DE1518215A1 - Verfahren zur Herstellung chemischer Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung chemischer VerbindungenInfo
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Description
9IU.-IN0. ITAPf
Anwaltsakte:
• MUNCHlN 19, dtn 3 1. DEZ. 1964
TiM« l>iw»l »Ir. 3*42«
Tttaf rama-A*. · FAfINTIUU
«■«
■V ZiIiHu
UMMf ZM*M
^EIIOOHE POUMDATION LIMITED
183-Ϊ93 Eüaton Höadj London IT*¥. 1, England
"Verfahren zur Herstellung GheEiisöher Verbindungen.'.
P JJie vorlie^aiide Erfindung schafft eine verbesserte Syn-
co
OD C*>
these für substituierte Guanidin-Verbindungen.
In der Britischen Patentschrift 973082 und der Britischen
Patentschrift 14275/61 sind eine Serie von Benzyl- und
, BAD ORIGINAL-2-
Thenyl-Guanidinen beschrieben, welche für die Behandlung
von Hypertension (Hypertonie) brauchbar sind. Die wirksamsten dieser Verbindungen werden durch· die Formel (I)
NR1
NUR2
umfaßt, in welcher i eine Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls
in der 2- oder 3-3tellung einen Substituenten aufweist,
nähmlich ein Gh-Ior- oder Bromatom oder eine Methylgruppe,
oder L eine 2-Thienylgruppe sein kann, die
gegebenenfalls in der 3-Stellung mit einer Methylgruppe
12
substituiert ist, und R und R gleich oder verschieden sind und jedes ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe ist.
substituiert ist, und R und R gleich oder verschieden sind und jedes ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe ist.
Bislang wurde eine der üblichen labörsynthesen für diese
Verbindungen, die Reaktion eines S-substituierten Isothioharnstoff
β liiit Aü-oniak oder einem primären Amin benutzt:
beispielsweise führt die Reaktion von Benzylamin Mt ; :-
N.EfS-Trlmethylisothioharnstoif au F-Benzyl-IT' ,iP'-dimethylguanidin
zusammen mit Methylmercaptan als Hebenprodukt»
jüiner der Nachteile dieser Art von Synthesen ist indessen,
daß" iiiimer ein Mercaptan als Nebenprodukt erzeugt
wird, und Mercaptane haben unangenehme physikalische Eigenschaf ten, wie üblen Greruch und oft das Problem der Ab-IOSI33/1A57
sorption und Gliederung (Disposal) während der Trennung
und Reinigung. der benötigten Guanidinprodukte.
Ea wurde nunmehr gefunden, daß der S-substituierte Isothioharnstoff durch einen O-substituierten Isoharnstoff
ersetzt werden kann unter Vermeidung hierbei der gleichzeitigen Bildung eines unangenehmen Mercaptans. 3o kann,
ein Guanidin der Formel (Γ) durch das nachfolgende Reäktionsschema
(i)
(i) Q1 UH2 +AOC(NQ2)NHQ3 ^Q1NH. Q(ITQ2) NHQ3 + AOH
12 3 hergestellt werden, worin Q , Q und Q in beliebiger
1 2
-Reihenfolge IGHp, R und R , wie oben definiert, darstellen und A eine niedere Altylgruppe ist von 1 bi« 6 Kohlenstoffatomen. Der bevorzugte O-Subetituent ist eine niedere Alkyl^ruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatonien und beachtliche -Vorteile ergeben»sich während der HeratelluBg dee O-substituierten IeoharnstoffzwiBohenprodukts, wenn A eine Ätliylgruppe ist.
-Reihenfolge IGHp, R und R , wie oben definiert, darstellen und A eine niedere Altylgruppe ist von 1 bi« 6 Kohlenstoffatomen. Der bevorzugte O-Subetituent ist eine niedere Alkyl^ruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatonien und beachtliche -Vorteile ergeben»sich während der HeratelluBg dee O-substituierten IeoharnstoffzwiBohenprodukts, wenn A eine Ätliylgruppe ist.
Üblichcrv/eise liegt entweder das Amin oder der leoharnstoff
während der Reaktion (i) als ein Säureadditionaealz vor,
der Art, daif ein Hol äquivalent an Säure vorliegt. Wenn
überschüssiges Anin verwendet v/ird, ist der Iioharnetoff
uinsciien3v:erterweise dir als Salz vorliegende Reaktions-
909833/1457
Das primäre Amin Q NHp wird in irgend einer üblicher Weise
verwendet. Beispielsweise kann Methylamin in alkoholischer
oder wässriger lösung verwendet werden, obj.eich, wenn eine
wässrige Lösung "benutzt wird, es vorzuziehen ist, daß
genügend Alkohol in dem Reaktionsmedium zur Mischbarkeit
vorliegt.
Vorzugsweise sollte das Zwischenprodukt Isoharnstoff ein
N-Aryl-ieoharnstoff sein, so daß in der Reaktion (i)
Q'HHrt Ammoniak, Methylamin oder Äthylainin ist. ist jedoch
1 ■ *
Q HHp ein Arylamin» wie Benzylamin, muß Vorsorge getroffen
werden, daß überschüssiges Amin nicht benutzt wird* da
anderenfalls mehr als ein Arylrest reagieren kann, unter
Bildung von Polyaryl- und anderen Guanidinen als. Verunreinigungen.
,
Diese modifizierte Synthese von Verbindungen der d^irch die ·
Reaktion (i) beschriebenen Pormel (I) schaltet nicht nur
die Bildung eines unerwünschten Mercaptan-Nebenprodukts
aus, sonderndie Reaktion kanu auch bei einer niedrigeren
feaperatur ale die entsprechende Reaktion unter Verwendun«
tints S-eubstituierten Ieothiohafnai;offs iurchgefilhrt
werden. Die Reaktion wird tatsächlich bei Zimmer-' ttaiJJtrÄtur, beiepielpweie· im Bereich von 0 hiß 300O abl»Uftn.
(Sit Reaktion kann natürlich schneller durchgeführt
WtH.an bti vtnlg höhtren Temperaturen gemäß den normalen
Itftln Qhtaitoher Reaktionen).
••••ii/uiy
-5-
M>1<
00 schaff* die vorliegende Erfindung eine verbesserte 3y.n-','■
I these für Guanidine der Formel (I), welche die Umsetzung
eines primären Amins mit einem O-substituierten Isoharnstoff
' j umfaßt» wie zuvor beschrieben.
Dem Faohäann ist bekanntι daß guanidine stark basische '
Substanzen sind und Üblicherweise als Säureadditionssalze
isoliert werden. Die Bezeichnung Guanidin in dieser Be- \ Schreibung muß daher so verstanden werden, daß sie Säureadditionealze
mit umfaßt. Wenn es gewünscht ist, kann das Ghianidinprodukt der Reaktion (ijF Ίύ_·ο3ι bekannte Methoden
umgewandelt werden, wie durch die Behandlung mit Alkali,
dann Säure oder in einer Ionenaustauschsäule in ein Säu~ readditionssalζ oder in ein anderes Säureadditionssalz» in
Abhängigkeit davon, ob die Substanz zuerst als eine Base
odertin 8ala abgetrennt wird. Wie zuvor aufgeführt, eind
■ die bevo^augten Bedingungi'n für die Reaktion (i) folohe,
daß da· Guanidin al« ein Salz hergestellt wird. Tür die
therapeutische VerabJtolgung^ sollten die Guanidine der
formel (I) als nicht-toxieche SäureadditiOnssalze, wie der
Ohlorwasserstoff oder das Sulphat, wie in der Mteratur
beschrieben, verabfolgt werden. ; ;
Die vorliegende !Erfindung erstreckt sich auf Guanidine '
d»r Formel (I) wenn immer sie nach hierin beschriebenen
iifrgt»ttllt sind.
' !\Jtor für lit ltfiltUa <i)· •j€**dltrUol»Ö~eubstituitrt· Ι·ο-
harnstoff kann durch die Reaktion einee AlkylierungBmittels
mit den entsprechenden Harnstoff hergestellt werden.
Dag Alkylierungsmittel ist vorzugsweise"ein Alkylhalogenid
oder Dialkylsulphat, worin die Alkylgruppe von 1 bis 6
Kohlenetoffatome enthält. Bialkylsulphate werden bevorzugt
und Diäthyleülphat ist das im Beorderen bevorzugte Alkylierungsmittel*
Beiepielsweise ist, bei Verwendung von
Diäthyjsulphät die Ausbeute des O-eubatituierttfc JiohRrnstoffa
höher als bei Verwendung des Dimethylsulphats und die Reinheit des Produkte und Handhabungseigensohaften
der Reaktion sind besser. Tatsächlich ist es» wie es an
Hand der Beispiele veranschaulicht werden wird, möglich»
einen ittherextraktionsschritt während der Herstellung der
O-Äthyl-Iepharnstoffverbindung auszusohalten.
Die Rtaktion zur Alkylierung eint» Harnstoffe wird vorzugsweise
in ein·» erhöhten Temperaturbereich, zum Beispiel von 50 bis 180^0 durohgtführt» Bs wurde gefunden,
daß dl· für die Irrtlqhungd·· vollständigen Ablaufe der
Reaktion benötigte Zeit in hohe» Maße von der Temperatur
und auch bis zu einem gewisstn Ausmaß von dem verwendeten
Alkylierungsmittfl abhängt. Wenn Dimethyleulphat verwendet wird» muß die Reaktion bei finer niedrigen Temperatur
durchgeführt werden oder es besteht die Ötfehr, daß sie
mjum&mm
•illti/iiil
SAD
und Vorsorge muß getroffen werden, daß die Reaktion nicht
bei zu hoher !Temperatur abläuft, weil gegebenenfalls unerwünschte Schaumbildung und Zersetzung auftreten können.
Bei Verwendung von Diäthylsulphat mit N-Benzyl-N*-methylharnst
off ist eine Reaktionszeit von 15 bis 20 KtLnuten
wünschenswert bei einer Temperatur.von 120 bis 1400C,
eine Zeit von 50 Minuten bis 4 Stunden ist sehr zufriedenstellend
bei einer Temperatur von 90 bis 1100O und eine
Zeit von 6 bis 9 Stundenwird bevorzugt bei einer Temperatur
von 70 bis 850O. Die mittlere Temperatur und Reafctions
zeiten werden in der Tat im Besonderen bevorzugt für verbesserte
Ausbeuten und/oder Produktionen in großem Umfang. Bei Verwendung von Dirnethylsulphat ist die Reaktionszeit
bei 1300O im Bereich von 10 Minuten, jedoch ist bei Temperaturen wesentlich höher als diese,, die Zeit so kurz,
daß die Reaktion unkontrollierbar wird mit beträchtlicher
Schäumung, Braunv^rfärbung und Entwicklung von tränenerregendeni
Rauch. Bei Verwendung einer Reaktionetemperatur von
13O0O liegt die Ausbeute an ir-Benzyl-N^methyl-O-aethylisoharnstoff,welcher
von Dimethyleulphfct und N-methylharnst
off erhalten werden lcannt in BtreiOh ron f
während die Ausbeute an IT-Benzyl-N'-metl^rX^Oiiifljli'iiiO·
harnstoff, wenn man von dem ßleioh«n Harnstoff und B4*thylausgeht,
im Bereiob ron 5956 llfgt.
1f0nn der O-subetituierte Iao^arnetoff hftfIfItIi,!; Igt, iit
es notwendig ihn zu isolieren, um etwaig ti UllcrieM&ff If ··
-3-
Alkylierung-siiiittel zu entfernen.. Ifenn dies nicht entfernt
würde, könnte eine Nebenreaktion während der Reaktion (i) stattfinden, worin das überschüssige Alkylierungsmittel
mit dem primären Amin reagieren könnte unter Bildung sekundärer
Amine. Ein geeignetes Verfahren zur Isolierung des Harnstoffs ist die Extrahlerung des Isoharnstoffsalzes
aus dein Ausgaiigsreaktionsgemisch mit Wasser und dann in
Freiheit setzen des freien Isoharnstoffes von dieser wässrigen
Phase durch Zugaloe von kaustischem Alkali. Dies hat den Vorteil, daß das Alkali auch dazu.neigen wird, irgend
welches überschüssiges Alkylierungsmittel zu seinem Alkoholzu
hydrolysieren. Die freie Isoharnstoffbase, welche
mit der wässrigen Phase unuiselitär sein wird, kann dann
leicht abgetrennt werden und gereinigt werden, beispielsweisedurch
Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, und kann dann anschließend wieder in ein Säureadditionssalz
umgewandetl werden, welches da.s gleich* sein oder von dem Ausgangssalz abweichen kann.
Ein weiterer Vorteil bei Verwendung von Diäthylsulphat liegt
darin, daß es dazu tendiert eine geringere Wasserlöslichkeit
als Dimethylsulphat zu haben, so daß es leichter entfernt
werden kann, wenn das 0-Alkylisoharnstoffsalz wasserexträhiert
ist aus dem Ausgangsreaktionsgemisch.
Die Erfindung wird nunmehr durch die folgenden 5 Beispiele
veranschaulicht,
90 983 3/ U57 * -9-
- BAD
Beispiel 1
Bin Gemisch aus N-Benzyl-N'-methylharnstoff (2,2 g) und
Dirnethylsulphat (3 £?) wurde 10 Minuten lang auf 13O0G erwärmt.
Nachdem das.Semisch abgekühlt war, wurde es mit Wasser (25 ml) extrahiert und dann mit Äther gewaschen.
Die wässrige iösung wurde dann stark basich gemacht mit
einem Überschuß an festem Natriumhydroxyd und mit Äther
extrahiert. Der Äther extrakt wurd\emit einer weiteren
Menge festem Natriujnhydroxyd getrocknet und eingedampft
r Bildung eines restlichen Basenöls, welches mit verdünnter
Jodwasserstoff säure (frei von unverbundenem Jod)
auf einen pH 5 behandelt wurde. Die Hydro;}odidlösung wurde
"bis zur !Drookene unterhalb 600G eingedampft lind darüber
hinaus azeotropisoh getrocknet. Der syrupartige Rückstand
mit n-Propanöläther ergab gut definierte Kristalle von
N-Benzyl-N· ,0-dimethylisoharnstoff-hydro jodid, Schmelzpunkt
980G unter Zersetzung.
Dieses Isohanrstoffhydrojodid (T g) wurde mit 33^igem
alkoholischem Methylamin ( 2 ml) bei Zimmertemperatur behandelt.
Haoh 24 Stunden wurde die iösung (gefiltert, falls
notwendig zur Entfernung etwaigen unlöslichen Nebenprodukts)
bis zur Qirookene eingedampft und der restliche
weiße feststoff kristallisierte aus Methanol-äther und
ergab N-*Benzyl-N1 ,Ν''-diiaethylguanidin-hydrojodid, Sohmelzpunkt
t95 bis 1970O.
-10-
Beispiel 2.
(a) Bin Gemisch aus N-Benzyl-N'-methylha'rnstoff (41 g)
und Diäthylsulphat (70 ml) wurde unter Rückfrußbedingungen
in einem Silikonbad während 15 bis 20: Minuten auf 13O0G
erhitzt. Das Reaktionsgeniisch schäumte nur gerinfügig und
entwickelte eine bernsteinfarbige Färbung. Nachdem es abgekühlt war wurde es gut mit Wasser (£50 ml, in'drei sich
veringernden Anteilen) extrahiert. Dije kombinierten wässrigen
Extrakte wurden durch Doppelboden-Filtration durch
einen Baumwoll-Wolle-Pflock gereinigt' und das Filtrat
wurde mit Natriumhydroxydkügelchen (75 g) behandelt. Das öl, das sich abtrennte, wurde gut mit Äther oder Toluol
extrahieriTund das Extrakt wurde über Natriumhydroxydschuppen
getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels lag N-Benzyl-O-äthyl-N'-methylisoharnstoff vor, als eine
ölige Base (Ausbeute ungefähr 38 g, 59/J)» welcher vorsichtig
neutralisiert wurde (pH 7,0) mit 211-Schwefelsäure
(70 bis 75 ml), Tupftest mit Bromthymol-blau. Die klare
neutrale Lösung wurde dann mit Äther oder ,Toluol gewaschen
zur Entfernung einer kleinen Menge (1,5 bis 2,0 g) nichtbasischen Materials und die Äther- oder Toluolfreie
wässrige Lösung von N-Benzyl-O-äthyl-N-methylisoharnätoffsulphat
wurde in der anschließenden Stufe der Synthese verwendet.
-sulphät Die LÖaung von N-Benzyl-O-äthyl-N-methylieoharnstoff'wurde
/U57
■'■■·. -11-
■mit 33fi±tZem äthanolischem Ilethylamiii (ISO nil) oder
wässrigem Methylamin-zusammen iäit genügend Äthanol zur
Mischbarkeit behandelt und, nach'gelegentlichem Schütteln
zur Erzielung einer klaren lösung, ließ Dian sie' bei Zimmertemperatur
18 Stunden lang ( über Facht) stehen. Sie würde dann bis zur 'Irockene 'unter vermindertem" Druck eingedampft
und der sich ergebende weiSe Feststoff kristallisierte
aus Methanol-a-e.eiön^uiid-ergab JT-Benzyl-1' ,1Ϊ"-dimethylguanidin-sulphat.
Die Ausbeute betrug:
1>'Menget 25,9'gj Schmelzpunkt 277 bis 2800G
2. Menges 2,8 gj Schmelzpunkt 272 bis 2780G
3* Menge: 0,8 ^; Sclmelzpiinkt 240 bis 2580G
Die Ausbeute während der beiden Stufen war somit ungefähr
48/^» verglichen mit ungefähr 51 ?v wenn Dirnethylsuljhat
benutat wird zur Herstellung des Zwischenproduktes
0-euüstitr.ierter IMaethylisohariistoff.
(b) Wenn die Ausgangsreaktion zwischen ZT-Benzyl-If1-methylliarnstoff
und Diätli7lsulphat bei 10O0Cf während 3
Stunden erreicht /worden ist, beträgt die Ausbeute während der beiden Stufen ungefähr 55^· Ebenso ist die Ausbeute
gut, wenn diu Ausgan^sreaktion bei 800G während 8 Stunden
erfol.
-4-
Be i s ρ i e 1 5
909833/H57
909833/H57
Ein 5eaisc:; v.as "-!,ir'-üiinethj.'lharnstoff (70,4 g) und Di-
-12-
äthyl-sulphat (160 ml) wurde bei 150 Ms 1560O in einem '
Silikonbad 5 Minuten lang erhitzt. Das gelbe syrupartige
+ ■
Produkt wurde gut mit Wasser (400 ml) geschüttelt und
die untere Schicht (überwiegend Diäthyl-sulphat) wurde entfernt. Die obere wässrige Schicht wurde- gut mit Äther
gewaschen und dann mit festem Natriumhydroxyd (160 g)
behandelt. Das Öl,'welches sich absetzte, wurde mit Äther
extrahiert und das Extrakt wurde über Natriumhydroxyd getrocknet und eingedampft. Das sich ergebende öl wurde
mit verdünnter.Jodwasserstoffsäure neutralisiert und die_
sich ergebende wässrige iÖeung wurde durch filtration gereinigt
und bis aur Trockene im .Vakuum eingedampft. Der Rückstand-wurde umkristallisiert aus Methanol-äther und
ergab 3J1N1 -Dime thyl-O-äthyl-isohsrnstoff-hydrojodid,
Schmelzpunkt 120 bis 1210O. "
+ nachdem ea abgekühlt war ■,
NiN'-Dimethyl-O-äthylisoharnstoff-hydroiödid (12,2 g) in
Äthanol (15 ml) wurde tropfenweise mit Benzylamin (5,4 wl)
behandelt. Das Q-emlsch wurde 30 Minuten lang geschüttelt
zur Erzielung einer vollständigen lösung und man iieß es
15 3tü»d*n lang bei Zimmertemperatur stehen, Das Produkt
wurde filtriert zur Entfernung von Kristallen von H",I',~
lT»-$rimethylguanidin-hydrO;jodid und das Pil trat wurde bis
zur,Srookene gebracht im Vakuum. Der sich ergebende Syrup,
welche*.mit Propanol-äther behandelt war, ergab eine feste
erste Menge, welche bti ttakrietallisierung aus Methanolreines
N-Ben2iyl-li',HH-dimethylguanidin-hydro-
-13-BAD ORIGINAL
• / ·jodid, Schmelzpunkt 189 bis 193°O" erbrachte.
Be 1 s pi e 1 4
2-Ghlorbenzylamin (60 g) in Wasser (300 ml) wurde zu einer
heftig gerührten Lösung von lT~Nitroso~H,lT'-dimethylharnstoff
zugesetzt. Die Temperatur stieg langsam auf 520O
an, Stickstoff wurde ausgeschieden u.nd ein kristalliner
Feststoff setzte sich ab. Hach weiterem 2-stündigem Rühren
wurde der Feststoff gesammelt und auf einer porö'sen Platte,
getrocknet. Br bestand aus H-2-0hlorbenzyl~IP-:niethylharnstoff,
Schmelzpunkt 146 big 1480O.
Bin Gemisch aus N^-GhlOrbenzyl-N'-methylharnstoff (20 g)
und Birnethylsulphat (21 ml) wurde 10 Minuten lang auf
130 bis 140 G gehalten. Nachdem es abgekühlt war, wurde
das blaß gelbe Produkt (ein Syrup) mit Äther (100 ml) verdünnt
und drei Mal mit ¥asser (Gesamtmenge ungefähr 200ml)
extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde filtriert zur Entfernung einer kleinen Menge Ausgangsmaterial ( der Harnstoff ) und das Filtrat wurde mit Fatriumhydroxyd (30 g)
behandelt. Das öl, das sich absetzte, wurde mit Äther extrahiert
und der Extrakt wurde über Natriumhydroxyd getrocknet und unter Bildung eines basischen Öls eingedampft.
Nachdem dieses öl mit 21T-Schwefelsäure neutralisiert worden war, erbrachte ea eine wässrige lösung, welche naoh
wiederholter Eindampfung im Vakuum mit Äthanol und Benzol einen weißen Peststoff ergab, der aus N-2-Ohlorbenayl-.
909833/U57
■■■■■.; . -14-
N1,O-dimethylisoharnstoff-sulphat bestand. Umkristalli- · ·
eiert aus Methanol-räther hatte er einen Schmelzpunkt von
118 bis 1230O unter Zersetzung. .
Dieses Isoharnstoff-sulphat (6 ß) wurde mit 33#igem
äthanolischem Methylamin (35 ml) und Wasser (10 ml) geschüttelt, bis eine homogene Lösung erhalten wurde (ungefähr
1 Stunde). Nach 24 Stunden wurde es bis zur l'rockene
eingedampft und der Rückstand kristallisierte zweimal aus Methanol-ac et on unter Bildung von ϊΤ-2-Ohlorbenzyl-lT1,1T"-dimethylguanidin-sulphat,
Schmelzpunkt 279 bis 282°.
lT-2-Chlorbenzyl-El-methylharnetoff (siehe Beispiel 4)
(10 g) und Diäthyl-3Ulphat (14 al) wurden zusammen in einem Silikonbad 15 Minuten lauf bei 150 bis 1SO0O erhitzt. Das blaß-braune Produkt (Syrup), verdünnt mit
Äther (70 ml) wurde drei Mal mit Wasser (Gesamtmenge 180 ml) extrahiert und mit Natriumhydroxyd (16 g) behandelt.
Das sich ergebende Öl wurde wie in Beispiel 4 extrahiert und mit ^^-Schwefelsäure behandelt unter BiI-
φβΧί$ einer neutralen Lösung, welche gereinigt und bis
' jBUr frockene im Vakuum eingedampft wurde. Das sich ergebende
Salz, welches 3ich verfestigte durch Reibung des- ■gilben mit einem Glasstab in Gegenwart von Acetpn, wurde
gesammelt, und umkrißtallisiert aus Methanol-äther unter
I 9O8033/U57
■■; i: ::■ ■■.-.. . . ■. ■ -15-
'■"-"
BADORfGJNAL
Bildung von N-2-OhIorbenzyl-O-äthyl-H1-methyligoharn-
ptoff-sulphate Schmelzpunkt ί32 "bis 133°O unter Zersetzung.
Dieses IsoharnstoffBUlphat (0,75 g) wurde mit Wasser ;
(1 ml) und 33/^igem Äthanolischem Methylamin (5 ml) behandlet* Ifaoh 24 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das
Produkt im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde um-Jcrißtallisiert
aus Methanol-aceton unter Bildung einer
treten Menge von fast reinem Ji-S-Ohlortienayl-ir1 ,!"-dimethyl- :
Schmelzpunkt 270 bis 274 G. ■ . .
000833/14 57-
T: u
ν.- -. U
yf
Claims (1)
- worin, 1 eine Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls in der 2- oder 3-Steilung einen Substituenten rufweißt, nähmlieh ein Glilor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe oder 1 eine 2-ThienyIgfuppe sein kann, die gegebenenfalls in der 3-Stellung mit einer Methylgruppe sub-1 2
stituiert·ist, und R und E gleich oder verschieden sind und jedes ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder Äthylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß es die Reaktion eines O-Alkylisoharnstoffs der .Formel
AOO(:NQ )NHQ oder eines Salzes hiervon mit Ammoniak oder einem primären Amin der Formel Q IL oder einem1 2 "5
Salz hiervon, worin Q , Q und Cr in beliebiger Reihen-12
folge LOHp-» R und R darstellen und A eine niedere ,Alley!gruppe ist von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, umfaßt,2» Verfahren ijemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Methyl- oder iitlrl-;r.i":-je i t.
909833/1457BA0OR.G.N«.%\· ■ "3· Verfahren gemäß einem der Patentansprüche 1 oder 2,'.'' dadurch gekennzeichnet, daß Q ein Wasserstoffatomoder eine Methyl- oder Athylgruppe und entweder Q oder Q die LOH9-gruppe ist.4· Verfahren zur Herstellung von W-Benzyl-W,W"-dimethylguanidih, dadurch gekennzeichnet, daß es die Reaktion eines O-substituierten Isoharnstoffs der Formelρ ·AOÖ(iNQ )WHCH, oder einem Salz hiervon mit einem pri-1 1mären Amin Q WH2 oder einem Salz hiervon, worin Q2
und Q in beliebiger Reihenfolge eine Methyl- odereine Benzylgruppe darstellen und A eine niedere Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt', umfaßt.5. Verfahren zur Herstellung von IT-Benzyl-H' ,ÜT"-dimethylguanidin, daduroh gekennzeichnet, daß es die Reaktion eines Q-Methyl- oder O-lthyl-lT-benzyl-lT'-methylisoharnstoffs oder einem Salz hiervon mit Methylamin umfaßt. .6. Verfahren zur Herstellung von W-2-0hlorbenzyl-ffr ,.W°- dimethylguanidin, dadurch gekennzeichnet, daß es die Reaktion eines Ö-substituierten Isoharnstoffs der lOrmel AOC(;FQ )HEGE, oder einem Salz hiervon mit einem Amin Q NH2 oder einem Salz hiervon, worin A eine niedere Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen1 2und Q in beli909833/ U5712ist und Q und Q in beliebiger Reihenfolge eine .".-18-2-Ohlorbenzyl- und e'ine Methylgruppe darstellen* umfaßt.7. Verfahren zur Herstellung von I-2-Chlorbenzyl-F1 ,F1-diinethylguanidin, dadurch gekennzeichnet $ daß es die. Reaktion eines Q-Methyl- oder 0-Atb.yl-N~2-.elll orb enzy 1-N'-methylisoharnstoffs oder einem Salz hiervon mitMethylamin umfaßt. -. . ·8. Guanidin der formel!IHR2"gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ; es durch irgend eine der in den Patentansprüchen 1 bis 7 beschriebenen Reaktionen hergestellt wird.9. Verfahren zur Herstellung eines Ö-substituierten Isoharnstoffs der Formel AOO(SITCH2Ii)KHQ, worin A eine niedere Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Q ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe ist und I die in Patentanspruch 1 beschriebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß es die Reaktion eines Harnstoffs 0:0(1IHOH2L)MQ, worin L und Q die oben definierte Bedeutung haben, mit einem Alkyl-halogenid oder Dialkylsulphat, worin die Alkylgrup.Oe 909β33-/.1;457ORIGINAL1 bis 6 Kohlenstoffatom^ hat, umfaßt.10* Verfahren zur Herstellung eines O-Zthyl- oder O-Methyl-IT-benzyl-M^-methylisoharnstoffs, dadurch gekennzeichnet, daß es die Reaktion von N-Benzyl-N'-methylharnötoff mit Diätliyl- oder Dirnethylsulphat umfaßt.11. Verfahren zur Herstellung eines 0-Athyl- oder. O-Methyl-ΪT-2~oillorbenEyl-E''-Iαethylisol·larnstoffS| dadurch gekeniizeiclinet, daß es die Reaktion von U-2-Chlorbenzyl-N'-methylharnstoff mit Diätliyl- oder Dimethyl-suXphat umfaßt.12» Verfahren zur Herstellung eines G-uanidins gemäß Patentahspruoh T, im wesentlichen wie in irgend einem der Beispiele beschrieben.13. 0-Bubstituierter Isehariistoff der iOrmelAO - 0worin A eine niedere Alkylgruppe von T bis 6 Kohlenstoffatouen, I eine Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls in der Z- oder 3-Steilung einen Substituenten aufweist,ein Ohlor- oder Bromatom oder eine Methylgrup-909833/ U57-20-pe, oder I eine 2-Thienylgruppe ist, die gegebenenfalls' in der 3-Stellung mit einer Methylgruppe substituiert ist und Q ein WaBser.stoffatom oder eine Methyl- oder • Ithylgruppe ist.14.O-Methyl-N-benzyl-H'-methylisoharnstoff 15* O-Äthyl-H-benayl-li'-methylisoharnetoff.16. O-Methyl~N»2-chlorbenzyl-lT*-inethylisoharnstoff,17. 0-lthyl~N-2^ohlorbenzyl-N»*methylisoharnstoff.9098 33/145 7
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