DE2308831A1

DE2308831A1 - Neue derivate des 10-(beta-amino-propionyl)-phenothiazins und verfahren zur herstellung

Info

Publication number: DE2308831A1
Application number: DE19732308831
Authority: DE
Inventors: Jean-Pierre Fourneau; Carlo Prof Runti; Francesco Ulian
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1972-02-22
Filing date: 1973-02-22
Publication date: 1973-08-30
Also published as: JPS4892382A; FR2172790B1; FR2172790A1; NL7302392A; BE795667A

Description

Dr. F. Zumsteln cert. · L?r. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln ]un.

TELEPON: SAMMEL-NR. _{β ÜE} TELEX 520879 BRAUHAUSSTRASSE 4/III

TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 01139

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12/10/ka Case 1517 D

ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich

Neue^vDerivate des 10-(ß-Aminopropionyl)-phenothiazins und Verfahren zur Herstellung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden neue Derivate des 10-(ß-Aminopropionyl)-phenothiazine der allgemeinen Formel I

(I)

η.

worin R₁ einen 3,4,5-Trimethoxyphenyl-, einen 2,3,4-Trimethoxyphenyl-, einen Benzyl- oder einen 3,4-Methylendioxyphenylrest darstellt und R₂ ein Wasserstoffatom "bedeutet oder R^ und R₂ gleich sind und jeweils einen Phenylrest darstellen, sowie ihre Säureadditionssalze·

Die Säureadditionssalze können beispielsweise die Salze sein, die gebildet werden mit den Säuren Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Alkansulfonsäuren und Ary!sulfonsäuren.

Die Verbindungen der Formel I sowie ihre Säureadditionssalze besitzen bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften und insbe-

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sondere diuretische, antiinflammatorysehe und antiulceröse Eigenschaften.

Gegenstand der Erfindung sind weiter pharmazeutische Zusammenrsetzungen, die als wirksame Grundsubstanz mindestens eine der Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze mit den therapeutisch verträglichen Säuren enthalten.

Diese Zusammensetzungen sind dergestalt, daß sie zur oralen Verabreichung über den Magen-Darm-Trakt und zur parenteralen oder lokalen Anwendung geeignet sind. Sie können fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen ibrmen vorliegen, beispielsweise als einfache Tabletten oder Dragees, Kapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Zusammensetzungen, Salben, Cremen, Gels; sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die wirksamen Grundbestandteile können mit üblicherweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Trägern eingearbeitet werden, wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrigen oder nicht wäßrigen Trägern, fetten Grundlagen auf tierischer oder pflanzlicher Basis, Paraffinderivaten,Glykolen, verschiedenen Benetzungsmitteln, Dispergiermitteln oder Emulgiermitteln und Konserviermitteln.

Wegen ihrer bemerkenswerten pharmakologischen Eigenschaften sind die Verbindungen der allgemeinen ibnnel I und ihre Additionssalze mit therapeutisch verträglichen Säuren sehr nützlich zur Humantherapie, insbesondere zur Behandlung von Ödemen, Nierenstörungen, entzündlichen Dermatosen, duodenalen und gastritischen Geschwüren.

Die übliche Dosis, die je nach dem verwendeten Produkt, dem zu behandelnden Patienten und der jeweiligen Erkrankung variiert, kann beispielsweise 10 mg bis 1 g pro Tag auf oralem Wege beim Menschen betragen.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel I sowie ihrer Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Phenothiazin der Formel

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(π)

mit einem Amin der Formel:

H₂N-CH (III)

umsetzt, worin R₁ und R₂ die angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei man ein Produkt der Formel I erhält, worin R.. und Rp die aufgezeigten Bedeutungen besitzen, und daß man gegebenenfalls zur Bildung des gewünschten Additionssalzes auf dieses Produkt eine Säure einwirken läßt.

Nach bevorzugten erfindungsgemäßen Arbeitsbedingungen wird das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren auf folgende Weise durchgeführt:

a) Zu einer Lösung von einem Mol des Produkts der Formel II in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel fügt man 2 Mol eines Amins der Formel III. Man erwärmt die erhaltene Mischung unter Rückfluß während 1 bis 8 Stunden. Am Ende der Umsetzung entfernt man das gebildete Salz des Amins der Formel III und isoliert die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I.

b) Die Produkte der allgemeinen Formel I weisen einen basischen Charakter auf; ihre Säureadditionssalze können durch Einwirkung entsprechender anorganischer oder organischer Säuren auf die Produkte der allgemeinen Formel I hergestellt werden. Die Salze kön nen hergestellt werden, ohne die entsprechenden Basen zu isolieren.

Das zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I benötigte 2-Chlor-10-(ß-chlorpropionyl)-phenothiazin der Formel II ist in der französischen Patentschrift 2 659 M (Arzneimittelpatent) beschrieben.

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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1: Chlorhydrat des 2-Chlor-10-rß-(piperonylamino)-propionyl]-phenothiazins:

Man erwärmt 13 g 2-Chlor-10-(ß-chlorpropionyl)-phenothiazin, 120 cm⁵ wasserfreies Toluol und 12,8 g Piperonylamin 4 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man, um das gebildete Piperonylamin-chlorhydrat zu entfernen. Man fügt zu dem Toluol-

•z

Filtrat 100 cnr einer wäßrigen Lösung von 5 $-iger Chlorwasserstoffsäure. Man trennt die gebildete ölige Masse ab, die kurz darauf erstarrt. Das so erhaltene Produkt wird dann mit Äthanol in der Wärme aufgenommen. Man filtriert und läßt abkühlen. Man saugt die gebildete Ausfällung ab und kristallisiert sie aus Äthanol um. Man erhält 7,5 g des Chlorhydrats von 2-Chlor-10-[ß-(piperonylamino)-propi'onyl]-phenothiazin in Form eines weißen Pulvers vom F. = 236⁰C.

Analyse: C₂₃H₂₀Cl₂N₂O₅S

berechnet: C 58,11 H 4,24 $>
gefunden: 57,98 4,29 $>

Beispiel 2: Chlorhydrat des 2-Chlor-10-[ß-(3'.4'.5'-trimethoxybenzylamino)-propionyl]-phenothiazine:

Man erwärmt 5,25 g 2-Chlor-10-(ß-chlorpropionyl)-phenothiazin, 50 cm⁵ wasserfreies Toluol und 6,5 g' 3,4,5-Trimethoxybenzylamin, das nach dem Verfahren von G.P.Schiemens und H. Engelhard, Ber., 94. 353, 1961, hergestellt wurde, zwei Stunden unter Rückfluß , und filtriert nach dem Abkühlen. Das erhaltene Toluol-Filtrat wird anschließend mit 50 cnr einer wäßrigen 5 %-igen Chlorwasserstoff säurelösung extrahiert. Man trennt das gebildete gelbliche öl ab und nimmt es in Äthanol auf. Man erwärmt die erhaltene Lösung in Gegenwart von Aktivkohle zum Sieden und filtriert. Man konzentriert das Filtrat bis zu einer öligen Konsistenz und fügt anschließend Äther zu. Man saugt die gebildete Ausfällung ab und kristallisiert sie aus Äthanol um.

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Man erhält 3,5 g des Chlorhydrats von 2-Chlor-10-[ß-(3^f,4',5'-trimethoxybenzylamino)-propionyl]-phenothiazin in Form eines gelben Pulvers, das sich über 11O⁰C nach und nach zersetzt.

Analyse: C₂₅H₂₆Cl₂N₂O₄S

berechnet: C 57,57 H 5,02 %
gefunden: 57,30 5,24

Beispiel 3: Chlorhydrat des 2-0ίι1θΓ-10-Γβ-(2^!.3'^'-trimethoxvbenzylamino)-propionyl1-phenothiazins:

Man erwärmt 5,4 g 2-Chlor-10-(ß-chlorpropionyl)-phenothiazin, 50 cnr wasserfreies Toluol und 7 g 2,3,4-Trimethoxybenzylamin, das nach dem Verfahren von CD. Gutsche und H.E. Johnson, J. Am. Chem. Soc, 76_, 1776, 1954, erhalten wurde, 2 Stunden unter Rückfluß. Man läßt abkühlen, entfernt den Niederschlag durch Absaugen im Vakuum und extrahiert das Toluol-Filtrat mit 150 cm einer wäßrigen 5 $-igen Chlorwasserstoffsäurelösung. Man trennt das gebildete gelbliche Öl ab, nimmt es in Äthanol auf, erhitzt die erhaltene Lösung mit Aktivkohle zum Sieden und filtriert. Man konzentriert das Piltrat und fügt Äther zu. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Äthanol um.

Man erhält 4,5 g des Chlorhydrats von 2-Chlor-10-[ß-(2',3',4'-trimethoxybenzylamino)-propionyl]-phenothiazin in Form eines gelbcremefarbenen Pulvers, das wenig löslich ist in V/asser, löslich ist in Äthanol und in Aceton und unlöslich ist in Äther und sich nach und nach über 100⁰C zersetzt.

Analyse: C₂₅H₂₆₂₂₄

berechnet: C 57,57 H 5,02 N 5,37 1° gefunden: 57,38 5,32 5,18 g

Beispiel 4: Chlorhydrat des 2-Ch.lor-10-fo-(benzh.ydrylamino)-propio

nyl.-phenothiazine:

Man löst in der Wärme 12,88 g 2-Chlor-10-(ß-chlorpropionyl)-phenothiazin in 60 cm⁵ wasserfreiem Toluol. Nach dem Abkühlen fügt man

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16 g Benzhydrylamin zu und erwärmt 1 Stunde unter Rückfluß; man filtriert nach dem Abkühlen. Das Toluol-Filtrat wird gesammelt, der gebildete Niederschlag von Benzhydrylamin-chlorhydrat mit wasserfreiem Toluol gewaschen und das Toluolfiltrat und die Toluol-Waschlösung des Niederschlags mit einer wäßrigen 5 5^-igen Chlorwasserst offsäurelösung gewaschen. Es scheidet sich ein Öl ab, das kristallisiert. Man wäscht den erhaltenen Niederschlag mit Wasser, trocknet ihn und wäscht ihn mit Alkohol und anschließend mit Äther.

Man erhält nach dem Trocknen im Vakuum 8,5 g des Chlorhydrats von 2-Chlor-10-[ß-(benzhydrylamino)-propionyl]-phenothiazin vom P. = 237⁰C

Analyse; C₂₈H₂₄Cl₂N₂OS

berechnet: C 66,27 H 4,73 N 5,52 fo gefunden: 66,31 4,88 5,18 %

Beispiel 5: Chlorhydrat des 2-Chlor-10-rß-(phenyläthylamino)-propionyl]-phenothiazin3:

Man erwärmt 9,66 g 2-Chlor-10-(ß-chlorpropionyl)-phenothiazin, 30 cnr wasserfreies Toluol und 8,1 g Phenyläthylamin 1 Stunde unter Rückfluß und filtriert nach dem Abkühlen. Man sammelt das Toluol-Piltrat, wäscht den Niederschlag von Phenyläthylamin-Chlorhydrat mit wasserfreiem Toluol und extrahiert das Toluol-Piltrat und die Toluol-Waschlösung des-Niederschlags mit einer 5 #-igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung. Man gewinnt den gebildeten Niederschlag durch Absaugen und wäscht ihn mit V/asser, Alkohol und schließlich mit Äther.

Man erhält nach dem Trocknen im Vakuum 10 g des Chlorhydrats von 2-Chlor-10-[ß-(phenyläthylamino)-propionyl]-phenothiazin vom P. = 178⁰C - 180⁰C.

Analyse:	C₂₃H₂₂	Cl₂K	₂os	4,	98	N	6,	29	*
berechnet:	C 62,	02	H	5,	20		6,	18
gefunden:	62,	30

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Beispiel 6

Entsprechend der folgenden Formulierung stellt man Tabletten her:

Chlorhydrat des 2-Chlor-10-[ß-(benzhydrylamino)-propionyl]~ phenothiazins 200 mg

Exzipient ausreichend für eine Tablette

(Angaben über das Bindemittel: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat).

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Claims

Patentansprüche

[1 ./Derivate des 10-(ß-Aminopropionyl)-phenothiazins der allgemeinen Formel I

(D

worin R₁ einen 3,4,5-Trimethoxyphenyl-, 2,3,4-Trimethoxyphenyl-, Benzyl- oder 3,4,-Methylendioxy-phenyl-Rest darstellt und IU ein Wasserstoffatom bedeutet oder worin R₁ und R₂ gleich sind und jeweils einen Phenylrest darstellen, sowie ihre Additionssalze mit Säuren.
2. 2-Chlor-10[ß-(piperonylamino)-propionyl]-phenothiazin und sein Chlorhydrat.
3. 2-Chlor-10-[ß-(3',4',5'-trimethoxybenzylamino)-propionyl]-phenothiazin und sein Chlorhydrat.
4. 2-Chlor-10-[ß-(2·,3',4^!-trimethoxybenzylamino)-propionyl]-phenothiazin und sein Chlorhydrat.
5. 2-Chlor-10-[ß-(benzhydrylamino)-propionyl]-phenothiazin und sein Chlorhydrat.
6. 2-Chlor-10-[3-(phenäthylamino)-propionyl]-phenothiazin und sein Chlorhydrat.
7. Verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenothiazin der Formel

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CO-CH₂-CH₂-Cl

ait einem Amin der Formel:

H₂H-CH

umsetzt, worin R₁ und R₂ die vorstehenden Bedeutungen besitzen, um das gewünschte Produkt der allgemeinen Formel I zu erhalten und dieses gegebenenfalls mit einer Säure unter Bildung des entsprechenden Additionssalzes umsetzt.
8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch den Gehalt Ton mindestens einer der Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze mit therapeutisch verträglichen Säuren als wirksame Grundsubstanz.

309835/Π83 ι; /um