DE2349769A1 - Verfahren zur herstellung von 2,4,6,8tetramethyl-2,4,6,8-tetraazabizyklo-(3,3,0)oktandion-3,7 - Google Patents

Description

VERFAHREN ZUR RERSTFLLUIiG VON 2,4,6,8-TETRAMETHYL-2,4,6, S-THTEAÄZABIZYKLO-/^ » 3 s 0/-OKiDAHDIOH-J, 7 Priorität vom 10. 10. 1972 UdSSR Kr. 1837015

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zus Herstellung von 2,4_t6,8-Tetraaethyl-2,4,6,8-tetraaaabiayklo-/3t3»0/-oktandion-3,7, einer phanaakologisoh aktiven Verbindung , die eine neuroleptische Wirkung besitzt und in der Medizin zur Anwendung kommt.

Bekannt sind Verfahren aur Herstellung von 2,4,6,8-Tetra-, mθthyl-2_f4,6,8-tθtraaiaabizyklo-/3₁3_fO/-oktandion-3,7. Eines davon besteht in der Alkylierung von 2,^,6,8-Tetraaaabisyklo-"/3>2iO/-oktandion-3,7 mit Dimethylsulfat in alkalischem Medium unter Sieden mit anschließender Extrahierung des gewonnenen Produktes mit 3enzol und Urnkristallisation aus Dioxan. Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 20 Gew.%.

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Das zweite Verfahren besteht darin, daß man N, IT'-Dimethyl harnstoff mit Glyoxal in VVasser-Methand. in Gegenwart von Salzsäure unter Erwärmung mit anschließender Ausscheidung des Endprodukt fcondenaiux't. Die Ausbeute beträgt dabei 61 G-ew./S /J.Org.Chem., 1963, 28, 2378). Das dritte Verfahren besteht darin, daß man nicht stickstoffsubstituierte bizyklische Harnstoffe mit Halogenalkylen im flüssigen Ammoniak unter Einwirkung von Alkalimetallamid alkyliert. Die Ausbeute an raffiniertem Endprodukt beträgt 5 0 Gew.%.

Zu den Nachteilen des ersten Verfahrens gehören die niedrige Produktausbeute und die Unmöglichkeit zur Vergrößerung der Charge.

Zu den HachteiXaades zweiten Verfahrens gehören die Notwendigkeit, große Mengen von ho ent oxi schein Methanol zu. verwenden, und eine schlechte ßeproduzierbarkeit, die von der Glyoxal qualität abhängig ist. Die reproduzierbaren Ergebnisse kann man lediglich bei der Verwendung von festem Glyoxalhydrat erzielen. Bei Wasser lösungen von Glyoxal kompliziert sich die Reaktion:unt:-: Bildung einer wesentlichen Menge an Nebenprodukten, die die Ausscheidung des Endprodukts erschweren, was schließlich zur Senkung seiner Ausbeute auf 1-2% führt.

Das dritte Verfahren hat den Nachteil, daß es kostspielig und relativ kompliziert zur großtechnischen Ausführung ist: Notwendigkeit, Kühlanlagen anzuwenden, Arbeit mit Natriumamid oder mit Natriummstall.
Das Ziel vorliegender Erfindung besteht in der Beseitigung cer

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genannten Nachteile.

In Übereinstimmung mit dem Ziel wurde die Aufgabe gestellt, ein einfaches und effektives Verfahren zur Gewinnung von 2_t4, 6, 8-Tetramethyl-2,4,6,8-tetraazobizyklo-/3»3_tO/-oktandion-3,7 zu entwickeln, das keinen Einsatz von Methanol erfordert und die Ausbeute an Endprodukt erhöht.

Diese Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß man erfindungsgemäß die Umsetzung von N,N'-Dimethy!harnstoff mit Glyoxal in Gegenwart katalytischer Mengen von Salzsäure in Wasser durphführt.

Vorzugsweise ist Wasser in einer Menge von 1-3*5 Mol pro 1 Mol Glyoxal zu verwenden,

Zweckmäßgerweise ist die Salzsäure in einer solchen Menge

einzusetzen, die einen pH-Wert des Mediums von 1-2 gewahr-

s
leitet.

Bevorzugt ist das feste Glyoxalmonohydrat zu

verwenden, da die Verwendung von fertigen wässerigen Lösungen von Glyoxal zur Bildung von 1,3-Dimethylhydantoin als Nebenprodukt führt, was seinerseits die Ausbeute an Endprodukt bis 5Q# herabsetzt und eine Nachreinigung erforderlich macht.

.Das Verfahren wird wie folgt ausgeführt.

Das auf 40 bis 60⁰C erwärmte Gemisch von NjiF-Dimethylharnstoff, Glyoxal und Wasser rührt man bis zur vollständigen Auflösung der Ausgangsstoffe um und gibt dann Salzsäure zu. Das Gemisch wird bis 9O-95°C erwärmt und während 0,5-1 h bei dieser Temperatur gehalten. Dann neutralisiert man das &eaktionsgemisch

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mit einer Lösung von Ätznatron und extrahiert mit einem organischen

Lösungsmittel, Das Lösungsmittel wird abdestilliert und das Endprodukt abgesondert. Die Ausbeute an raffiniertem Endprodukt beträgt 8? Gew.%. Bei der größtechnischen Durchführung des Prozesses gibt man dem Heaktionsgemisch nach der Neutralisation mit der Ätznatronlösung das Normalbutanol zu, destilliert das Aaeotropgemisch mit Wasser und scheidet das Endprodukt aus. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es₃ die Ausbeute an Endprodukt au erhöhen, das toxische Methanol aus dein Prozeß auszuschließen und großtechnisch zu arbeiten,

Zu einer besseren Erläuterung der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend© Beispiels der Realisierung des Verfahrens zur Gewinnung von 2,4,6,3-Tetrajaethyl-2,4-,6_f8-tetraazabizyklo- -/3j5»0/-oktandion-j$,7 angeführt.

Beispiel 1

Das bis 60°C erwärmte Gemisch von 9,5 g/0,125 Mol/ Glyoxal- -monohydrat, 22 g Γϊ,ίϊ'-Dimethylharnstoff und 10 ml /0,56 Mol/ Wasser rührt man bei bis zur vollständigen Auflösung der Ausgangst offe um und gibt tropfenweise unter Umrühren 0,5 ml konzentrierta Salzsäure bis ζυ. Erreichung eines pH-Wertes von . 1-2 /nach dem Univers al indikator/ zu. Die temperatur steigt dabei spontan bis 95 C- Man erwärmt das Gemisdi auf dem Heizbad während Std,neutralisiert durch den Zusatz einer der Säure äquivalenten

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Menge 10/äiger .Ätznatronlösung, kühlt ab und, ohne das

teilweise ausgefällte 2,4,6,8-Tetramethyl-2,4₈6,8~tetraazabizyklo- -/3,3,0/-oktandion-3,7 abzusondern₅ extrahiert 120 ml Methylen-Chlorid /sechsmal zu ö^e 20 ml/ dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein, trocknet den Rückstand und erhält 25 g Rohprodukt. Die Umkr ist all is at ion aus 75 nil absolutem. Alkohol ergibt 15,75 greines Produkt; die Schmelztemperatur beträgt 227-228⁰C. Beim .Eindampfen von Alkohol-Muifcerlaug© auf die Hälfte werden zusätzlich §,? g des Produktes mit äem gleichen Beinheitsgrad .erhalten; die Schmelztemperatur beträgt 227-228⁰G.

Aus der Mutterlauge werden noch I₈?^- S des Produktes ausgeschieden. Die Ge samt ausbeute beträgt 87 &®\'η%*

Beispiel 2

Analog dem Beispiel 1 führt man <äl© Heaktioa mit 9₉5 g /0,125 m/ Glyoxalmonahydrat, 22 g /0_s25 MoI/ N₃N*-Dimethylharnstoff und 2,25 ml /0,125 Mol/ Wasser raid die Ausscheidung von 2,4,6,8-2?et2?smethyl-2, ^₈ 6 _β 8-t etraaaab i ayklo-/3 $ 3«0/~okt and ion- -3,? durch. Die Gesamt ausbeut© an r&inem Produkt beträgt 19,82 g /81 Gew.%/.

Beispiel 3

Dem Gemisch, von IS₉75 g /0,125 Mol/ 40%:iger wässriger Lösung von Glyoxal und 22g/0,25 Hol/ von Ν,Η-Dimethylharnstoff gibt man unter Umrühren 0,5 hlL koazentriert© Salzsäure .zu ond erwärmt auf dem Heiz"bad währsacl 1 h_e Das ^amiscli neutralisiert man Zugabe siaer der Säure äquivalentes, Meng® 10%igsr Ätznatron

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lösung, kühlt ab und, ohne das teilweise ausgefällte Produkt abzusondern, extrahiert- mit 240 ml (zwölfmal zu je 20 ml) Methylenchlorid. Das Lösungsmittel dampft man unter vermindertem Druck ein, verreibt den Rückst and mit 200 ml Äther, filtriert ,ab, wäscht zweimal mit je 50 ml Äther und gewinnt 13 S /53 Gew.%/ 2,4,6,8 - 2etramethyl-2,4-_f6_f8-tetraaaabIzyklo-/3,3,0/-oktandion-3,¹?, Die Ausbeute an Reinprodukt beträgt 11,5 S /47 Gew.%/.

Beispiel 4

Einen Apparat mit einem Fassungsvermögen von 250^1^ der mix- D&nrpi maritslj Rührwerk, Thermometer und Eftekfliißkühler ausgerüstet ist, beschickt man mit 22 kg N_fNiBi!&etfcylhariistoff, 9,5 kg Glyoxal« hydrat und 25 1 Wasser, Das -Ksakticmsgesiseii erwärmt man schritt weise auf 40-50⁰G unter Umrühren bis zur vollständigen Auflösung

der Ausgangstoffe ; dann gibt man allmählich 0,5 1 konzentrierte Salzsäure bis zur Erreichung eines pH-Wert es von 1-2 (naah Universal indikator) zu. Dabei ist eine Erhöhung der Temperatur bis 80⁰C zu beobachten. KacJi der Beendigung der Zugabe von Salzsäure erwärmt . man das ReaktionsgemisciL auf 9O-95°G und hält es bei dieser Temperatur während 1 h. Dann kühlt man die Masse auf 50-60⁰C ab und neutralisiert 2 1 !Obiger Lösung von Ätznatron bis pH s 7-8 (nach Universalindikator). Bei einer Temperatur von 35-40°C gibt man dem Beaktionsgezniseh 140 1 Normalbutanol au, vermischt es und destilliert das Aseotropgemisch.

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mit Wasser beim Atmosphärendruck /Siedetemperatur beträgt 92-94 ⁰C/. V/enn die Temperatur der Dämpfe bis 117°C steigt /Siedepunkt von Hormalbutanol/, stellt man die Destillation ein. Die Masse wird bis 50⁰G abgekühlt, man gibt 100 1 ITormalbutanol, ^%3 kg Aktivkohle zu, erwärmt bis 10O⁰G hält bei dieser Temperatur während JO min und filtriert durch das erwärmte Druckfilter im Apparat zur Kristallisation ab, kühlt mit Wasser auf 20-22⁰G, dann mit Lauge auf 1—3 Q a^s hält bei dieser Temperatur während 1 h und trägt in die Zentrifuge aus» Die Mass© wird von der Mutterlauge ausgepreßt und mit 10 1 Normalbutanol gewaschen. Das ausgepreßte und gewaschene Produkt trocknet man bei einer Temper atm? ^ on 50-60⁰C. Die Ausbeute beträgt 13,85 kg /Schmelztemperatur beträgt 227-228°G/_e Aus der Mutterlauge werden zusätzlich 4 kg 2,4_>6,8™Tetr^jamath3rl-2_J4,6«_l8~tetraazabizyklo- -/3»3»0/-oktandion-3»7 ausgeschieden /Schmelztemperatur beträgt 227-228⁰G/. Die Gesamtausbeut© am Produkt beträgt 17,85 kg /73 Gew.%/.

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Claims (1)

-B-

1. Verfahren zur Herstellung-von 2,4,6,3-Tetramethyl-2,4,6,8- -tetraa2-abIsyklo-/3,$,O/-okfeaD.i3io2i-3j7 -3urch ümsetsnng von NjH-Mmethylnarnstoff sit Glyoxal in Gegenwart ion Salzsäure 'unter Erwärmung, dadurch gekennzeichnet, daß man den Prozeß in Wasser miter anschließender Abtrennung des Endprodukts arbeitet,

2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Wasser in einer Menge von 1-5 Molen pro 1 Mol Glyoxal nimmt,

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