DE2349503A1 - N hoch 1 -oxide von adenosin-5'-alkylcarboxylaten und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
N hoch 1 -oxide von adenosin-5'-alkylcarboxylaten und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Patentanwälte:
Dr. Ing. W?.!ter Abite
Dr. Dieter F. M ο rf
Dr. Hans-Α. Brauns
Dr. Ing. W?.!ter Abite
Dr. Dieter F. M ο rf
Dr. Hans-Α. Brauns
8 München 88, Piuutnaueritr. 21 ■
2. Oktober 1973 1^
ABBOTT LABORATORIES North Chicago, Illinois 60064, V. St. A.
N -Oxide von Adenosin-51-alkylcarboxylaten
und diese enthaltende Arzneimittel
Angina pectoria iet ein coronares Syndrom, welches sich durch
in Anfällen auftretende, drückende oder erdrückende Schmerzen bemerkbar macht, die im allgemeinen hinter dem Sternum oder
präcordial auftreten. Die Schmerzen strahlen häufig auf die Rückseite d«s linken Armes aus, aber sie können auch in andere
Regionen strehlen. Die Anfälle können hinsichtlich der Schwere und der Häufigkeit sehr verschieden sein.
Ganz allgemein gesprochen stammt der Anginaschmerz aus einer Unausgeglichenheit im Herzen hinsichtlich der Sauerstoffversorgung
und des Sauerstoffbedarfs. Die Schmerzen treten gewöhnlich
zu Zeiten von sehr starken emotionalen Anstrengungen, in der Kälte, durch Aufregungen oder durch andere Stress-
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Situationen auf. Zusammengenommen kann jede plötzliche Steigerung
der Herztätigkeit, jede Abnahme des coronaren Blutstromes oder jede Beeinflussung der Oxidation des Blutes die
Attacke verursachen. Anginale Attacken können aber auch während des Schlafes des Patienten auftreten. Anginaschmerzen
müssen darum nicht unbedingt durch eine Verminderung des Blutstromes verursacht werden, sondern lassen sich auf
eine Insuffizienz des Blutflusses im Verhältnis zu den metabolischen
Erfordernissen oder dem Sauerstoffbedarf des Herzes zurückführen.
Es gibt zahlreiche Arzneimittel für die Behandlung von Angina pectoris-Anfällen. Die meisten dieser therapeutischen Mittel,
wie Nitroglyzerin und verwandte Nitrate, sind Coronardilatoren, welche nicht die Pathologie der Coronararterien oder die
inyocardialen Herzschäden beeinflussen. Infolgedessen ist die zur Zeit verfügbare Therapie symptomatisch aber nicht heilend.
Nitroglyzerin wird wahrscheinlich am häufigsten für die Behandlung von akuten Angina-Attacken verwendet, jedoch besteht
seit langem ein Bedürfnis nach einem prophylaktischen Mittel,
welches bei einem unter Angina pectoris leidenden Patienten das Auftreten von zukünftigen Attacken verhindert oder zumindest
die Schwere der Attacken vermindert.
Die Erfindung stelle eine neue Verbindungsklasse zur Verfügung, die als orale Arzneimittel aktiv sind und langwirkende antianginale
Wirksamkeit haben.
Die Erfindung betrifft N -Oxide von Adenosin-5'-alkylcarboxylaten
und Arzneimittel, welche diese Verbindungen als aktive Bestandteile enthalten. Weiterhin werden auch Zwischenprodukte
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die für die Herstellung der neuen Verbindungen geeignet sind, beschrieben.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben die allgemeine
Formel
R-O-
worin bedeuten
R1 Niedrigalkyl, Niedrighydroxyalkyl oder Niedrighalogen-
alkyl und
R„ und R, jeweils Wasserstoff oder Acyl oder zusammengenommen
eine Isopropyliden-oder Benzyliden-Gruppe. Die Erfindung umfasst
auch die pharmazeutisch einwandfreien Säureadditionssalze der neuen Verbindungen. Diese Verbindungen sind antianginale
Arzneimittel.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl" umfasst geradkettige und verzweigtkettige
Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschliess· lieh Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sec.-Butyl,
tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl und n-Hexyl.
Der Ausdruck "Halogen" umfasst Chlor, Brom, Fluor oder Jod.
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Die Begriffe "Niedrighydroseyaikyl" und "Niedrighalogenalkyl"
beziehen sich auf die vorgenannten C1-Cg»Alkylgruppen, die
mit einem Hydroxy- oder Halogenrest substituiert sind.
Unter "pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionsealzen11 werden
solche Salze verstanden» die durch Umsetzung der Ester mit
organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden. Typische Salze sind Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate,
Bisulfate, Acetate, Valerate, Oleate, Laurate, Borate, Benzoate,
Laktate, Phosphate, Tosylate, Citrate, Maleate, Succinate,
Tartrate oder Napsylate.
Der Ausdruck "Acyl" umfasst Acetyl, Propionyl, Butyryl und dergleichen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen Rp und R,
Wasserstoff bedeuten, sind als antianginale Mittel in Dosierungen von 0,025 bis 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag wirksam.
Die Verbindungen können Patienten, die unter Angina pectoris leiden, oral oder parenteral verabreicht werden, wobei jedoch
die orale Verabreichung bevorzugt wird. Die Verbindungen können als Einzeldosis verabreicht werden, es wird jedoch bevorzugt,
sie in unterteilten Dosierungen etwa 3 bis 4 mal pro Tag zu verabreichen.
Die antianginale Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen wurde festgestellt unter Anwendung der Methoden von Schoepke
und Mitarbeitern in Pharmacologist j3, 201 (1966).
Verbindungen gemäss der Erfindung, in denen R2 und R- Acyl
bedeuten oder zusammengenommen eine Isopropyliden-oder Benzylidengruppe,
sind als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen, in denen Rp und R, Wasserstoff bedeuten, geeignet.
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Die erfindungsgemässen Verbindungen können erhalten werden,
indem man N -Oxide von 2'^'-Isopropylidenadenosincarboxylsäuren
herstellt, die 2',3'-Isopropylidengruppe abspaltet unter Bildung des N -Oxids von Adenosin-5'-carbonsäure und
die Säure dann mit einem geeigneten Alkohol (R1OH) umsetzt
in Gegenwart von beispielsweise Thionylchlorid. Diese Reaktion wird durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben:
H202/Ac0H
HCOOH.
NH
OH OH
H,
OH OH
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Beispiel 1
Eine Suspension von 2',3'-O-Isopropylidenadenosin-51-carbonsäure
/Harmon und Mitarbeiter, Chem. & Ind., 114 (1969)7 (9>6 g, 0,03 Mol) in Essigsäure (750 ml) und H3O2 (100 ml einer
30Ϊigen wässrigen Lösung) wird bei Raumtemperatur gerührt.
Nach 7 Tagen wird das Reaktionsgemisch filtriert, um eine
geringe Menge von suspendiertem Material (0,2 g) zu entfernen. Das Piltrat wird auf 10 bis 15° C gekühlt und der
überschuss an H3O2 durch Zugabe von 5 % Palladium-auf-Kohle
(6 g) zerstört. Die dunkle Mischung wird filtriert und, unter vermindertem Druck, eingeengt auf 75 ml und dann zu gerührtem
Äther (200 ml) gegossen. Der graue Peststoff wird aus Wasser umkristallisiert, wobei man nach 6stündigem Trocknen bei
1200C 3,6 g Adenosin-5'-carbonsäure-N -oxid erhält, das bei
22O0C (Zersetzung) schmilzt und welches mit Spuren von 2',3'-O-Isopropylidenadenosin-5'-carbonsäure-N
-oxid verunreinigt ist. Dieses Material ist geeignet für die Synthese von seinen
Derivaten.
Um die reine Säure zu erhalten wird eine geringe Menge (0,84 g) der vorher beschriebenen Säure in 35 ml 50?iger Ameisensäure
aufgenommen. Nach 3 Tagen bei Raumtemperatur wurde die klare Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand wurde mehrere Male mit Methanol verrieben und filtriert und der Rückstand (0,5 g) wurde aus Wasser umkristallisiert,
wobei man analysenreines Adenosin-5f-carbonsäure-N oxid
erhielt, das bei 22O0C unter Zersetzung schmilzt. Die
Struktur wurde durch kernmagnetische Resonanzmessung bestätigt.
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- 6 -
Analysetberechnet für C10H11N5OgJ C iJQ,lfQj E 3»7ig H 23956;
O 32,32»
gefunden! C 40,M;.H 39?β§ Η 23,
0 32,68a
Thionylchlorid (2 ml) wird tropfenweise zu einer Suspension
von Adenosin-5f-carbonsäure-N -oxid (1,8 g, 0s006 Mol) in
absolutem Äthanol (100 ml) bei 5 bis 100C gegeben« Mach 30
Minuten bei 5 bis 10°C wird die klare Lösung 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird die Mischung
30 Minuten auf 500C gehalten,unter vermindertem Druck auf
etwa 20 ml konzentriert und dann auf gerührten Äther (150 ml) gegossen. Der Niederschlag wird filtriert und der Rückstand
wird mit wässrigem NaHCO, (20 ml) bei 10 bis 15°C gerührt und
filtriert, wobei man 0,8 g (45 %) des gewünschten Produktes
erhält mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 200°C. Beim Umkristallisieren
aus absolutem Äthanol erhält man eine analysenreine Probe in Form eines Semihydrates mit den folgenden
physikalischen Messdaten:
P: 201-2060C, /Bc7p6, -22° + 2,0° (C = 0,65 in In HCl). Die
Struktur wurde durch Messung der Infrarot- und Kernresonanzspektren bestätigt.
Analyse: berechnet für C13H15N5Og.1/2 H2O C 13,11; H 4,78;
N 20,95.
. gefunden: C 112,8!*; H 4,61;
N 20,72. 409816/12$6
<P
Die folgenden Verbindungen werden hergestellt nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, indem man Äthanol durch den
entsprechenden Alkohol ersetzt:
Adenosin-5'-(chloräthyl)carboxylat-N -oxid unter Verwendung
von Chloräthylalkohol.
Adenosin-5'-(hydroxyäthyl)carboxylat-N -oxid unter Verwendung
von Hydroxyäthylalkohol.
Adenosin-5f-(n-propyl)carboxylat-N -oxid unter Verwendung von
n-Propanol.
Adenosin-5f-(isobutyl)carboxylat-N -oxid unter Verwendung von
Isobutylalkohol.
Adenosin-5f-(n-butyl)carboxylat-N -oxid unter Verwendung von
n-Butanol.
Adenoein-5'-(methyl)carboxylat-N -oxid unter Verwendung von
Methanol.
Adenosin-5f-(jodäthyl)carboxylat-N -oxid unter Verwendung von
Jodmethylalkohol.
Adenosin-S'-tn-pentyDcarboxylat-N -oxid unter Verwendung von
Pentanol.
Adenosin-5*-(n-hexyl)carboxylat-N -oxid unter Verwendung von
Hexanol.
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Die erfindungsgemässen Verbindungen können in zahlreiche
pharmazeutische Dosierungsformen formuliert werden, beispielsweise
in Tabletten, Kapseln, Pillen und dergleichen. Durch Kombination der aktiven Verbindung mit geeigneten
pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln kann man eine sofortige oder eine verlängerte Freigabe des Wirkstoffes
bewirken. Die Dosierungsformen können ausserdem noch beliebige pharmazeutische Trägermaterialien, Bindemittel, Füllstoffe,
Geschmacksverbesserer oder Süssmittel und andere therapeutisch inerte Bestandteile, wie sie für die Formulierung
der gewünschten pharmazeutischen Präparate benötigt werden,
enthalten.
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Claims (1)
- /οPatentansprüche1. Verbindungen der allgemeinen Formelund deren pharmazeutisch einwandfreie Säureadditionssalze, worin bedeuten
R1 Niedrigalkyl, Niedrighydroxyalkyl oder Niedrighalogenalkyl,R2 und Rp jeweils Wasserstoff oder Acyl oder zusammengenommen eine Isopropyliden- oder Benzylidengruppe.2. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch einwandfreies Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, dass Rp und R, jeweils Wasserstoff bedeuten.3. Eine Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R Niedrigalkyl bedeutet.k. Verbindung gemäss Anspruch 3, nämlich Adenosin-5'-(äthyl)-409816/1206- 10 -carboxylat-N -oxid oder ein pharmazeutisch einwandfreies Säureadditionssalt davon.5. Verbindung gemäss Anspruch 1I, nämlich Adenosin-5'-(äthyl)-carboxylat-N -oxid-hydrochlorid.6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 und R- Acyl bedeuten.7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 und R- zusammen eine Isopropyliden- oder Benzylidengruppe bedeuten.8. Verbindungen der allgemeinen FormelNH,OR2 OR3worin R2 und R- jeweils Wasserstoff oder Acyl bedeuten oder zusammengenommen eine Isopropyliden- oder Benzylindengruppe.9. Eine Verbindung nach Anspruch 8, nämlich 21,3'-Isopropylidenadenosin-5f-carbonsäure-N -oxid.409816/1206- 11 -if10. Verbindung nach Anspruch 8, nämlich Adenosin-5f-carbonsäure-N -oxid.11. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss Anspruch 1 und einem pharmazeutisch einwandfreien Träger bzw. Verdünnungsmittel..409816/1206
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