DE2337447A1

DE2337447A1 - 5-thia-1-aza-bicyclo-eckige klammer auf 4.2.0 eckige klammer zu -2-octen-8-one und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2337447A1
Application number: DE19732337447
Authority: DE
Inventors: Harald Dr Jensen; Horst W Dr Schnabel
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1973-07-24
Filing date: 1973-07-24
Publication date: 1975-02-13

Description

FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius & Brüning Aktenzeichen: H°E 7VP 215

Datum: 6. Juli 1973 Dr. Ka/stl

5-Thia-l-aza-bicyclo-ZM.2_<07-2-octen-8-one und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind neue 5-Thia-l-aza-bicyclo-/4.2.07-2-octen-8-one der allgemeinen Formel

worin R₁, R₂ und R₃ Wasserstoff» (C₁-C₄)-Alkylgruppen oder einer der Reste R₁, R₂, R₃ einen - gegebenenfalls durch Chloratome, (C₁-C₄)-Alkylgruppen oder (C₁-C₄)-Alkoxygruppen substituierten Phenylrest und R₄ Wasserstoff, einen (C₁-C₄)-Alkylrest, einen gegebenenfalls durch Halogenatome, (C₁-C₄)-Alkylreste oder (C₁-C₄)-Alkoxygruppen substituierten - Phenylrest oder einen t-Alkoxy-

carbonylrest /R₅

-COOC-R₆
^R₇
bedeuten, wobei

R₅-R₇ Alkylgruppen mit 1-3 C-Atomen darstellen und worin zwei der Reste R₁ bzw. R₂ und R, zu einem 5- bis 7-güedrigen Ring verknüpft sein können.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man aus Verbindungen der allgemeinen Formel

J.

ο-

R₄ X
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in der R₁ bis R₁, die vorgenannten Bedeutungen haben und X eine Hydroxy gruppe, eine (C₁-C₁₁)-Alkoxy gruppe RgO- oder einen (C₁-C₁₁)-Alkoxycarbonyloxyrest R_gC—COO darstellt, die Gruppierung HX abspaltet.

Bei den in den Resten R₁ bis R_q bzw. X auftretenden Alkylgruppen ist bevorzugt Methyl, bei den Alkoxygruppen Methoxy und im Falle von Halogen kommt vorzugsweise Chlor in Betracht.

Geeignete Thia-aza-bicyclo-octanone der Formel II sind beispielsweise folgende nach Patentanmeldung HOE 73/F ².V\ (Patent )

aus Azetidinonen der allgemeinen Formel

H
H-J

NH

wobei Y u.a. eine Acyloxy-, Aryloxy-, Arylsulfonyl- oder Azidogruppe bedeuten kann,

mit ß-Mercapto-aldehyden bzw. -ketonen in Gegenwart von säurebindenden Mitteln herstellbaren Verbindungen:

2-Hydroxy-5-thia-l-aza-, 2-Hydroxy-iJ-methyl-5-thia-l-aza-, 2-Hydroxy-3-methyl-5-thia-l-aza-, 2-Hydroxy-2,4,4-trimethyΓ-5-thia-l-aza-, 2-Hydroxy-2-phenyl-5-thia~l-aza-, 2-Hydroxy-3,ⁱl-tetramethylen-5-thia-l-aza-, 2-Hydroxy-¹l-phenyl-5-thia-l-aza-bicyclo-Z^.2.0^- octan-8-on, 2-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-thia-l-aza-bicyclo-A.2.Q7-octan-8-on-2-carbonsäure-tert.-butylester, 2-Hydroxy-4-methyl-5-thia-l-aza-bicyclo-£ⁱJ.2.o7-octan-8-on~2;-carbonsäure-tert.-butylester, und die aus diesen Verbindungen z.B. durch Umsetzung mit Orthoestem, Schwefligsäureestern, Acetalen, Ketalen oder Alkoholen in Gegenwart von sauren Acetalisierungskatalysatoren herstellbaren 2-Alkoxyverbindungen wie beispielsweise 2-Äthoxy-5-thia-l-aza-, 2-Äthoxy-ⁱJ-methyl-5-thia-l-aza-, 2-Methoxy-2,4,ⁱ}-trimethyl-5-thia-l-aza-, 2-Äthoxy-3-methyl-5-thia-l-aza- und 2-Methoxy-iJ-phenyl-5-thia-l-aza-bicyclo-/ⁱ1.2.Q7-octan-8-on.

Geeignete Ausgangsverbindungen sind weiterhin die 2-Alkyloxy-carbo- nyloxy .-verbindungen, die aus den in Patentanmeldung HOE 73/F

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-^- 2337U7

(Patent ) beschriebenen 2-Hydroxy~5-thia-l-aza-bicyclo-

/Tj.2.o7-octan-8-onen durch Umsetzung mit Chlorameisensäureestern nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden können, insbe sondere aber z.B. 2τMethoxy-carbonyloxy-·4-methyl-5-thia-l-azabicyclo-A.2.o7-octan-8-on-2-carbonsäure-tert.-butylester und

pctan-8-on-2-carbonsäure-tert.-butylester.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht in einer Abspaltung von HX aus Verbindungen der Formel II, die beispielsweise durch Erhitzen, vorteilhaft in Gegenwart von sauren Katalysatoren oder Jod, in bestimmten Fällen auch nach Umsetzung mit Alkyl- oder Arylsulfonsäurehalogeniden oder Thionylbromid oder -chlorid in Gegenwart von tertiären Stickstoffbasen/mit gemischten Anhydriden von Alkancarbonsäuren und Alkyl- oder Ary!sulfonsäuren, erreicht werden kann.

Die Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens variiert naturgemäß in gewissen Grenzen, je nach denßedeutungen von Rj, und vor allem X. Wenn X für einen Alkoxy carbonyl oxy rest R₉O-CO-O und R₁₄ für /Rf- steht, genügt bereits einfaches Erhitzen der -CO-O-C-R₆

entsprechenden Verbindungen der Formel II, vorzugsweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels wie z.B. Xylol, auf Temperaturen von etwa 120⁰C bis 170⁰C, vorzugsweise von 135 bis 145⁰C, um HX als R_gOH und COp abzuspalten. Der Verlauf der Reaktion läßt sich mit Hilfe des Kernresonanzspektrums verfolgen.

Für X = OH, Rj₁ = H oder Alkyl kann die Abspaltung von HpO durch Erhitzen der Verbindungen der Formel II, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, auf Temperaturen von etwa 100 bis 200°C, insbesondere 110 bis I80 C, in Gegenwart von sauren Katalysatoren oder Jod erfolgen. Eine vorteilhafte Ausführungsform besteht dabei im gleichzeitigen Abdesti liieren des gewünschten Produktes nach Maßgabe seiner Bildung.

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Als Katalysatoren kommen Mineralsäuren in Betracht, wie beispielsweise Salz-, Schwefel-, Phosphorsäure, Polyphosphorsäuren, Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, wie beispielsweise Hexadecylsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäuren, Benzol-1,3-disulfonsäure und deren Halbester. Auch Bortrioxyd und Borsäure sind als Katalysatoren wirksam.

Ferner können saure oder sauer hydrolysierende Salze, wie beispielsweise Natriumhydrogensulfat, Zinkchlorid Verwendung finden, sowie sauer reagierende oberflächenaktive Substanzen, wie beispielsweise saures Aluminiumoxyd, Tonsil, feste Tonsäure. Besonders geeignet sind nicht flüchtige Mineralsäuren, Sulfonsäuren und saures Aluminiumoxyd.

Die angewandte Katalysatormenge beträgt etwa 0,01 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die eingesetzte Substanz. Im allgemeinen liegen die eingesetzten Mengen im unteren Teil des angegebenen Bereichs, wenn im Reaktionsgemisch lösliche Katalysatoren verwendet werden, im oberen Teil des Bereichs bei Verwendung von unlöslichen Katalysatoren.

Statt der sauren Katalysatoren kann hier auch Jod verwendet v/erden, wobei dessen Konzentration im allgemeinen bei etwa 0,01 bis 1 Gew.-%y vorzugsweise bei 0,05 bis 0,5 Gew.-5? liegt. Man erhitzt ein Gemisch von Ausgangssubstanζ und Jod bei Normaldruck oder im Vakuum auf die Reaktionstemperatur, die i.a. zwischen 100 und l80 C vorzugsweise bei 110 bis 150⁰C liegt. Dabei kann man beispielsweise so vorgehen, daß man zunächst das Wasser abspaltet und gegebenenfalls abdestilliert und anschließend das gewünschte Produkt überdestilliert. Eine vorteilhafte Ausführungsform besteht im Ausschleppen des gebildeten Wassers als Azeotrop mit einem der für diesen Temperaturbereich geeigneten üblichen Schleppmittel wie z.B. Xylol. Man kann aber auch, vorzugsweise im Vakuum, das gewünschte Produkt mit dem gebildeten Wasser zusammen aus dem Gemisch von Ausgangssübstanz und Katalysator abdestiliieren.

Bei diesen Kombinationen von X und R₁^ lassen sich Verbindungen der Formel I auch herstellen durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Alkyl- oder Arylsulfonsäurehalogeniden bzw. -Chloriden oder Thionylbromid, bzw. -Chlorid in Gegenwart von tertiären Stick-

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stoffbasen. Als Alkylsulfonsäurechloride kommen beispielsweise das Methansulfonsäurechlorid, als Arylsulfonsäurechlorid z.B. das Benzolsulfonsäure- oder Tosylchlorid und als tertiäre Stickstoffbasen beispielsweise Triäthylamin, Diisopropyläthylamin, N-Methylpyrrolidin, Pyridin, l,5-Diazabicyclo-/4.3.07-5-nonen und -A.5.07-5-undecen in Betracht. Dabei werden vorteilhaft auf 1 Mol Hydroxyverbindung 1 Mol des Säurechlorids bzw. Thionylchlorids und wenigstens 2 Mol tertiäres Amin eingesetzt. Diese Reaktion findet im Bereich von etwa -20 bis +75°C statt, wobei das Säurechlorid zunächst bei einer Temperatur, die im unteren Teil des angegebenen Temperaturbereichs liegt, zu der Mischung aus QH-Verbindung und Amin unter Rühren zugetropft wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch gegebenenfalls einige Zeit auf eine Temperatur erwärmt, die im oberen Teil des angegebenen Bereichs liegt.

Pur X = ORo erfolgt die Abspaltung von HX = RnOH bevorzugt in Gegenwart von sauren Katalysatoren in der oben beschriebenen Weise. Die Umsetzung der Ausgangsverbindungen der Formel II mit X = ORg zu den Produkten der Formel I kann auch durch ihre Reaktion mit gemischten Anhydriden von (C^-Cj. )-Alkan-carbonsäuren, insbesondere Essigsäure, mit Alkyl- oder. Ary!sulfonsäuren, insbesondere das Anhydrid von Methansulfonsäure mit Essigsäure erfolgen. Dazu mischt man die Reaktionspartner, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel oder einem Überschuß des Anhydrids bei etwa -¹IO bis -10 C vorzugsweise bei -20 bis -10°C, läßt die Mischung auf 0 bis +10⁰C warm werden und arbeitet nach an sich bekannten Methoden auf.

/^R5
Rir X = OH, R₁, = -CO-O-C-R,-

H. \O

■ \

erfolgt die Abspaltung von H-O bevorzugt mit Jod als Katalysator unter den oben beschriebenen Bedingungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind wichtige Zwischenprodukte für pharmazeutische Synthesen, insbesondere zur Herstellung antibiotisch wirksamer Substanzen, und zeichnen sich durch bakteriostatische Wirksamkeit aus.

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"- O —

Beispiel 1; 4-Methyl-5-thia-l-aza-bicvclo-/4* 2.07-oct-

2-en-8-on

15 g (0,087 Mol) 2-Hydroxy-4-methyl-5-thia-l-aza-bicyclo-/4.2.07-octan-8-on werden zusammen mit 22,5 mg Jod in 75 ml Xylol gelöst und bei 540 - 550 Torr 60 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Das entstehende Wasser wird bei einer Sumpftemperatur von ca. 130⁰C mit Hilfe eines Wasserabscheiders durch Azeotropdestillation mit dem Xylol laufend entfernt. Anschließend wird die Xylollösung von Unlöslichem dekantiert und das Xylol am Rotavapor abdestilliert. Der Rückstand wird bei 0,2 Torr fraktioniert. Zunächst destilliert das flüssige 4-Methyl-5-thia-l-aza-bicyclo-/4.2.07-oct-2-en-8-on ab: 5,8 g (0,037 Mol), n_D ²⁰ = 1.567-1.568. Es siedet in reinem Zustand bei 78°ϋ/10'³ Torr, n_D ²⁰ = 1.5678. Anschließend werden 5»5 g Ausgangssubstanz abdestilliert und zurückgewonnen. Das entspricht einem Umsatz von 63 f° und einer Ausbeute von 67 $.

C₇H₉NOS MG 155.22

Beispiel 2: 3-Methvl-5-thia-l-aza-bicvclo-/4.2.07-oct-

2-en-8-on

57 g (0,33 Mol) 2-Hydroxy-3-methyl-5-thia-l-aza~bicyclo-2J.2.07-octan-8-on (Diastereomerengemisch, Fp-. 90° - 103⁰C) werden zusammen mit 57 mg Jod in 250 ml p-Xylol gelöst und bei 540 550 Torr 35 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Das entstehende Wasser wird bei einer Sumpftemperatür von 120° - 130°C mit Hilfe eines Wasserabscheiders durch Azeotropdestillation mit dem Xylol kontinuierlich entfernt. Anschließend wird die Xylollösung von wenig Unlöslichem (1,5 g) dekantiert und das Xylol

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am Rotavapor abdestilliert. Das so gewonnene Rohprodukt (59 g) wird bei einer Oelbadtemperatur von 180⁰C bei 0,5 -0,1 Torr über einen Dünnschichtverdampfer destilliert und das Destillat (41 g) nochmals fraktioniert. In vier Fraktionen werden insgesamt 37,7g (0,24 Mol) 3-Methyl-5-thia-l-aza-bicyclo-/4. 2. p_7-ο et-2-en-8-on gewonnen (η_β ²⁰ = 1.577 - 1.567) entsprechend einer Ausbeute von 73 $> d. Th. Die reine Substanz siedet bei 82°C/0,l Torr (n_D ²⁰ = 1.5782, Fp. 40,5° - 41,5⁰C).

C₇H₉NOS MG 155.22

Beispiel 3; 3-Methvl-5-thia-l-aza-bicvclo-/4^ 2.0_7-oct-

2-en-8-on

5 g (0,029 Mol) 2-Hydroxy-3-methyl-5-thia-l-aza-bicyclo-/4.2.o7-octan-8-on (Fp. 90° - 106⁰C) werden mit 0,0014 ml konzentrierter H₂SO₄, in wenig Methanol gelöst, versetzt und 35 Minuten bei einem Vakuum von 0,6-1 Torr und einer Oelbadtemperatur von 180° - 210⁰C in einer Destillationsapparatur erhitzt. Während dieser Zeit steigt die Innentemperatur von 130° auf 206⁰C, und es destillieren insgesamt 2,8 g Substanz ab, die z.T. kristallisiert. Daraus werden 1,7 g kristalline Ausgangsssubtanz abfiltriert. Das flüssige Filtrat, n^²⁰ = 1.570, besteht zu mehr als 90 # aus 3-Methyl-5-thia-l-aza-bicyclo-/?.2.07-öct-2-en-8-on. Dies entspricht einem Umsatz.von 66 # und einer Ausbeute von etwa 37 #.

Beispiel 4: 3-Methvl-5-thia-l-aza~bicyclo-/4.2.07-oct-

2-en-8-on

5 g (0,029 Mol) 2-Hydroxy-3-methyl-5-thia-l-aza-bicyclo-/4.2.07-octan-8-on (Fp. 85° - 95°C) werden in einer Destillationsapparatur zusammen mit 25 mg Polyphosphorsäure in 30 Minuten bei

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0,5 bis 0,7 Torr von 80° auf 200⁰C erhitzt. Während dieser Zeit destillieren 2,7 g (0,017 Mol) 3-Methylcephem in die Vorlage (n_ß ²⁰ = 1.5722). Die Ausbeute beträgt 59 $> d. Th.

Beispiel 5: 3~Methyl~5--thia-l-a2a-bicvclo-/4.2. o7-oct-

2-en-8-on

Unter Verwendung von 25 mg 80 ^iger Phosphorsäure statt der Polyphosphorsäure werden unter den in Beispiel (4) beschriebenen Bedingungen 2,5 g (0,016 Mol) 3-Methylcephem gewonnen (n_D ²⁰ = 1.5703). Die Ausbeute beträgt etwa 55 1<> d. Th.

Bei Verwendung von 250 mg Kaliumbisulfat anstelle der Phosphorsäure werden 1,1 g Produkt abdestilliert (n^²⁰ = 1.5728), entsprechend etwa 25 i° d. Th.

Beispiel 6: 3-Methvl-5-thia-l-aza-bicyclo-_J/4. 2.07-oct- ^! 2-en-8-on

Erhitzt man 5 g (0,029 Mol) 2-Hydroxy-3-methyl-5-thia-l-aza~ bicyclo-/?.2.07-octan-8-on (Fp. 85° - 95°C) mit 5 mg Jod unter Stickstoff von Normaldruck ca. 10 Minuten auf 120° - 130⁰C und destilliert bei 0,2 Torr rasch ab, isoliert man 3,5 g (0,023 Mol) 3-Methylcephem (n_D ²⁰ = 1.5692), entsprechend einer Ausbeute von 79 1° d. Th.

Erhitzt man die gleiche Reaktionsmischung 2 Stunden auf 130⁰C unter Durchleiten von Stickstoff und destilliert dann ab, gewinnt man 2,75 g (0,018 Mol) 3-Methylcephem als Rohprodukt (n_D ²⁰ = 1.5690), etwa einer Ausbeute von 62 % d. Th. entsprechend.

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Beispiel 7:

2- en- 8- on

Ein Gemisch von 5 g (0,029 Mol) 2-Hydroxy-3-methy 1-5-thia-!-azabicyclo-/?. 2.07-octan-8-on und 0,5 g Borsäure werden in einer Destillationsapparatur in 15 Minuten bei einem Druck von 0,3 bis 1,5 Torr von 80° auf 178°C erhitzt. Während des Erhitzens wird Wasser aus dem Oktanon abgespalten, und 1,1 g (0,007 Mol) 3-Methylcephem (n_D ²⁰ = 1.5772) destillieren in die Vorlage, entsprechend einer Ausbeute von 24 ?° d. Th.

Beispiel 8; 3-Methyl-5-thia-l-aza-bicyclo-/4»2.07~oct-

2-en-8-on

7 g (0,04 Mol) 2-Hydroxy-3-methyl-5-thia-1-octan-8-on (Fp. 90° - 106⁰C), in 40 ml Aceton gelöst, werden bei Raumtemperatur in 5 Minuten zu einer Mischung aus 8 g (0,042 Mol) Tosylchlorid und 12 ml JPyridin gegeben, wobei die Temperatur um 2⁰C ansteigt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in 10 Minuten unter Rühren und Kühlung zu einer Mischung aus 8 g (0,095 Mol) Natriumbicarbonat und 20 ml Wasser zugetropft. Man extrahiert zweimal mit 50 ml Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotavapor vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende Rückstand wird bei 1-1,5 Torr fraktioniert destilliert und ergibt 4,1 g (0,026 Mol) 3-Methylcephem (n_D ²⁰ = 1.5781). Das entspricht einer Ausbeute von 65 $ d. Th.

Beispiel 9 t 2,4,4-Trimethyl-5-thia-l-aza-bicyclo-/4.2.07-

oct-2-en-8-on

10 g (0,05 Mol) 2-Hydroxy-2,4,4-trimethyl-5-thia-l~aza-bicyclo-/J.2.07-octan-8-on werden zusammen mit 1 g saurem Aluminium-

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oxyd in einer Destillationsapparatur bei 1-2 Torr in einem Oelbad von 170° - 21O⁰C erhitzt. In 15 - 20 Minuten destillie ren insgesamt 9 g (0,049 Mol) 2,4,4-Trimethyl-5-thia~l-azabicyclo-/4.2.07-oct-2-en-8-on in die Vorlage (n_D ^S0 = 1.545 1.543). Die Ausbeute beträgt etwa 98 fi d. Th. Die reine Substanz siedet bei 64°C/0,l Torr (n_D ²⁰ = 1.5452, Fp. 38°C).

C₉H₁₃NOS MG 183.27

Beispiel 10; 2,4,4-Trimethvl-5-thia-l-aza-bicvclo-_J/4.2.07-

oct-2-en-8-on

Eine Lösung von 4,1 g (0,02 Mol) 2-Hydroxy-2,4,4-triinethyl-5-thia-l-aza-bicyclo-/4.2.07-octan-8-on in 20 ml Aceton wird mit einer Lösung von 4,0 g (0,021 Mol) Tosylchlorid in 6 ml Pyridin gemischt und 0,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Mischung v/ird gekühlt und zu 3_f7 g (0,044 Mol) Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser in 10 Minuten zugetropft. Dann wird mit dreimal 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft und der Rückstand destilliert. Bei 0,5 - 1,2 Torr destillieren bei einer Kopftemperatur von 83° - 106⁰C 1,9 g (0,01 Mol) 2,4,4-Trimethyl-5-thia - 1-aza ~bicyclo-/4.2.07-oct-2-en-8-on in die Vorlage. Die Ausbeute entspricht 50 $ d. Th.

Beispiel 11: 2.4.4-Trimethvl-5-thia-l-aza-bicvclo-/T.2.07-

oct-2-en-8-on

12,9 g (0,06 Mol) 2-Methoxy-2,4,4-trimethyl-5-thia-l-aza-bicyclo-/4.2.07-octan-8-on v/erden zusammen mit 1,3 g saurem Aluminiumoxyd in einer Destillationsapparatur bei 15 Torr 20 Minuten auf 120° - 130⁰C erhitzt. Dabei wird Methanol abgespalten und in einer

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Kältefalle aufgefangen. Anschließend wird das Vakuum auf 0,5 Torr verbessert, und 10,1 g (0,055 Mol) 2,4,4-Trimethyl-5-thia-ⁱ 1-aza—bicyclo-/4.2.07-oct-2-en-8-on (n_D ²⁰ = 1.5411) destillieren in die Vorlage. Das entspricht einer Ausbeute von 92 $ d. Th.

Beispiel 12; 3-Methvl-5-thia-l-aza-bicvclo-/4.2.07-oct-

2-en-8-on

11 g (0,055 Mol) 2-A"thoxy-3-methyl-5-thia-l-aza-bicyclo-/,4.2.07-octan-8-on werden zusammen mit 1 g saurem Aluminiumoxyd 1 Stunde bei 43 Torr unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt, entsprechend einer Innentemperatur von 150⁰C. Dann werden bei 1 Torr 9,6 g Substanz abdestilliert. Wie das NMR-Spektrum zeigt, besteht sie zu 17 1° (1,6 g, 0,01 Mol) aus S-Methyl-S-thia-l-aza-bicyclo-/J.2.07-oct-2-en-8-on. Der Rest ist Ausgangssubstanz (8 g, 0,04 Mol). Der Umsatz beträgt 27 f°, die Ausbeute 67 # d. Th.

Beispiel 13: 5-Thia-l-aza-bicyclo-/4.2.07-oct~2-en-8-on

8,0g (0,05 Mol) 2-Hydroxy-5-thia-l-aza-bicyclo-octan-8-on, 10 g (0,0525 Mol) Tosylchlorid und 20 ml Pyridin werden gemischt und bei 140 Torr am Rückfluß erhitzt, wobei eine Innentemperatur von etwa 75⁰C erreicht wird. Nach 15 - 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und unter Kühlung zu 10 g Natriumbicarbonat in 25 ml Wasser gegeben. Dann wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet» im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und bei 1 Torr fraktioniert. Es werden 2,5 g (0,018 Mol) 5-Thia-l-aza-bicyclo-/4.2.07-oct-2-en-8-on gewonnen (Kp. 81° - 84°C/0,2 Torr, n_D2 0 = 1.5905, Fp. 45° - 46,5⁰C). Die Ausbeute beträgt 36 f d. Th.

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C₆H₇NOS MG 141.19

Beispiel 14: 3-Methyl-5-thia-l-a.za--bicyclo-^4. 2.07-oct-

2-en-8-on

5 g (0,029 MoI) 2-Hydroxy-3-methyl-5-thia-l-aza-bicyclo-/4.2.07~ octan-8-on werden mit 25 mg Metaphosphorsäure gut gemischt und in 15 Minuten bei 0,4 - 0,6 Torr und einer Badtemperatur von 175° - 200⁰C destilliert. Die Innentemperatur beträgt dabei 170° - 195⁰C. Die 3,1 g Destillat bestehen laut NMR-Spektrum zu 35 % = 1,1 g (0,007 Mol) aus 3-Methyl-5~thia~l-aza-bicyclo-/4.2.07-oct-2-en-8-on, neben 65 # = 2,0 g (0,012 Mol) Ausgangssubstanz. Das entspricht 59 $ Umsatz, 41 $ Ausbeute.

Setzt man bei 140° - 160⁰C unter sonst gleichen Bedingungen statt der Metaphosphorsäure 100 mg Bortrioxyd oder Borsäure ein, besteht das Destillat von 3,5 g zu 40/»= 1,4 g (0,009 Mol) aus 3-Methyl-5-thia-l-aza-bicyclo-/,4.2.07-oct-2-en-8-on und zu 60 # = 2,1 g (0,012 Mol) aus Ausgangssubstanz. Das entspricht einem Umsatz von 59 °/° und einer Ausbeute von 53 fo.

Beispiel 15: 4,4-Dimethvl-5-thia-l-aza-bicyclo-/4.2.07-oct-

2 - en-8«on-2-carbonsäure-tert.~butylester

150 ml Xylol werden zum Sieden erhitzt. Man fügt 3,1 g (0,01 Mol) 2-Methoxycarbonyloxy-ⁱJ,4-dimethyl-5-thia-l-aza-bicyclo-/¥.2.o7_ octan-e-on-S-carbonsäure-tert.-butylester zu und erwärmt 2 bis 10 Minuten auf Siedetemperatur unter Abdesti liieren von etwa 10 % des Lösungsmittels. Der zeitliche Verlauf der Umsetzung läßt sich im H-NMR-Spektrum verfolgen (Lösungsmittel: CDCl-,; innerer Standard: Tetramethylsilan). Das charakteristische Proton am C^ der Ausgangssubstanz, das als Doppeldoublett beiO = 4,97 ppm erscheint,

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verschwindet in dem Maße wie die Reaktion fortschreitet. Es erscheinen die für das Produkt charakteristischen Protonen· als Doppeldoublett bei 4,71 ppm (H am C⁶) und als Singulett bei 6,18 ppm (oHefinisches Proton am C³). Sobald die Reaktion beendet ist, v/ird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Pentan umkristallisiert. Es werden 0, 5 g (0,002 Mol) 4,4-Dimethyl-5-thia~l-aza-bicyclo-/4.2.07-oct-2-en-8-on-2-carbonsäure~tert.-butylester (Fp. 120° - 123⁰C) isoliert (Ausbeute 20 %).

Erhitzt man die Ausgangssubstanz ohne Lösungsmittel, so entsteht dasselbe Produkt.

C₁₃H₁₉NO₃S MG 269.36

O^ "

(50OCt-C₄H₉ )

Beispiel 16; 4 > 4-Dimethyl-5-thia-l-aza-bicyclo-^4.2.07-oct-

2 - en-8-on-2-carbonsäure-tert.-butylester

{5-thia-l-aza-2,9 g (0,01 Mol) 2-Hydroxy-4,4-dimethyl<-bicyclo-/4.2.07-octan-δ-οη-2-carbonsaure-tert.-butylester werden zusammen mit 15 mg Jod in 150 ml Xylol 30 Minuten bei Normaldruck am Rückfluß erhitzt, wobei gleichzeitig etwa 10 - 20 $ Lösungsmittel abdestilliert werden. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Aus dem Rückstand werden durch Umkristallisieren aus Pentan 0,5 g (0,002 Mol) 4,4-Dimethyl-5-thia-l-aza-bicyclo-/4.2. oT-oct-ö-en-S-on^-carbonsäure-tert. -butylester (Fp. 120° - 122⁰C) isoliert. Das H-NMR-Spektrum ist mit dem des Produkts aus Beispiel (15) identisch.

Verwendet man unter sonst unveränderten Bedingungen statt 15 mg, wie oben beschrieben, nur 3 mg Jod als Katalysator, so ist nach 30 Minuten erst die Hälfte der oben erhaltenen Umsetzung erfolgt, wie sich aus dem Kernresonanzspektrum erkennen läßt.

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Claims

PATENTANSPRUECHE

l/ ^Thia-l-aza-bicyclo-Z/i-^.O/^-octen-S-one der allgemeinen —^Formel

Ml

O^

worin R₁, R₂, R₃ Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkylgruppen oder einer der Reste R₁, R₂, R₃ einen - gegebenenfalls durch Chloratome, (C₁-C₄)-Alkylgruppen oder (C₁-C₄)-Alkoxygruppen substituierten - Phenylrest und R₄ Wasserstoff, einen (C₁-C₄)-Alkylrest, einen - gegebenenfalls durch Halogenatome, (C₁-C₄)-Alkylreste oder (C₁-C₄)-Alkoxygruppen substituierten - Phenylrest oder einen t-Alkoxycarbonylrest

-COO-C-R₆

bedeuten, wobei

R₆-R₇ Alkylgruppen m;Lt 1-3 C-Atomen darstellen und worin zwei der Reste R₁ bzw. R₉ und R, eü einem 5- bis 7-gliedrigen Ring verknüpft sein können.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man aus Verbindungen der allgemeinen Formel

r/x

in der R. - R^ die vorgenannten Bedeutungen haben und X eine Hydroxy gruppe, eine (C₁-C₁₁)-Alkoxy gruppe Rß⁰" oder einen (C^C^J-Alkoxycarbonyloxyrest RqO-COO darstellt, die Gruppierung HX abspaltet.

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3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Abspaltung von HX durch Erhitzen, vorzugsweise auf Temperaturen zwischen 100 und 200⁰C erfolgt.
^l\. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Abspaltung in Gegenwart von sauren Katalysatoren oder Jod erfolgt.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß für den Fall, daß X für OH steht, die Abspaltung auchflurch Umsetzung mit Alkyl- oder Arylsulfonsaurehalogeniden oder Thionylbromid oder -Chlorid erfolgt.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß für den Fall, daß X für -ORg steht, die Abspaltung auch dirch Umsetzung mit gemischten Anhydriden von Alkancarbonsäuren mit Alkyl- oder Ary!sulfonsäuren erfolgt.

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ORK3*NAL INSPECTED