DE2341376A1 - Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2341376A1
DE2341376A1 DE19732341376 DE2341376A DE2341376A1 DE 2341376 A1 DE2341376 A1 DE 2341376A1 DE 19732341376 DE19732341376 DE 19732341376 DE 2341376 A DE2341376 A DE 2341376A DE 2341376 A1 DE2341376 A1 DE 2341376A1
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DE
Germany
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hydroxy
lower alkyl
radical
hydrogen
propyl
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Application number
DE19732341376
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English (en)
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Kurt Dr Eichenberger
Franz Dr Ostermayer
Herbert Dr Schroeter
Max Dr Wilhelm
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Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

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Description

  • Piperidin-Derivate und Verfahren zu ihrer Her stellung Die Erfindung betrifft neue Piperidine der Formel I worin R1 einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, R3 eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe, R4 Wasserstoff oder Niederalkyl und n 1 bis 4 und R5 einen Acylrest darstellen, und deren Salze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung Ein gegebenenfalls substituierter Arylrest R1 ist beispielsweise ein einfach, zweifach oder auch mehrfach substituierter Phenyl- oder Naphthylrest oder auch ein unsubstituierter Phenyl- oder Naphthylrest, sowie ferner z.B.
  • ein gegebenenfalls substituierter 5,6,7,8-Tetra'nydro-L-oder 2-Naphthylrest. Bevorzugt ist ein einfach oder zweifach substituierter Phenyl- oder Naphthylrest und insbesondere ein einfach substituierter Phenylrest oder Naphthylrest und ganz besonders ein einfach-substituierter Phenylrest.
  • Der Arylrest R1 ist beispielsweise durch aliphati-.
  • sche Kohlenwasserstoffreste substituiert, insbesondere, durch niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, welche auch substituiert sein können. Beispiele solcher gegebenenfalls substituierter niederer aliphatischer Kohlenwasserstoffreste sind Niederalkylgruppen, Niederalkenylgruppen, Niederalkinylgruppen, Niederalkoxyniederalkylgruppen, Niederalkylthioniederalkylgruppen, Hydroxyniederalkylgruppen, Halogen niederalkylgruppen, Nederalkoxycarbonylaminoniederalkylgruppen und Acylamino-äthenylgruppen.
  • Ein Substituent eines Arylrestes R1 kann auch gegebenenfalis durch einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere durch einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, welcher noch weiterhin substituiert sein kann, veräthertes Hydroxy seien. Beispiele solcher-Reste sind Niederalkoxygruppen, Niederalkenyloxygruppen, Niederalkinyloxygruppen, Niederalkoxyniederalkoxygruppen, Niederalkylthioniederalkoxygruppen und Hydroxygruppen.
  • Der Arylrest R1 kann auch durch die folgenden Substituenten gegebenenfalls substituiert sein: Alkanoylgruppen, Alkanoyloxygruppen, Niederalkylthiogruppen, Acylaminogruppen, Halogenatome, Cyano-, Amino- und/oder. Nitrogruppen.
  • Weitere Substituenten vom Arylrest R1 sind gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppen, wie z.B. N-Niederalkylcarbamoylgruppen, N,N-Diniederalkylcaramoylgruppen oder N,N-Niederalkylencarbamoylgruppen.
  • Eine gegebenenfalls substituierte Ureidogruppe kann ebenfalls ein Substituent vom Arylrest R1 sein.
  • Besonders geeignete Substituenten des Arylrestes R1 sind gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppen, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylgruppen, Niederalkoxyniederalkoxygruppen, Acylamino-äthenylgruppen, Niederalkylthioniederalkoxygruppen, die Hydroxygruppen und Alkanoylgruppen, Cyanogruppen und insbesondere Acylaminogruppen und ganz besonders Niederalkoxygruppen, Niederalkenylgruppen, Niederalkenyloxygruppen und Halogenatome.
  • Niedere Reste vor und nachstehend sind vor allem solche Reste, die bis zu 7 C-Atome, insbesondere bis zu 4 C-Atome, enthalten.
  • Niedere Alkylreste sind beispielsweise Methyl, Aethyl, n-Propyl oder Isopropyl, oder geradkettiges oder verzweigtes Butyl, Pentyl oder Hexyl, die in beliebiger Stellung gebunden sein können.
  • Niederalkoxyreste sind insbesondere solche Reste, die im Niederalkylteil bevorzugt bis zu 7 C-Atome haben, insbesondere bis zu 4 C-Atome., wobei Niederalkyl obige Bedeutung hat. Beispiele solcher Niederalkoxyreste sind Methoxy, Aethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, n-Amyloxy. Zwei Niederalkoxyreste, insbesondere zwei benachbarte, können auch verbunden sein, wie Niederalkylendioxy, z.B.
  • Methylendioxy.
  • Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Vinyl, Propenyl, Allyl oder Methallyl. Niedere Alkenyloxyreste sind beispielsweise Allyloxy, Methallyloxy oder Propenyloxy.
  • Niederalkoxyniederalkylreste sind z.B. solche,-die im Niederalkylteil jeweils bis zu 7 C-Atome, vorzugsweise bis zu 4 C-Atome haben, beispielsweise Methoxymethyl, Aethoxymethyl, n-Propoxymethyl, n-Butoxymethyl, 2-(n-Butoxy)-ähyl, 3-(n-Propoxy)-propyl oder insbesondere 2-Methoxyäthyl.
  • Niederalkoxyniederalkoxyreste sind z.B. solche, die im Niederalkylteil jeweils bis zu 7 C-Atome, vorzugsweise bis zu 4 C-Atome haben wobei der Niederalkylanteil obige Bedeutung hat. Beispiele solcher Reste sind z.B. Methoxy-methoxy, Aethoxymethoxh, 1-Methoxyäthoxy, $4-Methoxy-n-butoxy, 3-Methoxy-n-butoxy und insbesondere 3-Methoxy-n-propoxy, 2-Methoxyäthoxy, und 2-Aethoxyäthoxy.
  • Niedere Alkinylreste sind insbesondere Propargylreste; niedere Akinyloxyreste sind insbesondere Propargyloxyreste.
  • Als Alkanoylreste seien vor allem niedere Alkanoylreste, wiePropionyl- oder Butyrylreste, vor allem aber der Acylrest genannt; Alkanoyloxyreste sind z.B. solche, in denen der Alkanoylanteil obige Bedeutung hat.
  • Niederalkylmerkaptogruppen sind z.B. solche Gruppen, in denen der Niederalkylanteil wie oben definiert ist.
  • Beispiele solcher Gruppen sind Aethylmerkapto, Isopropylmerkapto, n-Butylmerkapto und besonders Methylmerkapto.
  • Niederalkylthioniederalkylgruppen haben z.B. bis zu 7 C-Atome, vorzugsweise bis zu 4 C-Atome in jedem Niederalkylanteil und sind somit beispielsweise Methylthiomethyl, 2-Aethylthioäthyl, 3-Methylthio-n-propyl und besonders 2-Methylthioäthyl.
  • Niederalkylthioniederalkoxygruppen sind æ,B. solche Gruppen, die im Niederalkylanteil jeweils bis zu 7 C-Atome, vorzugsweise bis zu 4 C-Atome haben. Beispiele solcher Gruppen sind Methylthiomethoxy, 2-Aethylthioäthoxy, 3-Methylthion-propoxy und besonders 2-Methylthioäthoxy.
  • Hydroxyniederalkylgruppen sind vor allem solche mit hdchstens 7 C-Atomen, vorzugsweise mit hdchstens 4 C-Atomen, in denen der Niederalkylanteil obige Bedeutung hat, wie z.B.
  • 2-Rydroxyäthyl, 3-Hydroxy n-propyl und besonders Hydroxymethyl.
  • Als Halogenatome kommen insbesondere Fluor-, oder Bromatome, vor allem Chlor in Betracht; Halogenniederalkylgruppen sind z.B. solche Gruppen, in denen der Niederalkylanteil obige Bedeutung hat, beispielsweise 2-Chlor-Ethyl und insbesondere Trifluormethyl.
  • N-Niederalkylcarbamoylgruppen enthalten als Niederalkylanteil insbesondere die oben hervorgehobenen Reste.
  • N,N-Diniederalkylcarbamoylgruppen enthalten als Niederalkylteil z.B, die oben beschriebenen Reste. N,N-Niederalkylencarbamoyl enthält als Niederalkylenanteil insbesondere Butylen-1,4 oder Pentylen-l,5. Beispiele fUr solche Reste sind N-Metnylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Pyrrolidino-carbonyl und Piperidino-carbonyl.
  • Eine gegebenenfalls substituierte Ureidogruppe ist eine solche, in der die freie Aminogruppe gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituiert sein kann, wobei Niederalkyl obige Bedeutung hat, wie z.B. eikne N',N'-Dimethylureidogruppe oder N',N'-Diäthylureidogruppe. Wenn die Ureidogruppe durch zweiwertige Reste substituiert ist, sind diese Reste, die gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen und/oder substituiert sein können, vorzugsweise niedere Alkylenreste, die geradkettig oder verzweigt sein können und vor allem 4-6 Kettenkohlenstoffatome bei ununterbrochener Kohlenstoffkette bzw. 4 oder 5 Kohlenstoffatome bei durch Heteroatome unterbrochener Kohlenstoffkette aufweisen.
  • Als Heteroatome kommen insbesondere Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff in Frage. Beispiele fUr derartige Reste sind Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), Hexylen-(1,5), Hexylen- (2,5), llexylen- (1,6), Heptylen- (1,6), 3-Oxapentylen- (1,5), 3-Oxahexylen-(1,6), 3-Thia-pentylen-(1,5), 2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(1,5), 3-Aza-pentylen-(1,5), 3-Niederalkyl-3-azapentylen-(1,5), wie 3-Methyl-3-aza-pentylen-(l,5) oder 3-Azahexylen-(l,6). Geeignetes Ureido ist auch N'-Niederalkylureido, wie N' -Methylüreido, sowie obiges N',N'-Diniederalkylureido.
  • Unter Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylgruppen werden solche Reste verstanden, deren Niederalkylanteil soi wohl im Niederalkoxyteil als auch im Niederalkylteil selbstz.B.
  • bis zu 7 C-Ätome, vorzugsweise bis zu 4 C-Atome aufweist.
  • Solche Gruppen sind z.B. Methoxycarbonylaminomcthyl, Aethoxycarbonylaminomethyl, 4-Methoxycarbonylamino-n-butyl, 2-Aethoxycarbonylaminoäthyl, 3-Aethoxycarbonylamino-npropyl und besonders 2-Methoxyearbonylamino-äthyl und 3-Methoxycarbonylamino-n-propyl.
  • Acylaminogruppen sind insbesondere solche, die als Acylreste cycloaliphatische, aromatische, araliphatische und vor allem aliphatische Acylreste enthalten.
  • Aliphatische Acylreste der Formel R-CO- sind insbesondere solche, in denen R ein niederer Alkylrest ist.
  • Niedere Alkylreste sind z.B. solche mit höchstens 7 C-Atoa men, wie der Methyl, Aethyl-, iso- und n-Propylrest und gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- und Hexylreste.
  • Cycloaliphatische Acylreste der Formel R'-CO-sind insbesondere solche, in denen R einen gegebenenfalls niederallcylierten niederen Cycloalkylrest, vor allem einen mit 3-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, wie z.B. den Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, CycIohexyl- und Cycloheptylrest, bedeutet.
  • Als aromatische bzw. araliphatische Acylreste seien z.B. Benzoyl und Naphthoylreste bzw. Phenylniederalkanoylreste, wie Phenylacetyl-, a- und ß-Phenylpropionylreste genannt.
  • Die genannten Acylreste können noch weiter substituiert sein, Als Substituenten fUr die aromatischen und araliphatischen Acylreste- wobei die Substituenten vorzugsweise an den Ringen sitzen- seien beispielsweise genannt: niedere Alkylreste, wie die oben genannten, Halogenatome, wie Fluor, Brom und Jod und insbesondere Chlor, das Pseudohalogen Trifluormethyl und niedere Alkoxygruppen. Die Substitution kann hierbei ein-, zwei- oder mehrfach sein.
  • Bevorzugte Acylreste sind Benzoyl und besonders Acetyl.
  • Acylamino-äthylengruppen sind insbesondere Reste der Formel worin R5 eine Niederalkylgruppe mit obiger Bedeutung ist, eine Niederalkoxygruppe mit obiger Bedeutung ist, eine Aminogruppe, d.h. primäre, sekundäre und tertiäre Aminogruppen, vorzugsweise Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, wobei der Niederalkylanteil jeweils obige Bedeutung hat; R6 Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit obiger Bedeutung ist; R7 Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe mit obiger Bedeutung, Carboxyl oder Niederalkoxycarbonyl, in welchem der Niederalkoxyanteil obige Bedeutung hat; R8 Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit obiger Bedeutung ist.
  • Niederalkylgruppen R2 sind insbesondere die oben angegebenen und als Substituenten fUr den Arylrest R1 näher definierten Niederalkylgruppen.
  • Eine substituierte Hydroxylgruppe R3 ist beispielsweise eine verätherte Hydroxylgruppe oder vorzugsweise eine veresterte Hydroxylgruppe.
  • Unter einer verätherten Hydroxylgruppe versteht man vor allem eine mit einer Niederalkylgruppe verätherte Hydroxylgruppe, in der der Niederalkylteil obige Bedeutung hat. Beispiele solcher Reste sind n-Propoxy-, Aethoxy-und besonders Methoxygruppen.
  • Eine veresterte Hydroxylgruppe ist beispielsweise eine Acyloxygruppe, deren Acylanteil insbesondere die oben fUr Acylaminogruppen angegebene Bedeutung hat. Von besonderem Interesse sind dabei durch aliphatische Acylreste der Formel R-CO- veresterte iiydroxylgruppen, in denen R insbesondere ein niederer Alkylrest ist, also Niederalkanoyloxyreste. Beispiele solcher Reste sind Propionyloxy, Butyryloxy und besonders Acetoxy.
  • Niederalkylgruppen R4 sind insbesondere die oben angegebenen Reste, beispielsweise Aethyl, n-Propyl, Isopropyl und besonders Methyl.
  • Acylreste R5 sind insbesondere Niederalkanoylreste und Aroylreste. Als Niederalkanoylreste seien z.B. der'Fropionyl- oder Butyrylrest, vor allem aber der Acetylrest genannt; als Aroylreste seien z.B. Benzoyl- und Naphthoylreste sowie der Rest -CO-Pyridyl genannt, wobei Pyridyl 2-, 3- und insbesondere 4-Pyridyl ist.
  • Die genannten Acylreste können noch weiter substituiert sein.
  • Als Substituenten fUr die Niederalkanoyl- und Aroylreste, wobei die Substituenten vorzugsweise in den Ringen sitzen, seien beispielsweise genannt: niedere Alkylreste, wie die oben genannten, Halogenatome, wie Fluor, Brom und Jod und insbesondere Chlor, das Pseudohalogen Trifluormethyl und niedere Alkoxygruppen. Die Substitution kann hierbei ein-, zwei- oder mehrfach sein, z.B. wie in 3,4,5-Trimethoxybenzoyl.
  • Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine blutdrucksenkende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z.B. bei i.v. Gabe in Dosen von etwa1-100 mg/kg an der narkotisierten Katze zeigen lässt.
  • Zusätzlich bewirken die neuen Verbindungen eine Antitachycardie und a-Sympathicolyse, wie sich ebenfalls im Tierversuch zeigen lässt, z.B. in in vitro Versuchen bei Konzentrationen von 3-100 g/ml am Meerschweinchen (Langendorff-Präparat) bzw. in in vitro Versuchen bei Konzentrationen-von 0,1 bis 100 #/ml an der Ratte (isolierte per fundierte Mesenterialarterie). Die neuen Verbindungen können daher als Antihypertensiva, Antitachycardica und a-Sympathicolytica verwendet werden.
  • Ferner können die neuen Piperidine als Ausgangs- oder--Zwischenprodukte fur die Herstellung anderer, insbesondere therapeutisch wirksamer, Verbindungen dienen.
  • Hervorzuheben sind Piperidine Ib der Formel 1, worin R1 ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, ist, R3 eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe ist, R4 Wasserstoff oder Niederalkyl und n 1-4 sind und R5 ein Acylrest ist.
  • Besonders zu nennen sind Verbindungen Ic der Formel I, worin R1 ein gegebenenfalls in o-, m- und/oder p-Stellung substituierter Phenylrest ist, R2 Wasserstoff oder Niederalkylist, R3 eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe ist, R4 Wasserstoff oder Niederalkyl und n 1-4 sind und R5 ein Niederalkanoyl- oder Aroylrest ist.
  • Weiterhin hervorzuheben sind Verbindungen Id der Formel I, worin R1 ein durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkenyl, Niederalkenyloxy, Halogen, Halogenniederalkyl, einen gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierter Carbamoylrest, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, Niederalkoxyniederalkoxy, Acylamino-äthenyl, Niederalkylthioniederalkoxy, Hydroxy, Niederalkandyl, Niederalkoxymethyl, Niederalkinyloxy ein- oder zweifach substituierter Phenylrest ist,R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist,R3 eine freie Hydroxylgruppe, eine Niederalkanoyloxy-gruppe oder eine Niederalkoxygruppe ist, R4 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, wobei n=l ist und R5 ein Niederalkanoyl-, Benzoyl- oder ein Rest -CO-Pyridyl ist. Ferner kann R1 auch unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl sein und die anderen Substituenten die fur die Gruppe der Verbindungen Id angegebenen Bedeutungen haben.
  • Ganz besonders hervorzuheben sind Verbindungen Ie der Formel I,worin R1 ein einfach- oder zweifach durch Niederalkoxy, Niederalkenyl, Niederalkenyloxy, Halogen, gegebenenfalls durch Niederalkyigruppen substituiertes Carbamoyl, Niederalkanoylamino, Niederalkoxyearbonylaminoniederalkyl, Niederalkoxynåederalkoxy,NiederalkanoylaminoSthenyl,Niederalkylthioniederalkoxy, Hydroxy, oder Niederlakanoyl substituiertes Phenyl ist, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R3 freies Hydroxy oder Niederalkanoyloxy ist R4 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, wobei n=l ist und R5 ein Niederalkanoylrest ein Benzoylrest oder ein Rest -CO-Pyridyl ist.
  • Ferner kann R1 auch unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl sein und die anderen Substituenten die für die Verbindung le angegebenen Bedeutungen halben.
  • Besonders hervorzuheben sind jedoch Verbindungen If der Formel 1, in denen R1 ein einfach- substituierter Phenylrest ist, der durch die unter le angegebenen Substituenten substituxert ist. In diesen Verbindungen haben R2, R3, R4 und R5 ebenfalls die unter Ie angegebenen Bedeutungen haben.
  • Ganz besonders zu neigen sind Verbindungen Ig der Formel I, worin R1 ein durch Niederalkoxy, Niederalkenyl, Niederalkenyloxy, Niederalkanoyl, Niederalkanoylamino, Hydroxy oder Halogen einfach substituierter Phenylrest ist, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R3 eine freie Hydroxylgruppe ist, R4 Wasserstoff ist und R5 Acetyl, Benzoyl oder ein Rest -CO -Pyridyl ist. Besonders hervorzuheben sind von diesen Verbindungen Ig solche in denen R1, R2, R3 und R4 die unter Ig angegebenen Bedeutungen haben und R5 Benzoyl ist.
  • Von den Verbindungen Ig der Formel I sind Piperidine 1h der Formel 1 besonders hervorzulleben, worin R1 durch Methoxy, Aethoxy, Allyl, Methållyl, Vinyl, Acetyl, Propionyl, Allyloxy, Methallyloxy, Hydroxy, Acetylamino, Chlor oder Brom einfach-substituiertes Phenyl ist, R2 Wasserstoff, Methyl oder Aethyl ist, R3 eine freie Hydroxylgruppe ist, R4 Wasserstoff ist und R5 Benzoyl ist.
  • Ganz besonders hervorzuheben sind von den Verbindungen Ig der Formel I Piperidine Ih der Formel I, worin R1 ein durch Methoxy, Allyl, Allyloxy, Hydroxy, Acetylamino, Propionyl oder Chlor einfach substituiertes Phenyl ist, R2 Wasserstoff oder Methyl ist, R3 eine freie Hydroxylgruppe, R4 Wasserstoff und R5 Benzoyl ist.
  • Insbesondere hervorzuheben sind das l-[3-(o-Methoxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin; das 1-[3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-1-propyll-4-(3,4,5-trxmethoxybenzamido)-piperidin; das 1-[3-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin; das l-[3-(p-Kydroxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin; das 1-[3-(p-Methylcarbamoyl-phenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin, das 1-[3-(o-Chlorphenoxy)2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamidopiperidin; das 1-[3-(4'-Diäthylcarbamoyl-2'-methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin; das 1-[2-hydroxy- 3-(m-hydroxyphenoxy)-1-propyl]-4-benzamido-piperidin; das 1-l2-hydroxy-3-(o-hydroxyphenoxy)-1-propyl]-4-benzamidopiperidin; das 1-[2-hydroxy-3-(m-methoxyphenoxy)-1-propyl]-4-benzamido-piperidin; das 1-[2-hydroxy-3-(p-methoxyphenoxy)-1-propyl]-4-benzamido-piperidin; das 1-[2-hydroxy-3-(m-trifluormethyl-phenoxy)-l-propyl]-4-benzamido-piperidin; das l-{2-hydroxy-3- [p- (2 1-methoxy-äthyl) phenoxyl-l-propyl}-4 benzamido-piperidn; das 1-{2-hydroxy-3-[p-(2'-methoxyäthoxy)-phenoxy]-1-propyl}-4-benzamido-piperidin; das 1-[3-(3,5-dimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyll-4-benzamido-piperidin; das l-[3-(o-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin; das 1{2-Hydroxy-3-[p-(2'-methoxyäthyl)-phenoxy]-1-propyl}-4-nicotinoylamido-piperidin; das 1-[2-Hydroxy-3-(m-trifluormethylphenoxy)-1-propyl]-4-(3',4',5'-trimethoxybenzamido )-piperidin, und das l-[3-(p-Acetamidophenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin. Von ganz besonderer Bedeutung ist dabei das 1-[3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin der Formel -Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.
  • Man kann z.B. eine Verbindung der Formel II R1 - O - Q (II) mit einer Verbindung der Formel III umsetzen, worin R1, R2, R4, n und ,i R5 obige Bedeutung haben, einer der Reste Q oder P dem Rest entspricht, woran X für eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe'R3 und Z fUr eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe steht oder X und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden, und der andere der Reste Q oder P Wasserstoff ist.
  • So kann man z.B. so vorgehen, dass man eine Verbindung der Formel mit. einer Verbindung der Formel IIIb umsetzt worin R1, R2, R4, n und obige Bedeutung haben und entweder X fur eine freie oder substituierte ydroxylgruppe R3 und Z fUr eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe steht oder X und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden.
  • Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist inbesondere eine durch eine starke, anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserg säure, ferner Schwefelsäure oder eine organische Sulfonsäure, wie eine aromatische Sulfonsäure, beispielsweise Benzolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht Z besondere fUr Chlor, Brom oder Jod.
  • Diese Umsetzung wird in der üblichen Weise durchgeführt. Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangsmaterial wird vorzugsweise in Gegenwart eines bagtchen Kondensationsmittels und/oder mit einem Ueberschuss der Verbindung der Formel lila. gearbeitet.
  • Ferner kann man eine Verbindung der Formel IV R1 - 011 ( IV) worin R1 obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel V worin X, R2, R4, n, Z und R5 obige Bedeutung haben, umsetzen.
  • Diese Umsetzung wird in Ublicher Weise durchge fUhrt. Falls reaktionsfähige Ester als Ausgangsmaterial verwendet werden, kann die Verbindung der Formel IV vorzugsweise in Form ihres Metall-Phenolats, wie Alkali-Phenolats, beispielsweise Natrium-Phenolats, verwendet werden, oder man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines Kondensationsmittels, welches mit der Verbindung der Formel IV ein Salz bilden kann, wie ein Alkalialkoholat.
  • Ferner kann man die neuen Verbindungen, in denen-R3 Hydroxy ist, dadurch herstellen, dass man in einer Verbindung der Formel VI worin R1> , R4, n und-R obige Bedeutungen haben, die 5-Oxogruppe der Propylkette zu einer Hydroxylgruppe reduziert.
  • Diese Reduktion wird in Ubticher Weise, insbesondere unter Verwendung eines Dileichtmetallhydrids, wie Natriumborhydrid, oder nach der Methode von Meerwein-Pondorf-Verley oder eine Modifikation davon, insbesondere mit einem Alkanol als Reaktionspartner oder als Lösungsmittel, wie Isopropanol, und mit einem Metall-alkanolat, vorzugsweise einem dem Alkanol entsprechenden Metallalkanolat, wie Metallisopropanolat, beispielsweise Aluminiumisopropanolat, durchgeführt. Die Reduktion kann aber auch mit nascierendem Wasserstoff durchgefiihrt werden. Nascierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Metall-Legierungen auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure oder Alkali und Alkohol, wie Natrium und Aethanol in Betracht kommen.
  • Ausserdem kann die Reduktion durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden,wie mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Schwermetalle, wie Palladium, Platin oder Raney-Nickel. Bei der Reduktion muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden.
  • Ferner kann man in einer Verbindung der Formel VII worin R1, R2, R3, R4, n und R5 obige Bedeutung haben, den Ayridiniunring zum Piperidinring reduzieren.
  • Die Reduktion kann in üblicher Weise durchgeführt werden, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung, wie mit Wasserstoff in Gegenwart eines.llydrierungskatalysators, beispielsweise Schwermetalle, wie Palladium, Platin oder Raney-Nickel, oder mit nascierendem Wasserstoff, wie beispielsweise Natrium und Alkohol, wie Niederalkanol, z.B. Aethanol.
  • Bei der Reduktion muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden.
  • Ferner kann man in eine Verbindung der Formel VIII worin R1, R2, R3, R4 und n obige Bedeutung haben, den Acylrest R5 einfUhren.Dabei ist R3 vor allem substituiertes Hydroxy.
  • Die Einführung des Acylrestes R5 erfolgt beispielsweise-durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit einem Acylierungsmittel.
  • Als Acylierungsmittel kommen Carbonsäuren, beispielswiese-aliphatische oder aromatische Carbonsäuren, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Derivate, wie Halogenide, insbesondere Chloride, oder Anhydride, oder innere Anhydride, wie Ketene, in Betracht.
  • Reaktionsfähige Derivate der Acylreste R5 sind beispielsweise Acetylchlorid, Benzoylchlorid oder Isonicotinoylchlorid.
  • Die Umsetzung wird in Ublicher Weise durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise eines Lösungsmittels mit polaren funktionellen Gruppen, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril oder cyclische aliphatische Aether, wie Dioxan und Tetrahydrofuran.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, besonders eines basischen Kondensationsmittels, durchgeführt. Varzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines Alkali oder Erdalkali-hydroxyds, -carbonats oder -bicarbonats, z.B. Natriumhydroxid, Xaliumhydroyd, Calciumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciuscarbonat, Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, oder eines Alkaliacetats, wie Natriumacetat, oder eines Alkalialkoholats, wie Natriummethylat, oder organischen tertiären Stickstoffbasen, wie Trialkylamine, z.B. Trimethylamin oder Triäthylamin, oder Pyridin. Eine Acylierung mit freien Carbonsäuren geschieht insbesondere in Gegenwart eines wasserentziehenden Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid.
  • In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen. der Endstoffe Substituenten ab spalten, einführen oder umwandeln.
  • So kann man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R1 ein durch eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe substituierter Arylrest ist und die anderen Substituenten obige Bedeutung haben, diesen in einen durch eine Carbamoylgruppe, N-Niederalkylcarbamoylgruppe, N,N-Diniederalkylcarbamoylgruppe, oder N,N-Niederalkylencarbamoylgruppe substituierten Arylrest umwandeln, z.B.
  • durch Umsetung mit einem gegebenenfalls N-mono- oder -dialkylsubstituierten Amin oder N,N-Niederalkylen-.substituierten Amin.
  • Eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist vor allem eine mit einem Alkohol oder Phenol veresterte Carboxylgruppe. Geeignete Alkohole sind z.B. Niederalkanole, wie Aethanol oder Methanol. Geeignete Phenole sind z.B. Phenol oder p-Nitrophenol.
  • Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, insbesondere bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls drastisch erhöhter Temperatur, wie bis über 200° C, wenn ersXnscht unter Druck und wenn erwünscht mit einem Ueberschuss des jeweiligen Amins. Arbeitet man bei Zimmertemperatur oder nur mässig erhöhter Temperatur, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei längerer Reaktionszeit Inerte Lösungsmittel sind z.B. Alkohole, wie Methanol und Aethanol, Aether, wie Diäthyläther oder Dioxan, Benzol u. dgl;.
  • Ferner kann man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 ein durch ein reaktionsfähiges Saurederivat einer Carbaminsäure substituierter Arylrest ist und die anderen Substituenten obige Bedeutung haben, diesen in einen gegebenenfalls substituierten Ureidoarylrest umwandeln, z.B.
  • durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem mono- oder die-niederalkyliertem Amin.
  • Ein reaktionsfähiges Säurederivat einer solchen Carbaminsäure ist beispielsweise ein niederer Alkylester oder vor allem ein Phenylester, ein Säurehalogenid, wie Säurechlorid, oder insbesondere ein inneres Anhydrid, wie ein Isocyanat.
  • Diese Umsetzung wird in Ublicher Weise, insbesondere unter Verwendung eines Ueberschusses an Ammoniak oder Amin und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
  • Ferner kann man so vorgehen, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 ein durch die Gruppe Mercapto-niederalkyl-substituierter Arylreste ist und R2, R3,R4, n und R5 obige Bedeutung haben, diesen in einen durch eine Niederalkylthioniederalkylgruppe substituierten Arylrest um wandelt, z.B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel Niederalkyl-Z , worin Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist.
  • Auch kann man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der R1 ein durch eine Gruppe Zl-Niederalkoxy substituierter Arylrest ist undR2, R3, R4, n und R5 obige Bedeutung haben, diesen Rest in einen durch einen Niederalkoxy-niederalkopy- substituierten Arylrest umwandeln, z.B.durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel Niederalkyl-Z2, wobei einer der Reste Z1 und Z2 Hydroxy und der andere eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist.
  • So kann man entweder eine erhaltene Verbindung der Formel 1, worin R2, R3, R4, n und R5 obige Bedeutung haben und R1 ein durch eine HO-Niederalkoxy-gruppe substituierter Arylrest ist, diesen Rest in einen durch eine Niederalkoxyniederalkoxy-substituierten Arylrest umwandeln, z.B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel Niederalky3-Z, worin Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist.
  • Oder man kann eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R2, R3, R4, n und R5 obige Bedeutung haben und R1 ein durch die Gruppe Z-Niederalkoxy-substituierter Arylrest ist, diesen Rest in einen durch eine Niederalkoxy-niederalkoxysubstituierten Arylrest umwandeln, z.B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel Niederalkyl-OH, wobei Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist.
  • Weiterhin kann man in erhaltenen Verbindungen, worin R2, R3, R4> und R5 obige Bedeutung haben und R1 ein durch eine freie Aminogruppe oder durch einen,eine Aminogruppe enthaltenden Substituenten substituierter Arylrest ist, diesen Rest in einen Arylrest umwandeln, in welchem die Aminogruppe acyliert ist, wie z.B. durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel.
  • Als Acylierungsmittel kommen Carbonsäuren, beispielswiese aliphatische, araliphatische oder cycloaliphatische Carbonsäuren, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Derivate, wie Halogenide, insbesondere Chloride, oder Anhydride, oder innere Anhydride, wie Ketene, in Betracht.
  • Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, die Hydroxylgruppen enthalten, diese acylieren (verestern). Die Acylierung erfolgt in Ublicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit Carbonsäuren, vorteilhaft in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate, wie Säurehalogenide, z.B. Chloride, Ester, insbesondere Ester mit niederen Alkanolen, wie Methanol und Aethanol, oder aktivierte Ester, wie Cyanmethylester, oder reine oder gemischte Anhydride, z.B. gemischte Anhydride mit Kohlensäure-monoalkylestern wie Kohlensäure-mono-äthyl- und -isobutylester.
  • In erhaltenen Verbindungen, die eine substituierte Hydroxylgruppe, wie eine Acyloxygruppe enthalten, kann man diese in Ublicher Weise zur freien Hydroxylgruppe spalten, insbesondere hydrolytisch, je nach Zweckmässigkeit sauer oder basisch katalysiert, z.B. mit anorganischen Säuren oder Alkalilaugen(basen), z.B. mit Salzsäure oder mit Natronlauge. Sollte diese Spaltung einer funktionell abgewandelten Hydroxylgruppe, insbesondere einer Axyloxygruppe, bereits im Verlauf einer obigen Herstellungsmethoden eintreten, so kann eine erhaltene freie Hydroxylgruppe gegebenenfalls wie oben beschrieben acyliert werden.
  • In erhaltenen Verbindungen, die an einem aromatischen Ring R1 bzw. R5 eine Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, enthalten, kann man dieses durch Wasserstoff ersetzen. Dies geschieht auf Ubliche Weise, z.B. durch enthalgogenierende Hydrierung, wie Hydrierung in Gegenwart von Nickel oder alladium-Katalysatoren. Verbindungen, die einen unsubstituierten oder durch andere Gruppen teilweise substituicrten Arylrest enthalten, kann man am Arylrest halogenieren.
  • Dies kann in üblicher Weise geschehen, insbesondere bei nicht erhöhter Temperatur bzw. unter Kühlung und in Cegenwart eines Katalysators, wie Eisen, Jod, Eisen-III-chlorid, Aluminiumchlorid bzw. den entsprechenden Bromiden,z.B. mit Halogen.
  • In erhaltenen Verbindungen, die einen unsubstituierten Arylrest R1 enthalten, kann man diese nitrieren. Die Nitrierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, z.B. durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, z.B. einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure.
  • Ferner kann in erhaltenen Verbindungen, welche eine C-C-Doppel- oder -Dreifach-Bindung enthalten, die C-C-Doppel bzw. -Dreifach-Bindung durch katalytische Hydrierung, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise'Nickel, Platin oder Palladium, wie Raney-Nickel, Platinschwarz oder Palladium auf Aktivkohle, in eine C-C-Einfa-chbindung überführt werden. Dabei muss darauf geachtet werden, dass andere re-.
  • duzierbare Gruppen, nicht angegriffen werden.
  • In erhaltenen Verbindungen, welche eine C-C-Dreifachbindung enthalten, kann diese ferner lediglich zu einer C-C-Doppelbindung und wenn erwünscht stereospezifisch zu einer C-C-cis- oder C-C-trans-Doppelbindung reduziert werden. Die Reduktion einer C-C-Dreifachbindung zu einer C-C-Doppelbindung kann beispielsweise durch Hydrierung mit 1 Mol Wasserstoff in Gegenwart eines weniger aktiven Hydrierungskatalysators, wie Eisen oder Palladium, beispielsweise Raney-Eisen oder Palladium auf Bariumsulfat, insbesondere bei erhöhter Temperatur, erfolgen. Die Reduktion zu einer C-C-cis-Doppelbindung kann beispielsweise mittels 1 Mol Wasserstoff in Gegenwart eines desaktivierten Katalysators, wie Palladium auf Tierkohle in Gegenwart von Chinolin, Palladium auf Calziumcarbonat in Gegenwart von Bleisalzen, eder auch Raney-Nickel, erfolgen. Die Reduktion zu einer C-C-trans-Doppelbindung kann beispielsweise mittels Natrium in ,flCissigemAmmoniak erfolgen, wobei insbesondere mit Rücksicht auf eine Harnstoffgruppe kurze Reaktionszeiten und kein Ueberschuss an Reduktionsmittel angewendet werden und wobei gegebenenfalls ein Ammoniumhalogenid, wie Ammoniumchlorid, als Katalysator zugegeben wird.
  • Die Substitution einer sekundären Aminogruppe in Verbindungen der Formel I kann erfolgen z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z.B. wie oben genannt. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere die oben genannten. Die Umsetzung erfolgt in Ublicher Weise, vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels. Auf diese Weise kann man z.B. in erhaltene Verbindungen, in denen R2 Wasserstoff ist, einen Niederalkylrest R2 einführen.
  • Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R2, R3, R4, n und R5 obige Bedeutungen haben und R1 ein durch eine Zl-Niederalkyl-gruppe substituierter Arylrest ist, diesen Rest in einen durch eine Niederalkoxyniederalkylgruppe bzw. Niederalkylthioniederalkylgruppen substituierten Arylrest umwandeln, wie z.B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel Niederalkyl-Z2, worin einer der Reste Z1 und Z2 Hydroxy (oder Z2 auch Merkapto) und der andere eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist.
  • So kann man z.B. in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R2, R3, R4, n und R5 obige Bedeutung haben und R1 ein durch ein HO-Niederalkyl-substituierter Arylrest- ist, diesen Rest in einen durch eine Niederalkoxynieralkyl-gruppe substituierten Arylrest umwandeln, z.B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel Niederaikyl-Zl oder man kann eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R2, R3, R4, n und R5 obige Bedeutung haben und R1 ein durch eine Gruppe Z-Niederalkyl-substituierter Arylrest ist, diesen Rest in einen durch eine Niederalkoxy- bzw. -thio-niederalkyl-gruppe substituierten Arylrest umwandeln, z.B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel Niederalkyl-O(S)H, wobei Z eine reaktions£3hige veresterte Hydroxylgruppe ist. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, wie z.B. wie fUr die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III angegeben ist.
  • Weiterhin kann man erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R2, R3, R4, n und R5 obige Bedentung haben und R1 ein durch die Gruppe Z1-Niederalkyl-substituier ter Arylrest ist, diesen Rest in einen durch eine Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylgruppe substituierten Arylrest umwandeln, wie z.B. durch Umsetzung mit einem Carbaminsäureniederalkylester der Formel Niederalkoxy-CO-NH2, worin Zl eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist.
  • Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R2, R3, R4, n und R5 obige Bedeutung haben und R1 ein durch eine Hydroxylgruppe substituierter Arylrest ist, diesen Rest R1 entweder in einen durch Niederalkoxyniederalkoxy-substituierten Arylrest umwandeln, z.B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel Niederalkoxyniederalkyl-Z1,- wobei Z. eine reaktionsfähige veresterte Hydroaylgruppe ist, oder man kann R1 in einen durch eine Niederalkoxygruppe substituierten Arylrest umwandeln, z.B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel Niederalkyl-Z1, worin Z1 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist, oder man kann R1 in einen durch eine Niederalkenyloxygruppe substituierten Arylrest umwandeln, wie z.B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel Alkenyl-Zl, wobei Z1 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist. Die Reaktionspartner können ins besondere in Form ihrer Salze verwendet werden.
  • In erhaltenen Verbindungen, die an einem aromatischen Ring ein Halogenatom, z.B. Brom oder insbesondere Jod, enthalten, kann man dieses in üblicher Weise durch die Trifluormethylgruppe ersetzen, z.B. mittels Trifluormethyljodid in Gegenwart von Kupferpulver, insbesondere in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Dimethylformamid oder Acetonitril.
  • In erhaltenen Verbindungen, in denen R2 Wasserstoff, ist, kann dieser durch den Niederalkylrest in Ublicher Weise ersetzt werden, insbesondere gemäss den oben beschriebenen Verfahren, indem man eine Verbindung der Formel I, worin R1, R3, R4, n und R5 obige Bedeutung haben und R2 Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel Niederalkyl-Z umsetzt, worin Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist.
  • In erhaltenen Verbindungen, in denen R3 eine freie Hydroxylgruppe ist, kann diese veräthert werden, z.B. durch Umsetzung mit einem Zl-Alkohol, z.B. Niederalkyl-Zl, worin Z1 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist, wie oben beschrieben.
  • Man kann auch eine veresterte Hydroxygruppe R3 in eine verätherte Hydroxygruppe R3 überführen, z.B-. reaktionsfähiges verestertes Hydroxy Z, mit einem Alkohol, wie Niederalkanol, z.B. wie oben beschrieben.
  • Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden 2 Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations-und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnli'-cher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
  • Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Sä.ureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B.
  • mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern.
  • Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäuren, z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein -, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure-, Fumar-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Kydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfpnsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
  • Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
  • Die Erfindung betrifft auch diejenigen AusfUhrungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
  • Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische und/oder als reine geometrische Isomere oder als Gemische derselben (Isomerengemische) vorliegen.
  • Erhaltene Isomerengemische können aufgrund der physikalisch-chemischeff Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen geometrischen Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie an einer geeigneten stationären Phase, wie mit einer komplexbildenden Schwermetallverbindung, z.B. mit einer Silberverbindung, vorbehandeltem Kieselgel oder Aluminiumoxid, oder durch Bildung einer Schwermetalladditionsverbindung, z.B.
  • des Silbernitrat-Komplexes, Trennung derselben in die Additionsverbindungen der reinen Isomeren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, und anschliessende Freisetzung der reinen Isomeren.
  • Erhaltene reine Isomere, z.B. trans-Isomere, können in üblicher Weise, z.B. photochemisch, beispielsweise durch Bestrahlen mit Licht geeigneter Wellenlänge, vorteilhaft in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, oder in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, in die jeweils entgegengesetzt konfigurierten Isomeren, z.B. in die cis-Isomeren, umgewan delt werden.
  • Racematgemische können aufgrund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in.die beiden stereoisomeren (diästereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation.
  • Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit HiLfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z . B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden-durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Dio-Toluolweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren L-Antipoden.
  • Zweckmässig verwendet man für die Durchfuhrung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
  • Man kann eine Verbindung der Formel worin R2, R4, n und R5 obige allgemeine und bevorzugte Bedeutung haben, herstellen, indem man Verbindungen der Formel X hydriert, vorzugsweise katalytisch wie oben beschrieben.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel VIII, die entsprechend den Verbindungen der Formel I mit R5=Wasserstoff hergestellt werden können.
  • Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
  • Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B.
  • in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, wefche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flUssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren2 wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiuwstearat, Talk, pflanzliche Oele, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben, Crem oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
  • Die Präparate welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.
  • Die neuen Verbindungen können auch vorteilhafterweise in Kombination mit anderen Hypertensiva und/oder Diuretica in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.
  • Als antihypertensiv wirksame Verbindung kommen insbesondere solche vom Typ der α-Amino-ß-hydroxyphenyul-propionsäure, der ß-Amino-ß-alkoxyphenyl-propionsäure, und besonders der Hydrazinopyridazine und der Sympathicolytica in Betracht.
  • Geeignete α-Amino-ß-hydroxyphenyl-propionsäuren sind insbesondere solche die in Stellung niederal1liert, vor allem methyliert sind, wie vor allem die α-Amino-α-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure gegebenenfalls in Form ihres in wässriger Salzsäure linksdrehenden Antipoden.
  • Geeignete ß-Amino-ß-alkoxyphenyl-propionsäuren sind insbesondere solche die im Alkoxyphenylteil niedere AlRoxyreste, vorzugsweise mit bis zu 6, insbesondere bis zu 3 Atomen und insbesondere methoxygruppen aufweisen, wie vor allem die ß-Amino-α-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure, gegebenenfalis in Form ihres rechtsdrchenden Antipoden.
  • Ein geeignetes Hydrazinopyridazin ist insbesondere ein Hydrazinophthalazin, wie das 1,4-Dihydrazinophthalazin, vorzugsweise in Form eines seiner Salze, wie des SUlfats, sowie das 1-Hydrazinophthalazin.
  • Geeignete Syrnpathicolytica sind insbesondere Iniidazolderivate, wie das 2-Benzyl-4,5-imidazolin, vorzugsweise in Form eines seiner Salze, wie des Hydrochlorids, und das 2-[(N-p-Tolyl)-N-(m-oxyphenyl)-aminomethyl]-imidazolin, vorzugsweise in Form eines seiner Salze, wie des Hydrochlorids od@r M@thansulfonats.
  • Geeignete Sympathicolytica sind vor allem auf den periph@ren Antcil des sympathischen Nervensystems wirkende Antihypertonica, wie Sympathicushemmer, z.B. das N-o-Brombenzyl-N-äthyl-N,N-dimethylammonium-p-toluolsulfonat, und insbesondere Guanidinderivate, wie das 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin, vorzugsweise in Form eines sciner Salze, wie des Sulrats, das 7-Brom-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carboxamidin, vorzugsweise in Form eines seiner Salze, wie des Sulfats, das I-BcnzY1-2,3-d imethylguanidin,' vorzugsweise in Form eines seiner Salze, wie des Sulfats, und vor allem das ß-(1-Azacyclooctyl)-äthylguanidin, vorzugsweise in Form eines seiner Salze, wie des Sulfats.
  • Geeignete Diuretica sind Stoffe, die sowohl durch renale als auch durch extrarcnale Wirkung auf die Gewebe die Diurese erhöhen. Dabei kommen Substanzen mit hemmender Wirkung auf die Rückresorption im Tubulus, wie z.B. besonders Saluretica sowie Aethacrinsäure und deren Analoge in Betracht.
  • insbesondere geeignet sind Benzothiadiazin-Derivate, wie Thiazide und Hydrothiazide, Benzolsulfonamide, Phenoxyessigsäuren, Benzofuran-2-carbonsäuren und Benzofuran-2,3-dihydro-2-carbonsäuren.
  • Besonders geeignete Thiazide sind solche der der Formel XII worin Rg ein Wasserstoffatom oder ein Phenylniederalkylthioniederalkyl und B10 ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe sind.
  • Ein Phenylniederalkyl-thio-niederalkylrest R9 ist insbesondere ein solcher, worin die Niederalkylteile bis zu 4 C ome aufweisen und besonders l C-Atom aufweisen, und worin der Phenylteil unsubstituz.ert ist, wie der Benzyl-thiomethylrest.
  • Ein Halogenatom R10 ist ein Bromatom, Jodatom, Fluoratom und insbesondere ein Chloratom.
  • Vor allem zu nenen sind von diesen Verbindungen der Formel XII 6-Chlor-7-sulfamyl 1,2,4-benzothiadiazin-l,ldioxyd, 6-Trifluoromethyl-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd und 2-Benzylthiomethyl-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothidiazin-l, l-dioxyd, Besonders geeignete Hydrothiazide sind solche der Formel XIII worin R11 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R12 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl-niederalkyl, Aryl, Aryl-niederalkyl, Halogen-niederalkyl, Niederalkylthio-niederalkyl, Niederalkenylthio-niederalkyl, Halogen-niederalkylthio-niederalkyl, Phenylnicderalkylthio -niederalkyl oder Heterocycloalkylniederalkyl ist, R13Wasserstoff is toder zusammen mit R12 für Niederalkylen steht, und R14 Halogen oder Trifluormethyl ist.
  • Ein Niederalkylrest R11 ist insbesondere ein solcher mit bis zu 7 0-Atomen, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen, wie Aethyl, n-Propyl, i-Propyl, gerades.oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, }Iexyl oder Heptyl, und vor allem Methyl.
  • Ein Niederalkylrest ni2ist insbesondere ein solcher wie für R11angegeben und vor allem Methyl, Aethyl oder Isobutyl.
  • Ein Niederalkenylrest R12 ist insbesondere ein solcher mit bis zu 7, insbesondere bis u 4 C-Atomen, wie Allyl.
  • Ein Cycloalkylrest R12 ist insbesondere ein solcher mit 3-8, vor allem 5-7 Ring-C-Atomen und insgesamt verzugsweise mit bis zu 8, insbesondere bis zu 7 0-Atomen, wie Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Ein Cycloalkenylrest R12 ist insbesondere ein solcher mit 5-8, vor allem 5-7 Ring-C-Atomen und insgesamt vorzugsweise mit bis zu 8, insbesondere bis zu 7 C-Atomen, wie Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Norbornenyl, insbesondere 5-Norbernen-2-yl.
  • Ein Cycloalkyl -niederalkylrest 12)st insbesondere ein solcher, worin der Cycloalkylteil und der Niederalkylteil obige Bedeutung haben, vor allem Cyclopentylmethyl.
  • Ein Arylrest R12 ist insbesondere ein solcher mit 6 Kohlenstoffatomen wie Phenyl, der durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalhoxy, wie Methoxy, Halogen, sie Chlor, oder Trifluormethyl substituiert sein kann.
  • Ein Aryl-niederalkylrest R12ist insbesondere ein solcher, worin der Niederalkylteil obige Bedeutung hat und der Arylteil durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie ?4ethoxy, Halogen, wie Chlor, oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl ist oder insbesondere unsubstituiertes Phenyl ist, wie Benzyl oder 1-Phenyläthyl.
  • Ein 1-ia logen-niederalkylrest R12 ist insbesondere ein ein, zwei oder drei Halogenatome tragender Niederalkylrest, wobei der Niederalkylteil insbesondere obige Bedeutung hat, wie insbesondere Halogenmethyl. z.B. Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl und Trichlormethyl.
  • Ein Niederalkylthio-niederalkylrest R12 ist ist insbesondere ein solcher, Worin der Niederallcylteil und der Niederalkylteil des Niederallcylthioteils die oben für Niederalkyl gegebenen Bedeutungen haben, wie Methylthiomethyl und 2-Methylthio-äthyl.
  • Ein Niederalkenylthio-niederalkylrest R12,enthält z.B. einen der obgenannten Niederalkenylreste und ist z.B.
  • Allylthiomethyl.
  • Ein Halogen-niederalkylthio-niederalkylrest R12 ist insbesondere ein solcher wie für den Niederalkylthio-niederalkylrest R12angegeben, der ein zwei oder drei Halogenatome trägt, wie 2,2, 2-Trifluoräthylthio-methyl.
  • Ein Phenylniederalkylthio-niedealkylrest R12 ist insbesondere ein solcher, worin die Niederalkylteile obige Bedeutung haben, wie Benzylthio-methyl.
  • Eine Heterocycloalkylniederalkylrest ist z.B. ein solcher mit ein oder mehr Heteroatomen in einem 3 bis 10 gliedrigen Ring, insbesondere einem 5 gliedrigen Ring, wie z.B.
  • -ein Furylrest oder ein Pyrrolylrest, und einem Niederalkylteil, der bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome hat wie Aethyl, n-Propyl, gerades oder verzweigtes, in belfebiger Stellung; gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, und vor allem Methyl.
  • Ein von R12 und R13 zusammen gebildeter Niederalkylenrest ist insbesondere ein solcher mit bis zu 7, vor allem mit bis zu 6 C-Atomen, und insbesondere mit mindestens 2, insbesondere mit mindestens 4 C-Atomen in der Alkylenkette, wie 1, 5-Pentylen und 3-Methyl-1,5-pentylen.
  • Ein Jialogenatom ist Brom, Jod oder Fluor und insbesondere Chlor.
  • Vor allem zu nennen sind von diesen Verbindungen der Formel XIII - -3-Aethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4,-benzothiadiazin-1,1-dioxyd; 3-Trichlormethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1,-dioxyd; 3-Benzyl-6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd; 2-Methyl-3-(2,2,2-trifluoräthylthiomethyl)-6-chlor-7-sulfamyl-3, , 11 -dihydro-l, 2, 4 -benzothiadia zin-1 1 -clioxyd; 3-(2,2,2-Trifluoräthylthiomethyl)-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd; 3-(5-Norbornen-2-yl)-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd; 2-Methyl-3-chlormethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1,-dioxyd; 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd; 3-Dichlormethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd; 3-Cyclopentylmethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd; 6-Trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1,-dioxyd und 3-Isobutyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd.
  • Besonders geeignete Benzolsulfonamide sind solche der Formel worin R15 Halogen, Niederalkyl oder Trifluormethyl ist, R16 Wasserstoff, Niederalkyl, Phenylniederalkyl, gegebenenfalls z.B. durch Niederalkoxy oder Amino substituiertes Phenyl oder Pyrrolidinomethyl, Piperidinomethyl, Piperazinomethyl, Morpholinomethyl oder Thiomorpholinomethyl ist, R - 17 Carboxyl Carbamoyl, N-mono- oder -N-di- substituiertes Carbamoyl, Sulfamoyl, N-mono- oder N-di-substituiertes Sulfamoyl, Niederalkylsulfonyl, tder ein Isoindolinyl ist oder mit dem Rest verbunden ist, R18 Wasserstoff, Niederalkyl, Amino, mono-oder di-substituiertes Amino ist, und fl19 Wasserstoff oder Halogen ist.
  • Ein Niederalkylrest R15,R16, oder R18 ist insbesondere einer der oben genannten, vor allem Methyl.
  • Ein Aminophenylrest R16 ist insbesondere ein Monoaminophenylrest, wie 4-Aminophenyl.
  • Ein N-mono- substituierter Carbamoylrest R17 ist insbesondere ein N-Niederalkyl-carbamoylrest, worin Niederalkyl obige Bedeutung bat, wie der N-Methyl-carbamoylrest, oder ein N-Amino-substituierter Carbamoylrest, wob@i dic Aminogruppe insbesondere Diniederalkylamino, wie Dimethylamino, oder Niederalkylidenamino, wie Pyrrolidino, Piperidino oder 2,6-Dimethylpiperidino ist, wie z.B. der N-(2,6-Dimethylpiperidino)-carbamoylrest.
  • Ein N-di-substituierter Carbamoylrest R17 ist insbesondere ein N-Diniederalkyl-carbamoylrest, worin Niederalkyl obige. Bedeutungen hat, wie der N,N-Dimethyl-carbamoylrest.
  • Ein N-mono- substituierter Sulfamoylrest R 17- ist, insbesondere ein N-Niederalkyl-sulfamoylrest, worin Niederalkyl obige Bedeutung hat, wie N-Methyl-sulfamoyl, ein N-Furfuryl- oder N-Tetrahydrofurfuryl-sulfamoylrest, wie N-Furfuryl-sulfamoyl, N-Tetrahydrofurfuryl-sulfamoyl, N-(2-Methyltetrahydrofurfuryl)-sulfamoyl und N-(2-Methyl-4-oxo-tetrahydrofurfuryl)-sulfamoyl.
  • Ein N-di-substituierter Sulfamoylrest R17 ist insbesondere ein N,N-Diniederalkyl-sulfamoylrest, worin Niederalkyl obige Bedeutung hat, wie N,N-Dimethyl-sulfamoyl, ein N, N-Nicderalkylen -sul famoylrc st, worin Niederalkylen insbesondere obige Bedeutung hat, wie Piperidino-sulfonyl, ein N-Niederalkyl-N-carboxyniederalkyl-sulfamoylrest, worin die Niederalkylteile obige Bedeutung haben, wie N-Methyl-N-carboxymethyl-sulfamoyl, ein N-Niederalkyl-N-furfuryl-sulfamoylrest, worin Niederalkyl obige Bedeutung hat, wie N-Methyl-N-furfurylsulfamoyl, oder ein N-Niederalkyl-N-tetrahydrofurfuryl-sulfamoylrest, worin Niederalkyl obige Bedeutungen hat, wie N- Methyl-N-(2-methyl-tetrahydrofurfuryl)-sulfamoyl und N-Methyl-N-(2-methyl-4-oxo-tetrahydrofurfuryl)-sulfamoyl.
  • Ein Niederalkylsulfonylrest R17 ist insbesondere ein solcher, worin der Niederalkylteil obige Bedeutung hat, wie Methylsulfonyl, Aethylsulfonyl und n-Butylsulfonyl Ein Isoindolinylrest R17 ist insbesondere ein l-Isoindolinylrest mit einer 3-Hydroxygruppe und einer l-Oxogruppe, wie 3-Hydroxy-1-oxo-isoindolinyl-(3), Mit dem Rest R 18 verbundene Reste R17 sind insbesondere Carbamoylreste R. die. mit einer Aminogruppe R 18 oder einer Niederalkylgruppe R18 verbunden sind, wie 1-Oxo-2-cyclohexyi-2-aza-propyle,) und und 1-Oxo-2,4-bis-aza-3-äthyl-butylen-(1,4).
  • Eine mono-substituierte Aminogruppe R18 -ist insbesondere eine Niederalkylaminogruppe, worin Niederalkyl' obige Bedeutung hat, wie Methylamino, oder Tetrahydrofurfurylamino oder insbesondere Furfurylamino oder Benzylamino.
  • Eine di-substituierte Aminogruppe R18 ist insbesondere eine Diniederalkylaminogruppe, worin Niederalkyl obige Bedeutung hat, wie Dimethylamino, oder eine Di-(Phenylniederalkyl)-aminogruppe, worin der Niederalkylteil obige Bedeutung hat, wie Di-benzyl-amino.
  • Ein Halogenatom R19 ist Brom, Jod, Fluor oder insbesondere Chlor.
  • Von den Verbindungen der Formel XIV sind insbesondere solche hervorzuheben, worin R15 Chlor ist, R16 Aminophenyl, Methyl oder insbesondere Wass@rstoff ist, R17 Carboxyl, Carbamoyl, N-Methyl-carbamoyl, N-(2,6-Dimethyl-piperidino)-carbamoyl, 3-Hydroxy-1-oxo-isoindolinyl-(3) oder N-Methyl-N-(2-methyl-tetrahydro-furfuryl)-sulfamoyl ist oder zusammen mit R18 für 1-Oxo-2-cyclohexyl-2-aza-propylen-(1,3) oder 1-Oxo-2,4-bis-aza-3-äthyl-butylen-(1,4) steht, R18 Wasserstoff oder Furfurylamino ist, und R19 Wasserstoff ist;, Von diesen Verbindungen der Formel XIV sind insbesondere zu nennen 2-Chlor-5-N-methyl-sulfonamido-benzol-sulfonamid; 2-Chlor-5-N,N-dimethylsulfonamido-benzol-sulfonamid; 2-Chlor-5-piperidinosulphonyl-benzol-sulfonamid; 2-Chlor-5-(N-carboxymethyl-N-methyl)-sulfonamido-benzol-sulfonamid; 2-Chlor-5-(N-furfuryl-sulfonamido)-benzol-sulfonamid; 2-Chlor-5-(N-tetrahydrofurfuryl-sulfonamido)-benzol-sulfonamid; 2-Chlor-5-[N-methyl-N-(2-methyl-4-oxo-tetrahydrofurfuryl)-sulfonamido]-benzol-sulfonamid; 4,5-Dichlorbenzol-1,3-disulfonamid; 4-Chlor-6-methylbenzol-1,3-disulfonamid; 4-Chlor-6-aminobenzol-1,3-disulfonamid; 2-Chlor-5-methylsulphonyl-benzol-sulfonamid; 2-Chlor-5-äthylsulphonyl-benzol-sulfonamid; 2-Chlor-5-n-butylsulphonyl-benzol-sulfonamid; 2-M@thyl-5-äthylsulphonylbenzol-sulfonamid; 2-Methyl-5-methylsulphonyl-benzol-sulfonamid; 2-Methyl-5-n-butylsulphonyl-benzol-sulfonamid; 2-Chlor- 4-(N,N-dibenzylamino)-5-carboxyl-benzol-sulfonamld; 2-Furfurylamino-4- chlor-5-N(p-aminophenyl) - sulphamoyl-benzoesäure 2-Furfurylamino-4-chlor-5-N(o-aminophenyl)-sulphamoyl-benzoe-Säure und besonders 3-Sulfonamido-4-chlor-benzoesäure; 3-Sulfonamido-4-chlor-benzamid; 3-(N-methylsulphamoyl)-4-chlor-N-methyl-benzamid; 1-Chlor-4-[N-methyl-N-(2-methyltetrahydrofurfuryl)-sulfamoyl]benzolsulfonamid; 1,3-Disulfamoyl-4-chlorbenzol; 2-Chlor-5-[3-hydroxy-1-oxo-isoindolinyl-(3)]-benzol-sulfonamid 2-Aethyl-4-oxo-6-sulfamoyl-7-chlor-1,2,3,4 tetrahydro-chinazolin; 1-Oxo-2-cyclohexyl-5-chlor-6-sulfamoyl-1,2-dihydroisoindol; 2-Chlor-5-[N-(2,6-dimethylpiperidino)-carbamoyl]-benzolsulfonamid; 2-Chlor-4-furfurylamino-5-carboxyl-benzolsulfonamid und 2-Chlor-4-benzylamino-5-carboxyl-benzol-sulfon amid.
  • Besonders geeign@te Phenoxyessigsäuren sind solche der Formel XV ~ s worin R20 Niederalkyl ist, R21 Halogen oder Niederalkyl ist und'R22 Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl ist oder worin R21 und R22 zusammen für But-1,3-dienylen-(1,4) st@hen.
  • Ein Niederalkylrest R20 ist insbcsondere ein solcher mit 2-7, vor allem 2-4 C-Atomen, wie ein oben genannter Rest, und vorzugsweise ein unverzweigter derartiger Rest, wie n-Propyl, n-Butyl und insbesondere Aethyl.
  • Ein Halogenatom R21 oder R22 ist Brom, Jod oder Fluor und insbesondere Chlor.
  • Eine Niederalkylrest P 1 oder fl22 ist insbesondere ein solcher mit bis zu 7, vor allem bis zu 4 C-Atomen, wie insbesondere Methyl.
  • - Als geeiGnete Verbindungen der Formel XV sind insbesondere zu nennen [2,3-Dimethyl-4-(2-methylen-butyryl)-phenoxy]-essigsäure, [2-Methyl-3-chlor-4-(2-methylen-butyryl)-phenoxy]-essigsäure, [4-(2-Methylen-butyryl)-1-naphthoxy]-essigsäure und besonders [2,3-Dichlor-4-(2-methylen-butyryl)-phenoxyl -essigsäure.
  • Besonders geeignete Benzoruran-2-carbonsauren sind solche der Formel XVI worin R23 Niederalkyl und R24 Niederalkyl oder Niederalkoxy ist.
  • Ein Niederalkylrest R23 ist insbesondere ein solcher mit 2-7, vor allem 2-4 C-Atomen, wie ein oben genannter, und vorzugsweise ein unverzweigter derartiger Rest, wie Aethyl.
  • Ein Niederalkylrest R24 ist insbesondere ein solcher mit. bis zu 7, vor allen mIt bis zu 4 C-Atomen, wie oben genannt, und insbesondere Methyl.
  • Ein Niederalkoxyrest R24 ist insbesondere ein solcher, worin der Alkylteil obige Bedeutung hat, wie Methoxy, Als geeignete Verbindungen der Formel XVI sind insbesondere zu nennen 5-(2-Methylen-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure, 5-(2-Methylen-butyryl)-6-methoxy-benzofuran-2-carbonsäure und 5-(2-methylen-propionyl)-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure.
  • Besonders geeignete Benzofuran-2,3-dihydro-2-carbonsäuren sind solche der Formel XVII worin R25 Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkoxy oder Arylalkoxy ist, R26 für zwei Wasserstoffatome steht oder Niedcralkyliden ist, R 27 Niederalkyl ist, Wasserstoff, Halogen, Niederall-yl -oder Niederalkoxy ist, und R29 Wasserstoff oder Niederalkyl ist.
  • Ein Alkoxyrest i 25 ist insbesondere ein solcher mit 1-18, insbesondere l-l' C-Atomen, wie ein oben genannter, wie insbesondere Methoxy, Aethoxy, n-Butoxy, 2-Hexyloxy und n-Decyloxy.
  • Ein Cycloalkoxyrest R25 ist insbesondere ein solcher mit 3-8, insbesondere 5-7 Ring-C-Atomen und insbesondere mit bis zu 10, vor allein bis zu 8 C-Atomen, wie Cyclopentyl -oxy und Cyclohexyloxy.
  • Ein Arylalkoxyrest R25 ist insbesondere Phenylniederalkoxy, worin der Niederalkylteil obige Bedeutung hat, wie Benzyloxy.
  • -Ein Niederalkylidenrest R26 ist insbesondere ein solcher mit bis zu 7, insbesondere bis zu 4 C-Atomen, wie Methylen und Aethyliden.
  • Ein Niederalkyllrest R27- ist insbesondere ein solcher mit bis zu 7, insbesondere bis zu l1 C-Atomen, wie insbesondere geradkettige derartige Reste, wie Methyl, n-Propyl, n-Butyl und insbesondere Aethyl.
  • Ein Halogenatom R28 ist Brom oder Jod und insbesondere Fluor oder ganz besonders Chlor.
  • Ein Niederalkylrest R28 oder 29 ist insbesondere ein solcher mit bis zu 7, insbesondere mit bis zu 4 C-Atomon, wie ein oben genannter, vor allem Methyl.
  • Ein Niederallcoxyrest R28 ist insbesondere ein sclcher mit bis zu 7, insbesondere bis zu 4 C-Atomen, wie ein oben genannter, vor allem Methoxy.
  • Von den Verbindungen der Formel XVII sind insbesondere solche geeignet, worin R25 Hydroxy ist, R26 Methylen oder Aethylidén ist, R27 geradkettiges Alkyl mit 1-4 C-Atomen ist, R28 Methyl, Methoxy, Chlor oder Fluor ist und R29 Wasserstoff oder Methyl ist.
  • Von den Verbindungen der Formel XVII seien hervorgehoben 5-(2-Methylen-butyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure; 5-(2-Methylen-butyryl)-6-fluor-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure; 5-(2-Methylen-butyryl)-6-chlor-2,3-dthydro-benzoSuran-2-carbonsäure; 5-(2-1-tethylenpropionyl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure; 5-(2-Methylen-hexanoyl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure; 5-(2-Methylen-valeryl)-6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbons%ure 5 (2 -Me thylenpropionyl) -6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure; 5-(2-Aethyliden-butyryl )-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure; 5-(2-Methylenbutyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäuremethylester; 5-(2-Methylenbutyryl)-6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäureäthylester; 5-(2-Methylenbutyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-n-butylester; 5-(2-Methylenbutyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-2-hexylester; 5-(2-Methylenbutyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-n-decylester; 5-(2-Methylenbutyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-cyclopentylester; 5-(2-Methylenbutyryl)-6-methyl)-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäure-cyclohexylester; 5-(2-M@thylenbutyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-benzylester; 5-(2-Methylenbutyryl)-7-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-methylester; 5-(2-Methylenbutyryl)-6-chlor-7-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-methylester; 5-(2-Methylenpropionyl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäuremethylester; 5-(2-Methylen-valeryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-methylester; 5-(2-Methylen-3-methyl-butyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-methylester; und 5-(2-Methylenbutyryl)-6-fluor-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-methylester, und besonders 5-(2-Methylenbutyryl)-6,7-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure; 5-(2-Methylen-3-methyl-butyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäur@; 5-(2-Methylenbutyryl) 6-chlor-7-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure.
  • Besonders wertvoll sind pharmazeutische Präparate die das l-l3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin; das 1-[3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-1-propyll-4-(3,4,5-trimethoxy-benzamido)-piperidin; das 1-13-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-bensamido-piperidin; das l-l3-(p-Rydroxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl3-4-benzamidopiperidin; das 1-[3-(p-Methyl-carbamoyl-phenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin, das 1-[3-(o-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamdio-piperidin; das 1-[3-(4'-Diäthylcarbamoyl-2-methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin; das 1-[2-hydroxy-3-(m-hydroxyphenoxy)-1-propyll-4-benzamido-piperidin; das 1-L2-hydroxy-3-(o-hydroxyphenoxy)-1-propyl]-4-benzamido-piperidin; das 1-[2-hydroxy-3-(m-methoxyphenoxy)-1-propyl]-4-benzamido-piperidin; das 1-f2-hydroxy-3- (p-methoxyphenoxy) -1-propyl] -4-benzamido-piperidin; das 1-[2-hydroxy-3-(m-trifluormethyl-phenoxy)-1-propyl]-4-benzamido-piperidin; das 1-{2-hydroxy-3-[p-(2'-methoxyäthyl)-phenoxy]-1-propyl}-4-benzamido-piperidin; das 1-[2-hydroxy-3-[p-(2'-methoxyäthoxy)-phenoxy]-1-propyl}-4-benzamido-piperidin; das 1-[3-(3,5-dimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin; das 1-[3-(o-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin; das 1{2-Hydroxy-3-]-p-(2'-methoxyäthyl)-phenoxy]-1-propyl}-4-nicotinoylaminopiperidin; das 1-[2-Hydroxy-3-(m-trifluormethylphenoxy)-1-propyll -4-(3',4,5'-trimethoxybenzamido)-piperidin, und das 1- [3-(p-Acetamido-phenoxy) -2-hydroxy-l-propyl 1 -4-benzamidopiperidin zusammen mit dem 1,4-Dihydrazinophthalazinsulfat, dem 2-Benzyl-4,5-imidazolin-hydrochlorid, dem 2-l(N-p-Tolyl)-N-(m-oxyphenyl)-aminomethyl]-imidazolin-hydrochlorid, das 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-carboxyamidin-sulfat oder insbesondere mit dem 1-α-Amino-α-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure oder das B-(l-Azaeyclooctyl)-äthylyn amidinsulfat enthalten.
  • Ganz besonders wertvoll sind pharmazeutische Präparate, die das 1-[3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-pyrimidin; das 1-[3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-(3,4,5-trimethoxy-benzamido)-piperidin; das 1-f3-(o-Allylphenoxy) -2-hydroxy-l-propyl 1 -4-benzamido-piperidin; das 1-[3-(p-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin; das 1-[3-(p-Methyl-carbamoyl-phenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin und das 1-[3-(o-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-1-porpyl]-4-benzamido-piperidin zusammen mit dem l-a-Amino-a-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure oder mit dem ß-(1-Azacyclooctyl)-äthylynamidin-sulfat, enthalten.
  • Von ganz besonderem Werg sind pharmazeutische Präparat, die das 1-[3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin zusammen mit dem 1-α-Amino-α-methyl-ß (3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure oder dem -(l-Azacyclooctyl)-äthylynamLdinsulfat enthalten.
  • Unter den pharmazeutischen Präparaten, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem Diureticum enthalten sind die folgenden besonders wertvoll: Präparate, die das l-[3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin; das 1-[3-(o-Methoxy-phenoxy) -2-hydroxy'-l-propyl 1-4(3,4 5-trimethoxybenzamido)-piperidin; das 1-[3-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin; das 1-[3-(p-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-1propyl]-4-benzamido-piperidin; das 1-[3-(p-MethylcarbamoyI-phenoxy) 2-hydroxy-l-propyl 1 -4-benzamido-plperidin das 1-[3-(o-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamidopiperidin; das 1-[3-(4'Diäthylcarbamoyl-2-methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin; das 1-[2-hydroxy-3-(m-hydroxyphenoxy)-1-propyl]-4-benzamido-piperidin; das 1-[2-hydroxy-3-(o-hydroxyphenoxy)-1-propyl]-4-benzamidopiperidin; das 1-[2-hydroxy-3-(m-methoxyphenoxy)-1-propyl]-4-benzamido-piperidin; das 1-[2-hydroxy-3-(p-methoxyphenoxy)-1-propyl]-4-benzamido-piperidin; das 1-[2-hydroxy-3-(m-trifluormethyl-phenoxy)-1-propyl]-4-benzamido-piperidin; das 1-[2-hydroxy-3-[p-(2'-methoxy-äthyl)-phenoxy]-1-propyl}-4-benzamido-piperidn; das 1-{2-hydroxy-3-[p-(2'-methoxyäthoxy)-phenoxy]-1-propyl]-4-benzamido-piperidin; das 1-[3-(3,5-dimethoxyphenoxy ) -2-hydroxy-l-propyl 1 -4-benzamido-piperidin; das 1-[3-(o-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin; das 1{2-Hydroxy-3-[p-(2'-methoxyäthyl)-phenoxy]-1-propyl}-4-nicotinoylamido-piperidin; das 1-[2-Hydroxy-3-(m-trifluormethylphenoxy)-1-propyl]-4-(3',4',5'-trimethoxybenzamido )-piperidin, und das 1-[3-(p-Acet2midophenoxy) 2-hydroxy-l-propyl 1 4-benzamido-piperidin zusammen mit 6-Chlor-7-sulfamyl-l,2,4-benzothiadiazinlaioxyd, 6-Trifluormethyl-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd und 2-Benzylthiomethyl-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4 benzothiadiazin-l,l-dioxyd oder zusammen mit 3-Aethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1,-dioxyd, 3-Trichlonmethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd, 3-Benzyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyL-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd,2-Methyl-3-(2, 2,2-trifluorathylthiomethyl)-6-chlor-7-sul£amyl-3,4-dihydrow 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, 3-(2,2,2-Trifluoräthylthiomethyl)-6-chlor-7-sulEamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, 3-(5-Norbornen-2-yl)-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, 2-Methyl-3-chlormethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd, 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd, 3-Dichlormethyl-6-chlor-7-sulfamyl -3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, 3-Cyclopenthylmethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, 6-Trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd oder 3-Isobutyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd oder zusammen mit 2-Chlor-5-N-methyl-sulfonamido-benzolsulfonamid; 2-Chlor-5,N,N-dimethylsulfonamido-benzol-sulfonamid; 2-Chlor-5-piperidinosulphonyl-benzol-sulfonamid:, 2-Chlor-5-(N-carboxy-methyl-N-methyl)-sulfonamido-benzol-sulfonamid; 2-Chlor-5 (N-furfuryl-sulfonamido)-benzol-sulfonamid; 2-Chlor-5-(N-tetrahydrofurfuryl-sulfonamido)-benzol-sulfonamid; 2-Chlor-5-[N-methyl-N-(2-methyl-4-oxo-tetrahydrofurfuryl)-sulfonamido] benzol-sulfonamid; 4,5-Dichlorbenzol-1,3-disulfonamid; 4-Chlor-6-methylbenzol-1,3-disulfonamid; 4-Chlor-6-aminobenzol-1,3-disulfonamid; 2-Chlor-5-methylsulphonyl-benzol-sulfonamid; 2-Chlor-5-äthylsulphonyl-benzol-sulfonamid; 2-Chlor-5-n-butylsulphonyl-benzol-sulfonamid; 2-Methyl-5-äthylsulphonylbenzol-sulfonamid; 2-Methyl-5-methylsulphonyl-benzol-sulfonamid; 2-Methyl-5-n-butylsulphonyl-benzol-sulfonamid; 2-Chlor-4-(N,N-dibenzylamino)-5-carboxyl-benzol-sulfonamid; 2-Furfurylamino-4-chlor-5-N(p-aminophenyl)-sulphamoyl-benzoesäure 2-Furfurylamino-4-chlor-5-N(o-aminophenyl)-sulphamoyl-benzoesäure und besonders 3-Sulfonamido-4-chlor-benzoesäure; 3-Sulfonamido-4-chlor-benzamid; 3-(N-methylsulphamoyl)-4-chlor-N-methyl-benzamid; 1-Chlor-4-[N-(2-methyltetrahydrofurfuryl)-sulfamoyl]benzolsulfonamid; 1,3-Disulfamoyl-4-chlorbenzol; 2-Chlor-5-[3-hydroxy-1-oxo-isoindolyl-(3)]-benzol-sulfonamid; 2-Aethyl-4-oxo-6-sulfamoyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin; 1-Oxo-2-cyclohexyl-5-chlor-6-sulfamoyl-1,2-dihydroisoindol; 2-Chlor-5-[N-(2,6-dimethylpiperidino)-carbamoyl]-benzolsulfonamid; 2-Chlor-4-furfurylamino-5-carboxyl-benzolsulfonamid und 2-Chlor-4-benzylamino-5-carboxyl-benzol-sulfonamid oder zusammen mit [2,3-Dimethyl-4-(2-methylen-butyryl)-pehnoxy]-essigsäure, [2-Methyl-3-chlor-4-(2-methylen-butyryl)-phenoxy]-essigsäure, [4-(2-Methylen-butyryl)-1-naphthoxy]-essigsäure oder [2,3-Dichlor-4-(2-methylen-butyryl)-phenoxy]-essigsäure, oder zusammen mit 5-(2-Methylen-butyryl)-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure, 5-(2-Methylen-butyryl)-6-methoxybenzofuran-2-carbonsäure oder 5-(2-methylen-propionyl)-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure oder zusammen mit 5-(2-Methylenbutyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure; 5-(2-Methylen-butyryl)-6-fluor-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure; 5-(2-Methylen-butyryl)-6-chlor-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure; 5-(2-Methylen-propionyl)-6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäure; 5-(2-Methylen-hexanoyl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure; 5-(2-Methylen-valeryl)-6-methyl- 2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure; 5-(2-Methylenpropionyl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure; 5-(2-Aethyliden-butyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure; 5-(2-Methylenbutyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäuremethylester; 5-(2-Methylenbutyryl)-6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäureäthylester; 5-(2-Methylenbutyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-n-butylester; 5-(2-Methylenbutyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-2-hexylester; 5-(2-Methylenbutyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-n-decylester; 5-(2-Methylenbutyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-cyclopentylester; 5-(2-Methylenbutyryl)-6-methyl)-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäure-cycloh@xylester; 5-(2-Methylenbutyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-benzylester; 5-(2-Methylenbutyryl)-7-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-methylester; 5-(2-Methylenbutyryl)-6-chlor-7-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-methylester; 5-(2-Methylenpropionyl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäuremethylester; 5-(2-Methylen-valeryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-methylester; 5-(2-Methylen-3-methyl-butyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-methylester; und 5-(2-Methylenbutyryl)-6-fluor-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-methylester, und besonders 5-(2-Methylenbutyryl)-6,7-dimethyl-2,3-dShydro-benzofuran-2-carbonsäure; 5-(2-Methylen-3-methyl-butyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure; 5-(2-Methylenbutyryl)-6-chlor-7-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure.
  • Von besonderem Wert sind dabei pharmazeutische Präparate, die das 1-[3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin; das 1-[3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-1-propyll-4-(3,4,5-trimethoxy-benzamido)-piperidin; das 1-[3-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamidopiperidin; das 1-[3-(p-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-1propyl]-4-benzamido-piperidin; das 1-[3-(p-Methyl-carbamoyl-phenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin, das 1-[3-(o-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin zusammen mit 6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, 6-Trifluormethyl-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd oder 2-Benzylthiomethyl-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1, I-dioxyd oder zusammen mit 2-Methyl-3- chlormethyl-6- chlor- 7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd,6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd,3-Dichlormethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, 3-Benzylthiomethyl-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, 3-Cyclopentylmethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, 6-Trifluormethyl-7-sulEamyl-3,4-dhydro-S,2,4-benzothiadiazin-l*L-dloxyd oder 3-Isobutyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd oder zusammen mit 3-Sulfonamido-4-chlor-benzoesäure, 3-Sulfonamido-4-chlor-benzamid, 3-(N-Methylsulfamoyl)-4-chlor-N-methylbenzamid, 1-Chlor-4-[N-methyl-N-(2-methyl-Tetrahydroiurfuryl)-sulamoyll-henzolsu 2-Chlor-5-[3-hydroxy-1-oxo-isoindolyl-(3)]-benzol-sulfonamid, 2-Aethyl-4-oxo-6-sulfamoyl-7-chlor-1,2,3,4-Aetrahydro-chinazolin, l-Oxa-2-cyclohexyl-5-chlor-6-sulphamoylF dihydroisindol, 2-Chlor-5-[N-t2,6-dimethylpiperidino)-carbamoyll-benzol5ulsonamid, 2-Chlor-4-furfurylamino-5-carboxyl-benzolsulfonamid oder 2-Chlor-4-benzylamino-5-carbonxyl-benzolsulfonamid, oder zusammen mit [2,3-Dimethyl-4-(2-methylen-butyryl)-phenoxy]-essigsäure, [2-Methyl-3-chlor-4-(2-methylen-butyryl)-phenoxy] essigsäure, [4-2-(Methylen-butyryl)-1-naphthoxy]-essigsäure oder [2,3-Dichlor-4-(2-methylen-butyryl)-phenoxy]-essigsäure oder zusammen mit 5- (2-Methylen-butyryl)-6,7-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure, 5-(2-Methylen-3-methylbutyryl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure oder 5-(2-Methylen-butyryl)-6-chlor-7 methyl-2 dthydro-benzofuran-2-carbonsäure oder zusammen mit 5-(2-Methylen-butyryl) 6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure, 5-(2-Methylen-butyryl)-6-methoxy-benzofuran-2-carbonsäure oder 5-(2-Methylen-propionyl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure enthalten.
  • Ein ganz besonderer Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Präparate, die das l-j3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin zusammen mit l-Oxo-3-(3-sulfamyl-4-chlor-phenyl) -3-hydroxyisoindolin, 6-Chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, 3-Cyclopentylmethyl-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd oder 5-(2-Methylenbutyryl)-6-methyl-benzoSuran-2-carbonsäure enthalten.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
  • Beispiel 1 18 g o-Methoxy-phenoxy-2,3-epoxy-propan werden mit 20,4 g 4-Benzamido-piperidin in 20 ml absolutem Alkohol während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgenuscht und aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Man erhält so das 1-[3-(o-Methoxy-phenoxy) -2-hydroxy-l-propyl 1 -4-benzamido-piperidin der Formel vom F. 147-48° Beispiel 2 9 g o-Methoxy-phenoxy-2,3-epoxy-propan werden mit 14,7 g 4-(3,4,5-Trimethoxybenzamido)-piperidin in 30 ml absolutem Alkohol während 2 Stunden am RUckfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und aus einem Gemisch von Methanol-Aether umkristallisiert.
  • Man erhält so das 1-[3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-1-pro pyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzamido)-piperidin der Formel vom F; 183-84 Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(3,4,5-Trimethoxybenzamido)-piperidin wird wie folgt hergestellt: Zu 19,4 g 1-Benzyl-4-amino-piperidin-dihydrochloridhydrat und 25,6 g Natriumhydrogencarbonat in 400 ml Chloroform gibt man tropfenweise unter RUhren und KUhlen 17,4 g Trimethoxy-benzoylchlorid. Anschliessend kocht man während 9 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen nutscht man ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und kristallisiert aus einem Gemisch von Methylenchlorid-Petroläther um. Man erhält so das l-Benzyl-4-(3,4,5-trimethoxy-benzamido)-piperidin vom F: 163-1640. 28 g 1-Benzyl-4-(3,4,5-trimethoxy-benzamidopiperidin werden mit 2,5 g 10%-iger Palladiumkohle in 200 ml absolutem Alkohol bei einer Temperatur von 500 und einem H2- Druck von 3-3,5 atm. hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Den so erhaltenen RUckstand kristallisiert man aus Methylenchlorid-Aether um. Man erhält so das l-Benzyl-4-(3, 4,5-trimethoxy-benzamido)-piperidin vom F. 175-754.
  • Beispiel 3 20,4 g 4-Benzamido-piperidin und 20,9 g (o-Allylphenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 300 ml Isopropanol 15 Stunden unter RUckfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösung mittels verbleibt ein Oel, aus dem durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Butanon-Petroläther 1-[3-(o-Allyl-phenoxy) -2-hydroxy-propyli -4-benzamido-piperidin vom Smp. 96-97° erhalten wird, dessen Hydrochlorid bei 216-219° (aus Methanol--Aether) schmilzt.. Die Formel der Verbindung ist: Beispiel 4 14,2 g 4-Benzamido-1-[3-(p-benzyloxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyli-piperidin werden 140 ml Eisessig unter Zusatz von 0,7 g PalladiumlKohle (5%) bis zur Aufnahme von 1 Aequivalent Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat bei 15 Torr eingedampft. Der EindampfrUckstand wird mit gesättigter Sodalösung alkalisch gestellt und das rohe Produkt mit je 150 ml Aethylacetat dreimal extrahiert.
  • Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels, erhält man rohes 1- [3- (p-Hydroxyphenoxy) -2-hydroxy-l-propyl J-4-benzamido-pi peridin, welches nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Butanon-Aether bei 162-163° schmilzt. Sein Fumarat schmilzt bei 216-217° (aus Methanol). Die Verbindung hat die Formel Den Ausgangsstoff erhält man durch Umsetzen von 56,5 g p-Benzyloxyphenoxy-2,3-epoxy-propan mit 40,8 4-Benzamidopiperidin in 500 ml siedendem Isopropanol während 18 Stunden.
  • Durch Abkühlen der Reaktionslösung kristallisieren 68,5 g 4-Benzamido-l-3-(p-benzyloxyphenoxy)-2- h;droxy-propyl]-piperidin aus, Smp. 164-165°.
  • Beispiel 5 11,4 g (p-Methylcarbamoyl-phenoxy)-2,3-epoxy-propan und 10,2 g 4-Benzamido-piperidin werden in einem Gemisch von je 100 ml Isopropanol und Methanol 2 Stunden unter RUckfluss gekocht. Die bereits während der Reaktion einsetzende Kristallisation des Produktes wird durch Abkühlen in Eis vervollständigt. Man erhält so nach zusätzlichen Umkristallisation aus Aethanol das l-[2-Hydroxy-3-(p-methylcarbamoylphenoxy)-1-propyl]-4-benzamido-piperidin vom Smp. 211-213°.
  • Dessen Hydrochlorid schmilzt bei 240-243° (aus Methanol-Aether) Auf analoge Weise erhält man unter Verwendung von 11,4g(p-Acetamido-phenoxy)-2,3-epoxypropan das 1-[3-p-Acetamido -phenoxy) -2-hydroxy-l-propyl 1 -4-benzamido-piperidin vom Smp. 205-2070 (aus Aethanol). Dessen Hydrochlorid schmilzt bei 263-267° unter Zers. (aus Methanol-Aether): Beispiel 6 10, o-Chlorphenoxy-2 ,3-epoxy-propan und 10,2 4-Benzamidopiperidin werden in 100 ml Isopropanol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Isopropanol wird im Vakuum abgedampft und der kristalline RUckstand aus Aethylacetat-Petroläther umkristallisiert. Man erhält so das l-l3-(o-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin vom Smp. 123-1270.
  • Dessen Hydrochlorid schmilzt bei (220) 221-223° (aus Methanol-Aether).
  • Beispiel 7 15,3 g (4-Diäthylcarbamoyl-2-methoxy-phenoxy)-2,3-epoxy-propan und 10,2 g 4-Benzamido-piperidin werden in 200 ml Isopropanol 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das LUsungsmittel wird hierauf am Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird zwischen 200 ml Aethylacetat und 100 ml 2-n. Salzsäure verteilt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit conc. Natronlauge stark alkalisch gestellt und das ausgeschiedene Oel mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Methylenchlorids erhält man 30 g rohe Base.
  • Diese wird in 200 ml Isopropanol gelöst und mit 2,9 g Fumarsäure bis zur Lösung erhitzt. Nach dem Abkühlen scheidet sich das 1-[3-(4-Diäthylcarbamoyl-2-methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin-fumarat der Formel ab: Beispiel 8 Tabletten enthaltend 25 mg l-[3-(o-methoxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl) -4-benzamido-piperidin können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: Zusammensetzung l-l3-(o-methoxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl) -4-beneamido-piperidin 25.0 mg Milchzucker 34.0 mg Weizenstärke 30.0 mg Kolloidale Kieselsäure 5.0 mg Talk 5.0 mg Magnesiumstearat 1.0 mg 100.0 mg Herstellung Der Wirkstoff wir mit dem Milchzucker, der kolloidalen Kieselsäure und einem Teil der Weizenstärke gemischt und die Mischung durch ein-Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der Sfachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister geknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.
  • Die Masse wir durch ein Sieb getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals gesiebt. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 100 mg Gewicht mit Bruchrille verpresst.
  • Beispiel 9 Tabletten enthaltend 15 mg l-[3-(o-methoxyphenoxy) 2-hydroxy-l-propyl)-4-benzamido-piperidin (2) und 10 mg -(1-Azacyclooctyl)-äthylguanidin-sulfat Zusammensetzung 1-[3-(o-methoxyphenoxy)-2-hydroxyl-propyl) 4-benamido- piperidin 15,0 mg R- (1-Azacyclooctyl)-äthyl-guanidin-sulfat 10,0 mg Milchzucker 34,0 mg Weizenstärke 30,0 mg Kolloidale Kieseisäure 5,0 mg Talk 5,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 100.0 mg Herstellung Der Wirkstoff wir mit dem Milchzucker, der kolloidalen Kieselsäure und einem Teil der Weizenstärke gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der Sfachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister geknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.
  • Die Masse wir durch ein Sieb getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals gesiebt. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 100 mg Gewicht mit Bruchrille verpresst.
  • Beispiel 10 Tabletten enthaltend 25 mg l-[3-(o-methoxyphenoxy) 2-hydroxy-l-propyl) -4-benzamido-piperidin und 25 mg 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd.
  • Zusammensetzung 1-[3-(o-methoxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl) 4-benzamido-piperidin 25.0 mg 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd 25.0 mg Milchzucker 24.0 mg Weizenstärke 30.0 mg Kolloidale Kieselsäure 5.0 mg Talk 5;0 mg Magnesiustearat 1.0 mg 125.0 mg Herstellung Der Wirkstoff wir mit dem Milchzucker, der kolloidalen Kieselsäure und einem Teil der Weizenstärke gemischt und die Mischung durch ein Sieb-getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der Sfachen Menge Wasser auf dem Wasserbad- verkleistert und die Pulvermlsenung.mit diesem Kleister geknetet, bis eine schwach plastische Masse cntstanden ist.
  • Die Masse wir durch ein Sieb getrieben) getrocknct und das trockene Granulat nochmals gesiebt. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 125 mg Gewicht mit Bruchrille verpresst.
  • Beispiel 11 Zu einer Lösung von 1,3 g Natrium in 50 ml absolutem Aethanol gibt man eine Lösung von 13,6 g 4-(Benzoylmethylamino)-piperidin-hydrochlorid in 350 ml absolutem Aethanol. Nach Abkühlen auf 0° wird das ausgefallene Natriumchlorid abgenutscht. Das Filtrat dampft man auf ein Volumen von ca. 15 ml ein, gibt 10,1 g o-Allyl-phenoxy-2,3-epoxypropan zu und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluss. Die Reaktionslösung wird mit absolutem Aethanol verdUnnt, mit Kohle beahndelt und filtriert. Das Filtrat dampft man zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch von Methylenchlorid/Aether um. Man erhält so das l-[3-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-(N-benzoyl-N-methylamino)-piperidin vom F. 108-109°.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete Benzoyl-methylaminopiperidin-hydrochlorid wird wie folgt hergestellt.
  • Zu einer Lösung, von 38 Methylamin in 500 ml Methanol gibt man 120 ml 5-n. methanolische Salzsäure, 38 g frisch destilliertes Benzylpiperidon und 8 g Natriumcyanborhydrid.
  • Anschliessend lässt man 3 Tage bei Raumtemperatur rühren. Das Reaktionsgemisch wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH=2 gestellt und eingedampft. I)en Rückstand nimmt man in Wasser auf, stellt die Lösung mit festem Kaliumhydroxyd auf pH=10 und extrahiert mit Aether. Nach Trocknen der Aetherlösung wird der Aether abgedampft. Der so erhaltene Rückstand wird mit einem Ueberschuss von 4-n. äthanolischer Salzsäure versetzt, worauf das l-Benzyl-4-methylaminopiperidin-dihydrochlorid vom F. 295° auskristallisiert.
  • 55 g Banzoylchlorid werden zu einer Suspension von 49 g l-Benzyl-4-methylamino-piperidin-dihydrochlorid und 66 g Natriumhydrogencarbonat in 1 1 Chloroform zugetropft. Nach beendeter Zugabe erhitzt man während 9 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird abgenutscht. Das Filtrat behandelt man mit Kohle, filtriert und dampft ein.
  • Den öligen Rückstand nimmt man in wenig absolutem Aethanol auf und gibt äthanolische Salzsäure um Ueberschuss zu, worauf das l-Benzyl-4- (benzoyl-methylamino)-piperidin-hydrochlorid vom F. 243-244° auskristallisiert.
  • 18,9 g l-Benzyl-4-(N-methylamino)-piperidin-hydrochlorid werden in 200 ml absolutem Aethanol mit 3 g 5%iger Palladiumkohle bei Normaldruck und Raumtemperatur, gegen Schluss der Reaktion bei 50°, hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird stark eingeengt und die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und mit Aether gewaschen.
  • Man erhält so das 4-(Benzoyl-methylamino)-piperidin-hydrochlorid vom F. 232-235°.
  • Beispiel 12 Zu einer Lösung von 1,3 g Natrium in 50 ml absolutem Aethanol gibt man eine Lösung von 13,6 g 4-(Benzoylmethylamino)-piperidin-hydrochlorid in 350 ml absolutem Aethanol. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Natriumchlorid abgenutscht. Das Filtrat wird auf ein Volumen von ca. 15 ml eingeengt. Zu dieser Lösung gibt man 9,6 g o-Methoxy-phenoxy-2,3-epoxy-propan und erhitzt 2 Stunden unter Ruckfluss. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und aus Essigester-Aether umkristallisiert Man erhält so l-[3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-lpropylj -4-(N-benzoyl-N-methylamino) -piperidin vom F. 153-1540.
  • 1000 mg der obigen Base werden in Aethanol gelöst und mit 0,625 ml 4-n. äthanolischer Salzsäure versetzt. Auf Zusatz von Aether kristallisiert das Hydrochlorid des 1-[3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-1-propyll-4-(benzoyl-methylamino )-piperidins vom F. 160-161° aus.
  • Beispiel 13 9 g o-Methoxy-phenoxy-2,3-epoxy-propan werden mit 7,1 g 4-Acetamido-piperidin in 10 ml absolutem Aethanol 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und aus einem Gemisch von Essigsäure-äthylester/Petroläther umkristallisiert.
  • Man erhält so das 1-[3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-1-propyli-4-acetamido-piperidin vom F. 106-108°.
  • Beispiel 14 9 g m-Methoxy-phenoxy-2,3-epoxy-propan werden mit 10,2 g 4-Benzamido-piperidin in 10 ml absolutem Aethanol 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester/ Petroläther umkristallisiert. Man erhält so das 1-[3-(m-Methoxy-phenoxy)-2-hydroxy1-propyl]-4-benzamido-piperidin vom F. 98-100°.
  • Beispiel 15 Analog Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von 66,6 g l-(o-Allyloxy-phenoxy)-2,3-epoxypropan das 1- [3-(o-Allyloxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-benzamido-piperidin vom F. 126-128° (aus Butanon).
  • Sein Hydrochlorid schmilzt bei 199-200° (aus Methanol/Aether).
  • Beispiel 16 Analog Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von 18,0 g l-(o-Methyl-phenoxy)-2,3-epoxypropan das 1-[3-(o-Methyl-phenoxy)-2-hydroxy-prDpyl]-4-benzamido-piperidin, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisation aus absolutem Aethanol bei 232-234° schmilzt.

Claims (37)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung neuer Piperidine der Formel 1 worin R1 einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, R3 eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe, R4 Wasserstoff oder Niederalkyl, n 1 bis 4, und R5 eine Acylrest darstellens und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel II R1 - 0 - Q (II) mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, worin R1, R2> R4, n und R5 obige Bedeutung haben, einer der Reste Q oder P dem Rest entspricht, wobei X für eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe, R3 und Z für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe steht oder X und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden, und der andere Rest Q oder P für Wasserstoff steht; oder b) in einer Verbindung der Formel VI worin R1, R2, R4, n und R5 obige Bedeutung haben, die Oxogruppe der Propylkette zu einer Hydroxylgruppe reduziert, oder c) in einer Verbindung der Formel VII worin R1, R2, R3, R4, n und R5 obige Bedeutung haben, den Pyridlniumring zum Piperidinring reduziert, oder d) in eine Verbindung der Formel VIII worin R1, h , R3, R4 und n obige Bedeutung haben, den Acylrest R5 einführt, und wenn erwünscht, im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt, und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder andere Salze oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze unwandelt.
  2. 2. Verfahren nach Ansprch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.
  3. 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Piperidine der Formel I herstellt, worin R1 ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R3 eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe ist, R4 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, n eine Zahl von 1-4 ist und R5 ein Acylrest ist.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Piperidine der Formel I herstellt, worin R1 ein.gegebenenfalls substituierter Phenyl-oder Naphthylrest ist, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R3 eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe, R4 Wasser stoff oder Niederalkyl ist, n 1;4 ist und R5 ein Acylrest ist.
  5. 5. . Verfahren nach einem der AnsprUche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Piperidine der Formel I herstellt, worin R1 ein durch Ntederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkenyl, Niederalkenyloxy, Halogen, Halogenniederalkyl, ein gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierter Carbamoylrest, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, Niederalkoxyniederalkoxy, Acylamino-äthenyl, Niederalkoxymethyl oder Niederalkinyloxy ein- oder zweifach substituierter Phenylrest ist, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R3 eine freie Hydroxylgruppe, eine Niederalkanoyloxy-gruppe oder eine Niederalkoxygruppe ist, R4 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, wobei n=l ist und R5 ein Niederalkanoyl-, Benzoyl- oder ein Rest -CO-Pyridyl ist.
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprtiche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Piperidine der Formel 1 herstellt, worin R1 ein durch Niederalkoxy, Niederalkenyl, Niederalkenyloxy, Niederalkanoyl, Niederalkanoylamino, Hydroxy oder Halogen einfach-substituierter Phenylrest ist, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R3 eine freie Hydroxylgruppe ist, R4 Wasserstoff ist und R5 ein Niederalkanoylrest, ein Benzoylrest oder ein Rest -CO-Pyridyl ist.
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Piperidine der Formel I herstellt, worin R1 durch Methoxy, Aethoxy> Allyl, Methallyl, Vinyl, Acetyl, Propionyl, Allyloxy, Methallyloxy, Hydroxy, Acetylamino, Chlor oder Brom einfach-substituiertes Phenyl ist, R2 Wasserstoff, Methyl oder Aethyl ist, R3 eine freie Hydroxylgruppe ist, R4 Wasserstoff ist und R5 Benzoyl ist.
  8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Piperidine der Formel I herstellt, worin R1 ein durch Methoxy, Allyl, Allyloxy, Hydroxy, Acetylamino, Propionyl oder Chlor einfach-substituiertes Phenyl ist, R2 Wasserstoff oder Methyl ist, R3 eine freie Hydroxylgruppe ist, R4 Wasserstoff ist und R5 Benzoyl ist.
  9. 9. Verfahren nach einem der Ansprttche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,dass man das l-[3-(o-Methoxy-phenoxy)- 2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin hestellt.
  10. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-[3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-1-propyll-4-(3,4,5-trimethoxybenzamido)-piperidin herstellt.
  11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-[2-Hydroxy-3-(o-allylphenoxy)-1-propyl]-4-benzamido-piperidin herstellt.
  12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-[3-(p-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin herstellt.
  13. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-[2-Hydroxy-3-(p-methylcarbamoyl-phenoxy)-1-propyl]-4-benzamido-piperidin herstellt.
  14. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-[3-(p-Acetamido-phenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin herstellt.
  15. 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-12-Hydroxy-3-(o-chlorphenoxy) -1-propyl] -4-benzamido-piperidin herstellt.
  16. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-l3-(4-Diäthylearbamoyl-2-methoxy-phenoxy) -2-hydroxy-l-propyl 1 -4-benzamido-piperidin herstellt.
  17. 17. Eine Verbindung der Formel I worin R1 ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R3 eine freie oder substituierte Hydroxylgruppp ist, R4 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, n eine Zahl von 1-4 ist und R5 ein Acylrest ist.
  18. 18. Eine Verbindung der Formel worin R1 ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R3 eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe ist, R4 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, n 1-4 ist und R5 ein Acylrest ist.
  19. 19. Eine Verbindung der Formel w.orin R1 ein durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkenyl, Niederalkenyloxy, Halogen, Halogenniederalkyl, ein gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierter Carbamoylrest, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, Niederalkoxyniederalkoxy, Acylamino-äthenyl, Niederalkoxymethyl oder Niederalkinyloxy ein- oder zweifach substituierter Phenylrest ist, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R3 eine freie Hydroxylgruppe, eine Niederalkanoyloxy-gruppe oder eine Niederalkoxygruppe ist, R4 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, wobei n=l ist und R5 ein Niederalkanoyl-, Benzoyl- oder ein Rest -CO-Pyridyl ist.
  20. 20. Eine Verbindung der Formel worin R1 ein durch Niederalkoxy, Niederalkenyl, Niederalkenyloxy, Niederalkanoyl, Niederalkanoylamino, Hydroxy oder Halogen einfach-substituierter Phenylrest ist, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R3 eine freie Hydroxylgruppe ist, R4 Wasserstoff ist und R5 ein Niederalkanoylrest, ein Benzoylrest oder ein Rest -CO-Pyridyl ist.
  21. 21. Eine Verbindung der Formel worin R1 durch Methoxy, Aethoxy, Allyl, Methallyl, Vinyl, Acetyl, Propionyl, Allyloxy, Methallyloxy, Hydroxy, Acetylamino, Chlor oder Brom einfach-substituiertes Phenyl ist, R2 Wasserstoff, Methyl oder Aethyl- ist, R3 eine freie Hydroxylgruppe ist, R4 Wasserstoff ist und R5 Benzoyl ist.
  22. 22. Eine Verbindung der Formel worin R1 ein durch Methoxy, Allyl, Allyloxy, Hydroxy, Acetylamino, Propionyl oder Chlor einfach-substituiertes Phenyl ist, R2 Wasserstoff oder Methyl ist und R5 Benzoyl ist.
  23. 23. l-[3-(o-Methoxy-phenoxy) -2-hydroxy-l-propyl] -4-benzamido -piperidin.
  24. 24. 1-[3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-(3,4,5-trimethoxybenzamido)-piperidin.
  25. 25. 1-[2-Hydroxy-3-(o-allylphenoxy)-1-propyl]-4-benz-~amido-piperidin.
  26. 26. 1-[3-(p-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-pi-peridin.
  27. 27. 1-[2-Hydroxy-3-(p-methyl-carbamoyl-phenoxy)-1-propyl] -4-benzamido-piperidin.
  28. 28. 1-[3-(p-Acetamido-phenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-4-benzamido-piperidin.
  29. 29. 1-l2-Hydroxy-3-(o-chlorphenoxy)-l-propyl]-4-benzamido-piperidin.
  30. 30. 1-[3-(4-Diäthylcarbamoyl-2-methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-l-propyl] -4-benzamido-piperidin.
  31. 31. Die in einem der Ansprüche 17-30 genannten Verbindungen -in freier Form.
  32. 32. Die in einem der AnsprUche 17-30 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.
  33. 33. Die in einem der Ansprüche 17-30 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.
  34. 34. Die in einem der Ansprüche 17-30 genannten Verbindungen in Form ihrer reinen optischen Antipoden, in freier Farm oder in Form ihrer Salze.
  35. 35. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine in den Ansprüchen 17-30 genannten Verbindung zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Trägermaterial.
  36. 36. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine in den Ansprüchen 17-30 genannten Verbindung und ein weiteres Hypertensiva zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Trägermaterial.
  37. 37. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine in den Ansprüchen 17-30 genannten Verbindung und ein Diureticum zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Trägermaterial.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0026876A1 (de) * 1979-09-28 1981-04-15 Roche Diagnostics GmbH N-Phenoxyalkylpiperidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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