,
die vorstehend beschrieben wurden, verwendet v/erden und die 15-nied.-Alkyl-15-substit.-uj-pentanorprostaglan-dine,
die an der 5,6- und/oder der 13,14-Stellung reduziert sind, und deren C ,--Epimeren können aus
geeignet substituierten Analogen der Verbindungen der Formel 9 und 19» deren Synthese der gemäß Reaktionsschema
A und B erfolgt, hergestellt werden.
13, l4-Dihydro-15~nied. -älkyl-15-subs tit. - u^-pentanorprostaglandine
sind aus den geeignet substituierten Präcusoren über Reaktionsschema E verfügbar.
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- Ü 3 -
Schema E .
OH
THPO
COOH
'-OTHP
THPO
αϊ
22
THPO '
ΟΟΗ
-Ar
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In den vorangehenden Verfahren,In denen die Reinigung durch.
Chromatographie gewünscht ist, umfassen geeignete chroniatographische
Träger, neutrales Aluminiumoxid und Silicagel,' wobei Silikagel mit einer Teilchengröße von
0,25 - 0,071I mm Maschenweite (60-200 mesh) allgemein·,
bevorzugt ist. Die Chromatographie wird geeigneterweise In einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Äther, Äthylace·
tat, Benzol, Chloroform, Methylenchlorid, Cyclohexan und
η-Hexan, wie in den nachstehenden Beispielen veranschaulicht, durchgeführt.
In zahlreichen in vivo- und in vitro-Versuchen vmrde nachgewiesen,
daß die, neuen Prostaglandin-Analogen physiologisch Wirksamkeiten besitzen, die mit denen der natürlichen
Prostaglandine (wie vorstehend beschrieben) vergleichbar sind. Diese Tests umfassen unter anderem die Untersuchung
der Wirkung auf die isolierte glatte Muskulatur vom Meerschweinehen-Uterus, Meerschweinchen-Ileum und Ratten-Uteruü,
der Hemmv/irkung auf Norepinephrln-induzierte/. Lipolyse
an isolierten Rattenfettzellen, der Heiamwirkung auf
Histamin-induzierte Bronchospasmen bei Meerschweinchen,
der Wirkung auf den Blutdruck bei Kunden, der Hemmvrlr-kung
auf durch Stress induzierte Geschwürsbildung bei Ratten, der Hemmwirkung auf Pentagastrin-induzier.te Salzsäuresekretion
bei Ratten und Kunden und der Hemmwirkung auf ADP- oder Kollagen-induzierte Aggregat ion der Thrombozyfcen.
bei diesen Versuchen beobachteten physiologischen Wirkungen erlauben es, die Verwendung der Versuchsverbindungen
bei der Behandlung von zahlreichen natürlichen und pathologischen Zuständen zu bestimmen. Solche bestimmten
Verwendungsmöglichkeiten umfassen antihypertensive Wirksam-
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235315g
kelt, Wirksamkeit als Bronchodilator, Wirksamkeit "als
Vasodilator, arttithrombogene Wirksamkeit, antiarrythmi-■
S-Che-Wirksamkeit, herzstimmulierende Wirksamkeit, antiulcerogene
Wirksamkeit,' Wirksamkeit auf die glatte Mus- ' !
kulatur 7 wertvoll als Schwangerschaftsverhütungsmittel;
für die Einleitung von Wehen und als Abortivmittel_/ und
antifertilitive Wirksamkeit über eineny nicht die glatte " · |
beein ■ *
Muskulatur "~Nflussenden Mechanxsmus, z.B. den luteolytxsehen
Mechanismus. Die heuen erfindungsgemäßen yerbindun- --. '
gen besitzen, verglichen mit den entsprechenden natür- :
liehen vorkommenden Prostaglandinen, selektive Wirksamkeits- .
profile und-.weisen, in vielen Fällen eine größere Wirkungsdauer
auf. Ein Hauptbeispiel der therapeutxschen Bedeutung
dieser Prostaglandin-Analogenist die Wirksamkeit von ·
133lii-Dihydro-l6-phenyl-ui-tetranorprostaglandin-Ep, vrel- '
ches verglichen mit PGEp selbst-eine- stark verbesserte
hypotensive V/irksamkeit und Wirkungsdauer aufweist. Gleichzeitig ist im Vergleich mit PGE die die'glatte Muskulatur
stimmulierende Wirksamkeit markant herabgesetzt.
In gleicher Weise zeigen die anderen 13,iJ*-D-ihydro-16-Arsubstit,-PGEp-Analogen^die
neuen 15-subst.it.-u)-Pentanorprostaglandine
der Ä-Serie und die l6-Ar-substit.-PGE0
(Tetrahydrö-PGE.p) und l6-Är— substit.-FGEg-prostaglan- ' .
dine der vorliegenden Erfindung und besonders le-a-Thienylo:-tetranor-PGE2
und lö-ß-Naphthyl-^-tetranor-PGEp v;ünschensv/erte
hypotensive Wirksamkeit. Zusätzlich sind die l6-Arsubstit.-prostaglandine
der E- und Α-Serie besonders bai der Hemmung der Magensäuresekretion viirksäm.^^ Bei oraler
Verabreichung und- als Konsequenz davon sind sie für die Behandlung von Magengeschwüren oder gastrische^-Hyperakti—
vität vrertvoll. Die 15~substit.-IJjl^-Dihydro— üi-pentanor-
5 0.9 81 1/1107
- 2(6 -
prostaglandine der vorliegenden Erfindung sind besonders aufgrund ihrer erhöhten Selektivität wertvoll. Z.B. haben
die l6-Ar-5ubstit .-iü-Tetranor-13, l'J-dihydro-PGE^ eine
hochselektive hypotensive Wirksamkeit,während die 17-Arsubstit.-tt-Trijrnor-13Jl4-dihydro-Derivate
eine hoch selektive Wirksamkeit auf die glatte Muskulatur besitzen.. Weiterhin
haben die erfindungsgemäßen 15~Arr-substit .-u>-Pentanor-13,l^-dihydro-Ep~prostaglandine
eine hochselektive Wirksamkeit als Bronchodilator.
17-Furyl-uh-trisnorprostaglandin-FpQ^ und -Ep zeigen hervorragende
,die glatte Muskulatur stimmulierende Vlirksamkeit,
die sie für die Fertilitätskontrolle, für den Abort und die Einleitung von Wehen wertvoll macht, während sie
gleichzeitig verminderte Effekte auf.den Blutdruck be- .
sitzen. Weiterhin zeigen die anderen neuen 17-substit.-o>-Trisnorprostaglandine
der E- und F-Serie der vorliegenden Erfindung, d.h. 17,18, 19- und 20-Ar-substit.-Prostaglandine
der E- und F-Serie der vorliegenden Erfindung wünschenswerte, die glatte Muskulatur stimmulierende, Wirksamkeit.
Die neuen- 15-Ar.-substit .-ur-Pentanorprostaglandine
der F-Serie sind ebenfalls zur Einleitung von Wehen und Aborten und zur Fertilitätskontrolle wertvoll, während die
l6-Ar-substit .-ιυ-Tetranorprostaglandine der F-Serie wert-VoIl
für die Fertilitätskontrolle über einen die glatte Mukulatur nicht beeinflussenden Mechanismus sind.
Weiterhin zeigen l6-Thienyl-ii}-tetranorprostaglandin-E2
und l6-p-Biphönyl-u:-tetranorprostaglandin-E2 hohe Wirksamkeit
als Bronchodilator mit venainderter Wirksamkeit auf die nicht va^uläre glatte Muskulatur. In ähnlicher Weise
weisen die anderen 16-Ar-substit .-c^-Tetranoi'prostaglandin-
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E1 und -E^-Analogen der vorliegenden Erfindungr'wünschansv;erte
Bronchodilator-Wirksamkeit auf.·
Die neuen 15-nied·.-Alky !-Verbindungen der vorliegenden
Erfindung besitzen das gleiche Wirksamkeitsprofil wie die
Prostaglandin-Analogen der vorliegenden Erfindung, bei
denen R ein Viasserstoff atom bedeutet, von -welchem sie abgeleitet
sind. Ihre spezielle' Verwendbarkeit ist verbunden
mit der Tatsache, daß ihre Wirkungsdauer gegenüber der der vorliegenden Verbindungen, bei denen R ein Wasserstoff atom
bedeutet, stark erhöht ist. Daher sind in solchen
Fällen, wo dies wesentlich- ist, die 15-nied.-Alkyl-Verbindungen
gewöhnlich bevorzugt. '
Alle erfindungsgemäßen Prostaglandine sind ebenfalls in
Form, ihrer Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Kationen
wertvoll. Weiterhin teilen die Ester am C~, G ^ und C r,
in Vielehen der Acylrest ein ·niederer Alkanoylrest, ein
Forruylcest oder ein BenKoylrest" ist, in gleicher Weise
die Verwendbarkeit der Prostaglandine, von denen sie bage-Ieitet
sind. In einigen Fällen v/ird die Verwendung dieser
Ester verglichen mit den entsprechenden nicht-veresterten Prostaglandinen von geringen unerviünschten Nebeneffekten
begleitet. Für den Fachmann ist verständlich, daß diese Verbindungen die Monoester in Falle eines Prostaglandins
der Α-Serie:,··' -Diester im Falle der Prostaglandine der
Ε-Serie und Triester im Falle von Prostaglandine/ider F-Serie
umfassen.
Solche Ester werden leicht durch dem Fachmann bekannte
Methoden hergestellt.
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Die Prostaglandin-Analogen, die einen ß-HydroxyIrest am
C-Atom 15 und eine C c--nied.-Alkyl-Gruppe aufweisen, besitzen
eine Wirksamkeit, die der ihrer Epimeren entspricht. In einigen Fällen überschreitet jedoch die Selektivität,
die diese Verbindungen entfalten, die der epimeren Verbindungen. . . . ·· '
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer' Vielzahl von pharmazeutischen Präparaten, die die Verbindung
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben enthalten, verwendet v/erden und sie können· in der gleichen
Art und Weise wie die natürlichen Prostaglandine auf einer Vielzahl von Wegen, wie z.B. intravenös, extra- und intraäraniotisch,
oral und local, einschließlich Aerosol, intra- vaginal und intranasal verabreicht v/erden.
Für die Einleitung von Aborten, kann geeigenterv/eise eine wässrige Suspension eines 17-substit.-ci.i-Tr5inorprostaglandinsder
E- oder F-Serie oder Tabletten bei oralen Dosen von etwa 1 bis 20 mg verabreicht werden, wobei 1 bis 7
Dosen pro Tag angewendet werden. Für intravaginale Verabreichung stellen Lactosetabletten oder ein imprägnierter
Tampon des gleichen Mittels eine geeignete Formulierung dar. Pur solche Anwendungen geeignete Dosen betragen von
etwa 1 bis 20 mg/Dosis für das 17-o.-Furyl-PGF_ -Derivat
oder von etwa 10 bis 200 mg/Dosis für das 17-a-Furyl-PGE2-Derivat,
wobei I-7 Dosen angewandt werden.
Alternativ können für den Abort die 17-substit.-o>-Trisnorprostaglandine
intra-amniotisch bei Dosen von 5 bis '10 mg,
1 bis 5 1HSLl pro Tag verabreicht werden, oder intravenös
bei Dosen von 5 bis* 500 ug/Min. für eine Dauer von etvia
5 0 9 811/110 7
2k Stunden infusiert werden.:
Alternativ können für den Abort die lT
prostaglandine durch extra-amniotische Infusion bei Dosen von 0,5 bis 50 ug/Min. für eine Dauer Von 1 bis 24
Stunden verabreicht werden. ■ · '
'5 0 98 1 1 /"1 107.
Die 17-,18-,19- und 20-Ar-subsfcituierten Prostaglandinanalogen
der vorliegenden Erfindung können auch als Wehenauslöser verwendet werden. Für diesen Zweck kann eine
Äthanol-Salzlösung eines 17-substituierten iO-Trisnor-PGP
oder -PGE„-derivats als eine intravenöse Infusion in einer
Menge von etwa 0^05 bis 50jug/Min. während einer Zeit von
etwa .1 bis 10 Stunden oder oral In Form von Kapseln, Tabletten, Lösungen oder Suspensionen in Dosen von O,OO5
bis 5 mg eingesetzt werden, wobei 1 bis 7 Dosen verwendet werden. ...
Um eine Broncftialerweiterung zu erzielen, besteht eine
geeignete Dosierungsform in einer wässrigen äthanolischen
Lösung von l6-Ar-substituiertem Tetranor-PGE. oder -PGE2,
das al« Aerosol unter Verwendung fluorierter Kohlenwasserstoffe
als Treibmittel in einer Menge von etwa 3 bis 500 jag/
Dosis mit bis zu l6 Dosen pro Tag eingesetzt wird. Um die 'Nasenoffenhaltung zu verbessern, besteht eine geeignete
Dosierungsform in einer wässrigen Lösung von l6-Arsubstltuiertem Tetranor-PGE,. oder -PGE„a das in Form von
Nasentropfen in einer Menge von 1 bis 100 yjg/Dosis je
nach Bedarf eingesetzt wird.
Die 16-Ar-substItuierten cJ-Tetranqrprostaglandine der
E^-Serie, der 13,l1»~Dihydro-E2- und -A2~Serien sind
brauchbare geschwürhemmende Mittel. Für die Behandlung von Magengeschwüren werden diese Mittel zweckmäßig oral
in Form von wässrigen Suspensionen, Lösungen oder vorzugsweise in Form von Kapseln oder Tabletten mit Dosen von
0,001 bis 0,10 mg/kg pro Dosis mit bis zu 12 Dosen pro Tag- verabreicht.
Das vorstehende 15-substituierte. ccJ-Pentanorprostaglandin
509811/1107
der "!"-Serien kann auf die in.Schema. F erläuterte
synthetische Weise hergestellt werden. In der ersten
Stufe wird das Halbacetal U. mit dem ii-Carbohydroxy-nbutyl-triphenylphosphoniumbromid
umgesetzt,.wobei das Zwischenprodukt W entsteht.
,In der Stufe W—>X erfolgt eine Behandlung mit Diazomethan, anschließend eine Behandlung mit Essigsäureanhydrid
undPyridiri, dann eine: Reduktion mit Palladium
auf Kohle in einem Gemisch aus Äthanol und Essigsäure, ' und schließlich eine Oxidation mit Dimethylsulföxid,
Dicyclohexylcärbodiimid und Pyridinium-trifluoracetat.
In der Stufe X—>Y "erfolgt eine Behandlung.mit dem
Natrium- oder Lithiumsalz eines geeigneten Phosphonats (2) und eine Reinigung durch Säulenchromatographie.
In der Stufe Y-—>Z erfolgt eine Reduktion mit Zinkborhydrid oder Lithiumtriäthylborhydrid, eine Hydrolyse
und eine Trennung der C ,--Epimeren durch Säulen Chromatographie.
. .
In der Stufe Z-^Zl erfolgt eine Behandlung iitit Dihydropyran
mit einem sauren Katalysator und anschließend eine milde Hydrolyse mit einer wässrigen Base.
In der Stufe Zl-»PGF^., PGE1 und PGA1 als 15-substituierte
iu-Pentanorprostaglandine viird das gleiche Verfahren
durchgeführt, das bereits vorstehend für die
,-und PGA -Serien beschrieben wurde,"
509&11/TT07
O
O=O
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509811/1107
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509811/1107
Alle vorliegend aufgeführten Verbindungen sind auch in Form ihrer C1-EStCr brauchbar. Beispiele für
bevorzugte Ester sind solche, in denen die Veresterungsgruppe eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
eine CyeIoalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine
Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-'
oder ß-Naphthy!gruppe oder eine monosubstituierte Phenyl-
oder ß-Naphthylgruppe / d'ie als Substituenten ein Halogenatoma
eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxy gruppe oder eine Phenylgruppe enthält. Besonders bevorzugt sind
die p-Biphenylester. Diese besonderen Ester sind wertvoll,
da sie s.ehr leicht kristallisierbar sind und man sie auf diese Weise in sehr reiner Form und ausgezeichneter·
Ausbeute gewinnen icann, während Prostaglandine im allgemeinen
gev/öhnlich sehr schwer zu kristallisieren sind. Die neuen p-Biphenylester weisen die Wirksamkeiten der*
entsprechenden neuen Stammverbindungen auf und besitzen
darüberhinäus den Vorteil einer abgeflachton Wirksamkeits- >
kurve über der Zeit, die häufig von Vorteil ist. Sie haben außardem verminderte Wirksamkeiten auf die gastrointestinale
glatte Muskulatur, wie durch die Verminderung von Nebenwirkungen, wie Diarrhöe, gezeigt wird. Die neuen
Verbindungen in Form der p-Phenylphenolester werden nach Verfahren hergestellt, die bereits in den vorstehenden.
Reaktionssehernen für entsprechende Zwischenprodukte mit
geeigneten Substituenten beschrieben wurden. So können beispielsweise die Verbindungen 9 und 10 mit p-Phenylpheno]
in Gegenwart von Dicyolohexylcarbodiimid verestert v/erden,
um die p-Phenylphenolester von Vorstufen für 15-&-?entanorprostaglandin-p-phenylphenolester
zu erhalten. Diese könner über die Stufen 9-12, 1O-11 und 11-12 in die vorstehend
genannten neuen p-Phenylphenolester umgewandelt werden.
5 0 9 811/110 7
Vie it erh in können die Verbindungen 11 a 12 und 15 auch
mit p-Phenylphenol und Dicyclöhexylcarbodiimid verestert
xierden, um die gewünschten Ester zu erhalten. Der p-Biphenylester-Teil
kann aber auch in einer früheren Stufe eingeführt werden, in dem man in Stufe 3-9 ein
Tri-p-phenylphenol-orthoester-phosphoniumbroniid der . *
Formel .ZiCgH^^H^^CHgCtfgCCGHX^Br® ,.in der R p-Phenylphenol
bedeutet, verwendet, um den entsprechenden Orthoester von 9 zu erhalten,' der über die Stufen 9-15
in die gewünschten p-Phenylphenolester umgewandelt werden
kann.
Die 15-substituierten W-Pentanorprostaglandine der
Α-Serien sowie die 16-Ar-substitüierten OJ-Tetranorprostaglandine
der E..-, E^,-, Eq-" und der l^il^-DehydrO-Ep- und
-Ap-Serien. sind brauchbare blutdrucksenkende Mittel (wie die i5~Ar-3ubstituierten cO-PentanÖrpros-tagländine der
Ε-Serien). Für die Behandlung von zu hohen Blutdruck
können diese Drogen zweckmäßig als intravenöse Injektion in Dosen von etv/a 0,5 bis lOjUg/kg oder vorzugsv;eise in
Form von Kapseln oder Tabletten mit Dosen von 0,005 bis
0,5 mg/kg/Tag verabreicht x^erden. .
Um irgendeine der vorstehenden Dosierungsformen oder irgendeine der zahlreichen anderen möglichen Formen herzustellen,
können viele reaktionsinerte Verdünnungsmittel, Excipienten
oder Trägersubstanzen eingesetzt werden.-'."Zu derartigen
Substanzen gehören zvB. V/asser, Äthanol, Gelatine, Lactose, Stärke, Kagnesiumstearat, Talkum, pflanzliche
öle, Benzylalkohol, Gummiharze, Polyalkylenglokole, Vaseline
Cholesterin und andere bekannte Trägersubstanzen für Medikamente. Gevmnschtenfalls können diese pharmazeutischen
Zubereitungen Hilfsmittel, wie Konservierungsmittel,
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Netzmittel, Stabilisatoren oder andere therapeutische
Mittel, wie Antibiotika, enthalten.
Die nachstehend angegebenen biologischen Daten wurden mit den folgenden Testverfahren erhalten:
Durch Histamin induzierte Bronchialverengung -Guinea-Schweine
Wirksamkeiten der .Bronchialerweiterung wurden in bei
Bewußtsein befindlichen weiblichen Reed-Willet-Guinea-Schweinen
(200 - 250 g) , die über Macht keine Nahrung erhalten
hatten, nach dem Verfahren von Van Arman, Miller und O'Malley (SC-10,049: "A catacholamine bronchodilator
and hyperglycemic agent", J. Pharmacol. Exp. Ther. ,
Bd. 133 (I96I), S. 90-97) ermittelt. In einem vorher ausgewählten
Intervall (Vorerregungs-Intervail) nach der oralen oder Aerosol-Verabreichung von V/asser oder der
Testdroge in V/asser wurde jedes Tier mit Histamin-Aerosol
wie folgt erregt: Eine 0,4 %-ige v/äs sr ige Lösung von
Histamin wurde in ein Vernebelungsgerät (Vaponephrine
Standard Nebulizer der Vaponephrine Company, Edison, Hew
Jersey) eingeführt und eine Minute lang unter einem Luftdruck von 0,42 kg/cm in einen geschlossenen, 2O,32 x 20,32
x 30,48 cm großen, durchsichtigen Kunststoffbehälter gesprüht.
Sofort danach wurde das Guinea-Schwein in den Behälter gebracht. Der Atmungszustand (eine Reflexion der
Bronchialverengung) des Guinea-Schv/eines nach einer Minute in dem Behälter wurde wie folgt festgelegt: 0 = normale
Atmung, 1 = etwas verstärkte Atmung, 2 = mühsame Atmung, 3 = sehr mühsame Atmung, und Ataxie, 4 = Bewußtlosigkeit.
Die Daten für eine Kontrollgruppe und eine Testgruppe (8 Tiere pro Gruppe) wurden summiert und verglichen, und
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die Differenz wurde als prozentualer Schutz ausgedrückt..
Blutdruck" - Hund ·
Bastardhunde wurden mit 30 mg/kg/i.v. an Natrium-pentobarbitol
betäubt. Dann wurde der Blutdruck der Oberschenkel· Schlagader mit einem Quecksilbermanometer gemessen und auf
Papier (smoked paper) aufgezeichnet, und die Pulszahl
wurde aus Elektrokardiogrammen bestimmt, die nit subkutanen
Elektroden aufgezeichnet wurden. Die Drogen wurden durch eine Kanüle in eine Oberschenkelvene verabreicht.
Alle Messungen wurden in einem 2 ml Gewebebad unter Verwendung
eines Phipps-Bird Linear Motion Transducer ; Modell ST-2 vorgenommen. Man ließ die Gewebe auf ein
stabiles Maximum reagieren, wusch sie an diesem Punkt und
ließ sie wieder auf die Grundlinien-Bedingung kommen. Alle Bestimmungen stellen einen Durchschnittswert von
mindestens 3 einzelnen Geweben bei jeder angegebenen Dosis dar. Die Daten für Analoga wurden mit der Dosis-Reaktion
verglichen, die für ein natürliches Prostaglandin in einem gegebenen Gewebe erhalten wurde. Für Zwecke von
Wirksamkeitsvergleichen wurde eine Standard-Dosis von
natürlichem Prostaglandin ausgewählt, und alle Reaktionen wurden als Prozentsatz ihrer Reaktion berechnet. Weitere
Daten wurden als minimale wirksame Dosis (MED) und als übereinstimmendwirksame Dosis (GED) aufgezeichnet, um
für jedes Gewebe die Nachweishöhen der Verbindung festzuhalten. Eine Standard-ScLuivalentdosis (SED) wurde be-,
stimmt. Dieser Wert wurde als die Menge der Verbindung
(ng/ml) definiert, die eine Reaktion ergab, die der Reaktion
des Gewebes auf eine gegebene Dosis des Standard—
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Prostaglandins entsprach, Ileum — Guinea-Schwein
Aus 200 - 300 g männlichen Guinea-Schweinen, die durch -
Hals-Dislokafcion getötet worden waren,wurde das Ileum
seziert : Das Gewebe wurde in 2 ml Tyrode-Lösung (Haie,
BIoI. Lab Data, S. 92, 1958) bei 37°C suspendiert. 3O ng/
ml PGE und/oder 30 ng/ml PGF0-- wurden verwendet, um die
c. eis*
Gewebewirksamkeit nachzuweisen. Uterus — Guinea-Schwein
(Clegg, Hopkinson und Pickles, J. Physiol, 167:1,
Hullipare treibliehe Tiere (300 - 400 g), die nicht
brünstig waren, wurden durch Hals-Dislokation ge tötet. Die sezierten Uteri wurden in 2 ml einer modifizierten
Krebs-Lösung bei 37°C inkubiert. Die Uterus-Wirksamkeit wurde unter Verwendung von 1,0 ng/ml PGEp und/
oder 10 ng/ml PGPp-. nachgewiesen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele er läutert, worin alle Temperaturen in 0C ausgedrückt,
alle Schmelz- und Siedepunkte unkorrigiert und alle bio logischen Testdaten als % Wirksamkeit von PGE2 ausge
drückt sind oder in gleicher Höhe (d.h. PGE2 = 100) ver
abreicht werden, wenn nichts anderes angegeben ist.
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Beispiel 1 . V -. ' ■
Dimethyl-2-oxo-3-pheny%Lpropylphosphonat (2a) - -
Eine Lösung von 6,2 g (50 mMol) Dimethy1-methylphosphonat
(Aldrich) in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde in V
einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf -780C gekühlt»
Die gerührte Phosphonatlösung vrurde im Verlauf von 18 Minuten
tropfenwelse bei einer solchen Geschwindigkeit j
daß die Reaktionstemperatur -650C nie überstieg, mit 21 ml
2,37 m n-Butyllithium in Hexanlösung (Alfa Inorganics Inc.)
versetzt. Nachdem das Gemisch weitere 5 Minuten lang . .
bei -780C gerührt worden war, wurden im Verlauf von 20
Hinuten tropfenweise 7,5 g (50,0 raMol) Methyl-phenyladet at ;
bei einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur
unter-halb .von -700C gehalten wurde.
Nach 3,5 Stunden bei -780C wurde das Reaktionsgemisch auf
Umgebungstenfperatur erwärmt, mit 6 ml Essigsäure neutralisiert und durch Rotationsverdampfung (VJasserdampf) zu
einem weißen Gel eingedampft. Das gelatinöse Material ' wurde in 75 ml Wasser aufgenommen, die wässrige Phase wurde f
3 mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert und die vereinig—}'
ten organischen Extrakte vmrden mit 50 cm Wasser gewaschen, über'MgSO1, getrocknet und zu einem rohen Rückstand
konzentriert (VJasserdampf) und destilliert, wobei bei einem Siedepunkt von 13** - 135°C und einem Druck
<0^1 rom. 3,5 g der Titelverbindung (2a) erhalten wurden,
was einer Ausbeute von 29 % entsprach.
Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte ein -Düblet t zentriert
bei 3,72 s (J = 11,5. cps, 6H) für (CH O)-P-, ein Dublett
Il ^ zentriert bei 3,11IS (J =23 cps, 2H) für -C-CH0-P-, ein
0 d
r -
Il *
Singlett bei 3,88S(2H) für -CH2-C- und ein breites
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Singlett bei 7,22 «f (5H) für CgHr- .
Auf die vorstehend beschriebene V/eise können Dimethyl-2-0x0-3-(p-chlorphenyl)-propylphosphonat,
Dimethyl-2-0x0-3-(m-phenylphenyl)-propylphosphonat und Diirtethyl-2—
0x0-3-(o-trifluormethylphenyl)-propylphosphonat aus den . in geeigneter Weise substituierten Methyl-phenylacetaten
hergestellt werden. Diese Produkte sind" geeignet für die Umwandlung in die entsprechenden l6-substituierten U)-Tetranorprostaglandine
nach der nachstehend beschriebenen Reaktionsfolge. ■
2-Z*3qC-p-Pheny lbenzoyloxy-5QC-hydroxy-2J5-( 3-0x0-^t-pheny 1-tr ans-1-but en-1-y I)-eye lopent-lcc-y !/-essigsäure-«ylacton (3a)
Methode A:
3>^ ε Dimethyl-2-oxo-3~phenylpropylphosphonat (2a)
(I11,2 mMol) in 200 ml wasserfreiem Äther wurden bei Raumtemperatur
in einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit 5,0 ml (12,5 mMol) 2,5 m n-Buty!lithium In n-Hexan
(Alfa Inorganics Inc.) behandelt. Nachdem das Gemisch 5 Minuten lang gerührt worden war, wurden weitere *t00 ml
wasserfreier Kther und anschließend 3,85 g (H mP-lol)
2-/30C~p-Phenylbenzoyloxy-50C-hydroxy-2ß-formylcyclopentan-10C.-yl7-essigsäure-</-lacton
in einer Portion und 50 ml wasserfreier Rther zugesetzt. Nach 35 Hinuten wurde das
Reaktionsgemisch mit 5 ml Eisessig versetzt, l\ χ mit 100 ml
gesättigter Natrlumbicarbonatlösung, 2 χ mit. 100 ml Wasser
und 1 χ mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO getrocknet und eingedampft, wobei nach Säulen-
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Chromatographie über Sililcagel (Baker, Teilchengröße
0,074 - 0,248 mm.(60-200mesh) ) 2,908 g der Titelverbindung
(3a) in Formeines Schaumes mit einem Schmelzpunkt
von 107 - 108° C (Äther) erhalten wurden, was einer
Ausbeute von 57 % entspricht. . ■
Methode B: ' '
2,9 g (12 m Mol) Dimethyl-^-oxo^-phenylpropylphosphönat
(2a) in 20 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan wurden bei Raumtemperatur in einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit
4,7 ml (11 mMol) 2,31I m n-Butyllithium in n-Hexan
(Alfa Inorganics Inc.) behandelt. Nachdem das Gemisch
40 Minuten lang· gerührt worden war, vmrden 3,5 g ClO mMol),
2-/3c*-p-Phenylbenzoyloxy-5<X--hydroxy-2ß-formylcycloperitanlci-ylZ-essigsaure-^-lacton
in einer Portion und anschliessend
15 ml wasserfreies 1,2-Dimethoxyäthan zugesetzt. . Nach
30 Minuten wurde das ReaktionGgeniisch mit 1 ml Eisessig versetzt, filtriert, 2 χ mit 20 ml gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und Ix mit 20.ml gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO1, getrocknet und ein- ■
gedampft, wobei nach Säulenchromatographie über Silikagel .
(Baker, Teilchengröße 0,074 - 0,248 mm) 2 g der Titelverbindung
(3a) in Form eines Schaumes erhalten viurden, v/as
ein^r Ausbeute von 43 % entsprach.
Das IR-Spektrum (CHCl,) des Produktes (3a) zeigte
— 1 — 1
Absorptionsbanden bei 1775 cm (stark), 1715 cm . (stark),
— 1 ' —1
1675 cm (mäßig) und I63O cm' (mäßig), die den Carbonylgruppen
zuzuschreiben vjaren, und bei 973 cm für die
trans-Doppelbindung. Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte ein
Multiplett bei 7,23 - 8,l8'$ (9H) für die p-Biphenylgruppe,
ein Dublett von Dubletts zentriert bei 6,75£ (IH, J =
16 cps) und ein Düblett zentriert bei 6,27/3 (IH, J = l6 cps)
für die olefinischen Protonen, ein breites Singlett bei
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732Ο (5H) für CgH-CiT2-C-, ein Singlett bei 3,8*ί& (2H)
für C6H5-CH2-C,. und Multipletts bei '!,9O - 5,50 £ (2H)
und 2,21 - 3,07 ζ (6h) für die übrigen Protonen.
2-Z5aC~P~Phgnylbenzoyloxy-5oC-iiydroxy-2ß-(3oC~hydr>oxy-4-phenyl-trans-l-buten-l-yl)-cyGlopent-la-yl7-essiKsäure-
»^-lacton (fra) und 2-Z3c<-p-Phenylbenzoyloxy-5aC-hydro:<y-2ß-(3ß~hydroxy-4-phenyl-trans-l-buten-l-yl)-cyclopentlci-yl7-essigsäure-^-lacton (5a)
Eine Lösung von 29Ο8 mg (6,2 miVIol) 2-/3cC-p-Phenylbenzoyloxy-5oC-hydroxy-2ß-(3-oxo-1J-phenyl-trans-l-buten-l-yl)-cyclopent-lcc-yy-essigsäure-<y-lacton
(3a) in 30 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan in einer trockenen Stickstoffatmosphäre
vmrde bei Umgebungstemperatur tropfenv/eise
mit 2,0 ml einer 1,0 m Lösung v.on Zinkborhydrid in 1,2-Dimethoxyäthan
versetzt. Nachdem das Gemisch 2 Stunden lang bei 00C gerührt worden war, vmrde es tropfenweise
mit einer gesättigten Matriumbit artratlösung versetzt,
bis die Wasserst off entwicklung beendet war. Das Reaktionsgemisch -rfurde v/eitere 5 Minuten lang gerührt und dann mit
250 ml trockenem Methylenchlorid versetzt. Nach Trocknen über MgSOn und Konzentrieren (Wasserdampf) vmrde der
erhaltene halbfeste Stoff durch Säulenchromatographie über Silikagel (Baker "Analyzed", Teilchengröße 0,07^ 0,248
iKsi) unter Verwendung von Kther als Eluierungsmittel
gereinigt. Nach Eluierung von weniger polaren Verunreinigungen wurde eine Fraktion von 658 mg der Titelverbindung
, eine Fraktion von 480 mg eines Gemisches aus (1Ia)
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und (5a) und schließlich eine Fraktion von 671 ng der
Titelverbindung (5a) erhalten. ■ :
Das IR-Spektrum (CHClx) von (1Ia) und (5a) hatte starke
Carbonylabsorptxonen bei 1770 und 1725 cm und eine
Absorption bei 970 cm" für die trans-Doppelbindung.
Das NMR-Spektrum (CDCl,) von (1Ja) und (5a). stimmte üb er ein
rait der angegebenen Struktur. - '■
Beispiel 4 . ' ■
2-/3CC, 5oC-Dihydroxy-2ß- (30C-hydroxy-1i-pheny l-trans-lbuten-l-yl)-c.yclopent-lsC~yl/-essigsäure-^-laeton (6a)
Ein heterogenes Gemisch aus 658 mg (1,35 mtlol) 2-Phenylbenzoyloxy-53C~hydroxy-2ß-(33ii-hydroxy-M-phenyl-transl-buten-l-yl)-cyclopent-lCC~y
117-essigsäure-Y-lacton (1Sa) ,
7,1 ml absolutem Methanol und 188 ng fein pulverisiertem,
wasserfreiem Kaliumcarbonat vrurds i Stunde lang bei Raumtemperatur
gerührt ,.und dann auf 00C gekühlt. Die gekühlte
Lösung vmrde mit 2,8 ml (2,8 mMol) .einer 1,0 η i/iässrigen
Chlorwasserstoffsäure versetzt. Nachdem das Gemisch weitere 10 Minuten lang bei O0C. gerührt worden war, wurden
5 ml Wasser zugesetzt, wobei sich Methyl-p-phenylbenzoat
bildete, das durch Filtration gesammelt wurde. Das FiI-trat wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt, *l χ mit
10 ml Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 10 ml gesättigter Natriumbicarbonat-.lösung
gewaschen, über MgSO^ getrocknet und konzentriert, wobei.381 mg der Titelverbindung (6a) in Form eines viskosen Öles erhalten wurden.
Das IR-Spektrum (CHClx) zeigte eine starke Absorption bei
50981 1/1 107
- 6k -
I77O cm"1 für dar, Lacton-Carbonyl und eine mäßige Absorption
bei 965 cm"1 für die trans-Doppelbindung.
2-Z5oC,5cC-Dihydroxy~2ß-(3ß-hydroxy- ^-phenyl- trans-1-buten-X-yl)-cyclopent-lo(-yl7~essi^5äure-^>-lacton (6 Ta)
Ein heterogenes Gemisch von 761 mg (1,57 mMol) 2-Phenylbenzoy
loxy-SoC-hydroxy-Zß- ( 3ß-hydroxy-4-pheny1-transl-buten-l-yl)-cyclopent-lcC-yl7-e5sigsäure-//-lacton
(5a) ,-7,1 ml absolutem Methanol und 216 mg fein pulverisiertem,
wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur
gerührt'und dann auf 00C abgekühlt. Die gekühlte Lösung viurde mit 3,2 ml (3,2 mMol) einer 1,0 η
wässrigen Chlorwasserstoffsäure versetzt. Nachdem das Gemisch
v?e it ere 10 Minuten lang bei 0°C gerührt worden i-rar, wurde es mit 5 ml Wasser versetzt, wobei sich Me thy1-p-phenylbenzoat
bildete, das durch Filtration gesammelt wurde. Das Filtrat wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt
und Ί χ mit 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit IO ml gesättigter
Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über HgSOj.
getrocknet und konzentriert, wobei 382 mg der TitelverbinduTp-(6*a)
in Form eines viskosen Öles erhalten -wurden, was einer Ausbeute von 85 % entsprach.
Das IR-Spektrum (CHCl-j.) zeigte eine starke Absorption
bei 1770 cm für das Lacton-Carbonyl und eine mäßige
Absorption bei 965 cm für die träns-Doppelbindung.
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2-Z5oC-Hydroxy-3GC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,ß-(3^- v /t et rahydropy ran-2-yloxy7-^-phenyl-tr ans'-l-butenl-yl)-cyclopent-lcC-yl7-essip;säure-cy-lacton (7a)
' -
Eine Lösung von 38 mg (1,33 mMol) 2-/3cC>5ot-Dihydroxy- - 2ß-(3ct-hydroxy-4-phenyl-trans-l-buten-yl)-cyclopent-lGC-'
yl/-essig;säure-£y>-laeton (6ä) in 5 nil wasserfreiem Methylenchlorid
und 0,.Jl ml 2,3-Dihydropyran würde bei Ö°C in
einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit 5 mg p-Toluol- . \
sulfonsäure-manohydrat versetzt. Nachdem das Gemisch .
15 Minuten lang gerührt worden war, wurde es mit 100 ml
Äther vereinigt. Dxe iitherlösung viurde 1 x- mit 15 ml
gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann 1 χ mit 15 ml
gesättigter Kochsalzlösung gex'/aschen, über MgSOj, getrocknet
und konzentriert, wobei 615 rag der rohen Titelverbindung (7a) erhalten wurden, was einer Ausbeute von >100 %
entsprach. ■
Das Produkt (7a) dieses Beispiels kann nach den Arbeitsweisen der Beispiele 16,. 18 und 20 - 24 in die 13,lJ}-Dihydrol6-phenyl-6>-tetranorprostaglandine
der A-, E- oder P-Serien umgewandelt werden. . .
Beispiel 7 . ''..'■'_
2- /3sC-Hydroxy-3^- (tet rahydropyran-2-y loxy )-2ß- ( 3ß-jtetra-■
hy dropyra.n-2-yloxy7r-f[-phenyl-tr ans-1-buten-l-y I)-cyclopenta 39C"-y !/-essigsäure-^-lacton (7 'a)
Eine Lösung von 382 mg (0,7i mMol) 2-/3^,5oC-Dihydroxy-2ß
(3ß-hydroxy-il-phenyl-trans-l-buten-yl)-eyclopent-loC-yl7-essigsäure-cy-iacton
(6'a) in 5 ml wasserfreiein Methylen-'
50981 1/1 107 .
■
Chlorid und 0,4 ml 2,3-Dihydropyran wurde bei 0 C in
einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit 5 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat
versetzt. Nachdem das Gemisch 15 Minuten lang gerührt worden war', wurde es mit 1OO ml
Äther vereinigt.· Die Ätherlösung wurde 1 χ mit 15 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann 1 χ mit 15 ml
gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSOj. getrocknet und konzentriert, wobei. 621 mg der rohen Titelverbindung
(7*a) erhalten wurden, was einer Ausbeute von > 1OQ % entsprach-
Das NMR-Spektrum (CDCl^) von (7a) und (7'a) zeigte ein
Multiplett bei 5,30 - 5,62 £ (2H) für die olefinischen Protonen, ein Singlett bei 7,2 S (5H) für die Phenyl-Protönen
und Multipletts bei 4,36 - 5,18 £(4H), 3,22 und 1,18 - 2,92^ (16H) für die übrigen Protonen-
Das IR-Spektrum (CHCl1.) zeigte eine mäPjige Absorption
-1
bei 970 cm für die trans-Doppelbindung.
bei 970 cm für die trans-Doppelbindung.
2-/5Ci-Hy droxy-3-tC-( tetrahy dropyran-2-y loyy)-2J5-(3oC-^tetrahydropyran-2-y lox.vJ-^-phenyl-tr ans-1-b uten-l-yl)-cy clopent-lfr-yl7~acetaldehyd-£f-halbaeetal (8a)
Eine Lösung von 605 mg (1,33 mMol) 2-/5at-Hydroxy-3cC-(tetra
hydropyran-2-yloxy )-2ß- (3c(.-/tetrahydropyran-2-yloxyJ7-4-phenyl-trans-1-b
uten- 1-yl) -eye lopent-l<C-yl?-essigsäure-
«^-lacton (7a) in 8 ml trockenem Toluol wurde in einer
trockenen Stickstoffatmosphäre auf -780C gekühlt. Diese
gekühlte Lösung.wurde im Verlauf von 15 Minuten tropfenweise bei einer solchen Geschwindigkeit, daß die interne
Temperatur nie über -650C anstieg, mit 3,0 ml einer 2O %—
igen Lösung von Diisobutylaluiainiumhydridjin η-Hexan (Alfa
Inorganics Inc.) versetzt. Nachdem das Genisch v/eitere 45 Minuten lanc bei -780C Eeriihrt worden i-?ar,' wurde wasser
ö 0 9 811/1T07
freies Methanol zugesetzt, bis die Gasentxtficklung aufhörte,
und das .Reaktionsgemisch wurde;, auf Räumtemperatur
erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äther versetzt,
*1 χ mit 20 ml einer 50 5£-igen Natrium-kalium-tartratlösung
gev/as chen, über Na2SO2. getrocknet und konzentriert,
wobei 615 nig der Titelverbindung (8a) erhalten wurden, ·.
was einer 100 £-igen Ausbeute entsprach.
Beispiel 9 ' - .· . ' .. ·
2-i5cC-H.ydroxy-5oC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(5ß-^teträhydropyran-^-yloxy^-^-phenyl-trans-l-buten-l-ylj-cyclopent-l<C-yl7~acetaldehyd-q>-halbacetal (8'a)
Eine Lösung von 621 mg (1,31I mMol) 2-/5aC-Hydroxy-3oC-(tetrahydropyran-2-yloxy^)-2ß-(3ß-/tetrahydropyran-2-yloxyy-A-phenyl-trans-l-buten-l-yiy-cyclopent-lcC-yl/-essigsäure-Y-lacton
(7'a) in 8 ml trockenem Toluol wurde in einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf -780C gekühlt.
Diese gekühlte Lösung wurde im Verlauf von 15 Minuten
tropfenweise bei einer solchen Geschwindigkeit, daß die interne Temperatur nie über -65°C anstieg, mit 3,0 ml
einer 20 #-igen Lösung von Diisobütylaluminiumhydrid in
η-Hexan (Alfa Inorganics) versetzt. Nachdem das Gemisch
weitere 45 Minuten lang bei -780C gerührt vxorden war,
wurde es mit wassserfreiem Methanol versetzt, bis die .
Gasentiiicklung aufhörte, und dann auf Raumtemperatur erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äther ver- j
setzt, 1I χ mit 20 ml einer 50 £-igen Katrium-kalium-tartrat
lösung gev/aschen, über Na2 SQ:^ getrocknet und konzentriert,
wobei 621 mg der Titelverbindung (Qra) erhalten
wurden, was einer 100 #-igen .Ausbeute entsprach.
509811/1107
phenyl-cis-5-trans-15-C'J-tetranor-prostadiensäure (9a)
Eine Lösung von I76O mg (4,0 mKol) (4-Carbohydroxy-n-.
butyl)~triphenylphosphoniumbromid in 5j0>ml trockenem
Dimethylsulfoxid in einer trockenen Stickstoffatmosphäre
wurde mit 3>2 ml (7s0 mKol) einer 2,2 π Lösung von
Natrium-niethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid versetzt.
Diese rote Ylid-Lösung wurde tropfenweise im Verlauf von
20 Minuten mit einer Lösung von 615 mg (1,34 rnf^ol)
2-/5öC-Hydroxy-3cC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3C(.-/tetrahydropyran-2-yloxy?-4-pheny
1-t rans- 1-b uten- 1-y 1)- cy clopent-lcK.-yl/-acetaldehyd-fy'-halbacetal
(8a) in 5,0 ml trokkenem Dimethylsulfoxid versetzt. Nachdem das Gemisch
v/eitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es auf Eiswasser gegossen. Die wässrige basische·
Lösung wurde 2 χ mit 20 ml Äthylacetat gewaschen und mit 10 jS-iger wässriger Chlorwasserstoffsäure auf einen
pH-Wert von etwa 3 angesäuert. Die angesäuerte Lösung wurde 3 x mit 20 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten
organischen Extrakte wurden 1 χ mit 10 ml V/asser gewaschen, über MgSO1, getrocknet und zu einem festen Rückstand
eingedampft. Dieser feste Rückstand wurde mit Äthylacetat zerrieben und filtriert. Das FiItrat-wurde
durch Säulen Chromatographie über Silikagel (Baker "Analyzed Teilchengröße 0,074 - 0,248 mm) unter Verwendung von
Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Mach Entfernung von Verunreinigungen mit hohem R -Wert wurden 150 mg der
Titelverbindung (9a) gesammelt.
5 0 9 811/110 7
- 69 - · ■■· ;
Beispiel 11
9oC*-Hy droxy- lice
1
15 ß-bIs- (tetrahydropyran-2-yloxy ) -16-phenyl-cis-5~trans-13-faJ-tetranor-prostadiensäura·(9'a)'
Eine Lösung von ΐγ6θ mg ('4,0 mMol) (4-CarbohydrOxy-n- "
butyl)-triphenyl'phosphoniurabroraid in 5>0 ml trockenen
Dimethylsulfoxid in einer trockenen StickstofTatmosphäre
wurde mit 3,2 ml (7,0 mMol) einer 2,2 m Lösung von Natrium-methylsuirinylmethid in Dimethylsulfoxid versetzt.
Diese rote Ylid-Lösung wurde im Verlauf von 20 Minuten
tropfenweise mit einer Lösung von 621 mg (1,3U mMol)
2-/5X-Hy droxy-3^- (te t rahydropyran-2-yloxy )-2ß-( 3ß-/t etrahydropyran-2-yloxy7-U-phenyl-tr.ans-l-buten-l-yr)-cyclopent-lc^-ylV-acetaldehyd-Y-halbacetal
(8*a) in 5,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid versetzt. Nachdem das Reäktionsgemisch
v;eitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt
worden ivar,. wurde es auf Eiswasser gegossen. Die vrässrige
basische Lösung wurde 2 χ mit 20 ml Äthylacetat gewa'sehen
und mit 10 #-iger v/ässriger Ch lorvrass erst off saure auf
einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert. Die angesäuerte Lösung vjurde 3 x niit 20 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten
organischen Extrakte wurden 1 -x mit 10 ml Wasser gevraschen, über MgSO^ getrocknet und zu einem festen
Rückstand eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit Äthylacetat zerrieben und filtriert. Das Filtrat, wurde durch
Säulenchromatographie über Silikagel (Baker "Analyzed",
Teilchengröße 0,074 - 0,248 mm) unter Verwendung von
Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Entfernung von Verunreinigungen mit hohem R--Wert wurden 300 mg
der Titelverbindung (9'a) gesammelt.
5098 11/1107
9 — 0xo-110C>15d-bis-(betrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenyl·-
-cis-5~trans—15~k?~tetranor-prosfca.dien5äure (IQa)
Eine unter Stickstoff auf -10°C gekühlte Lösung von .
2300 mg (4,24 mMol) goC
pyran-2-yloxy)-16-phenyl-cis-5-trans-13-i^-tetranorprostadiensäure (9a) in 50 ml Aceton ("reagent grade") wurde tropfenweise mit 11,3 ml (29,6 ml-Tol) Jones' Reagens versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 20 Minuten lang bei -10 C gehalten worden v?ar, wurde es mit 10 ml 2-Propanol versetzt und weitere 5 Minuten lang gerührt, wonach es mit 300 ml Äthylacetat vereinigt, 3 x mit 50'ml Wasser gewaschen, über MgSO1, getrocknet und konzentriert wurde, wobei 1983 mg der Titelverbindung (10a) erhalten wurden.
pyran-2-yloxy)-16-phenyl-cis-5-trans-13-i^-tetranorprostadiensäure (9a) in 50 ml Aceton ("reagent grade") wurde tropfenweise mit 11,3 ml (29,6 ml-Tol) Jones' Reagens versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 20 Minuten lang bei -10 C gehalten worden v?ar, wurde es mit 10 ml 2-Propanol versetzt und weitere 5 Minuten lang gerührt, wonach es mit 300 ml Äthylacetat vereinigt, 3 x mit 50'ml Wasser gewaschen, über MgSO1, getrocknet und konzentriert wurde, wobei 1983 mg der Titelverbindung (10a) erhalten wurden.
~ll°C, 15ß-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy )~l6-phenylcis-5~tran3-13~t^-tetranor-prostadiensäure (10 Ta)
Eine unter Stickstoff auf -100C gekühlte Lösung von
300 mg (0,551 mMol) 9Ot-Hy droxy-1 IOC, 15ß-bis-(tetrahydropyran
2^yIoXy )-l6-phenyl-cis-5-trans-13-A/-tetranor-prostadiensäure
(9'a) in 9j2 ml Aceton ("reagent grade") wurde
tropfenweise mit 0,262 ml (0,655 mMol) Jones* Reagens
versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 20 Minuten lang bei -100C gehalten worden war, wurde es mit 0,2β0 ml
2-Propanol versetzt und weitere 5 Minuten gerührt, wonach es .mit 75 ml Äthylacetat vereinigt, 3 x mit 10 ml V/asser
gewaschen, über MgSO^ getrocknet und konzentriert wurde,
509811/1107
wobei 220 mg der Titelverbindung (10*a) erhalten wurden
Beispiel 3A
9-Oxo-lla,15GC-dih.ydroxy-l6-phenyl-ci5-5-trans-13-^>-tetranor-prostadiensäure (lla)
. -
Eine Lösung von 1637 mg- (3,02 rnMol) g-(tetrahydropyran-2-yloxy
) -l6-phenyl- eis- 5-t r anstetranor-prostadiensäure
(10a) in 20 ml eines Gemisches aus .6.5 Teilen Eisessig und 35 Teilen Wasser wurde 2k Stunden
lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt und anschließend durch Rotationsverdämpfung konzentriert.
Das erhaltene rohe "Öl v/urde durch SäulenChromatographie
über Silikagel (Mallinekrodt GC-A, Teilchengröße 0,07*1 0,1^7
(100-200 mesh)) unter Verwendung von fithylacetat-Cyclohexan
als Eluierungsmitte1 gereinigt. Nach Eluierung
von weniger polaren VerunreinigunEen wurden 3^5 mg der
Titelverbindung (lla) als ölige Substanz gesammelt.
Biologische .Wirksamkeit: Guinea-Schwein - Uterus 3,
Guinea-Schwein - XIeum 1, Guinea-Schwein - Histamin-Aerosoltest
10O3 Hund ~ Blutdruck 3OO-AOO.
Beispiel 15 ■ '
9-Oxo-llcC,15ß-dihydroxy-l6-phenyl-cis-5-trans-1.3--fc>-tetranor-prostadiensäure (ll'a)
Eine Lösung von 220 mg (0,331^ mMol) S-^
(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenyl-cis-5-t.rans-13-£*>tetranor-prostadiensäure
(lO'a) in 3,0 ml eines Gemisches
aus 65 Teilen Eisessig und 35 Teilen Wasser wurde 5 St.un-
509811/1107
den lang unter Stickstoff bei 380C gerührt und anschliessend
durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das erhaltene
rohe Öl wurde durch SäulenChromatographie über Silikagel (Mallinckrodt CC-1I, Teilchengröße 0,07** - 0,1^7
mm) unter Vervrendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Eluierung von weniger polaren Verunreinigungen
wurden 8 mg der Titelverbindung (ll'a) in Form
einer halbfesten Masse gesammelt.
Beispiel l6 .'
, HOC, I SoC-Tr ihydroxy- lo-phe-nyl-cis-^-träns—
tetranor-prostadiensäure (12a)
Ein Gemisch von 0,7 g 9<jC~Hydroxy-llcC, 15cC-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenyl-cis-5-trans-13-iO-tetranor-prostadiensäure
(9a) und 5 ml eines Gemisches aus 65 Teilen Essigsäure und 35 Teilen Wasser wurde über
Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und dann unter vermindertem Druck zu einem viskosen öl konzentriert.
Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel (Mallinckrodt CC-*O unter Verwendung
von A'thylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Mach ij.luierung von weniger polaren Verunreinigungen
wurden 51 mg der gewünschten Titelverbindung (12a) in
Form eines viskosen, farblosen Öles erhalten.
Das -IR-Spektrum (CHCl ) des Produktes (12a) zeigte eine
— 1
starke Absorption bei I710 cm für die Carbonyl gruppe und eine mäßige Absorption bei 970 cm für die transDoppelbindung.
starke Absorption bei I710 cm für die Carbonyl gruppe und eine mäßige Absorption bei 970 cm für die transDoppelbindung.
Das vorstehend erhaltene Produkt (12a) kann nach der
509811/1107
Arbeitsweise von Beispiel 26-in lö-Phenyl-fJ-tetranor-*
prostaglandin ?10ς umgewandelt werden. Das Produkt (12a)
kann auch nach der'Arbeitsweise von Beispiel 25 in
16—Phenyl-«3-tetr"anor-prostaglandin 5"οοί umgewandelt werden.
2-£*3^-p-Phenylbenzoyloxy-5cC-hydroxy-2ß-(3o6-hydroxy-3fi-methy 1- fr-phenyl-trans-l-buten- 1-yl) - cyclopent-l^y 1_7",
essigsäure-t/-lacton (13a) und 2-Z*3oC-*p-Phenylbenzoyloxy-5oC-hy dr ο xy- 2 ß- ( 3 ß-hy dr oxy-3oC-me thy I- U-pheny1-trans -1-buten-l-yl)-cyclopent-lrC-yiy-es3i,gsäure-'f/-lacton
Eine Lösung von 2908 mg (6,2 mMol) 2-/>3C--p-Phenylbenzoy.loxy-5^~hydroxy-2ß-(3-oxo-U-phenyl-trans-i-buten-l-yl)-cyclopent-loC-yl7-essigsäure-ty-lacton
(3a) in 26 ral xsrasserfreieni
Äther und 20 ml Tetrahydrofuran (destilliert aus LAH) wurde in einer trockenen Stickstoffatmosphäre bei
-780C tropfenweise mit 6,8 ml einer 0,92 m Lösung von
Methyllithium in Äther (Alfa) versetzt* Nachdem das ·"
Reaktionsgemisch 15 Minuten lang bei -780C gerührt worden
war, wurde es tropfemieise mit Eisessig versetzt, bis
der pH-Wert etwa 7 betrug. Das Gemisch wurde anschließend mit Methylenchlorid verdünnt, und dann wurde die verdünnte organische Lösung 1 χ mit Wasser und 1 χ mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert,, wobei die epimaren
Alkohole erhalten wurden.
Das rohe Produkt wurde durch SäulenChromatographie über
108 g Silikagel (Baker "Analyzed", Teilchengröße 0,07U-0,248 mm) unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und
Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt, wobei die
509811/1107
- Ik -
Tite!verbindungen (13a) und (.l'ta) in reiner Form erhalten
wurden.
Dieses Material (l4a) kann nach den Verfahrensweisen
der Beispiele k - 16 und 18 - 26 in die 15ß-Methyl-l6-phenyl-tO-tetrarior-prostaglandine
der A-, E- und F-Serien umgewandelt werden.
Andere niedere Aüikylderivate der Art (I1Ia) können hergestellt werden, indem man ein entsprechendes Alkyllithiumderivat
anstelle von Methyllithium in der vorstehenden Arbeitsweise einsetzt. Diese Derivate lassen
sich nach den Arbeitsweisen der Beispiele 3 - 16 und 18 - 26 in die ^-Niederalkyl-lö-phenyl-itf-tetranorprostaglandine
der A-, E- und F-Serien umwandeln.
10' 11 -cis-S--^ ' -
tetranor-prostatriensäure (15a) ■
Eine Lösung von 50 mg 9-Oxo-lloC, 15oC-dihydroxy-l6-phenylcis-5~trans-13-W-tetranor-proGtadiensäure
(lla) in. 10 ml trockenem Methylenchlorid und 10 ml Ameisensäure wurde
5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde mit 50 ml Toluol verdünnt und eingedampft, wob^.ei die Titelverbindung (15a) erhalten wurde, die
durch Chromatographie gereinigt wurde.
In gleicher Weise können 15-substituierte ί'0-Pentanorprostaglandine
der A-, A- und 13, ΐΊ-Dihydro-A -Serien
aus den entsprechenden 15-substituierten ÄJ-Pentanorprostaglandinen
der E^-, EQ- und 13,lit-Dihydro-Serien
erhalten vrerden.
509811/1107
Die Verbindung (19a) kann nach der Verfahrensweise Von
Beispiel 3 hergestellt-" werden, wobei Zinkborhydrid durch Natriumbonydrid ersetzt-, wird.. Die Verbindung
(19a) kann dann nach der Arbeitsweise der Beispiele h
und 6 in die Verbindung (24a) umgewandelt werden, die ihrerseits nach den Arbeitsweisen der Beispiele 21 *- 24,
16 und 18 in die 13,14-Dihydro—iö-phenyl-W-tetranor- . .
prostaglandine der A-, E- oder F-Serien umgewandelt werden kann.
Beispiel· 20 ,
2-/5cC-Hydroxy-3oC-(tetrahydrop.yran-2-yloxy )-2ß-
hy dropy ran-2-y Ioxy7~^-pheny Ib ut- 1-y I)- cy clopent-loC-yl7
essipsäure-</-lacton
Eine gerührte heterogene Lösung von 1,555 E (3>4 iriMol).'
2-Z5oi-Hyäroxy-3ct-(tetrahydropyran-2-yloxy )-2ß-(35C-/tetrahy
dropy ran-2-yloxx7-'l-phenyl-tr ans-1-b uten-1-y 1 )-cy clopent-ia-yl7-essigsäure-'/-lacton
(7a) und 300 mg an 5 %~ igem Palladium auf Kohle in 35 ml absolutem Methanol
wurde 90 Minuten lang hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde
durch Filterhilfe filtriert und im Vakuum, konzentriert,
wobei 1,457 g der Titelverbindung (24a) erhalten wurden. ί
Das IR-Spektrum (CHCl-.) des Produktes (24a) zeigte eine
Absorption bei T77O cm für das Laeton-Carbonyl. ;
509 8 1 1/1.107
2-/*5:C.-Hydroxy-3!X-(tetrahydropyran-2-ylox.y)-2ß-(3^-Z.fcetrahydropyran-2-yloxy7-4-phenylbut-l-yl)-c.yclopeni;-loC-yl?-
acetaldehyd-gz-halb acetal (25a)
Eine Lösung -iron 1*157 ^g (3,2 mWol) 2-/5cC-hydroxy-3öC-(tetrahydropyran-2-yloxy
)-2ß-( 3öC-iftetrahydropyran-2-y 1οχχ7~
Jl-phenylbut-l-ylJ-cyclopent-lcC-ylJ-essigsaure-^-lacton
(24a) in 15 Pil trockenem Toluol wurde in einer trockenen
Stickstoffatmosphäre auf -780C gekühlt. Diese gekühlte
Lösung wurde im Verlauf von 3 Hinuten tropfenweise bei einer solchen Geschwindigkeit, daß die interne Temperatur
nie über -650C ^anstieg, mit 5*0 ml einer 2O %—igen
Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in η-Hexan (Alfa Inorganics) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch noch
v/eitere 30 Minuten lang bei -780C gerührt worden war,
wurde es mit wasserfreiem Methanol versetzt, bis die Gasentwicklung aufhörte, und sodann auf Raumtemperatur erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 15O ml Äther vereinigt, 1 χ mit 50 ml einer 50 £-igen Natrium-kaliumtartratlösung
gewaschen, über Na-SOj. getrocknet, konzentriert und chromatοgraphiert, wobei 1200. mg der Titelverbindung
(25a) erhalten wurden, was einer Ausbeute von 8l,5 % entsprach.
9GC-Hy droxy-llGC,15-X-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenyl-cis-5-fo^-tetranor-prostensäure 1 (22a)
Eine Lösung von 5150 mg (11,6 mMol). (^-Carbohydroxy-nbutyl)-triphenylphosphoniumbroinid
in 10,1 ml trockenem Dimethylsulfoxid in einer trockenen Stickstoffatmosphäre
509811/1 107
vmrde mit 10,8 ml (21,1 mMol) einer 1,96 m Lösung von
Matrium-methylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid versetzt. Diese rote Ylid-Lösung wurde im Verlauf von
20 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 1200 mg
(2,6 mMol) 2-/*5oC-Hydroxy-35t.-r(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3GC-/tetrahydropyran-2'-yloxy7-i»-phenylbut-l-yl)-.
, cyclopent-l£<-yl7-acetaldehyd-//-halbacetal (25a) in ,
7,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid versetzt. Nachdem das
Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt viorderi war, wurde es auf Eiswasser gegossen.. .
Die wassrige basische Lösung wurde mit ΙΟ jS-iger wässriger
Chlorwas-serstoffsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert.
Die angesäuerte Lösung 'wurde- 3 χ mit 100 ml
Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Sx- <=
trakte x^urden 1 χ mit ■ 50 ml Wasser gevras chen, über MgSQ^
getrocknet und zu einem festen'Rückstand eingedampft.
Dieser -feste Rückstand wurde mit Äthylacetat zerrieben und filtriert. Das Piltrat wurde durch Säulenchromatographie
über Silikagel (Baker "Analyzed", Teilchengröße 0,07*1"- 0,248 mm) unter Verwendung von Äthylacetat als.
Eluierungsmittel gereinigt. Nach Entfernung von Verunreinigungen mit hohem Rf-Wert wurden 880 mg der Titelverbindung
(22a) gesammelt. . ■"·."""-■
Das IR-Spektrum (CHCl,) des Produktes (22a) zeigte eine
— 1 ■ ■
Absorption bei 1715 cm für die Carbonylgruppe. :
Das vorstehend erhaltene Produkt (22a) kann nach der Arbeitsweise von Beispiel 16 in 16-Phenyl-W-tetranor-13,1
^-dihydro-PGF2^ umgev; ah de It werden. .
509811/1107
C, 15siC-bis-(tetrahydropyran-2-~yloxy)-l6-Ohenyl- .
cis-5~ftJ-tetranor--prostensäure (26a)
Eine unter Stickstoff auf -100C gekühlte Lösung von
880 mg' (1,68 mMol)' 90C-Hydroxy-llc^^cC-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenyl-cis-5-Ä>-tetrarior-prostensäure
(22a) in 15 ml Aceton ("reagent grade") wurde tropfenweise
mit 0,75 ml (2 mMol) Jones1 Reagens versetzt. Nachdem
das Reaktionsgemisch 20 Minuten lang bei -10°C gehalten
worden v/ar, wurde es mit 0,75 ml 2-Propanol versetzt
und anschließend v/eitere 5 Minuten lang gerührt, wonach es mit 100 ml Äthylacetat versetzt, 3 χ mit 25 ml V/asser
gewas'chen, über T-TgSO^ getrocknet und konzentriert wurde,
wobei 775 mg der Titelverbindung (26a) erhalten wurden.
Das IR-Spektrurn (CHCl1.) zeigte Absorptionen bei 1710 und
— 1 1735' cm für die Carbony!gruppe.
Beispiel 2*t
5if-Dihydroxy-lS-phenyl-eis^-t'tf-tetranor-
prostensäure (27a)
Eine Lösung von 772 mg 9-Oxo-llCC, 15oC-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenyl-cis-5-«'l-tetranor-prostensäure
(26a) in 7>0 ml eines Gemisches aus 65 Teilen Eisessig und 35
-Teilen Wasser wurde 20 Stunden lang unter Stickstoff bei 25°C gerührt und dann durch Rotatiönsverdampfung konzentriert.
Das erhaltene rohe Öl wurde durch SäulenChromatographie
über Silikagel (Mallinckrodt CC-*!, Teilchengröße
0,074 - 0,1^7 mm) unter Verwendung von Äthylacetat als
Eluierungsmittel gereinigt. Nach Eluierung von weniger
polaren Verunreinigungen wurden 361 mg der Titelverbindung
(27a) in Form.eines Öles gesammelt.
509811/1107
Das IR-Spektrum (CHCl,) zeigte Carbonylbanden bei
1710 und 1735 cm"1.
Biologische Wirksamkeit: Guinea-Schwein - Uterus 1,
Guinea-Schwein - Histamin-Aerosoltest O3 Hund - Blutdruck
400 (lange Dauer der Wirksamkeit). ; "
Beispiel 25 - . . ■ ■-.■'·-
9-Oxo- llc£, I5oi-Dihy droxy-16-phenyI-aJ-tet rahor-prost ansäure (2 8a)
Eine heterogene Lösung von 34 mg (0,089 -inMol) 9~0xo—lloi,
15Ci--dihydroxy-l6-phenyl-cis-5-trans-13-W-tetranorprostadiensäure
(lla) und 13 mg an 5 %-igern Palladium
auf Kohle in 3 ml absolutem Methanol wurde 2 Stunden
lang bei 00C hydriert (1 at). Das Reaktionsgemisch wurde
filtriert und eingedampft, wobei 30 mg der Titelverbindung
(28a) erhalten wurden.
Das IR-Spektrum (CHCl-.) des Produktes (28a) zeigte Ab-
1 —1
Sorptionen bei 1715 cm und 1735 cm für die Carboxylgruppe, einen breiten .OH-Bereich 'und keine Absorption
für eine trans-Doppelbindung.
9-Oxo-ll;;X,15a-dihydroxy-l6-phenyl-trans-13-6>-tetranorprostensäure (29a)
Eine Lösung von 1Io mg 9-Oxo-llc^>15oC-dihydroxy-l6-phenylcis-5-trans-13-W-tetranor-prostadiensäure
(lla) in 5 ml trockenem Äther wurde ^Q Stunden lang bei 25°C mit
448 mg (3,6 mMol) Dimethyl-isopropyl-chlorsilan und
36O mg (3,6 nMol) Triäthylamin behandelt. Das Reaktions-
509 81 1 /1107
— Po —
gemisch wurde auf 00C gekühlt und mit Methanol versetzt.
Die erhaltene Lösung wurde 3 x mit 2 ml V/asser gewaschen,
über MgSOj, getrocknet und eingedampft, wobei 67 mg eines
Rückstands erhalten wurden. Der rohe Rückstand viurde. dann ,
in 6 ml Methanol aufgenommen und mit 30 mg an 5 #-igera
Palladium auf Kohle versetzt, und die erhaltene Aufschlämmung wurde 4 Stunden lang bei -22°C (CCK/Trockeneis)
hydriert. Nach Filtration durch eine Filterhilfe . (super cell) und Eindampfen wurde das hydrierte Produkt
10 Minuten lang in 2. ml eines Gemisches aus 3 :Teilen
Essigsäure und 1 Teil Wasser hydrolysiert, anschließend mit 20 ml Wasser verdünnt und 1I χ mit 15 ml Äthylacetat
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden 2 χ mit 10 ml Wasser gewaschen, über KgSO^ getrocknet und
eingedampft, wobei *i*i mg der Titelverbindung (29a) erhalten
wurden.
2-Z3iX-p-Phenylbenzoyloxy-5otr-hydroxy-2ß-(3-h.ydrox.y-^-phenyll-butyl)-cyclopent~l^-yl.7-essigsäure--TY-lacton (19a)
.
Eine Lösung von !'1,5 g (3a10 inMol) des Produktes
in 195 ml absolutem Methanol mit einem Gehalt von 0,5 g
an 5 -2-igem Palladium auf Kohle wurde 5,5 Stunden lang bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur hydriert.
Das Reactionsgemisch wurde durch eine Filterhilfe (Celite)
filtriert und eingedampft, wobei 14,0 g der gewünschten
. Titelverbindung (19a) erhalten wurden, was einer Ausbeute von 95,5 % entsprach.
Das IR-Spektrum (CHCl^) des Produktes (19a) zeigte
-1 Carbonyl-Absorptionen bei 1775 cm (S, Lacton) und
509811/1107
- Rl -
— 1 "-'"■■' *
1715 cm (S, Ester) und keine Absorption für eine
trans-Doppelbindung.
Beispiel 28 ' · . ;
2-Z3oC-p--Phenylbenzoylox.y-5oC-hydroxy-2ß—(37oxo~^"'plienyl-"
1-butyI)-cyclopent^IcC-YIy-CSsJgSaUrB-PZ-IaCtOn (5Oa)
Eine bei 0°C gehaltene Lösung von 14,Og (30,OmMoI)
.der Verbindung (19a) in I50 ml trockenem Aceton wurde
Im Verlauf von 7 Minuten tropfenweise mit. 11,9 ml (31.,0 ml'Tol) 2,6 m Jones* Reagens versetzt. Nach weiteren
10 .Hinuten vrurde das Re akt Ions gemisch mit 11 ml 2-Propanol
und anschließend mi't 1 ml Äthylacetat versetzt .· Die
Äthylacetat-Schicht wurde nacheinander 3 χ mit 100 ml
V7asser, 1 χ mit 100 ml Natrlumblcarbonatlösurig und Ix
mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet und eingedampft, wobei 9,5 g der gevrünschten .
Titelverbindung (50a) mit einem Schmelzpunkt von 8*1 - -·
ä6°C erhalten wurden.
509811/11Q7
,5.-Ä-Dihydroxy-2ß-(3-oxo-li-phenyl-l-butyl)-cyclopentlcC-ylJ-essigsäure-lf-lacton
(51 a).
Ein heterogenes Gemisch von 9,5 g (20,*I itillimol) 2-/3cC~pphenylbenzoyloxy-5dC
-hydroxy-.2ß-( 3-oxo-*l-phenyl-l-butyl) cyclopent-loC-yiy-essigsäure-ίΓ-lacton
(50 a) , 100 ml absolutem Methanol, 100 ml trockenem THP und 3)7 g feingepulvertein
wasserfreien Kaliumcarbonat wurde während 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann auf O0C abgekühlt. Die gekühlte
Lösung wurde mit 53 > 2 ml (5332 ?7illinol) 1,On vjiiPeriger
Salzsäure versetzt. Nach Rühren bei 00C während zusätzlichen
10 Minuten wurden 50 ml Wasser zugegeben, vrobei sich gleichzeitig
Methyl-p-phenylbenzoat bildete, .das abfiltriert vmrde.
Das Filtrat wurde mit festem natriumchlorid gesättigt und mit (
,ie 1IOO ml Äthylacetat zweimal extrahiert. Die vereinten
organischen Extrakte wurden zweimal, mit je 50 ml gesättigter· Natriunibicarbonat lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingeengt, vrobei 2,3 g (39 ?· Ausbeute) des viskosen
öligen 2-/3oC,5c£-Dihydroxy-2ß-(3-ο>;ο-*ί-phenyl-1-butyl)-cyclopent-lcC-y
17-essigsaure- V-lactons (51 a) erhalten vnirden.
Das IR-Spektrum (CHCl.,) zeigte eine starke AbSQ.rptionsbar.de bei
1770 cm für die Lactoncarbonylgruppe, eine starke Absorptionsbande
bei 1915 ctn für die Ketoncarbonylgruppe und keine
Absorption bei 9^5 cm~ (trans-Doppelbindung).
C -Hydroxy-3cC -(tetrahydropyrar.-2-yloxy)
phenyl-butyl)-cyclopent-i^c -yl^-essigsäure- b"-lacton (52 a)
Eine Lösung von 2,2 g (7,^5 Millimol) 2-/3oC,5<C-Dihydroxy-2B-
^-phenyl-l-hutyD-cyclopent-lcC-yiy-essißsäure- iTlacton
503811/1107
(51 a)'in 35 ml wasserfreiem Chloroform und 0,5 ml 2,5~
Dihydropyran vrurde bei 0°C in einer trocknen Stickstoffatmosphäre mit 5 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt.
Nach 80minütigem Rühren vmrde das Reaktionsgemisch mit 350
ml Äther vereint, die Ätherlösung wurde mit je 100 ml gesättigter
Natriumbicarbonatlosung zweimal gewaschen, sodann
mit.100 ml Kochsalzlösung gesättigt, über Magnesiumsulfat.
getrocknet und eingeengt, wobei 2,3 g rohes 2-/5<C-Hydroxy-3cC
-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2P:-(3-oxo-1Hphenyl-l-butyl)'-cyclopent-l
oC-y^-essigsäure- T -lacton (52 a) erhalten .wurden'
2-/5cC -Hydroxy-3c3C -(tetrahydropyran-2-yloxy) -2ß- (3-hydroxy- j
3-methyl-ii-phenyl-l-butyl) -cyclopent-lciC -yl7-essigsäure-5" lacton
(53 a). ·
Eine Lösung von 2,?· g (7,6 Millimol)- der Verbindung 52 a in «
100 ml Äther (UiSTA-START-TM der Firma Baker)unter einer
Stickstoff atmosphäre vrurde während 8 Minuten tropf em-ieise mit
2,8 ml (8,1I Millimol) 3 m Methylmagnesiumbromid versetzt. Nach !ständigem Rühren vmrde eine weitere Menge von
1 ml Methylmagnesiumbromid zugesetzt. ?Iach 25 Minuten vmrde das Reaktionsgemisch mit 250 ml Äther verdünnt, mit 25 ml
gesättigtem Amraoniumchlorid versetzt, über Magnesiumsulfat
getrocknet, eingedampft und unter Verwendung; von Äther als . F.lutionsmittel chrömatographiert (Baker, lichte Masahenweite:
0,2^3 - 0,071I ml), vrobei 9*10 mg des gewünschten Produkts
53 a erhalten wurden.
.2-Z^oC-Hydroxy-3oC-(tetrah5'dronyran-2-yloxy)-2i\-(3-hydroxy-3-methyl-if-phenyl-l-butyl)-cyclopGnt-l3C-yl7-acetaldehyd-
-T-halbacetal (5*! a).
50981 1/1107
Eine Lösung von 1,113 S (2,87 Millimol) 2-C5oC-Hydroxy~3dC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(
3-hydroxy-3-niethyl-il-»-phenylbut-l-yl)-cyclopent-lcC
-ylj-essigsäure- h -lacton (53 a) in
15 ml trocknen Toluol wurde unter einer trocknen Stiekstoffatmosphäre auf -78 C gekühlt. Diese gekühlte Lösung v/urde
tropfenweise mit 5>0 nil einer 20*igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid
in η-Hexan (Handelsprodukt der Firma Alfa- · Inorganics) mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daß
die Innentemperatur niemals -650C überschritt (7 Minuten) .
Mach zusätzlichem Rühren bei -780C während 30 Minuten wurde
wasserfreies Methanol zugegeben, bis die Gasentwicklung aufhörte, und man ließ sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
erwärmen. Das Reaktionsgemische vrurde nit 150 nl Äther
vereint, mit 50 ml einer 50£igen Natrium-Kaliunitartratlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei nach Stlulenchromätographie 79^ rig 2-/5oC-Hydroxy-3oC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-Pß-(3-hydroxy-1i--nethyl-il-phehyl-but-l-yl)-cyclopent-l-yl7-acetaldehyd-JT-halbacetal
(5'i a) erhalten vmrden.
2-/5ß-Benzyloxymethyl-3 oC- (tetrahydropyran-2-yloxy )-5dZ~
hydroxy-cyclopent-loC-yl/-acetaldehyd- ^-halbacetal.
Eine gerührte und auf -780C gekühlte Lösung von 2-Z2ß-Benzyl-
oxymethyl-3cc -(tetrahydropyran-2-yloxy ) -5oC-hydroxycyclopent-IaC
-y-U-essigsäure- ^-lacton in 78,8 ml Toluol wurde tropfenvreise
mit 13,** ml (10,8 Millimol) einer O,8O5 m Lösung von
Diisobutylaluininiumhydrid in Hexan versetzt. Die Lösung wurde in der Kälte unter Stickstoff eine Stunde lang gerührt und
dann tropfenweise mit Methanol versetzt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Das erhaltene Gemisch wurde auf Räumtenperatur
erwärmt, mit 79 nl Ether verdünnt, dreimal mit einer 5Q2igen
Hatrium-Kaliutntartratlösung und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, über waasÄrfreiem Magnesiumsulfat ge-
trocknet und eingeengt, wobei 3,15 g (92jO% Ausbeute) rohes
farbloses, öliges 2-/~2ft-Benzylö>:.ymethyl-3QC-(tetrahydropyran
2-yloxy)~5dC-hydroxycyclopent-loC -yXZ-acetaldehvd-if-halb—
acetal erhalten wurden. Die IR-, ITMR- und Massenspektren des
Öles stimmten mit der angenommenen Struktur überein. . j
| Spektren : | Singlet | 5H | "I | aromatisch |
| ~ (CHCl ): | breites - Singlet |
IH | .j | OH |
| kein Carbonyl | Singlet | 2Ii | 0CH2-O- | |
| NMR (CDCl3): | Multiplet | 2H | . O-GH-0 | |
| 7.31 ς | Quartet J = 9 cps j = 4 cps |
2H | -CH2O-BZ | |
| 5.32 - 5.75-6 | Multiplets | I6H | restl. Protonen | |
| 4.50 ς> | ", - - | |||
| i(.i(5 - 4.98 G | ||||
| 3··44 G | ||||
| 1.20 - 4.40 | ||||
| Beispiel 34 | ||||
hydrpxy-cyclopent-lcC-yl^-cis-S-heptensäure, *" . .
Eine Lösung von 4,96 g (11,2 Millimol) (4-Carböxy-n~butyl)-triphenylphosphoniumbromld
in 8,85 ml Diinethylsuifoxid vmrde
tropfenvreise mit 9,73 ml (21,2 Millimol) einer 2,l8 m Lösung
von Natriuminethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxiä versetzt*
Zu der erhaltenen roten Ylxdlösung vmrden während einer
Stunde 1,57 g (4»5O TTilliinol) einer Lösung des rohen HaIbacetals
gemäß Beispiel 33 in 13>7 ml DimethylsUlföxid
tropfenvreise zugegeben. Nach Rühren während weiteren 45
Minuten würde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die,
basische wäßerige Lösung wurde zweimal mit je 60 ml eines
Gemisches von /tthyl^cetat und Kther'im Verhältnis von 2 : 1.
extrahiert, sodann mit Äthylacetat beschichtet und mit 1,0 η Salzsäure' auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert. Die wäßeriije
Schicht wurde abermals mit Äthylacetat extrahiert, die vereinten .Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem viskosen gelben öl eingeengt. Das rohe öl wurde durch Chromatographie
an 30 g Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat als
Elutionsmittel gereinigt. Nach Elution von Verunreinigungen mit rohem Rf~Wert wurden 1,75 g (90,0 % Ausbeute) der gewünschten
7-/2ß-Bensyloxymethyl-3cC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5dC-hydroxycyclopent-l.-3C-yl7-cis-5-heptensäure
erhalten.
Spektren:
IR. (CHCl,): .
| 5.Ü2JU. | S | Säure | Carbonyl | aromatisch |
| HMR. '(CDCl3; | -OH | |||
| 7.30 S | G | Singlet | 5H | olefinisch |
| 6.HH - 7.00 | breites Singlet | 2H | -O-CH-0 | |
| 5.28 - 5*58 | & | Multiplet | 2H | 0-CH2-O |
| 4,62 - 4.79 | 6 | breites Singlet | IH | -CH2-O + -CH-O |
| 4.51 S | Singlet | 2H | . resH=. Protonen | |
| 3.23 - 4.38 | Multiplets | 8H | ||
| 1.22 - 2.53 | Multiplets | lfiH | ||
Optische Drehung:
25
^7Jj = +15.1° (c 9-94;. HCCl3).
^7Jj = +15.1° (c 9-94;. HCCl3).
I4ethyl"-7-^2ß-benzyloxymethyl-3oC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5cC
hydroxycyclopent-loC-yl7-cis-5-heptenoat.
Eine Lösung von 1,75 S (4,06. Millimol) der in Beispiel 34 her·
509811/1107
- Ρ.Ύ -
gestellten, chromatographierteh Säure in 17 >5.nil wasserfreiem
Äther wurde bei Raumtemperatur mit einer ätherischen Diazo—
nethanlösüng titriert, bis die gelbe Farbe 5 Hinuten anhielt.
Das Reaktionsgemische wurde sodann durch tropfenweise Zugabe
von Eisessig entfärbt. Die Ätherlösung wurde dann einmal mit
einer gesättigten Natriumbicarbonätlösung und. einmal mit einer"'
gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Mag— ,
nesiumsulfat getrocknet und eingeengt,-"wobei l,80 g (99,0 5?-\..
Ausbeute) des schwach-gelben, öligen i/lethyl-7-ßß-benzyloxymethyl-3dC--(tetrahydropyran-2-yloxy)-5oC-hydroxycyclopent-loC-''
yl7-cis-5~heptenoats erhalten wurden. . .*.'""
Spektren:
| IR. (CHCl,): | \ - . .- ; | 5H | aromatisch |
| 5.77 | Estercarbonyl | 2H | olefInIsch |
| NMR. (CDCl,): | IH | -P-CH-O" | |
| 7.3I & | Singlet | 2H | 0-CH2-O |
| 5.62 - 5.3O β | Multiplet . | 3H | -0-CH5 |
| 4.81 - 4.63 b' | breites. Singlet | pH | -CH2-O t .- |
| 4.53 b | Singlet | 12Ii | restL. Prot |
| 3.66 i> | Singlet | - | |
| 4.42 - 3.67 S | Multiplets | ||
| 2.55 - 1-36 S | Multiplets | ||
| Beispiel 36 | |||
-CE-O !
J'Tethyl-7-/"2ß-benzyloxymethyl-'3oC-(tetrahydropyran-2-yloxy)~
5dC-acetoxycyclopent-lcC-yl7~cis-5-heptenoat.
Ein Gemisch von 1,58 g (3»54 Hilllnöl) des In Beispiel 35 her-!
gestellten rohen Hydroxyesters, 5>0 ml Pyridln und O>736 ml
(7,78 liillimol) Acetanhydrid wurde unter Stickstoff bei 5O0C
über Nacht gerührt. Das Gemisch vrurde sodann auf EaiwntemperatuT1
abgekühlt und mit 75 nil Ä'ther verdünnt. Die Ktherlösung wurde
509811/1 107
einmal mit Wasser und dreimal mit gesättigter Kupfersulfafclösung
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und eingeengt, wobei l,6l ε (93,5 3 Ausbeute) farbloses,
öliges Iiethyl-7-/2ß-benzyloxymethyl-3cC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5aC-acetoxycyclopent-ldC-yl7-cis-5-heptanqat
erhalten v/urden.
Spektren:
| IR. (CHCl,): | * | 5H .· | ·. | - . |
| 1750 cm'1 | Estercarbonyle | 2H | ||
| HMR: (CDCl3): | IH | aromatisch | ||
| 7.3O % | Singlet | 2H- | olefinisch | |
| 5.5I - 5,23 s | Multiplet | 3H | -CH-O-Ac | |
| 5.22 - 1).91S> | Multiplet | 8H | 0-CH2-O- | |
| 4.52 ^ · | Singlet | -O-CH, | ||
| 3.63s | Singlet | 3H | -0-CH + -O | |
| ii.67 - 3.20 fe | Multiplets | lfiH | 0 Il |
|
| -CCH | ||||
| 2.06 h | Singlet | resti.Prpt | ||
| 2.55 - 1.22 h | Multiplets | |||
| Beispiel 37 | ||||
Methyl-7-^2ß-hydroxymethyl-3^-(tetrahydropyran-2-yloxy)-53C-acetoxycyclopent-loC-yl7~heptanoat.
Ein heterogenes Gemisch von 1,53 E (3,1^ Millimol) des im
Beispiel 36 hergestellten rohen Acetoxyeoters, 3 05 mc · /
55? Paladium-auf-Kohle und 15»3 nl eines Gemisches von absolutem
Xthanol und Eisessig im Verhältnis von 20 : 1 vrurde unter einer Wasserstoffatmosphc're bei Raumtemperatur 48
Stunden lang-.gerührt. Das Gemisch vrurde sodann durch Celite
5'»5 filtriert, und das Piltrat vmrde eingeengt,, wobei 1,10 g
(87,5 % Ausbeute) des farblosen, öligen Methyl-7-/2ß-hydroxymethyl-3cC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5t>i:-acetoxycyclopent-loC
509811/1107
yl7~heptanoats erhalten wurden.
Estercarbonyle
| Multiplet | IH | -CH-OAc |
| Multiplet | IH | -0-CH-O .* |
| Singlet | 3H |
i
/*\ ΛΤ1* - - * ; Vy ν/ Π -f " i |
| Multiplets | 7H | -Q-CH + |
| -C-CH2 ν ; , | ||
| breites Singlet | 3H | 0 |
| Multiplets | 2OH, | .-CCH, ' —J resti· Protonen |
Spektren:
IR. (CHCl,):
I75O era"1
I75O era"1
MMR: (CDCl ):
5.23 - 21.92 s
4.83 -^ASS
3.65 &- .
'ί.32 - 3.18 ^
'ί.32 - 3.18 ^
3.06 - 2,70 D 2.58 - 1.00 S
Beispiel 33
Methyl-7-/2ß-forinyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5oC-acetoxycyclopent-loC—yiy-heptänoät..
· .
Eine mechanisch gerührte Lösung von 3>37 ml (ül,7 Millimol) .·
Pyridin in 50 ml Methylenchlorid unter Stickstoff ,die auf . '
10 - 15°C gekühlt war, wurdewährend 30 Minuten portionsweise.
mit 1,89 g (18,9 Millimol) Chromdioxid versetzt. Die dunkle .
.burgunderrote Lösung ließ man sich sodann auf Raumtemperatur
erwärmen, wonach sie auf O0C abgekühlt vrurde. Zu der kalten
Lösung wurde eine Lösung von -0,9*17 Z (2,37 Millimol) des in
Beispiel 37 hergestellten rohen Alkohols in 7,0 ml Me thy lenchlorid
zugegeben, wobei sich, gleichzeitig ein. dichter schwarzer Niederschlag bildete. Die Suspension vnirde in der
Kälte 15 Minuten.lang gerührt, und sodann wurden 7,21 g
(52,2 Millimol); feinvermahlenes Natriumbisulfatmonohydrat..zugegeben.
Mach lOminütigern Piühren vrurder. 6,25 g (52,2
mol) wasserfreies Magnesiumsulfat zugesehen. Nach weiterem
Rühren während 5 Minuten viurde die dunkle Suspension durch
eine Schicht (pad) Celite filtriert, nit Methylenehlorid
gewaschen und durch Rotationsverdarnpfung (Badtemperatur:
<C 100C) eingeengt, wobei das rohe, dunkelbraune, ölige Methyl-7-/"2ß-formyl-3öC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5oC-acetoxycyclopent-loC-yl7-heptanoat
erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Methyl-9cC -acetoxy-lloC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-oxotrans-13-l6-phenyl-.
OJ-tetranorprostenoat.
Eine. Suspension von 110 mg (2,6l Tiillimol) einer 57,Of>ip;en
Dispersion von Natriumhydrid In Mineralöl In 20 ml Dimethoxy- ,
äthan wurde mit 63I mg (2,61 Killinol) Dime thy 1-2-0x0-3-phenylpropylphosphonat
versetzt. Das Gemisch vnirde eine Stunde lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Diese
.Suspension wurde "mit einer Lösung von 0,91I? C (2,37 Kllllinol)
des in Beispiel 33 hergestellten rohen Aldehyds in 1J ml Dimethoxyäthan
versetzt. Die erhaltene, leicht· trübe, braune Lösung wurde zwei Stunden lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur
gerührt, und sodann mit Eisessig auf einen pH-Wert Von
7 eingestellt und durch Rotationsverdampfung ' eingeengt. Das
Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an SIlikagel gereinigt,
wobei das gewünschte Methyl~9oC-acetoxy-llcC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-oxo-trans-13-l6-phenyl-üJ-tetranor-
~prostenoat erhalten vnirde.
Hethyl-9aC-acetoxy-lloC-(tetrahydropyran-2Tyloxy)-15-hydroxytrans-13~l6-phenyl-oj-tetranorprostenoat.
Eine Lösung von 1,1 g (2,17 Hillimol) des in Beispiel 39
S09811/1107
hergestellten Enons in 6,5 ml Diinethoxyäthan wurde tropfenweise
mit 2,17 ml (1,08 Millimol) einer.0,5 m Lösung von .
Zn (ΒΗί{)" in Dimethoxyäthan versetzt.-. Mach 3stündigem
Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur wurde das Eeaktionsgemisch
tropfenweise mit einer gesättigten wäßerigen Lösung von Natriumbitartrat versetzt, bis die Gasentwicklung
aufhörte. Die erhaltene heterogene Lösung vrurde bei Raumtemperatur
während 5 Minuten gerührt, mit Methylenchlorid verdünnt, über Viasserfreiem'"Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt,
wobei riethyl-9GC-acetoxy-llcC-(tetrahydropyran-2- .
yloxy)-15-hydrox5'-trans-13-l6-phenyl- w-tetranorprostenoat.
erhalten vjurde. .
Beispiel jtl .
r!ethyl-9oC-acetoxy-lloC,15ß-dih:/droxy-trans-13--l6-phenyl- cütetranorprostenoat
und Methyl-QoC -acetoxy-lloC , 15f£-dihydroxy·^
trans-_13-l6-phenyl- u/-tetranorprostenoat. . i
Eine Lösung von 1,1 g (2,16 Millimol) des rohen THP-Äthers,
hergestellt in Beispiel 1IO, in 10,7 ml eines Gemisches von
Essigsäure und -Wasser im Verhältnis yon 65 -' 35 wurde unter
Stickstoff während 2,5 Stunden bei l!0- 2°C gerührt* Das
Reaktionsgemisch vrurde sodann eingeengt, wobei das rohe Diol-Epirnerengemisch
erhalten vrurde. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, vrobei das gewünschte
Methyl-goC-acetoxy-ll <£. ,15P-dihydroxy-tEans-13-l6-phenyl-a/-tetranorprostenoat
und das epimere Methyl-9oC-äcetoxy-11cC,15oC
-dihydroxy-trans-13-l6-phenyl-6J -tetranorprostenoat erhalten wurden.
9.2C -acetoxy-lloC ,15öC -bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-13-l6-phenyl-LtZ-tetranorprostenoat.
509811/1107
Ein Gemisch von 220 mg (0,510 Millimol) des chrornatographierten
Diols des Beispiels lJl, 0,1*1 nl (1,53 Millimol)
Dihydropyran, k,2 ml Methylenchlorid und ein Kristall p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 20 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemische
wurde sodann mit Äther verdünnt, mit gesättigter x»räßeriger
Natriumbicarbonatlösung-gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt, wobei das gev/ünschte Methyl-goC-acetoxy-lloC ,15<£-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-13-l6-phenyl-ti/-tetranorprostenoat
erhalten vmrde.
9oC,lloC ,15öC~Trihydroxy-trans-13~l^-phenyl- LJ-tetranorprostensäure.
Ein Gemisch von 55 mg (0,15 Milliinol) des in Beispiel ill
hergestellten chromatoßraphierten Diols, O,2I5 ^l (0,^5 Millimol)
1,0 η vmßerige Natronlauge, 0,^5 ml Tetrahydrofuran und
0,^5 ml e.bsolutem Methanol wurde bei Raumtemperatur 1,5
Stunden lang unter Stickstoff gerührt. Die Lösung vmrde sodann durch Zugabe von 0,^5 ml einer 1,0 η wäßerigen Salzsäure
angesäuert (der* pH-Viert der angesäuerten Lösung betrug
etwa 5). Die angesäuerte Lösung vmrde viermal mit je 2 ml
Sthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden über vrasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und ergaben nach dem
Einengen die gewünschte 9cC ,1IcC J15-C-Trihydroxy-trans~13-16-phenyluJ-tetranorprostensäure.
-Hydroxy-lloC ,15oC-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-13-16-phenyl-{j-tetranorprostenscJure.
509811/1107
rx-z
. ι · · ·
Eine homogene Lösung von 262 mg (OjA136 riillimol) des in Beispiel
H2 hergestellten rohen Bis-THP-Esters, 1,3 ml (1,30
Millimol) der 1,0 η vräPjerigen HatriumhydroxidlÖsung, 1,3 ml
Methanol und 1,3 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff .Ober Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit 1,30
ml (1,30 Millimol) einer 1,0 η wäßerigen Salzsäure versetzt, und die Lösung wurde mit Äthylacetat verdünnt. Die organische
Schicht wurde über wasserfreiemMagnesiumsulfat getrocknet und
eingeengt, wobei das Rohprodukt erhalten vrurde. Dieses wurde
durch Säulenchromatographxe an Silikagel (Baker "Analyzed"-Reagenz;
lichte ?*aschenweite: Ο,2*ϊ8 - 0,07** mm)gereinigt, wobei
9cC -}lydroxy-2cC ,15oC-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-t.rans-13-lo-phenyl-vr-tetranorprostensaure
erhalten vmrde. .
Beispiel 11 5 v '
9-Oxo-ll-X ,15:>C-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13~trans-l<:·-
phenyl-w-tetranorprostenS'iure. ".·■"
Eine unter Stickstoff auf -.15 - -200G gekühlte Lösung von
195mg (0,371 Millimol) der in Beispiel ^hergestellten .
chromatographierten Säure in 1^,0 ml Aceton v:urde tropfer.v/eise
mit 0,163 ml (0,'iOB Millimö-1) Jones-Reagenz versetzt. Das
Reaktionsgemisch vrurde 15 Minuten lang in der Kälte gerührt
und sodann mit 0,194 ml Isopropanol versetzt, in der Kälte
während 5 Minuten gerührt und dann mit Athylacetat verdünnt.
Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser und einmal mit
gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt,wobei die gewünschte
9-Oxo-llot, 15^ -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -^-trans-lirphenyl-w-tetranorprostensäure
erhalten -wurde.
Beispiel
ll6 >
9-Oxo-lli-^T , 15oC -dihi/droxy-13-trans-lfi-phenyl-vj-tetranorprosten-sfiure. ■'■-.■.■■-.'"-.
50981 V/1107 j
Eine homogene Lösung von 173 mg (0,328 Filiimol) des rohen TKP-fithers
des Beispiels H5 In 2 ml eines Genisches von Essigsäure
und Wasser Im Verhältnis von 65 : 35 v:urde 5 Stunden lang unter
Stickstoff bei kO- 2°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
zunächst durch Rotationsverdampfung und danach mit einer Ölpumpe
eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie
an Silikagel (Malinckrodt CC-7) gereinigt, wobei die
gewünschte 9-Oxo-ll c£ ,15<£ -dihydroxy-^-trans-lö-phenyl-wtetranorprostensäure
erhalten wurde.
Dimethyl-2-oxo-3-(p-rciethylphenyl)-propylphosphonat (2 e).
Eine Lösung von 7*1,5 S (0,6 Hol) Dim'ethyl-methylphosphonat
(Handelsprodukt der Firma Aldrich) in 700 ml trockenei Tetrahjrdrofuran
vrurde "in einer trockner. Stickstoffatnosphäre auf -780C
gekuh.lt. Zu der gerührten Phosphonatlösunp; wurden 386 ml einer
Lösung von 1,6 I-Tol n-Butyllithiun in Hexan (Alfa InorganicS3
Inc.) während 18 i-Tinuten mit einer solchen Geschwindigkeit tropfenweise zugegeben, daß die Reaktionstemperatur -650C nie
überschritt. Mach weiterem 5nini!tigern Rühren bei -780C wurden
^9j1 C (0,3 Mol) Methyl-p-methylphenylacetat "tropfenweise mit
einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur
auf weniger als -7O0C gehalten vairde (20 Hinuten) . Nach
3,5 Stunden bei -780C ließ man sich das Reaktionsgemische auf
Umgebungstemperatur erwärmen, und danach wurde es mit 30 ml
Essigsäure neutralisiert und durch Rotationsverdampfung zu einem weißen Gel eingeengt. Das gelatinöse Material wurde in
75 nil Wasser aufgenommen» die wetter ige Phase wurde dreimal mit
je 100 ml Chloroform extrahiert, die vereinten organischen :
Extrakte wurden mit 50 cm Wasser rückgewaschen^über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt (Wasserstrahlpumpe), v/ohei ein
roher Rückstand erhalten vmrde, der bei Destillation 3^5 S
('•7,7 % Ausbeute) Dimethyl-2-oxo-3-(p-nethylpbenyl)-propylphosphonat
(2 e) von Siedepunkt 1^5. - 1''70O (<0,2 mn) erhalten
wurden.
509811/1107
Das UHR-Spektrum (CDCl^) zeigte ein bei 3,75 & (J.= 11,5 eps,
6H) zentriertes Duplet für (Cf* O)2-PO-., ein bei 3,l4 k (J =
23 cps, "2H) zentriertes Duplet für -CO-CH2-PO-, ein Singlet "
bei 3,8b (2H) für CH2-CO-, eia breites SÜT^let bei 7,1
für P-CgHi{ und ein~Slnglet bei 2,3 8 (3K) für p-CH^-CgH^-. Das
IF-Spektrum (CHCl^) zeigte eine Carbonylabsorptxonsbande bei
5,79/i. · -V -'■.·;
Beispiel *!8 "■'.·"■ ; . .
2-OdC"-p-Phenylbenzoyloxy-5.3C-hydroxy-2P.-(3-oxo-4-(p-niethylphenyl)-trans-l-buten-l-yl)-cyclopent-lcC
-yiy-essigsSure-ο lacton
(3 e-) ·
Dinethyl-2-oxo-3-(p-niethylphenyT}-propylphosphonat (2 e) (5,7
22,3 Millimol) in 'IO ml wasserfreien 1,2-Dinethoxyäthari
(DME) v;urde bei Eisvfassertemperatur in einer trockenen Stickstoff atmosphäre mit 9,2. ml (21,7 ΜχΙΙΐτηοΓ) einer 2,Jk m -.
ButyllithiuinlÖnung in η-Hexan (Alfa Inorganics, Inc.)
behandelt. Nach 25tniniitigem Rühren v/urclen auf einmal 7>1 6
(20,3 Millimol) 2-Z3cC-p-Phenylbenz.oylox.y-5cC-hydroxy-2ftfori-nylcyclopentan-laC-yU-ossigsäure-3
-lacton und sodann 30 vfasserfreies DME zugegeben. Das Reaktionsgemisch vrurde auf
Raumtenperatur erwärmt und nach 35 Minuten mit 15 ml Eisessig
zusammen mit 50 ml CHpCIp versetzt und nacheinander zweimal
mit je 100 ml gesättigter Natriunbicarbonatlösung, zweimal mit
100 ml Wasser und einmal mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über !Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft,
vrobei 7,7 K (79 ^ Ausbeute) 2-Z3JC-p-PhenylbenzΌylΌxy--5αC-hydroxy-2ö-(3-οχο-ή-(p-methylphe.nyl)-trans-1-buten-l-yl)-cyclopent-lcC-ylJ-essigsäure-^-lacton
(3 e) als ein Peststoff nach der Säulenchromatographie (Eaker-Siiikagel, lichte
Faschenweite: O,2'l8 - 0,07'! mm) vom Schmelzpunkt 1*15 - 0
erhalten Trmrden.
Das IR-Spektrum (CHCl,) des Produkts zeigte Absorptionsbanden
bei 1777 cm"1 (stark), 1717 cm"1 (stark), 1680 ent"1 (mittel)
509811/1107
und I63O ein" (mittel), die den Carboxylgruppen zuzuschreiben
sind j sowie eine Bande bei 973 cm für die trans-Doppelbindung.
Das KMR-SpektrunCCDCl )zeigte ein Multiplet bei 7,23 - 8,18 S
(9H) für die p-Biphenylgruppe, ein Duplet von Duplets, zentriert bei 6,75^(1H, J = 7, 16 cps) und ein bei 6,25 δ(IK,
J = 16 cps) zentriertes Duplet für die olefinischen Protonen, ein breites Singlet bei 7,09*0(41!) für C6H5-CH2-CO-, ein Singlet
bei 3,74 S (2H) für C6H5-CK2-CO-, eirTSihglet bei 2,27 h (3H)
für P-CH5-CgH4- und Multiplets~~bei 4,85 - 5-47 S (2H) und 2,21
- 3,07 ξ, (6H) für den Rest der Protonen. . ■
1 Das Produkt dieses Beispiels (3 e) kann nach den"Verfahren der
Beispiele 14, 16, 18 - 19 und 21 - ?.h in 13,l1?-Dih.ydro-l6-pmethylphenyl-w-tetranorprostaglandme
der Serien A, E oder F übergeführt werden.
Das Produkt (3 e) kann auch nach den Verfahren der Beispiele
4 - 26 in 15~nied..Alkyl-l6~p-rciethylphenyl-vr-tetranorpro3taglandine
der Serien A, E oder P übergeführt werden.
13 jl^~Dihydro-15-nied.alkyl-l6-p-methylphenyl-vr-tetranorpro—
staglandine der Serien A, E oder F können aus der Verbindung
3 e nach den Verfahren der Beispiel 16 - I9 und 21 - 2h erhalten
werden.
2-Z3cC-p-Phenylbensoyloxy-5cC-h?/droxy-2ß-(3cC-hydroxy-ii-(pmethylphenyl)-trans-l-buten-l-yl)-cyclopent-lcC-yl7-essigsgur-e-)f-lacton
(1I e) und 2-Z^oC-p-Phenylbenzoyloxy-5oC-hydroxy-2ß-(3f>i-hydroxy-il-(p-methylphen:/l)-trans-l-buten-l-yl)-cyclopent-lflC
yl_7-essigsäure- ^ -lacton (5 e).
Eine Lösung von 17,7 g (16 Millinol) 2-/3cC-p-Phenylbensoyloxy·
5cC-hydroxy-2iV~(3-oxo-1l-(p-methy !phenyl) -trans-1-buten-l-yl)-cyclopent-lcC-yl7~essigsiiure-&
-lacton (3 e) in 65 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan in einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurde
509811/1107
bei 0°C mit 1'I16 ml einer 0,5 m Zinkborhydridlösünp; tropfenweise versetzt. Mach '!OminütigemPÄihren bei Raumtemperatur
wurde bei O0C eine gesättigte Ilatriutnbitartratlösung tropfenweise zugegeben, bis die Wasser stoffentwicklung aufhörte. Nach
5tninütigern Rühren des Reaktionsgemisches wurden 200 ml trockenes
Methylenchlorid zugegeben. Nach Trocknen fiber Natriumsulfat und Einengen (Wasserstrahlpumpe) wurde; das erhaltene halbfeste
Produkt durch Säulenchrömatographie an Silikagei (Baker
"Analyzed"-Reagenz mit einer lichten Maschenweite von 0,2*18 -.
0,0J^ mm) unter Verwendung von ?ther als"Elutionsmittel gereinigt.
Mach Elution von weniger polaren Verunreinigungen . .
vairden eine 1,3 g 2-Zr3oC-p-PhenylbenzoyloxyT50G-hydroxy-2ß-(3oC-hydroxy-i{-(-p-nethylphenyl)-trans-l-buten-l-yi)-cyclopentldC-yiy-essigsäure-^-lacton
(4 e) enthaltende Fraktion, eine
Fraktion von 0,31 g der gemischten Verbindungen l\ e und 5 e
und schließlich eine fraktion (1,5 g) von ^-/^cC-p-Phenyl- · ι
benzoyloxy-5 cC -hydroxy-^ß- (Jß-hydroxy-1*- (p-tnethylphenyl) - ■
trann-l-buten-yD-cyclopent-lcC-yiy-essigsiiure- a -lacton (5 e)
erhalten. ■ - .
Das IR-Spektrun (CHCl^.) von }! zeigte starke Carbonylabsorptions—
— 1
banden bei 1770 und 1710 cm, ~ und eine Absorptionsbande bei
965 cn für die trans-Doppelbindung. ■
Beispiel 50 ' ■
2-f3c£ ,5oC-Dihydroxy-2ß-(3cC-hydroxy-i{-(p-methylphenyl) -trans- 1
l-buten-l-ylO-cyclopent-lcC-yl^-essigsSure- »i'-lacton (6 e) ^
Ein heterogenes Gemisch von 1,7 g (335 Millimol) 2
Phenylbenz07/loxy—5oC-hydroxy-2ß-(3i7C-hydroxy-il-(p-niethylphenylJ—
trans-1-buten-l-yl)-cyclopent-lotl-yiy-essigsäure-JT-Iacton
(i| e), 25 ml absoluten Methanol, 25 ml trockenem Tetrahydrofuran und 51*1 mg feingepulvertem wasserfreiem Kaliumcarbonat
wurde bei Raumtemperatur eine Stunde läng gerührt und danach auf O0C abgekühlt. Die gekühlte Lösung wurde mit Jy l\ nl (7,1J
Hillimol.) 1,0 η vräßeriger Salzsäure versetzt. Nach vieiterein
50981 1/ΊΊ07 ' ". : ■
lOiainütigem Rühren bei O0C vrurden 5 nl Wasser zugesetzt, wobei
sich gleichzeitig ITethyl-p-phenylbenzoat bildete, das abfiltriert
viurde. Das Piltrat wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt
und dreimal mit je 200 ml Äthylacetat extrahiert- Die
vereinten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Katriumbicarbonatlösung
(25'ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingeengt, wobei. 1,0 g (95»5 2 Ausbeute) des viskosen,
";öligen 2-/3 cC, 51£ -Dihydroxy-2ß- (3cC-hydroxy-*l-(pmethylphenyl)-trans-l-buten-l-yl)-cyclopent-loC-yl7-essip;säureö-lactons
(6 e ) erhalten wurde.
Das IR-Spektruin (CHCl,) zeigte eine starke Absorptionsbande bei
1770 cm für die Lactoncarbönylgruppe und eine mittlere Absorptionsbande
bei 970 cm für die trans-Doppelhindung.
-Hydroxy-3 jC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2iV-(3c£-Z"tetrahydropyran-2-yloxy_7-1!-(p-inethylpher.yl)-trans-l-buten-l-yl)-cyclopent-lcjC-ylZ-essigsaure-
ü -lacton (7 e) .
Eine Losung von 1,0 g (3,3 Millimol) 2-Cbcf-
>5eC -Dihydro>:y-2ß-(3oC-hydroxy-i{-(p-niethylphenyl)-trans-l-but.en-27l)-cyclopentlcC-yl_7-essigsäure-
I -lacton (6 e) in 15 ml trockenem Methylenchlorid
und 2,0 ml 2,3-Dihydropyran wurde bei 00C in einer trockenen Stickstoffatniosphare mit 10 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
versetzt. Nach 15minütigem Rühren vrurde das Reaktionsgemisch
mit I50 nl Äther vereint, die ittherlösung vnirde
einmal mit 15 ml gesättigter Hatriumbicarbonatlösung und danach
einmal mit 15 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 1,6 g (100 %
Ausbeute) rohes 2-Z"5c3C-Hydroxy-3 3C-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3cC-/tetrahydropyran-2-yIoxy7-1f-(p-nethy!phenyl)-trans-1-buten-l-yD-cyclopent-laC-yiy-essigsäure-ίΤ-lacton
(7 e) erhalten wurden.
509811/1107
Das TR-Spektrum (CHCl,) zeigte eine mittlere Absorptionsbande
bei 970 ein für die trans-Doppelbindung.
Das Produkt des vorliegenden Beispiels (7 e) kann nach dem
Verfahren der Beispiele 16, l8, 20 - 24in die ^",l^-Dihydrol6-(p-methylphenyl)-w-tetranorprostaglandihe
der Reihen A, E oder I F übergeführt werden. - - . ·:
Beispiel 52 . " ' . ·
2-/5rp-Hydroxy-3"HC - (tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3cC-/tetrahydro7-pyran-2-yloxyJ7-^-(p-methy!phenyl)-trans-1-buten-l-yl)-cyclopent-*
I0C -ylZ-acetaldehyd- & -halbacetal (8 e).
Eine Lösung von 1,6 g (3,3 Millimol) 2-/f5c<:-Kydroxy-3aC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-3uC-/tetrahyclropyran-2-yloxyJ-i}-(pmethylphenyD-tranG-l-^buten-l-yD-cyclopent-ldC
-yl^-ebsigsMure- ,
N-lacton (7 e) in 20 inl trockenen Toluol mirde in einer ,
trockenen Stickstoffatmosphäre--.auf.-780C gekühlt. Diese ge-;
kühlte Lösung v;urde tropfenweise mit 3,0 ml einer 20^isen >
Lösung von Diisobutylaluminiuinhydrid in η-Hexan (Alfa Inorganics
mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daß die innentemperatur
-65°C nie überschritt (15 Hinuten). Nach lieiteren
i}5^inütigem Rühren bei -780C vmrde vrasserfreies Methanol zügegeben,
bis die Gasentvricklung aufhörteyund man ließ sich das
Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch
wurde mit 200 ml Äther vereint, zweimal mit je 50 ml
5055iger Natrium-Kaliumtartratlösüng gevraschen, über Ilatrium—
sulfat getrocknet und eingeengt, vrobei 1,'f g (87,5 * Ausbeute)
2-/5 dC-Hydroxy-3cC -(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3 dC-/tetrahydropyran-2-ylox5c7-ii-(p-methylphenyl)-trans-l-buten-l-yl)-cyclopent-l-yl7-acetaldehyd-Jj-halbacetal
(B e) erhalten wurden.
9cC -Hydroxy-llcC ,15oC-bis-(tetrahydropyran-2-ylOxy)-i6-(pmethylphenyl)-cis-5-trans-13-v/-tetranor-prostadiensäure
(9 e) .
50981 1/1 107
Eine Lösung von 5,3 K1S (12,0 Millinol) (it-Carbohydroxy-nbutyl)-triphenylphosphoniunbrornid
in einer trockenen Stickstoffatmosphäre in 10 ml trockenen Dimethylsulfoxid wurde
mit 9,5 nl (21,0 Millimol) einer 2,2 τη Lösung von Natrium- .;
methylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid versetzt. Zu dieser j
roten Ylidlösung wurde tropfenweise während 20 Minuten eine
Lösung von 1,2 g (2,51J Millimol) 2-£5cC-Hydroxy-3oC-(te'trahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3cC-Ztetrahydropyran-2-yloxyJ7-ii-(p-methylphenyl)-trans-1-buten-l-yl)
-cyclopent-1 oC~yl7-acet- :
aldehyd-ίΤ-halbacetal (8 e) in 5,0 ml trockenem Dimethyl-'
sulfoxid zugegeben. Nach weiterem zweistündigem Rühren bei
Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eisvrasser gegossen und mit !Obiger-,wäßeriger Salzsäure auf einen pH-Wert von
etwa 3 angesäuert. Die saure Lösung wurde dreimal mit je 100 irü
Äthylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und zu einen festen Rückstand eingeengt. Dieser feste Rückstand vrurde mit Kthylacetat verrieben und filtriert
. Das Filtrat wurde durch Säulenchronatographie an Silikagel (Baker "Analyzed"-Reagcnz einer lichten Maschen- t
weite von 0,2^8 - 0,071S mm) unter Verwendung von zunächst
Chloroform und sodann ftthylacetat als Elutionsmittel gereinigt.
Nach Entfernung von Verunreinigungen mit hohen Rf-Wert
wurden 1,2 g 9cC-Hydroxy-lloC ,15=£ -bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenyl-cis-5-trans-13-w-tetranor-prostadiensäure
(9 e) aufgefangen.
Das IR-Spektrum (CIIClx) zeigte eine Carbonylabsorptionsbande
bei 1710 cm und ei
trans-Doppelbindung.
trans-Doppelbindung.
x p
bei 1710 cm und eine Absorptionsbande bei Qö"5 cra
Das Produkt vorliegenden Beispiels (9 e) kann nach den Verfahren der Beispiele 16, 2'[ und 25 in die 16-p-Methylphenylw-tetranorprostaglandine
der Reihen F ( übergeführt vrerderi.
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- ιοί - ■; .· ·
I . ι
-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-(p~inethylphenyl)-cis-5-trans-13-w-tetranor-prostadiensäure
(10 e).
Eine Lösung von 1,2 g (2,0 Millimol) OoC-Kydrpxy-lloC ,
bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-lß-(p-inethylphenyl)-cis-'5-trans-13-vr-tetranor-prostadiensäure
(9 e) in 9j2 ml Aceton vom .
Reagenzreinheitsgrad, die auf -10°C gekühlt war und sich unter
Stickstoff befand, wurde tropfenweise mit 1,0 ml (2,67 Mi-IIi-.
mol) Jones-Reagenz versetzt. Mach 20 Minuten bei-'-10-0C wurde.
1,0 ml 2-Propanol zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde j
v/eitere-5 Minuten gerührt, wonach es mit 75 ml Äthylacetat
vereint, dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt wurde, wobei 1,0 g 9~0χο-11<£,
15oC-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-Iff-(p-methylphenyl)-eis- .
5-trans-13-w-tetranor-prostadiensäure (10 e) erhalten wurde.
Nach Reinigung durch Säulenchronatographie vmrden 575 mg der
reinen Verbindung erhalten. · ■
Das IR~Spektrum (CHCl,) vries Carbonylabsorptionsbanden bei
_1 2t -■-.--"".. —X
1735 cm und 1710 cn sowie eine Absorptionsbande bei ?f>5 era
für die trans-Doppelbinduns auf. .
Beispiel 55 . ■ .
9-Oxo-lloC,15 cC-dihydroxy-16-(p-methylphenyl)-cis-5-trans-13-v/-tetranor-prostadiensäure
(11 e). · .
Eine Lösung von 5,75 mg (1,0'I Μϋΐΐτηοΐ) o-Oxo-lloC ,15cC-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-(n-methylphenyl)-cis-S-trans-^-
w-tetranor-prostadiensäure (10* e) in 5>7 τηΐ eines Genisches von
Eisessig und Wasser im Verhältnis von ß5 ' 35 vjurde bei Raum- ·
temperatur unter Stickstoff während 20 Stunden gerührt und sodann durch Rotationsverdampfung eingeengt. Das erhaltene
rohe Öl wurde durch Säulenchromatoßraphie an Silikagel (ΜΛ-llin-'
-ckrodt CC-4, lichte I-Taschemreite: -Ο-,ΙΛΤ - 0,071I mm) unter Ver-
509811/1107
Wendung von Äthylacetat-Cyclohexan als Elutionsmittel gereinigt.
Mach Elution von Verunreinigungen geringerer .
Polarität wurden 250. mg der halbfesten 9-Oxo-llcC15cC:-dihydroxy-l6-(p-methylphenyl)-eis-5-trans-13-w-tetranorprostadiensäure
(11 e) erhalten. Ί
Das IR-Spektrum (CHCl^) dieser Verbindung zeigte eine breite
—1 —1
OH-Bande, Carbonylabsorptionsbanden bei 1735 cm und 17IO cm
sowie eine Absorptionsbande der trans-Doppelbindung bei
965 cm"1, .
Die Verbindung.(11 e) dieses Beispiels kann nach den Verfahren
der Beispiele 25» 26 und iß in die 16-p-Mefchylphenyl—
w-tetranorprostaglandine E^, E0A„, A. und AQ übergeführt
v/erden.
Dimethyl-^-oxo-^-phenyläthylphosphonat (2 f ) .
Eine Lösung von 7*5,5 S (6OO Millimol) Dimethyl-methylphosphonat
(Handelsprodukt der Firma Aldrich) in 750 τπΐ trockenem
Tetrahydrofuran v?urde unter trockener Stickstoffatmosphäre
auf -780C abgekühlt. Die gerührte Phosphonatlösung wurde
tropfenweise während 30 Minuten mit 265 nil einer 2a3^ n>
Lösung von n-Butyllithium in Hexan (Alfa Inorganics, Inc.) mit einer
solchen Geschwindigkeit versetzt, daP> die Reaktionstemperatur
niemals ~65°C überschritt. Nach weiterem 5rninütigeni Rühren
bei -780C wurden '1Ig (3OO Millimol) Hethylbenzoat tropf enweise
mit einer solchen .Geschwindigkeit zugesetzt, daß die
Eeaktiohstemperatur auf weniger als -7O0C gehalten wurde
(10 Minuten). Hach einer Stunde bei -7B0C ließ man sich das
Reaktionsgemisch auf Umgebungstenperatur erwärmen. Sodann wurde
mit 35 ml Essigsäure neutralisiert ,und durch Rotationsverdampfung
wurde das Reaktionsgenisch zu einem weißen Gel einge-
5 0 9 811/110 7
engt. Das gelatinöse Materialwurde in 75 n~ Wasser aufgenommen,
die wäßerige.Phase wurde dreimal mit je 300 ml ftther
extrahiert, die vereinten organischen Extrakte wurden nit '
50 cm^ Wasser rüekgewaschenj über Magnesiumsulfat getrocknet
und-zu einem rohen Rückstand eingeengt (Wasserstrahlpumpe),
wobei bei der Destillation 35 S C2? 5 Ausbeute) Dimethyl-2-oxo-2^phenyläthylphosphonat
(2 f) vorn Siedepunkt 130 - 135°C (0,0*1 mm) erhalten wurden. . - "■'. .
Das N?*R-Spektrum (CDCl,) zeigte ein bei 3,78 ί>
(J = 11,5 cps, i 6h) zentriertes'Duplet für (CH O)2-PO-, ein. bei 3,63 S(J =
23 cps, 2H) zentriertes Duplet für CO-CH2-PO-.und ein Multiplet
bei 7,3 - 8,2.ξ>(5Η) für C^H1--. ^~~ . - :.
2-/3ijC.~P~Phenylbenzoyloxy—5cC~hydroxy--2ß-(.3~<
trans-l-propen-l-yl)-cyclopent--lcC.-yl7--essigsäure- i -lacton
Hetho.de A: ' ■ ■ J
Dimethyl-2-oxo-2-phen5'läthylphosphonafc (2 f) " (3,il· p;, 1^,2·
Millimol) in 225 ml wasserfreiem Xther wurde mit 5,9 ml |
(9,5 Millimol) einer 1,6 m Lösung von n-Butyllithiüm in n-Hexan
(Handelsprodukt der Pirna Foote Inc.) in einer trockenen!I
Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur behandelt. Mach
5minütigem Rühren vmrden vreitere !!00 ml wasserfreier Kther
und danach 3,08 g (8,8 Millimol) 2-Z3dC~p-Phenyli-benzoyloxy-5iiC-hydroxy-2R-forniylcyclopentan-l-TC:-y;1.7-e.S55.ßsäüre-
f~ Iac ton
auf einnal und sodann 75 ml wasserfreier frther zugegeben.
Nach 2 Stunden wurden 30 ml wasserfreies 1,2-Dimethoxy-ilthan
zugefügt, und das Reaktionsgenisch wurde über-Nacht, gerührt.
Alsdann wurde es nit 5 ml Eisessig"'versetzt und filtriert,
wobei 2,375 ε (^? $ Ausbeute) 2-/3-C-p-Phenylbenzoyloxy-5oC-hydroxy-2ß-(3-oxo-3-phenyl-tr.än-s-l-propen--l-yl)
-cyclopent-Idl-yl7-essigsäure-
\-laeton (3.f) als ein Feststoff von
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Schmelzpunkt 1^5 - 1^90C erhalten wurden.
Das IR-Spektrum (CHCl,) des Produkts (3 f) zeigte Absorptions- '
banden bei 1775 cm"1 (stark), 1715 cm"1 (mittel) und 1625 cm"1
(mittel), die den Carbonylgruppen zuzuschreiben sind, und bei J
975 cm (mittel) für die trans-Doppelbindung.
■ ■ — · i
Aus dieser Verbindung (3 f) können nach den Beispielen - '.
... 16 - 19 und 21 - 2K 13,l4-Mhydro-15-nied.alkyl-5--' ' j
phenyl-w-pentanorprostaglandine der* Serien A, E oder* P
erhalten werden.
Methode B:
1 5,17 g (22,6 Millimol) Dimethyl^-oxo^-phenylpropylphosphonat j
(2 f).in 30 ril wasser fr eiern 1,2-Dirriethoxyäthan wurden nrit 9,4
ml (22 Millimol) einer 2,31I in L?5sun^ von n-Butyllithiurn in
η-Hexan (Alfa Inorganics, Inc.) in einer trockenen Stickstoffatmosphäre
bei 00C behandelt, flach 'J5mj.nütigen Rühren bei
Raumtemperatur vmrden J,β g (21,4 Pillimol) 2-/3aC~p-Phenylbenzoyloxy-5oC-hydroxy-2ß-formylcyclopentan-l
cC-y 17-essigsäure-ΐΓ-lacton
auf einmal,und sodann 15 nil vrasserfreies 1,2-Dimethoxyäthan
zugegeben. Nach 30 Minuten vairde das Reaktionsgemisch mit 2 ml Eisessig versetzt, mit 200 ml CHpCIp vereint
und nacheinander mit 75 ml Wasser (zvreimal), 75 mi gesättigter
Natriumbicarbonatlösung (zweimal) und einmal mit gesättigter
Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, vrobei 8,2 g (85 $ Ausbeute) 2-Z3jC--p-Phenylbenzoyloxy-5^-hydroxy-2ß-(3-oxo-3-phenyl-trans-l-propen-l-yl)-cyclopent-lcC-yiy-essigBäure-ϊΓ-lacton
(3 f) als Feststoff erhalten v/urden.
Das Produkt (3 f) vorliegenden Beispiels kann nach den Verfahren
der Beispiele k - l8, 25 und 20 in 15-Phenyl-w-pentanorprostaglandine
der Serien A, E oder F übergeführt werden. .
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- 105 - i . ..: ι
Das Produkt (3 f) kann aueh nach den Verfahren der Beispiele
■M - 26 in 15-nied.Alkyl-D-phenyl-v.'-penbanorprostaglandine
der Serien A, E oder P übergeführt werden*
Beispiel 58 ; '·. .-."-■
2-Z^oC-p-Phen3rlbenzoyloxy-5cC-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-3~phenyll-prop-l-yD-cyclopent-lcC
-y 17-essigsäure- ϊΓ-lacton (19 f ) ."
Eine Lösung von 7,6 g (16,8 Millimol) 2-Z3cC-p-Phenylbenzoyloxy-5aC-hydroxy-2ß-(3~oxo-3-phenyl-trans-l-propen-l-yl)-cyclopönt-ldC-yl/Tessigsäure-)i
-lacton (3 f) in 100 tnl
trockenem Tetrahydrpfuran vmrde -in .; trockenei* Stickstoffatmosphäre
bei Umgebungstemperatur tropfehvrei5eri6,8 tnl einer
0,5 m Zinkborhydridlösung versetzt. Mach 2stündigem Rühren
bei 25°C wurde tropfenweise eine gesättigte Hatriumbitartcatlösung
zugegeben> bis die ^rasserstof fentvricklung auf hörte.
Nach 5minütigern Rühren wurde das Reaktionsgemisch nit 25Ο nl
trockenem Methylenchlorid versetzt. Mach Trocknen über I-Tag-i
nesiümsulfat und Einengen (Wasserstrahlpumpe) vmrde das
erhaltene halbfeste Produkt durch Säulenchroniatographie an
Silikagel (Baker "Analyzed"-Reagenz einer lichten Faschen—'
weite von 0,2^8 - 0,07^ mn) unter'Verwendung von Chloroform
als Elutionsmittel gereinigt. Nach Elution von weniger
polaren Verunreinigungen wurde eine Fraktion erhalten, die .
2,8g 2-/3cC-p-Phenylbenzoyloxy-5dC~ny4roxy-2ß-(3-hydroxy-3-phenyl-l-prop-l-yl)-cyclopent-loC-yl7-essigsäure-'
h -lacton (19 f) enthielt.
Das IR-Spektrum (CKCl-,) der Verbindung 19 f zeigte starke
Carbonylabsorptionsbanden bex VJJO und 1715 cm .
Wenn da s. 2-/3 pC -p -Pheny Ib en ζ oy loxy ~5 cC -hydroxy- 2ß- ( 3-hydr oxy-
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3~phenyl-l-propen-l-yl)-cyclopent-loC-yl7-e3sigsäure- & -lacton ·
gewünscht wird, führt man die Reaktion bei -780C und unter
Verwendung, von Lithiumtriäthylborhydrid anstelle von Zinkborhyd'rid
durch.
. Das Produkt vorliegenden Beispiels (19 f) kann nach den Verfahren
der Beispiele 16, l8 - 19 und 21 - 2h in 13,1^-Dihydro-15~phenyl-w-pentanorprostaglandine
der Serien A, E oder F über-'
. geführt werden.
Beispiel 59 .
Dimethyl-2-oxo-3.-(p-:niethoxyphenyl)-propylphosphonat (2 h) .
Eine Lösung von 7^,5 K (6OO Millimol) Dimethyl-methylphosphonat
(Handelsprodukt der Firma Aldrich) in 7pO inl trockenem Tetrahydrofuran
wurde in einer trockenen Stickstoffatmosphsre auf
-780C abgekühlt. Die gerührte Phosphonatlö'sung wurde tropfenweise
während 10 Minuten mit 385 ml.einer 1,6 m Lösung von
n-Butyllithium in Hexan (Poote Inc.) mit einer solchen Ge- ;
schwindigkeit versetzt, daß die Reaktionstemperatur -650C nie
überschritt. Nach weiterem 5minütigein Rühren bei -780C' wurden
5*' g (3OO Millimol) Methyl-p-methoxy-phenylacetat tropfenweise
mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß di.e Reaktionstenperatur
auf weniger als -7O0C gehalten wurde (20 Minuten)-Mach 3,5 Stunden bei -780C ließ man sich das Reaktionsgentisch
■ auf Umgebungstemperaturen erwärmen. !lach Neutralisation mit .
55 ml Essigsäure wurde bei der Rotationsverdampfung ein weißes
Gel erhalten. Das gelatinöse Material wurde in 75 nil Wasser
aufgenommen, die wäßerige Phase wurde mit 300 ml Chloroform
dreimal gewaschen, die vereinten organischen Extrakte vairden mit· 50 cm^ Wasser rückgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und zu einem rohen Rückstand eingeengt (Wasserstrahlpumpe), wobei bei Destillation 39,6 g (2Ι9^ t- Ausbeute) Dimethyl-2-oxo-3-(p-raethoxphenyl)-propylphosphonat
(2 h) vom Siedepunkt I67 195°C (0,2 - 0,3 mn) erhalten wurden.
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Das NMR-Spektrum (CDCl-.) zeigte eJJi bei 3,B3?)(J = 11,5 cps,
6H) zentriertes Duplet für (CH3O)2-P-^O-, ein,bei 3,11^ (2H)
zentriertes Duplet für -CH3-CO-, ein Singlet bei 3,81I "b (3K)
für CH3O-C6Hj1 sowie ein MÜTtiplet für-CgII1, bei 6,82 - 7.jttS,
Dimethyl-2-oxo-3-(3,I?-niethylencliOxy)-, Diraethyl-2-oxo-3-(3>1?-'
ditnethoxy)- und Dinethyl-2-oxo-3-(3>iiy5-trimethoxy)-phenylpropylphosphonat
kann nach dem obigen \7erfahren hergestellt lind nach den Verfahren der Beispiele 2 - 26 in die ent- '
sprechenden l6-substituierten xr-Tetranorprostaglandine der
Reihen A, E oder F übergeführt vrerden. . ' \
Beispiel 60 ■""".·.
phenyl7-trans-l-buten-l-yl)-cy.clopent-lcC-yl7-essigsäure-^>'-Iacton
(3h). " "
3,2 g (11,7 !iillimol) Dimethyl-2-oxo-3-Z!P7Iπethoxyphenyl7- .
propylphosphonat (2h) in 200 nl wasserfreiem Rther vmrden
mit 5,6 ml (9 HiXlimol) einer 2,5 m Lösung-von n-Butyllithiun -!
in η-Hexan (Foote Inc.) in einer trockenen Stickstoffatmos- ■ ,
nhäre bei Raumtemperatur behandelt. Nach. Sninü tigern Biihren . j
viurden vreitere 100 jnl wasserfreier Kther, 2,5 S (7»15 Milli*-·-'
τηοΐ) 2-Z5Λ-p-Phenylbenzoyloxy-5oC-hydroxy-2ft-formylcyclo- ■ i
pentan-lcC-ylJ-essigsäure-ίΓ—lacton auf einmal und sodann
75 ml wasserfreier Kther zugegeben. Mach 35 Minuten wurde das |
Reaktionsgemisch mit 5 ml Eisessig versetzt und nacheinander
viermal mit je 100 ml gesättigter Matriumbicarbonatlösunp;,
zv.-eimal mit je 100 ml Wasser und einr.al mit 100 ml gesättigter
Kochsalzlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingeengt, wobei nach Säulenchronatographie an Silikagel (Baker, lichte Maschenweite: O,2il8 - 0,074 ntm)-i;64l C
(i!6,5 % Ausbeute) 2-Z3uC-p-Phenylbenzoyloxy-5dC-hydroxy-2ß-
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(3-oxo~*i-(p~methoxyphenyl)~trans-l-buten-l-yl)-cyclopenfc~lcC-yl_7-essiEsäure-Γ-lacton
(3 h) als ein öl erhalten vmrden-
Das IIMR-Spektruia (CDCl.,) stimmte mit der Struktur überein.
Das Produkt dieses Beispiels (3 h) kann nach den Verfahren der Beispiele 16, .18 - 19 und 21 - 2If in !^,l^-Dihydro-lö- ;
p-methoxyphenyl-w-tetranorprostaglandine der* Serien A, E oder·
F übergeführt werden.
Das Produkt (3 h) kann auch nach den Verfahren der Beispiele l\ - 2β in lS-nied.Alkyl-lö-p-methoxyphenyl-w-tetranorpro- ·.
staglandine der Serien A, E oder F übergeführt werden. Aus dew
Produkt (3 h) können nach den Verfahren der Beispiele 16 —
und 21 - 2h 13JlIi-Dihydro-15-nied.alkyl-l6-p-methoxyphenylvj-tetranorprostaglandine
der Reihen A, E oder F erhalten werden. . <
2-0xo~3-(ß-naphthyl)-propylphosphonsäuredimethylester .(
Unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff v/urde eine Lösung
von 7^,5 g (0,6 Mol) Methylphosphonsäurediiaethylester >
. (Aldrich) in 750 ecm trockenem Tetrahydrofuran auf -78°C ge- .
kühlt. Zu der gerührten Lösung wurden innerhalb von *t0 Minuten
tropfenweise 265 ecm einer 2.93k m-Lösung von η-Butyl- *
lithium in Hexan (Alfa Inorganics, Inc.) mit einer solchen Geschv/indigkeit
gegeben, daß die Temperatur nicht über — 65°C an—
stieg. Nach weiterem -5-roinütigea Rühren bei -78°C v/urden 60 g
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(0,3 Mol) 2-(ß-Naphthyl)-essig3äuremethylester tropfenweise mit
einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unter
-700C blieb (10 Minuten)» Hach 3 1/2 Stunden Reaktionszeit bei -78°
C wurde das Reak-tionsgemisch mit 35 ecm Essigsäure neutralisiert und zu einem weißen Gel rotations verdampft. Das gelatinöse
Material wurde.in-75"ecm Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase
3 χ mit je 200 ecm Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten
organischen Extrakte mit 50 ecm Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat
getrocknet, zu einem rohen Rückstand konzentriert (Wasserstrahl
vakuum) und destilliert. Erhalten wurde der 2-0xo-3~(ßnaphthyl)-propylphosphonsäuredimethylester
(2 m>-, Kp.: 195-200°C
1 ram Hg). .. ' .
KMR-Spektrum (CDCl3): Dublette bei 3,72 J" (J = 11,5 cps, 6H) für.
(CH^O)0-P-; Dublette bei 3,09J-(J = 22 cps, 2H) für -C-CH0-P-;
0 0 0
Singlett bei Ζκ, 0·/(2H) für -CH2-C- Und Multiplette bei 7,1 8 ~
7,92cT(7H) für C10H7. Q v · ■
Die Verbindung ist ein geeignetes Ausgangsprodukt für die Herstellung
von l6-(ß-Naphthyl)-^-tetranorprostaglandinen der A-, E- oder F-Serie
nach den Verfahren der Beispiele 2 bis 26.
2-0xo-(^-naphthyl)-propylphosphonsäuredimethylester wird/ wie Qben
beschrieben hergestellt, Jedoch unter Verwendung des 2-(c\-Naphthyl]
essigsäuremethylesters anstelle des 2~(ß-Kaphthyl)~essigsäurö-.
methylesters. Diese Verbindung ist ein geeignetes Ausgangsprodukt ·
für die Herstellung von i6-(^-Naphthyl)-c<;-tetranorprostaglandinen,
der A-, E- oder F-Serie nach den Verfahren der Beispiele 2 bis
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V/eitere Verbindungen .·
O '
ti ti
Ar- (CH5) ,,-C-CHs-P(OCH,),
C. Ii
C
J <-
Ar
Kp./F.' (0C)
o-Tolyl
ß-Naphthyl
«< -Naphthyl
2-Xthylphenyl p-Biphenyl
(S-Naphthyl
ß-Naphthyl
«< -Naphthyl
2-Xthylphenyl p-Biphenyl
(S-Naphthyl
1 1 1 1 0
| 155-i63°(O,O5im) | 1 |
| 195-200°(1 mm) | 122 |
| 00 | 122 |
| Cb) | 1 |
| F.· 56-58° (b) | 122 |
| (1O) | 77 |
| ' KMR-Daten (Jcps) Cc) . |
(1.1,5) | 3 | ,10 | (d) |
| 3,75 | •(11,5) | 3 | ,09 | (23) |
| 3,72 | (11,5) | 3 | ,06 | (22) |
| 3,75· | (11) | 3 | ,15 | (23) |
| •3,83 | ;.(11,5) | 3 | ,12 | (25) |
| 3,79 | (11,5) | ,79 | (25) | |
| 3,80·.' | (23) |
(a) Verbindung ist nach dem angegebenen Beispiel hergestellt■worden#
(b) Gereinigt durch ßäulenchromatografieren». ,. .. '· . '.''!''.
(c) Me thoxylpro tonen, ■ ■ . , ■ ' ' ·:."·.
(d) -C-CHp-P- ■
cn
cn co
- in - . ■ ■
B e i s p ± el 62 .. · ' . ;
2-0xor3-(2-thienyl)-propylpho3piionsäurediHietliylester CSd)- : *.-·..·" .'
Unter trockenem Stickstoff -v/ur de 'eine Lösung von 37 >
2 g C0,3 Mol) Methyl phosphonsäuredimethylester (Aldrich) in 400 ecm trockenem Tetrahydrofuran
auf -78°C gekühlt. Zu dieser gerührten Lösung ·
wurden innerhalb von 18 Minuten tropfenweise 194ecm einer
1,6 m-Lösung von n-Butyllithium in η-Hexan (Alfa Inorganics, '..
Inc.) mit solch einer Geschv/ihdigkeit gegeben, daß die Temperatur
nicht über -65°c anstieg, -liach weiterein 3~m±nütigern Rühren bei
-780C v/urden 23,4 g (0,15 Mol) 2-(2-Thienyl)~essigsäuremethyl~ ■
ester tropfenweise mit solch einer Geschwindigkeit zugegeben, daß
die Temperatur unterhalb von -?0°C blieb (20 Minuten). Nach.3 1/2"
Stunden bei -78 C wurde das Geraisch auf Raumtemperatur aniYärnien
gelassen t mit 6 ecm Essigsäure neutralisiort und zu einem v/eißsn
Gel rotationseingedampft. Das gelatinöse Material wurde in 75 ecm
Wasser aufgenommen, die Wasserphase 3 >- mit je TOO ecm Chloroform
extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit .50 ecm HpO
gewaschen, mit Hagnesiuiasulfat getrocknet, im Wasserstrahlvalcuum
zu einem Rohprodukt konzentriert und dieses destilliert. Erhalten wurden 4,8 g H-0xo-3-(2-thienyl)-propylphosphonsäurediKiethyie5ter
(2d), Kp.: 150-152°C «0,5mm Hg). . . ' -
KMR-Spektrum (CpCl3): Dublette bei 3,7/(J = 11,0 cps, 6H) für
(CHxO) p-P-; Singlett bei 4,12cT(2H) für /Lr-CH^CO-; Dublette bei
0
3,l6cT(J = 22 cps, 2H) für -C-CJL,; Multiplette bei 6,£-7,3
3,l6cT(J = 22 cps, 2H) für -C-CJL,; Multiplette bei 6,£-7,3
ti
.0
für die Thienylprotonen.
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In der gleichen Weise mirde die entsprechende ß-Thienylverbindung
hergestellt.
KMR-Spektrum: 3,65 cf (J = 11 cps) 3,1 cf (J = 24 cps). ' .
B e χ s ρ i e 1 63
^-2ß- (3--OXO--4- (2-thienyl) -trans-1-l)uten-l—yl^-cyclopent-rloi-ylj-essigsäure-jf-lacton
(3d):' . ,; .2-0xo-3-(2-thienyl)-propylphosphonsäureditnethylester (2d) (6,4 g,
25,7 Millimol) imrde in 300 ecm \ra.ss er freiem Äther unter trockenem
Stickstoff bei Raumtemperatur mit 7,7 ecm (18 Millimol) einer ·'' ·/
2,34 m-Lö'sung von n-Butyllithium in n~Hexan (Alfa.Inorganics, Inc..)
behandat. Nach 5~cinütigem KUhren wurden v/eitere 3p0 ccra wasser—
freier Äther und anschließend in einer Pro tion 6,0 g (17 Mlllimöl)
2·^ 3öf-p-Phe nylbenzoyloxy-5 t<rhydroxy-2ß- f orraylcyclopent-1 t<~yl^J-essigsäure-^-lacton
und 50 ecm v/asserfi&er Äther zugesetzt». ITach
35 Minuten wurde das Rcäktionsgemisch mit 5 ecm Eisessig abgeschreckt,
1 χ mit 100 ecm gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
iait Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Wach dem Säulen—
chrowatografleren (Silikagel-1'Baker", Siebinaschenweite 76 t±s 251
Mikron) trarden 3*28 g der obengenannten !Verbindung (3d) als öl
"erhalten.-, .-· ;'.--.: ·■.■-:"■■ "..-"" - "■ --"-. .-"-: ; '--..: ' -.. :'■■"-"- - ";
IR~Spektrua (CHCl,): Banden bei 1770 cm*"1 (stark), 1705 ent^1 (sta2Jk)|
. 1675 era""1 (inittelst«rk) und 1625 cm*"1 (miltelstark)^ die zu den * *
Cartionylgruppsn gehören und bei 970 cm"" für dife trans-Doppel-' .
bindung. ..-_ ..·■;..·■.· .,-.■.':-..'■,■..■■.■■.-_i ..■ -.::. -;··7 ;""·ν r-' ■·.-'-■''·
KiiR-Spektrum (CDCl5): Dublette bei 6,27cf (IH, J = 16 cps) für das
olefinische.'Proton; Singlett bei Zj1Ol ti (2H) für Ar-CH2-C; Multipletten
bei 4,90-5,50^(2H) und 2,05-3,20 ^ (6H) für die restlichen
Protonen. .
, In der gleichen. Vfeise, \yurde die entsprechende ß-Thienyiverbindung
hergestellt.
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II?-Spsktrurn: Banden bei 1715, 1775, T630, 1670 und 97° cni - ;
Die Verbindung (3d) dieses Beispiels kann nach den hierin beschriebenen Verfahren in die 13,1/+-Dihydro^l S-(2-thienyl)yA?-tetranorprostaglandine
der A-," E- oder F-Serie umgewandelt v/erden.
Die Verbindung (3d), kann ebenfalls nach den Verfahren der Bei- .
spiele 80 bis 102 in die 15-(nJeaer)Allcyl-l6-(2-thienyl)---2-tetranQrprostaglandine
der A-,E- oder F-Serie umgewandelt v/erden. ■ ::' _;.
Nach den -Verfahren der Beispiele 10 bis 13 und 15 bis 18 kanu ·. ."
die Verbindung (3d) in die ^^»lif-Mhyaro-l^CniederJalkyl-ie-Ca-;^":
thienyl)-^-teti>anorprostaglandine· der A-, E- oder F-Serie urage-Λ'/andelt
werden. - - ' ---.:-■>""-
9-c<-Aceto:<y-l lcc-(tetraliydropyran-2-ylOxy)-l5-oxo-trans-13-T 6- '
(3-thienyl)-v3-tetranorpiOstensa;uremethylester: · ;
Zu einer Suspension von 110 mg (2,61 Milliiaol) einer- 57,0 pro- .:
ζ entigen Dispersion von ITatriurahydrid in Mineralöl in Dimethoxy-.
äthan wurden 6^-6 mg (2,61 Milliruol) 2-0xo-3-(3-thienyl)-propyl-.
phosphonsäur edimethyles t er^ gegeben. Die liischung wurde bei ..
Raumtemperatur 1 Stunde unter Stickstoff gerührt. Dana"wurdib :
der Suspension eine lösung von 0,%7 g (2,37 I^illimol) des nach
' Beispiel 38 hergestellten rohen Aldehyds in ^ ecm Dimethoxyäthan
zugesetzt. Die erhaltene, etwas trübe, braune Lösung
wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden unter Stickstoff gerührt.
Die Reaktion wurde dann durch'Zufügen von Eisessig bis zum pH
von etwa 7 beendet und das Reaktionsgemisch durch Rotation'sverdampfon
konzentriert- Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatografieren
an Silikagel gereinigt/ Erhalten wurde das
obengeiicinnte Produkt. '" .■'.--
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Beispiel 65
2-Oxo-iJ-(2-thienyl)-butylphosphonsäuredimethylester (2b):
Unter trockenem Stickstoff wurde eine Lösung von 11,6 g (94 Millimol)
Methyiphosphorisäurediiaethylostor (Alclrich) in 1J50 ecm
trockenem Tetrahydrofuran auf -780C gekühlt. Zu der gekühlten
Lösung v/urden innerhalb von T 8 Minuten tropienv/sise /{.3 ccra
einer 2,26 m-Lösung von n-Butyllithium in Hexan (Alfa Inorganics,
Inc;) mit solch einer Geschwindigkeit gegeben, daß die Reaktionstemperätur nicht über -65°C anstieg. Nach, weiterem
5_minütigenEünren bei -780C v/urden 8,0 g (Ztf Millimol) 3-(2-Thienyl)-propionsäuremethylester
tropfenweise mit einer solchen Geschv/indigkeit zugesetzt, daß die Reaktioristemperatur unter
-70°C blieb (20 Minuten). Nach 3 1/2 Stunden bei -780C.wurde .
das Reaktiqnsgemisch auf Rauiaterapsratur aniväriaen gelassen," mit
5 ecm Essigsäure neutralisiert und zu einem weißen Gel rotationsverdaEipft.·
Das gelatinöse Material \7urde in 75 ecm Wasser aufgenommen,
die v/äßrige Phase 3 x mit je 100. ecm Chloroform extra— '
hiert, "die vereinigten organischen Extrakte mit 50 ccja. Wasser
gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahl—
vakuum isu einem rohen-Rückstand konzentriert. Durch. Destillieren
bei 1560C (0,2 ram Hg) wurden 9,7 g 2-0xo-^-(2-thienyl>butylphosphonsäuredimethylsstor
erhalten.
KMR-Spektrum (CDCl5): Dublette bei 3,75 ^(J = 11,5 cps, 6H).
für (CBLO)-P-; Triplett bei 3,1IcT(^H) für -CH3-CII-,; Dublette
bei 3,1^cT(J = 23 cps, 2H) für ~C-CHP-P-; Multiplette bei 6,7
ti *- π
0 0
bis 7,zF«f(3H) für die Thienylringprotoneni
In der gleichen V/eise wurde aus 3-(3-Thienyl)-propionsäuremethy>
ester der 2~Oxo-^-(3-thienyl)-butyl-phosphohsäuredimethylester
hergestellt. Dieser ist ebenfalls ein geeignetes Ausgangsprodukt
Tür die Herstellung von 17-(3-Thienyl)-u>-trlsnorprostaglandinen
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der A-, E-oder F-Serie. In der gleichen Weise können aus den.
geeigneten Estern Ausgangsprodukte für die Umwandlung zu 18,
19- oder 2oa- oder ßr-Thienyl-substituierten Prostaglandinen
nach den beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
B e is ρ ie 1; 66
Unter, trpckenem Stickstoff!wurden beiRaumtemperatur' 2L, 8T g ..%.-.
(7,5 milimpl) 2HO:rö-itrC2~i>bie^y^
ester, (?b). JLri ΛΟ(λ ecm wasserfreie^i Kther lnit 3,32..ecm (7,5 :.
Millimol) einer. 2;26 m-iiösung von nr-Butyllithiuiä in η-Hexan . :
(Alfa Inorganics:^ Inc·.) behandelt, Macli 5^Qinüt3Lgein Riüiroii v/urden
v/eitere. 200, ecm wasserfreier Ätlier .unti a^scbJjLeßencl ii^
einer Portion 2,0 S= (5,?^ iELJ-liriipX) 2r[^^-p-Piienylbenzpyloxy-5Xrby|äro^rr2.ß-fpr^ylqyplpg8n_ta^rr1«~^^
und
20 cψψ. wasserfreier Äther zu&csetsju, Jiac|i"._55; .Hi-?witen: vrurde die
Reaktion.,feit 0,5 .ecm Eisessig beendet^'Das HeaktionsgeBiiSGli ;
vmrde lr χ mit 100 ecm ■ gcGätSigte^
mit 100- ecm V/asser und 1 χ mit 100 ecm gesättigter Kochsalslösung gewaschen^ mit Magnesiumsulfat getrocknet und einge^arapft
DasL hierbei erhaltene öl vmrde in-CH^l^/Heiranumlcri'stallisier
Erhalten v/urdcn 2^4 g dos obengenannten Produkts (3b), F.r 121
bis 123PC.
IR-Spektrura (KBr): Absorptionsbänden bei 1776 ca*" Cstark),
1710 cm"1 (stark), I676cm^1 Ciiiittel) urid I636 cm^1. ν
509811/^1:0 7
Das Produkt dieses Beispiels (3b) kann nach den beschriebenen Verfahren in die 13,lil-Dihydro-17-(2-thienyl)-«»-trisnorprostaglandine
der A-, E- oder F-Serie umgewandelt werden. Weiterhin .kann das Produkt (3b) nach den beschriebenen Verfahren in die
15-(nieder)-Alkyl-17-(2-thienyl)-u)-trisnorprostaglandine der
A-, E- oder P-Serie umgewandelt werden. Weiterhin können aus dem Produkt (3b) nach den beschriebenen Verfahren 15~(nieder)-Alkyl-13,
1Ί-dihydro-17-( 2-thieny 1) -ui-trisnorpros taglandine
der A-, E- oder P-Serie hergestellt werden.
2~0xo-if-(2-furyl)-butylphosphohsäurediraethylester (2J): - :
Unter trockenem Stickstoff wurde eine Lösung von. 25 g (0,21
Mol) Methylphosphonsäuredimethylester (Aldrich) in 300 ecm
trockenem Tetrahydrofuran auf -78°C gekühlt. Zu dieser ge- ' rührten
Lösung wurden innerhalb von 18 Minuten &0. ecm einer
2j67 m-Lösüng von n-Butyllithium in Hexan (Alfa Inorganics,
Inc.) mit solch einer Geschwindigkeit getropft, daß die Reaktionßteraperatur
nicht Über -65°C anstieg. Es wurde dann weitere 5 Minuten bei -?8°C gerührt- Anschließend wurden '
16,0 g (0,10il· Mol) 3-*(2~Furyl)-propionsäuremethylester rait
solch einer GescluTindigkeit zugetropft, daß die Realctionstemperatur
unter -70°C blieb (20 Minuten), Nach einer_Reale—
tionszeit von 3 1/2 Stunden bei -78°C wurde das Reaktionsge~
aicchauf Raumtemperatur anwärmen gelassen, lait 6. ecm Essig-.
säure neutralisiert und zn einem weißen Gel rotationsverdampft.
Dae gelatinöse Material tnirde in V^ ecm V/aseer aufgenQjamen, die
TÄßrigc Phase 3 χ nit Je lOQ cca Chloroform extrahiert, die
vereinieten organischen Extrakte init 50 ecm lYetsser ee\raschen,
lait llngneeiunisulfat "getrocknöt und in Wasserstrahlvakuuni zu
einöm rohen Rückstand konzentriert» Durch.Destillieren des
Rückstands bei 1^8 bis 150°C (0,5 mra Hg) v/urden 8,Vs der
obengenannten Verbindung (2j) erhalten. ..'.·· -·."'"
509811/1107
KHR-Spoktruia (CDCl3): Dublette bsi 3,73 J(J = 11 *5 cpsj 6H) für .
(CH7O) p-P-; Singlett bei 2,95 tT (2H) für -CIi5-CJr ; Düblet te bsi .
3:12 if (J = 23 cps, 2H) für -C-CH_-P-; Multipletten beiv 5^9α, 6,23
und 7 j 23 «f (jeweils IH) für die Furanringpro tonen. . '; ' * C
In gleicher V/eiiSe kann unter Verwendung von 3~(3-säureciethylester
anstelle des 3-(2-Furyl)-propionsäure3aethyJL- ;'....
esters der 2-0xo-if-(3-furyi)-butylph.osplionsäurediraethylester
erhalten v/erden. -Diese Verbindung eignet sich als Ausgangsprö—
dukt für die Herstellung v^on 17-(3-FurylJr0-trisnorprostaglan~' -■
dinen der A-, E- oder F-Serie nach den bescHriebene» Verfahren.
Γ-· . In der gleichen Weise wurde der 2-0xo-2~(ß-furyl)~- "
äthylphosphonsäurediraethylester hergestellt, Kp.: l/j.O°C (0,2 mra ,
Ήβ). Der Ester ist ein geeignetes Ausgangsprodukt für die Her—
stellung von 15-(ß~Fur.vl)-w-pe2itanorprostaglandinen der A-, E-
oder F-Serie nach den beschriebenen Verfahren.
In gleicher Weise kann der 2-0>:o-2c(-thienyläthylphosphonsäure—
dime thyles ter hergestellt γ/erden. Er eignet sich als Ausgangs-.,
material für die Herstellung von i^-Thienyl-^j^-p
dinen der A-, E- oder F-Serie nach den beschriebenen-Verfahren,
In gleicher Weise können aus den entsprechenden Ausgangsprodukten
2-0x0-3- CIii-furyl)-propylphosphonsäurediiriethylester, 2-0x0-5-(?<-_
furyl) -pen tylphosphonsäuredime thyles ter, 2-0xo-6~(3l-furyl)-hexyl~
phosphonsäuredimethylester und ·2-0χο~7-({χ-furyl)-heptylphosphon—
säurediraethylester hergestellt v/erden. Diese Produkte eignen sich
als ilusgangstoffe für die Herstellung der erfindungsgeKtäßen 16-,
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18-, 19- und 2o-a-Furyl-substituierten Prostaglandine nach den beschriebenen Verfahren. Die ß-Purylderivate können unter Verwendung
der geeigneten Ausgangsprodukte in gleicher Weise wie die α-Fury!derivate hergestellt werden.
Bei spiel 68
roxy-2ß- (3-oxo-5-(2-furyl)~trans-l penten-1-yl)-cyclopent-lei~yl]-essigsäure~/-lacton
(33 )ϊ Zu einer Lösung von 230 ecm wasserfreiem Dimethoxyäthan und ' '.
860 mg (20 Millimol) 57 prozentigem ITaH wurden 5,2 g (21,1 Killimol)"
2—Oxo—Zj--(2—furyl) — butylphosphonsäuredimethylester gegeben, und.
unter Rückfluß erhitzt, bis kein Wasserstoff mehr abgegeben v/urde
(1 Stunde). Fach dem Abkühlen wurden 5,2 g (21 ilillimol) 2.~£3^-τ>~
Phenylbenzoy3.oxy~5^-hydroxy-2ß-formylcyclopentan-lö{~ylJ-essig--»
säure-^~lacton in einer Portion zugesetzt und dann 100 ecm Di— .
methoxyäthan zugegeben. Mach einer Stunde wurde die Reaktion: durch
Zugeben von 2 ecm Eisessig beendet, das Reaktionsgeraisch filtriert
und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand v/urde in Äthylacetat
gelöst, die Lösung lt χ rait 100 ecm gesättigter Hatrlumbicarbonat—
lösung?2 χ mit 100 ecm Wasser und 1 χ rait 100 ecm gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und ein—
gedaiapft. !fach dein Säulenchromatografieren an Silikagel (Baker,
Siebmaschenweite 76 bis 251 Mikron) yairden 6,02 g der obengenannten
Verbindung (33) in der Form eines Öls erhalten, '.:.';■
IR-Spektrum (CHCL·,): Absorptionsbanden bei 177^ cm"1 (stark),
1710 era"1 (stark), 1670 cm"1 (mittel) und 1625 cm*"1 (mittel) für
die Carbonylgruppan und 973 cm" xiir die trans—Doppelbindung. -
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Das Produkt dieses Beispiels (Jj) kann nach den beschriebenen
Verfahren in die 13,l^-Dihydro-17-(2-furyl)-tu-trisnorpro»taglandine
der A-, E- oder F-Serie umgewandelt werden. Ebenfalls kann das Produkt (3,j) nach den beschriebenen Verfahren
in die 15-(nieder)-Alkyl-17-(2-furyl)-u>-trisnorprostaglandine
der A-., E- oder F-Serie umgewandelt werden.
Nach den beschriebenen Verfahren können aus dem Produkt (3j) 15-(nieder)-Alkyl-17-(2-füryl)-ü)-tetranorprostaglandine
der A-, E- oder F-Serie hergestellt werden. In gleicher Weise
wurde 2-£3a-p-Phenylbenzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-(3-oxo-3-ßfuryl-trans-l-propen-l-yD-cyclope.nt-lÄTylJ-essigsäure-/·-
lacton hergestellt, F.: l4o bis 1'1110C'. IR-Spektrum: 1715,
1775, I625, I675 und 975 cm"1. Die Verbindung ist ein geeignetes
Ausgangsmaterial für die 15a-Furyl-io-pentanorpnostaglandine.
509811/1107
Claims (2)
- Patentansprüche:IJ Verbindung der allgemeinen FormelAr-(CH2)n-C-CH2-PO-Niederalkyl O-Niederalkylworin Ar einen α- oder ß-Furyl-, α- oder ß-Thienyl-, α- oder ß-Naphthyl-, Phenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, 3j1*,5-Trimethoxyphenyl- oder monosubstituierten Phenylrest, worin der Substituent ein Halogenatom, ein Trifluormethyl-, Phenyl-, Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest ist, und η eine ganze Zahl von ο bis 5 bedeuten, wobei wenn Ar einen Phenyl-, substituierten Phenyl- oder Naphthylrest,bedeutet η Ο oder 1 ist.
- 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Niederalkylester der allgemeinen FormeltiAr(CH ) -C-O-Niederalkylmit einem Dialkylmethylphosphonat der Formel(Niederalkyl-O)2P-CH ums e t ζ t.Für: Pfizer Ino/i(Dr.H.J.Wolff) Rechtsanwalt509811/1107
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27122072A | 1972-07-13 | 1972-07-13 | |
| DE19732334945 DE2334945A1 (de) | 1972-07-13 | 1973-07-10 | Neue prostaglandinanaloge und verfahren zu deren herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2353159A1 true DE2353159A1 (de) | 1975-03-13 |
Family
ID=25765461
Family Applications (2)
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|---|---|---|---|
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Family Applications After (1)
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|---|---|---|---|
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|---|---|
| DE (2) | DE2353159A1 (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5741810A (en) * | 1996-02-29 | 1998-04-21 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2- heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
-
1973
- 1973-07-10 DE DE19732353159 patent/DE2353159A1/de active Pending
- 1973-07-10 DE DE19732365767 patent/DE2365767A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2365767A1 (de) | 1976-04-15 |
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