DE2340633A1 - Arzneipraeparate mit antianergischer wirkung - Google Patents

Description

u.Z.: K 414 (Vo/Kü/kä)
JAB 105

JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.
Beerse, Belgien

¹¹ Arzneipräparate mit lintisnergiö-.rhor Wirkung "

Priorität: 17. August 1972, V.St.A., Kr. 281 369

Die Erfindung betrifft Arzneipräparate mit antianergischer Wirkung, die aus 2,3, 5, G-Tetrahydro-o-pher^limidazo/S!, 1-b/ thiazol oder seinen Salzen mit Säuren sowie aus üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Kilfsstoffen bestehen.

2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo/2,1-b/thiazol (im folgenden mit PIT abgekürzt) kann auf Grund seines asymmetrischen Kohlenstoff atoms in racemischer Form bzw. in Form der aufgespaltenen 1- und d~Enantiomorphen vorliegen. Salze von PIT leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab. Es v/erden solche Salze verwendet, die in den angewendeten Dosen für Tiere oder Menschen nicht toxisch sind. Beispiele für anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure. Bevorzugt ist das mit Salzsäure gebildete Salz. Beispiele für organische Säuren sind Fumarsäure, Benzoesäure, Essigsäure, Propionsäure, 'Milch-

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SAD OHJQJNAL

säure, Cyclohexylsulfaminsäure, Benzolsulfonsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Gallussäure, Citronensäure, Salicylsäure, Phthalsäure, Glykolsäure, Malonsäure, V/einsäure und SuIfamlnsäure. Die Salze mit Säuren lassen sich durch Umsetzung dor freien Base mit den entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren hergestellen.

Aus der US-PS 3 274 209 ist PIT als Antlwurmmittel bekannt. Die ra coinische Form ist unter der Bezeichnung "Tetramisol" und das 1-Enantiomo.vphe unter der Bezeichnung "Levamisol" im Handel erhältlich.

Offensichtlich spielen immunologische .Faktoren bei der Entwicklung und bi3im Verlauf von malignen Erkrankungen eine wichtige Rolle. Die Überempfindlichkeit vom Spät typ gegenüber Antigenen (Allergene), die die Haut sensibilisieren, scheint ein Anzeichen, für immunologische Abwehrbereitschaft zu sein und stellt bei Krebspatienten ein prognostisch relativ günstiges Anzeichen dar. Im Gegensatz dazu haben anergische Patienten, d.h. solche, die keine Überempfindlichkeit vom Spättyp gegenüber hautsensibilisierenden Antigenen zeigen, eine ungünstigere Prognose.

In der Literatur wird von einer Beziehung zwischen der Unfähigkeit von Krebspatienten, auf Allergcne, wie 2,4-Dinitro-

chlorbenzol (DNCB) und Tuberkulin, zu reagieren, und dem Aufliegenden treten von Inoperabilität, lokalen Rezidiven oder entfernt / Metastasen innerhalb von 6 Monaten nach der Operation berichtet. Beispielsweise konnten Silber, F.R. und Morton, D.L.

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•J -

in Cancer, Bd. 23 (1970), S. 362, zeigen, daß 93 Prozent (27/ry) von Patienten, die auf DNCB nicht reagierten (negative Reaktion) inoperabel v/aren oder frühzeitig Rezidive ihrer Tumoren entwickelten, während 92 Prozent (50/54) von Patienten, die auf DNCB resgierten (positive Reaktion) 6 Monate lang keine Kraiskneitsan zeichen zeigten. Diese Untersuchung zeigte ferner, daß Patienten, die gegenüber üblichen Test-Hautantigenen, insbesondere DNCB, eine Übereiapfindlichkeit vom Spättyp aufweiten, eine bessere Kurzzeitprognose im Anschluß an bestimmte Krebsoperationen haben als Patienten, die auf die Haut sensibilisierende Antigene keine Überempfindliclikeit vom Spättyp zeigen.

Aufgabe der Erfindung war es daher, Arzneipräparate zur Verfugung zu stellen, mit deren Hilfe Patienten aus einem anergischen Zustand (negative Überempfindliclikeit vom Spättyp in einen allergischen Zustand (positive überempfindlichkeit vom Spättyp) zu bringen.

Es wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß 2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo/2,1-b/thiazol in der Lage ist, eine statistisch signifikante Anzahl von Patienten mit anergischer Reaktion auf Hautallergene, wie 2,4-Dinitrochlorbenzol, Tuberkulin, Mumps und Trictrophyton, insbesondere 2,4-Dinitrochlorbenzol und Tuberkulin, zu solchen mit positiver Reaktion zu machen.

Der DNCB-Test wird gemäß dem von R.S. Brown et al., in Ann. Intern. Med., Bd. 67 (1967), S. 291 bis 302 und gemäß dem vorgenannten Verfahren von Eilber und Morton durchgeführt, mit der

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SAD ORfSlNAL

Modifikation, daß DNCB in Aerosolform anstelle einer Acetonlösung verwendet wird. Der Tuberkulintest wird in Form des bekannten Mantoux-Tests (vgl. Clinical Aspects of Immunology, P.G.H. Gell et al., F.A. Davis Co., Philadelphia, I963, S. 140 ff) durchgeführt.

DNCB-Test

Der mittlere Teil des Unterarms des zu untersuchenden Patienten wird vor der Applikation von DNCB mit Aceton gereinigt. Anschließend wird eine sensibilisierende DNCB-Dosis (2 mg) in einem Durchmesser von etwa 2 cm auf die gereinigte Fläche gesprüht. Es kann auch eine Acetonlösung (0,025 m) von DNCB lokal aufgebracht werden (sensibilisierende Dosis: 2 mg DNCB in 0,1 ml Aceton). Es wurde jedoch festgestellt, daß bei der Applikation in Form eines Aerosols eine einheitlichere Verteilung des "Allergens (DNCB) über die gereinigte Fläche erzielt wird, so daß^eine gute Reaktion erhalten wird. Die besprühte Fläche wird 48 Stunden mit einem Verschlußverband bedeckt. Anschließend wird der Verband entfernt, und innerhalb von 13 bis 15 Tagen, vorzugsweise 14 Tagei, nach der Sensibilisierung wird die Reizung mit DNCB vorgenommen. Dies kann in Form einer Einzeldosis (0,1 mg), die auf die gleiche Weise und vorzugsweise auf den gleichen Unterarm appliziert wird, jedoch einige cm entfernt von der Sensibilisierungsstelle, geschehen. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Reizung in zwei oder mehr abgestuften DNCB-Konzentrationen, beispielsweise 0,025, 0,050, 0,100 und 0,200 mg, durchzuführen, um eine bessere quantitative Durchführung der Sensibilisierung zu erreichen. Die Reaktionen werden 48 und/oder 72 Stunden nach der Reizung festge-

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„, C

stellt und nach der folgenden Skala eingeteilt. Mit O und 1 bezeichnete Reaktionen werden als negativ bewertet und mit 2, 3 und 4 bezeichnete Reaktionen als positiv.

0 : keine Reaktion

1 : Erythein allein

2 : Erythem und Verhärtung

3 : Erythem, Verhärtung und Blasenbildung

4 : Erythem, Verhärtung und große Blase

Etwa 1 Woche nach der quantitativen Bestimmung der anfänglichen Reaktion auf die Reizung mit DNCB werden die Patienten mit negativer Reaktion, d.h. nicht sensibilisierte Patienten, mit 2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo/2,1-b_7thiazol, vorzugsweise mit dem Hydrochlorid des 1-Enantiomorphen, behandelt. Dazu werden beide Unterarme einer neuerlichen Reizung mit DNCB ausgesetzt. Innerhalb von 4 bis 6 Stunden, vorzugsweise etwa 6 Stunden nach der neuerlichen Reizung wird oral PIT verabfolgt. Die bevorzugte Dosis beträgt etwa 1 bis 5 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf die freie Base. Die gleiche Dosis wird jeweils im Abstand von 24 Stunden insgesamt mindestens dreimal verabfolgt. Bei erwachsenen Patienten haben sich Einzeldosen, vorzugsweise auf oralem Wege, von 150 mg, die alle 24 Stunden 3 Tage lang verabfolgt werden, als geeignet erwiesen. Die mit DNCB gereizte Stelle wird 48 bis 72 Stunden später nach den vorstehend für die anfängliche Reizung genannten Kriterien untersucht. Patienten, die vorher eine negative Reaktion"zeigten, jetzt dagegen positiv reagieren, werden als durch die PIT-Verabfolgung umgewandelt angesehen.

Die Beif;piele erläutern die Er rindung.

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Nach üblichen Verfahren werden Aerosole hergestellt und in geeignete Behälter gebracht.

Beispiel!

Zur Herstellung von 250 sensibilisierenden Dosen mit jeweils 2,0 mg DNCB in 60 mg Aerosol werden folgende Bestandteile verwendet:

DNCB 500 rag

Aceton 3 000 mg

Treibmittel (50/50 aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluormethan) ad 15 000 mg

Beispiel 2

Zur Herstellung von 250 Reizdosen mit 0,1 mg DNCB in 60 mg Aerosol werden folgende Bestandteile verwendet:

DNCB	2	25	mg
Aceton		000	mg
Treibmittel (50/50 aus
Dichlordifluormethan und	ad 15
Dichlortetrafluormethan,)	000	mg

Versuch 1

Der vorstehende DNCB-Test wird an einer Gruppe von 18 Patienten mit Krebsdiagnose durchgeführt, die auf DNCB negativ reagieren. Diesen Patienten wird 3 Tage lang jeweils 150 mg/Tag 1-2,3,5,6~Tetrahydro-6-phenylimidazo/2,1-b/thiazol-hydrochlorid auf oralem Yfege verabfolgt. Folgende Ergebnisse werden erhalten (11/18 Umwandlungen):

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Tabelle

Patient	Alter	Art der neoplastischen	Umwandlung zu
Ge	74	. Erkrankung	DNCB-positi-
schlecht	70		ver Reaktion
M	60	Melanom: Haut (Rücken)	da
M	67	Adenokarzinom: Magen	nein
M	58	Plattenepithel-Karzinca: sinus pyriformis	da
M	32	Plattenepithel -Kar zinc π,: weicher Gaumen	da
¥	60	Plattenepithel-Karzinom: ' weicher Gaumen	da
¥	54	Melanom: Haut (Schenkel)	. da
¥	51	Adenokarzinom: Kolon	da
M	51 *	Plattenepi thel-Karzinom: Mundboden Adenokarzinom: Bronchus	da
¥	26	Adenoider zystischer Krebs: Tränendrüse	- da
¥	36	Metastisches Adenokarzinom: Knochen	da
¥	51	Retroperitoneales neurogenes Sarkom	nein ,
M	52	Plattenepithel-Karzinom: sinus pyriformis	nein
¥	52	Plattenepithel-Karzinom: Zungenwurzel ' >	nein
M	67	Plattenepithel-Karzinom : Mandel	nein
¥	74	Plattenepithel-Karzinom: Mundboden	nein
¥	Adenoepidermoides Karzinom: Cervix	da
M	Plattenepithel-Karzinom: Ösophagus	da

25 Metastatisches embryonales Karzinom: Rachen und Brust

nein

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Versuch 2

Zwei Gruppen von Tuberkulin-negativen Patienten werden untersucht. Eine Gruppe von 54 Patienten wird mit 1-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo/2,i-b/thiazol-hydrochlorid behandelt, während die Kontrollgruppe aus 28 nicht behandelten Patienten besteht. Mit Hilfe des Mantoux-Test wird festgestellt, daß die Patienten Tuberkulin-negativ sind. Intradermal werden 10 TU gereinigtes Proteinderivat injiziert. 48 Stunden später wird das Ergebnis festgestellt. Das Testergebnis ist negativ, wenn keine Verhärtung an der Teststelle eintritt, während ein positives Ergebnis durch eine Verhärtungsstelle von mindestens 5 mm Durchmesser angezeigt wird.

Den 54 Patienten, werden an 3 oder 5 aufeinanderfolgenden Tagen jeweils täglich in einer Einzeldosis 150 mg Levamisol-hydrochlorid verabfolgt. 48 Stunden nach dem ersten Hauttest wird die Behandlung begonnen. Der zweite Hauttest wird 1 ¥oche nach dem ersten Test vorgenommen. 48 Stunden nach dem zweiten Test wird festgestellt, daß 16 (29,6 Prozent) der mit Levamisol behandelten Patienten und 2 (7,1 Prozent) der nicht behandelten Kontrollpatienten von Tuberkulin-negativen zu Tuberkulin-positiven Patienten umgewandelt sind. Dieser Unterschied ist statistisch signifikant.

Ferner wird festgestellt, daß Tuberkulin-negative Patienten, die mehr als einer Behandlungsreihe mit Levamisol-hydrochlorid unterzogen werden, mit größerer Häufigkeit umgewandelt werden.

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Aus den vorstehenden Ergebnissen geht hervor, daß PIT eine signifikante Anzahl von anergischen Patienten in Patienten mit positiver Überempfindlichkeit vom Spättyp in Bezug auf DNCB und Tuberkulin umzuwandeln vermag. In Anbetracht der Schwere von malignen Erkrankungen, der bekanntlich geringen Toxizität von PIT und der Tatsache, daß es keine anderen Mittel gibt, die eine so hohe Umwandlungsrate hervorrufen, stellen die vorliegenden Arzneipräparate eine wertvolle Hilfe zur Behandlung von anergischen Patienten dar. Der Abwehrmechanismus dieser Patienten wird verbessert. Dies ist vermutlich auf durch Zellen übertragene Immunität zurückzuführen, wie aus der Haut-Überempfindlichkeit vom Spättyp hervorgeht.

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Claims (1)

1. Patentanspruch

   Arzneipräparate mit antianergischer Wirkung, "bestehend'aus 2,3,5j 6-Tetrahydro-6~phenylimidazo/2,1-b7thiazol oder seinen Salzen mit Säuren · sowie üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

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