DE2314041A1 - Neue phenothiazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel - Google Patents

Description

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Kö3n, den 39.März 3 97? KD /Ax/Bt

S.A. BOTTU, 335 Rue N.D. des Champs, 75006 Paris, Frankreich

Neue Phenothiazlnderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel

Die Erfindung betrifft neue Phenothiazinderivate, die entzündungshemmende und ana3getisehe Wirkungen aufweisen und in der Therapie wertvc-3 3 für die Behand3ung verschiedener Krankheiten sind, die ihre Ursache in Entzündungen haben.

Die Phenothiazinderivate gemäß der Erfindung haben die a31-gemeine Forme3

S
X

(D

in der R ein niederer A3ky3rest oder ein Dia3ky]aminpa3ky3-rest und X ein Wasserstoffatom, ein Ha3ogenatom oder ein AJkoxyrest in 7- oder 8-Ste3 3ung des Phenothiazinkerns ist. Die Erfindung umfaßt ferner die Säureadditionssa3ze dieser Phenothiazlnderivate mit physio]ogisch unbedenk]ichen Säuren.

Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung der Phenothiazinderivate (I) nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Phenothiazine der a33gemeinen Forme]

(II)

sn<iftAn/1

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in der R und X die oben genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart von Magnesiumchlorid nacheinander mit Amrr.oniumformiat und einer Formamid]ösung umsetzt und das a]s Zwischenprodukt gebildete formy]ierte Derivat mit einer konzentrierten Sa3zsäure]ösung hydrolysiert.

Die Reaktion wird etwa 6 bis 8 Stunden bei erhöhter Temperatur von etwa ]50° bis ]90°C durchgefühlt. Die Produkte werden infolge- der Hydro]ysenreaktion mit konzentrierter HC3 in Form des Hydrochlorids erhalten und können durch Austausch mit anderen Mineral säuren oder organischen Säuren wie Schwefelsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure und Maleinsäure in andere Salze umgewandelt werden.

Die Ausgangsprodukte (II) werden nach an sich bekannten Verfahren, insbesondere nach dem von G. Cauquil und A. Casadevall beschriebenen Verfahren (Bull, fioc . Chim. France, 1955> 768) aus 10-Acety]phenothiazinen hergestellt, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einem Alkoxyrest in J- oder 8-Stel lung substituiert sind.

Beispiel 1

Herste! lung des 2-(l -Amlnoäthyl) -lO-rnethy] phenothiazinhydrochlorids

In einen Kolben werden 2 g Magnesiumchlorid, 100,5 g Amrnoniumformiat und 25,5 S 2-Acetyj -IC-methyl phenothiazine gegeben. Man erhitzt anschließend 3 5 Minuten auf 3JjC C, dann drei Stunden auf 16O⁰C und nach Zugabe von 2C nu Formamid etwa drei Stunden auf 190⁰C. Man gießt das Reactionsgemisch in 5OO ml Wasser und 200 mJ Benzol extrahiere- die wässrige Lösung mit Äthylacetat, vereinigt 'ie organischer. Lösungen, dampft ein und hydrolysiert rr,it 6N-HC1 . Nach Abkühlung bilden sich Kristalle. Als Produkte werden l6,9 S (entsprechend einer Ausbeute von 56$) der gewünschten. Verbindung erhalten,

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die einen Schmelzpunkt von 244°C hat.

Beispiel 2

methyl

Herstellung von 2- (1 -Aminoäthy]) -8-chlor-] 0-/phenothlazin-

hydrochlorid

Die Herstellung erfolgt auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise unter Verwendung von 2-Acety]-8-chlor-10-methy]phenothiazin als Ausgangsmaterial. In diesem Fall kristallisiert das als Zwischenprodukt gebildete formylierte Derivat (Schmelzpunkt 205 bis 206°C). Man nutscht das Derivat ab, wäscht und hydrolysiert unmittelbar mit 6N-HC1, während man sieden läßt. Nach der Abkühlung kristallisiert das gebildete Derivat. Ausbeute 6l#. Schmelzpunkt 247°C.

Beispiel 3

Herstellung des 2-(1-Aminoäthy])-10-äthylphenothiazinhydrochlorids

Die Herstellung erfolgt auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise unter Verwendung von 2-Acety]-10-phenothiazin als Ausgangsmaterial. Das erhaltene Derivat kristallisiert. Es hat einen Schmelzpunkt von 240°C. Die Ausbeute beträgt

Beispiel 4 Herstellung von 2-(1-Aminoäthy])-IQ-butylphenothiazin-oxalat

Die Herstellung erfolgt auf die in Beispiel ] beschriebene Weise unter Verwendung von 2-Acety]-4-buty]phenothiazin als Ausgangsm«teria]. Nach der Hydrolyse mit HCl wird durch Eindampfen zur Trockene ein schwarzes Ö3 erhalten, das in heißem Wasser gelöst wird. Die Losung wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, wobei die Base erhalten wird, der anschließend 4 g Oxalsäure in einem Äther-Aceton-Gemisch zu-

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gesetzt werden. Das Oxalat kristallisiert in einer Ausbeute von 45$. Es hat einen Schmelzpunkt von 200⁰C.

Beispie] 5

Herstellung von 2-(3-Amlnoäthyl)-10-dimethylaminopropylphenothiazin-oxajat

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden ausgehend von 12,9 g 2-Acety]-10-dimethylaminopropylphenothiazin 9*5 6 des Hydrochlorids in Form eines Öls erhalten. Man macht alkalisch, extrahiert ";it Äther, trocknet über MgSO^, und dampft zur Trockene ein. Man behandelt 1,8 g dieser Base mit 900 mg Oxalsäure in Aceton, wäscht mit Äthanol und kristallisiert aus Methanol um, wobei man 2 g Oxalat vom Schmelzpunkt 1 53°C erhält (Ausbeute 75$).

Beispiel 6

Herstellung von 2-(l-Aminoäthyl)-7-methoxy-10-methylphenothiazin-hydrochl orld

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden ausgehend von 3*8 g 2-Acetyl-7-methoxy-lO-methylphenothiazin 3 g (Ausbeute 75%) des Hydrochlorids vom Schmelzpunkt 278 bis 280°C erhalten.

Die pharmakologische Untersuchung dieser neuen Phenothiazinderivate ergab, daß sie besonders interessante entzündungshemmende und anal getische Eigenschaften aufweisen. Die in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Produkte werden nachstehend als A, B, C und D bezeichnet.

Ermittlung der entzündungshemmenden Wirkung:

Diese Wirkung wird mit Hilfe des mit Carrageenin hervorgerufenen. Ödems der Rattenpfote ermittelt (Methode von CA.

3 0 9 8 A 0 / 1 1 8 U

Winter, Proc. Soc. Exp. Bio] . Med. 3962, ΥΠ., Bei Dosen von 90 bis ]80 mg/kg ora] wird eine prozentuale

Wirkung von etwa 30 bis 50$ festgestellt. ·

2. Ermittlung der anal getischen Wirkung

Diese Wirkung wird mit Hilfe des Essigsäure-Analgesietests an der Maus ermittelt (Methode von R. Koster und Mitarbeitern, Fed. Proc. 1959, 38, 412).

Verbindung	Dosis mg/kg oral
A	30 60
	90
B	60
	3 20
C	60
	120
D	60
	120

Prozentuale Wirkung (berechnet aus der Verminderung der Zahl der Schmerzkrümmungen gegenüber den Vergleichstieren)

88

98

3 00

72 96

96 3 00

78 97

Alle Produkte der Reihe zeigen eine besonders starke analgetische Wirkung.

Bei der Anwendung dieser neuen Derivate als entzündungshemmende Mitte3 und Ana3getika beim Menschen zur Behandlung der Arthritis und verschiedener rheumatischer Krankheiten beträgt die empfohlene Gesamtdosis 100 bis 3000 mg/24 Stunden in Abhängigkeit von der gewählten Darreichungsweise und der Empfindlichkeit des Kranken. Die neuen Verbindungen

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gemäß der Erfindung werden in Form von pharmazeutischen
Zubereitungen verabreicht, in denen sie in Kombination mit einem für die orale, rektale oder parenterale Anwendung geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Träger vorliegen.
Die Dosierungseinheit des Wirkstoffs beträgt 50 bis 500 mg.

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Claims (9)

1. Patentansprüche 1/ Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel

   (D

   in der R ein niederer A3ky3rest oder ein A]kyJ aminoalkyl rest und X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder ein Alkoxyrest in 7- oder 8-Stel lung des Phenothiazinkerns ist, und pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. 2) 2-(l-Aminoäthyl)-3 0-methy]phenothiazin-hydrochlorid.
3. 3) 2-(1-Aminoäthyl)-8-chlor-lO-methy]phenothiazin- hydrochlorid.
4. 4) 2-(1-Aminoäthy])-]O-äthyJphenothiazin-hydrochl orid.
5. 5) 2-(1-Aminoäthy])-10-butylphenothiazin-oxalat.
6. 6) 2-(3-Aminoäthy])-3O-dimethy]aminopropy]phenothiazinoxalat.
7. 7) 2-(3-Aminoäthy3)-7-methoxy-]0-methy!phenolthiazinhydrochlorid.
8. 8) Verfahren zur Herstellung von Phenothiazinderivaten nach Ansprüchen 1 bis J, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

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   231AOAI

   (H)

   COCH.

   in der R ein niederer Alkyl rest oder ein Dialkyl aminoalkyl rest und X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder ein Alkoxyrest in 7- oder 8-Stel lung des Phenothiazinkerns ist, mit einem Gemisch von Ammoniumformiat und Formamid in Gegenwart von Magnesiumchlorid bei einer Temperatur von 150 bis 390 C umsetzt, das als Zwischenprodukt gebildete Derivat in Gegenwart von Salzsäure hydrolysiert und das hierbei erhaltene Hydrochlorid in bekannter Weise in die freie Base der Formel (I) oder andere Säureadditionssalze umwandelt.
9. 9) Pharmazeutische Zubereitungen mit entzündungshemmenden und analgetischen Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einer Verbindung nach Ansprüchen 3 bis 7 als Wirkstoff in Verbindung'mit einem für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Träger.

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