DE2316920A1 - Benzodioxolderivate, verfahren zu deren herstellung und diese derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Benzodioxolderivate, verfahren zu deren herstellung und diese derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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Description

• 8 MÖNCHEN 86, DEN POSTFACH 860 820 MDHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 3921/22
Case 317α
SCIEliöE-UHIOIT EiD CIE. Sooiete Fra n9ai.se de Recherche Medicale 14, Rue du YaI d'Or, 92150 Suresnes, Frankreich
Benzodioxolderivate,
Verfahren au deren Herstellung und diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft Benzodioxolderivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Substanzen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen,
Die Erfindung betrifft insbesondere Benzodioxolderivate und deren Säureadditionssalze, der allgemeinen Formel I
worin
ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatome, wie z.B. Fluoratome oder Chloratome, Alkylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Methylendioxygruppen oder Äthylendioxygruppen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen oder Aminogruppen substituierte Arylgruppe,
309842/1221 oris.nal .mspecteo
Rp eine Alkylgruppe· mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatome, wie z.B. Fluoratome oder Chloratome, Alkylgruppen oder Alk— oxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Methylendioxygruppen·oder Äthylendioxygruppen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen oder Aminogruppen substituierte Arylgruppe, oder
R^ und Rp gemeinsam eine Polymethylenkette der Formel -CCH0) -,worin η die Werte 4, 5 oder 6 besitzt, und
Het eine heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 Stickstoffatome und gegebenenfalls ein Schwefelatom enthält, wie z.B„ eine Pyridylgruppe, eine Pyrimidiny!gruppe, eine Pyridazinylgruppe, eine Pyrazinylgruppe, eine Chinazolinylgruppe, eine Ij3,5-Triazinylgruppe oder eine 1,3-Thiazolylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen oder Phenylgruppen substituiert sein können,
bedeuten.
Die Derivate der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen. Man erhält sie, indem man ein Halogenderivat der allgemeinen Formel II
Het - Z II
worin Het die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel III '
in
worin R^ und Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert oder indem man ein Halogenderivat der allgemeinen Formel IV
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IV
mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel V
-N · KH
Het
worin Z, R1, R? und Het die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert.
In beiden Fällen ist es von Vorteil, die Kondensation in der Weise durchzuführen, daß man ein Halogenderivat mit einem N-monosubstituierten Piperazin in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Alkohol mit hohem Siedepunkt, wie z.B. Butanol oder Pentanol, oder vorzugsweise in einem aliphatischen Amid, wie z.B. Dimethylformamid qder Dimethylacetamid, oder in einem nicht-polaren Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z.B. Toluol oder Xylol, umsetzt. Vorteilhafterweise arbeitet 'man bei einer Temperatur zwischen 110 und 140°C in Gegenwart eines Säureakzeptors für die im Verlauf der Reaktion gebildete Säure. Dieser Säureakzeptor kann ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz der Kohlensäure sein,,wie z.B. Natrium- oder Kaliumbicarbonat oder -carbonat, Calciumcarbonat. oder eine organische tertiäre Base, wie z.B. Dimethylanilin, Pyridin oder Triäthylamin, sein. Gewünschtenfalls ist es möglich, die genannten Salze oder Basen durch einen Überschuß des gewählten N-monosubstituierten Piperazins zu ersetzen.
Die erfindungsgemäßen Derivate sind schwache Basen, die mit Säuren Säureadditionssalze bilden, die ihrerseits ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Säuren, mit denen man diese Salze bilden kann, sind z.B. anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
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Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,- Weinsäure, /Citronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure oder Isäthionsäure.
Die Derivate der allgemeinen Formel X sowie deren Säureadditi*- onssalze können durch Umkristal!isation oder durch •Chr-omatograph ie gereinigt werden«^
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern,, ohne sie jedoch zu beschränken. Die Schmelzpunkte wurden mit dem Kapillarröhrchen (Kap..) oder mit dein Kofler—Block (K) beistimmt. . . " „
Beispiel 1
5-[4-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl3^methyl-2-p"henyl-ben.zo-[d] [1.3 jdioxol -..'...
Man erhitzt eine Lösung von 8,5 g (O,O344 Mol) 2~phenyl-benzo[d][ 1..3JdX-OXOl (Siedepunkt O305 mm Uqn 135 bis 137°C) und 11,3 g (Ο,Ο6β9 Mol) l-(Pyrimidija-2-yl )-plperazln in 250 ml wasserfreiem Xylol 9 Stunden lang zum Sieden am BuekdFLu Nach Ablauf dieser Zeit saugt man das ausgefällte l-(Pyrimidin 2-yl)-piperazin-hydrochlorid ab und verdampft das .Xylol unter vermindertem Druck. Der kristalline Rückstand wird mit Wasser gewaschen und dann aus 70 ml Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält schließlich 10,2 g 5-[4-Pyrimidln-2-yl)'-pipera^;in-l-yl] methyl-2-phenyl-benzo[d]:[l.3]dioxol in Form von cremeweißen Kristallen, die bei 106°C (K) schmelzen.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 5—Clilorirnethyl-;2-^phejiyl»- benzo[d][l.3}dioxol (n^ - 1,597) erJiä3.t man von 5-HydrbxyπIethyl-^^phenyl-ben
mit SOCl2, wobei man ;di« hieribei
Reduktion von 5-CarbomethoxY-2-phenyl-benzo[dJ[1.3Jdioxol (Siedepunkt 0,05 mm Hg: 155 bis 157°C, n^5 = 1,583) mit LiAlH4 erhält,
Beispiele 2 bis 24
Die im folgenden angegebenen Derivate wurden gemäß dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren erhalten.
2. ) 5-[4-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl ]-äthyl-benzo[d][l.3]dioxol, F (Kap.) = 90 bis 92°C (Petroläther) erhält man ausgehend von l-(Pyrimidin-2—yl)-piperazin und 5-Brommethyl-2-methyl-2-äthyl~benzo[dl[l.3]dioxol. Dieses Bromderivat erhält man durch Bromieren von 2,5-Dimethyl-2-äthyl-benzo[d][l.3]-dioxol (Siedepunkt/20 mm Hg: 102°C,
25
nD - 1,5002) mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von Benzoylperoxyd.
3.) 5-[4-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-methyl-2,2-cyclopentamethylen-benzo[d][l.3]dioxol, F (Kap.) = 85 bis 880C (Petroläther) erhält man ausgehend von l-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin und 5-Brommethyl-2,2-cyclopentamethylen-benzo[d]-[l.3]dioxol. Dieses Bromderivat erhält man durch Bromieren von 5-Methyl-2, 2-cyclopentamethylen-benzo[d]['1.3]dioxol (Siedepunkt/0,05 mm Hg: 94°C, n^5 » 1,5297) mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von Benzoylperoxyd.
4. ) 5-[4-(Pyrimidin-2-yl) -piperazin-1-yl] -methyl -2, 2-tetramethylenbenzo[d][l.3]dioxol, F (Kap.) = 72 bis 74°C (Cyclohexan) erhält man ausgehend von l-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin und 5-Brommethyl-2, 2-cyclotetramethy 1 en-benzo[d■] [ 1. 3]dioxol.
5.) 5-[4-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-methyl-2,2-cyclohexamethylen-benzo[d][l.3]dioxol, F (Kap.) = 80 bis 83°C (Petroläther) erhält man ausgehend von l-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin und 5-Brommethyl-2,2-cyclohexamethylen-benzo[d][l.3]dioxol.
6.) 5-[4-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methy1-2-methyl-benzo-[d][l.3]dioxol, F (Kap.) des entsprechenden Hydrochlorids =
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-G-
270 bis 272°C (Methanol) erhält man ausgehend von !-(Fyrimid.in-2-yl)-piperazin und 5-Brbmmethyl-2-methyl-benzo[d]-.[ 1. 3 J-dioxol.
7.) 5-[4-(Pyrimidin—2-yi)-piperazin-l-yl]-methyl-2-p'-fluorphenyl-benzo[dj[l. 3']dioxol, -F (K) = 102°C (Methanol) "erhält man-ausgehend von 1—(Pyrimidin-2-yl)-piperazän "und" 5-^Chlormethyl-2-p-f luorphenyl-benzo[d] [ 1. 3 jdioxol.
8. ) 5-[4~(Pyrimidin-2-yl)-pipeFasin-l-yl]-methyl-2-rn-fluor-/ phenyl-benzo[d][1.3Jdioxol, F (Kap.) des entsprechenden Dihydrochlorids = 220 bis 223°C (wasserfreies Äthanol) erhält man ausgehend von 1—(Pyrimidin-2-yl)—piperazin und 5-Chlormethyl-2-m-fl'.*orphenyl-benzo[d][ 1.3 Jdioxol.
1 ·
9. ) 5-[4-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-ylJ-methyl-2-m-tolyl~
benzo[dJ[ 1.3Jdioxol, F (Kap-) des entsprechenden Dihydrochlorids = 212 bis 2140Cx (wasserfreies Methanol) erhält man ausgehend von 1-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin und 5—Chlormethyl-2-m-tolyl-benzo[d][l»3Jdioxol. -
10. ) 5"-[4-(Pyrimidin-2-yl )-piperazin-l-yl J-methyl-2-m-methoxyphenyl-benzo[dj[1.3Jdioxol, F (Kap.) des entsprechenden Dihydrochlorids = 208 bis 212°C (Äthanol) erhält man ausgehend von !-(Pyrimidin—2—yl)—piperazin und 5-Chlormethyl-2-m-methoxyphenyl-benzo[d][1.3Jdioxol.
11.) 5-[4-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-ylJ-me'thyl-2-m-trifluormethylphenyl-benzo[dj[.1.3Jdioxol, F (Kap.) des entsprechenden Dihydrochlorids = 221 bis 23O°C (Zers.) (Methanol) erhält man ausgehend von l-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin und 5-Chlormethy1-2-m-trifluormethylphenyl-benzo[dJ[1.3j-dioxol.
12. ) 5—[4-(Pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-ylJ-methyl-2-methyl—benzo-[d][l.3jdioxol, F (Kap.) des entsprechenden Dihydrochlorids-225 bis 228°C (Äthanol) erhält man ausgehend von l-(Pyrimidin 4-yl)-piperazin und 5-Broironethyl-2-methyl-benzo[d][l.3]dioxc!
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13» ) 5-[4—(Pyrid-2—yl)-piperasin—1-yl]-methyl-2-methyl-benzo— [d][1.3jdioxol, F (Kap.) des entsprechenden Dihydrochlorids = 213 bis 215 C (wasserfrei.es Methanol) erhält man ausgehend von 1- (Pyrid-2-yl )~piperazin und 5-Brornmethyl-2—methylbenzo[dj[l„3jdioxol.
14.) 5-[4-(6-Methoxy~pyrId-2-yl)-piperazin-l-ylj-methyl-2-methyl—benzo[dj[1.3jdioxol, F (Kap.) des entsprechenden Mono— hydrochlorids = 223 bis 225°C (wasserfreies Methanol) erhält man ausgehend von l-(6-Methoxy-pyrid-2~yl)-piperazin und 5-Brommethyl-2~methyl-benzo[dj[ 1.3jdioxol.
15. ) 5-[4-(Pyridazin - 3-yl)-piperazin—1-yl]-methy1-2—methyl— benzo[d][l.3]di-oxol, F (Kap.) = 92 bis 94°C (Cyclohexan) erhält man ausgehend.von 1-(Pyridazin-3-yl)-piperazin und 5—Brommetliyl-2-methyl-benzo[d] [ 1.3]dioxol.
16.) 5-[4-(Pyrazin-2-yl)-piperazin-l-yl]-methyl-2,2-cyclopentamethylen-benzo[d][l.3]dioxol, F (Kap.) = 80 bis 83°C (Petroläther) erhält man ausgehend von l-(Pyrazin-2~yl)-piperazin und 5-Brommethyl-2,2—cyclopentamethylen-benzo[d][l.3]-dioxol.
17.) 5_[4_(6~Methyl-pyrazin-2-yl)-piperazin-l-yl]-methyl-2—methyl-benzo[d][1.3]dioxol, F (Kap.) des entsprechenden Dihydrochlorids = 208 bis 2O9°C (wasserfreies Äthanol) erhält man ausgehend von l-(6-Methyl-pyrazin-2-yl)—piperazin und 5—Brommethyl-2-methyl-benzo[d][1.3 Jdioxol.
18.) 5-t4-(Chinazolin-2-yl)-piperazin~l-yl]-methyl-2-methylbenzo[d][l.3]dioxol, F (Kap.) = 111 bis 112°C (Äthanol) erhält man ausgehend von l-(Chinazolin-2-yl)-piperazin und 5—Brommethyl-2-methyl-benzo[d][1.3Jdioxol.
19.) 5-[4-(Thiazol-2-Yl)-piperazin-l-yl]-methyl-2-methyl-benzo-[d][l.3]dioxol, F (Kap.) = 78 bis 79°C (Methanol) erhält man ausgehend von 1-(Thiäzol-2-yl)-piperazin·und 5-Brommethyl-2-methyl-benzo[d][1.3jdioxol.
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20* ) 5-[4»(4-Methylthiazol-2~yl)-piperazin-l-Yl]~methy:]:-2-me^· thyl-benzo[dJ[1.3Jdioxol erhält man ausgehend von 1-(4-Methylthiazol-2-yl )-~piperaz"in und 5-Broinmethyl-2~methyl-· benzo[d|[l.3Jdioxol.
•21.) 5~[4~(4-Phenylthiazol-2-yl)~piperazin-l-ylj-methyl-2~methyl-benzo[dj[1.3Jdioxol erhält man ausgehend von l-(4-Phenylthiazol-2-yl)~piperazin und 5-Brommethyl-2-methyl~ benzo[d][1.3Jdioxol. "
22. ) 5-{4-(4,5 -Dimethylthiazol-2-yl)-piperazin-l-ylJ-methyl-2-methyl-benzo[dj[1.3]dioxol erhält man ausgehend von 1-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-piperazin und 5-Brommethyl-2-methyl-benzo[d][1.3Jdioxol.
23.) 5-[4-(5-Methylthiazol-2-yl)-piperazin-l-ylJ-methyl-2-methyl-benzo[dJ[1.3Jdioxol erhält man ausgehend von.l-(5-Methylthiazol-2-yl )~piperazin und S-Brommethyl-^-inethylbenzo [ d'][1.3Jdioxol*
24. ) 5-[4-(5-Phenylthiazol-2-yl)-piperazin-l-ylJ-methyl-2-methyl-benzo[dj[l.3Jdioxol erhält man ausgehend von l-(5-Phenylthiazol-2-yl)-piperazin. und 5-Brommethyl-2-methylbenzo[d][1.3Jdioxol.
Beispiel 25
5-[4~(Pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methyl-2-phenyl-benzo-[dj[l.3jdioxol· . .
Man erhitzt eine Lösung von 5,7 g (0,05 Mol) 2-Chlorpyrimidin und 14,7 g (0,05 Mol) 5-(Piperazin-l-yl)-methyl-2-phenylbenzo[dj[l.3Jdioxol in 200 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 13,8 g trockenem Kaliumcarbonat 9 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach Ablauf der Reaktion filtriert man das gebildete Salz ab und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, Der erhaltene kristalline Rückstand wird, mit Wasser gewaschen und aus 110 ml Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält schließ-
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lieh 15,2 g 5~[4-(Pyrin.idin-2-yl )-piperazin-l--yl ]-methyl-2-pheny-l-benzo[d J[ 1.3 Jdioxol in Form von cremeweißen Kristallen,
die bei 1O6°C (K) schmelzen. ' ■ ' .
Das als Ausgangsrnaterial verwendete 5-(Piperazin~l-yl )-methyl-2-pheny3-bens;o[d] [ 1. 3 jdioxol erhält man durch Erhitzen von 5-Chlormethyl-2-phenyl-benzo[d][1.3jdioxol mit überschüssigem wasserfreien Piperazin auf 140 C.
Die Derivate der Beispiele 2 bis 24 wurden ebenfalls gemäß dem in Bei spiel 25 beschriebenen Verfahren hergestellt·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere eine vasodilatatorxsche Wirkung· auf das periphere System, und stimulieren das zentrale Nervensystem. Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen, ausgedrückt als LD ,-o, erstreckt sich von 125 auf > 1000 mg/kg, wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen intraperitoneal verabreicht. Wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosen von 0,5 bis 5 mg/kg auf intravenösem Wege an Hunde verabreicht, so steigern sie in dauerhafter Weise den Femoraldurchfluß um 20 bis 100 %.
Die Bestimmung der Reiz- oder der Stereotypie-Werte erfolgte nach dem Verfahren von Quinton und Halliwelle ["Nature", 200, Nr. 4902, Seite 178 (1963)]. Bei Dosen von 20 bis 80 mg/kg, intraperitoneal verabreicht, beobachtet man Werte bis zu 208.
Diese Ergebnisse weisen auf die therapeutische Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Derivate hin, die insbesondere zur Behandlung von Gefäßverengungs- oder Gefäßverschluß-Syndromen sowie zur Depression des zentralen Nervensystems und insbesondere zur Behandlung des Parkinsonismus geeignet sind.
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ΊΟ —
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Derivat der allgemeinen Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz eines derartigen Derivats, vermischt oder zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Bindemittel, wie z.B. destilläertero Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, Äthylcellulose, Magnesiumstearat oder Kakaobutter, enthalten.
Die erfindungsgernäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen z.B. in Form von Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Supposi'torien oder Lösungen vor und können auf oralem, rektalem oder'parenteral em Wege ein- bis fünfmal täglich in Dosierungen von 20 bis 200 mg verabreicht werden.
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Claims (8)

  1. worin
    R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatome, Alkylgruppen oder A.lkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Methylendioxygruppen, Äthylendioxygruppen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen oder Aminogruppen substituierte Arylgruppe,
    Rp eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatome, Alkylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Methylendioxygruppen, Äthylendioxygruppen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen oder Aminogruppen substituierte Arylgruppe, oder
    R1 und R„ gemeinsam eine Polymethylenkette der Formel -(CHp) -, worin η die Werte Ϋοη 4, 5 oder 6 annimmt, und
    Het eine heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 Stickstoffatome und gegebenenfalls ein Schwefelatom enthält,
    bedeuten, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
  2. 2.) Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die als Substituenten der Gruppen R^ oder Rp vorliegenden Halogenatome Fluoratome oder Chloratome sind.
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  3. 3.) Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische Gruppe Het eine Pyridylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine. Pyridazinylgruppe, eine Pyrazinylgruppe, eine Chinazolinylgruppe, eine 1,3,5-Triazinylgruppe, eine 1,,3-Thiazolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppeh oder Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,Hydroxygruppen oder Phenylgruppen. substituierte Gruppe dieser Art ist.
  4. 4.) 5-[4-(Pyriinidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-methyl-2-phenylbenzo[d][l.3Jdioxol.
  5. 5.) 5-[4-(Pyrimidin-2-'yl)-piperazin-1-yl]-methyl-2-methylbenzo[d][l.3]dioxol.
  6. 6.) 5-[4*-(Thiazol-2-yl)-piperazin-l-yi]-methyl-2-methylbenzo[d][1.3]dioxol.
  7. 7.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Halogenderivat der allgemeinen Formel II
    Het - Z (II)
    mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel III ·
    kondensiert oder ein Halogenderivat der allgemeinen Formel IV ~
    (IV)
    mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel V
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    Ret -
    kondensiert, worin R^, R2 und Het die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen besitzen und Z ein Chloroder Bromatom darstellt.
  8. 8.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe ein Derivat gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Trägermaterial oder Bindemittel enthalten.
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