DE2307541A1

DE2307541A1 - Verfahren zur hydroxymethylierung von in 6-stellung substituierten 3-hydroxypyridinen in 2-stellung

Info

Publication number: DE2307541A1
Application number: DE19732307541
Authority: DE
Inventors: Jean Abblard; Rene Viricel
Original assignee: Pepro SA
Current assignee: Pepro SA
Priority date: 1972-03-01
Filing date: 1973-02-15
Publication date: 1973-09-06
Also published as: US3873557A; FR2173844A1; SU468417A3; CH581112A5; IL41542A; FR2173844B1; IT979400B; GB1419028A; JPS49269A; BE795937A; DD104521A5; IL41542A0; NL7302790A

Description

5O3.1-2O.178P-NÖE (5) P 23 07 ¹*

PEPRO, Societe pour le Developpement et la Vente de Specialites Chimiques, LYON (Prankreich)

Verfahren zur Hydroxymethylierung von in 6-Stellung substituierten 3-Hydroxypyridinen in 2-Stellung

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Hydroxymethylierung von in 6-Stellung substituierten 3-Hydroxypyridinen in 2-Stellung durch "konjugierte" Einwirkung von Formaldehyd und Amin.

Die ggf. in 6-Stellung substituierten 2-Hydroxymethyl-3-hydroxypyridine sind sehr wichtige Synthese-Zwischenprodukte, insbesondere für die Herstellung von als Insektizide brauchbaren cyclischen Phosphorsäureestern, wie sie in der französischen Patentanmeldung Nr. 71 38520 vom 20.10.1971, siehe deutsche Anmeldung P 22 51 035·6 vom 18.10.1972, der Anmelderin beschrieben sind.

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Speziell für 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-methylpyridin sind mehrere Syntheseνerfahren bekannt.

So wird nach UHBANSKY (Journal of Chemical Society 1947 Seite 132) in 10 ^iger Natronlauge gelöstes 3-Hydroxy-6-methylpyridin mit wässriger Formaldehydlösung umgesetzt. Sie Ausbeuten sind dabei ziemlich hoch und liegen in der Gegend von 75 # für das Rohprodukt, das jedoch von sehr geringer Qualität ist, so daß die Ausbeute bei dem Versuch, ein Produkt von genügender Reinheit zu erhalten, um etwa die Hälfte sinkt.

Dieses Verfahren, das ein allgemein stark verunreinigtes Produkt mit schwankenden Ausbeuten liefert, hat sich daher trotz der Tatsache, daß es lediglich einen einzigen Verfahrens· schritt umfaßt, für eine industrielle Produktion als ungeeignet erwiesen.

Es wurde auch vorgeschlagen, nach der Mannich-Reaktion 3-Hydroxy-6-methylpyridin mit Formaldehyd und Dimethylamin umzusetzen unter Bildung eines 2-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-6-methylpyridins (Verbindung I) nach folgendem Schema»

OH

+ HCHO + HN(CH₅)

(D 309836/1180

In einer zweiten Stufe wird dann die Verbindung (I) mit Eesigaäureanhydrid unter Bildung eines Diacetats nach folgendem Schema umgesetzt»

— N

'CH₃ CH₃CO

ο /

CH₃CO

+ HN

0 - CO - CH,

CH₂OCO -

CH, -CH,

Schließlich wird das Endprodukt durch Verseifung des Diacetata mit Kaliumhydroxid nach folgendem Schema erhalten»

+ 2 KOH

Jj^ "CH₂OCOCH₃

+ 2 CH₃COOK

CH₃^^\_N^^ CH₂OH

Bei diesen einzelnen Verfahrensschritten wird eine sehr gute Ausbeute (75 bis 100 #) erhalten, so daß die Gesamtaue beute in der Gegend von 60 bis 70 # liegt. Im übrigen hat die Primärreaktion den Vorteil, keine Nebenprodukte zu liefern.

Die Notwendigkeit zur Durchführung von 3 Operationen ist allerdinge, im Hinblick auf eine industrielle Fertigung sehr störend, und zwar umso mehr, als am Ende jeder einzelnen

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der beiden ersten Stufen eine Hochvakuumdestillation zur Erzielung eines reinen Produktes angeschlossen werden muß.

Ziel der Erfindung ist daher ein einfaches und wirtschaftliches Verfahren, das zu sehr guten Ausbeuten führt und damit industriell für die Herstellung eines in 6-Stellung substituierten Z-HydroxymethylO-hydroxypyridins anwendbar ist.

Dieses Ziel wird gemäß der Erfindung durch ein Verfahren zur 2-Hydroxymethylierung eines in 6-Stellung substituierten 3-Hydroxypyridins durch gleichzeitige Einwirkung von Formaldehyd und tertiärem Amin erreicht.

Obgleich das nicht ganz gesichert ist, kann man für diese Reaktion folgendes Schema angeben, nach dem zunächst ein quaternäres Ammoniumsalz des Additionsproduktes in folgender Weise gebildet wird ι

+ HGHO +

CH₂-N

R₂ + OH

das unmittelbar anschließend unter Regeneration des tertiären Amins gemäß folgender Gleichung zerfällt:

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_₅-

^BI

CH₂-H — H₂-*

- OH

R,

OH

Im Gegensatz zur Mannich-Reaktion, die mit einem sekundärem Amiη abläuft, ist es in diesem Falle nicht notwendig, daß das tertiäre Amin und der Formaldehyd in äquimolaren Mengen anwesend sind) es wurde vielmehr überraschenderweise festgestellt, daß eine 0,5 Mol oder sogar weniger entsprechende Menge an tertiärem Amin pro Mol Formaldehyd zu ausgezeichneten Ausbeuten führen kann. Ganz allgemein liegt die brauchbare Menge zwischen 0,2 und 1 Mol tertiärem Amin pro Mol Formaldehyd.

unter einem in 6-Stellung substituierten 3-Hydroxypyridin wird hier hauptsächlich ein in 6-Stellung mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes 3-Hydroxypyridin verstanden, dessen Kern ebenfalls InH-Stellung mit einem Alkyl der obigen Definition substituiert sein kann. Darüber hinaus kann das Wasserstoffatom des Hydroxyrestes durch einen Alkylrest oder einen Alkylcarboxy- bzw. Alkylcarbonylreet ■it 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein.

In der naohfolgenden Beschreibung wird insbesondere das 3-Hydroxy-6-aethylpyridin behandelt, das nachfolgend mit HMP

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bezeichnet wird, jedoch bildet die 2-Hydroxymethylierung verwandter Produkte, wie sie oben definiert sind, ebenfalle einen Teil der Erfindung.

Bei dem vorliegenden Verfahren wird Formaldehyd angewandt, der in handelsüblicher Form als etwa 35 £ige wässrige lösung vorliegen kann. Man kann jedoch auch in situ Foraaldehyd entwickelnde Produkte verwenden wie beispielsweise seine Oligomeren oder Hexamethylentetramin.

Das gemäß der Erfindung brauchbare tertiäre Amin kann aliphatisch und vorzugsweise ein Amin der Formelt

sein, in der Rp R₂ und R, gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und insbesondere Methyl oder Äthylreste sind.

Als Beispiel ist vor allem Triäthylamin zu nennen, das unter den Reaktlonsbedingungen flüssig ist und nachfolgend mit TBA bezeiohnet wird.

Das tertiäre Amin kann zum Reaktionsmilieu in wasserfreier Fora, in wässriger Lösung im Falle der aliphatischen

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Amine mit niederem Alkylrest oder in Form dee quaternären Ammoniumsalzea zugegeben werden.

Die Mischung von in 6-Stellung substituiertem 3-Hydroxypyridin, formaldehyd und tertiärem Amin wird auf eine relativ wenig erhöhte Temperatur aufgeheizt, die im allgemeinen unter etwa 1OO°C und vorzugsweise zwischen etwa 50 und 100⁰C liegt, , wobei eine zu hohe Temperatur zur Bildung von insbesondere Kondensationsprodukten des Formaldehyds führt. Die Einhaltung der Temperatur kann "künstlich" bzw. durch Einwirkung von aufien erfolgen, ee kann jedoch auch eine Selbstregulierung infolge dee relativ niedrigen Siedepunktes des Amins oder desjenigen einer azeotropen Mischung auf der Basis dee Amins auftreten bzw. ausgenutzt werden» Das ist insbesondere der Fall, wenn IEA in wässrigem Milieu verwendet wird, da die aaeotrope Mischung aus TEA und Wasser einen Siedepunkt von 74 bis 76⁰C beeitst.

Die Reaktion wird beim erfindungsgemäßen Verfahren erleichtert, wenn das im allgemeinen wenig lösliche Reaktionsprodukt durch das tertiäre Amin in Lösung gebracht wird· Das ist insbesondere der EaIl, wenn TEA verwendet wird.

Die Verfahrensweise zur Herstellung von 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-methylpyridin hat den Vorteil, mit sehr guter Auebeute abzulaufen, die - regelmäßig - Werte in der Nähe von

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100 ^ erreichen kann. Wie bereite weiter oben gesagt wurde, werden solche Ausbeuten bereits bei einem Holverhältnis von TEA/HMP von weniger als 0,5 erhalten.

Im übrigen zeichnet sich das erfindungsgemäße Verfahren durch die Güte der Produkte aus, die danach erhalten werden können.

Es folgen Beispiele zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

1090 g (10 Mol) HMP, 500 g (10 Mol) Formaldehyd in Form einer 38 jtigen wässrigen Lösung und 1010 g (10 Mol) TEA wurden mit 2 1 Wasser gemischt und die Mischung aufgeheizt, wobei sich von etwa 5O⁰C an das HMP im TEA löstt Nachfolgend erreichte die Mischung bei einer Temperatur von 74⁰C Rückflußbedingungen. Die selbstgeregelte Erwärmung auf diese Temperatur wurde 6 1/2 Stunden lang unter Rühren aufrechterhalten.

Die Flüssigkeit wurde dann unter vermindertem Druck bis auf die Hälfte des Volumens eingeengt, wobei das Produkt auskristallisierte. Die Mischung wurde dann 2 Stunden lang auf O⁰C abgekühlt und das erhaltene Produkt abgesaugt bzw. abgeschleudert.

Die Mutterlaugen wurden unter vermindertem Druck einge-

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engt und der Rückstand mit Aceton in der Wärme aufgenommen, filtriert und gekühlt. Auf diese Weise wurde ein zweiter Teil Produkt gesammelt.

Sa wurden so 1181 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 152⁰C in 85 ^iger Ausbeute erhalten, das dem 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-methylpyridin entspricht, wie folgende Werte zeigern

berechnet : 60,43 10,07 23,03 6,47 gefunden ι 60,45 10,05 23,04 6,46

Auf die Reinheit des erhaltenen Produktes ist besonders hinzuweisenj Sas Rohprodukt hat nämlich bereits einen Schmelzpunkt von 152⁰C, während das umkristallisierte Produkt bei 154⁰C schmilzt.

Beispiel 2

Der vorstehende Versuch wurde unter Verwendung von 170 Mol TEA, HMP und formaldehyd wiederholt. Die Reaktion verlief dabei in sehr befriedigender Weise und lieferte ein Produkt von großer Reinheit (Schmelzpunkt) 154⁰C) mit einer Ausbeute von 86,5 #·

Beispiel 3 Der Versuch von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei je-

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'doch die TEl-Menge pro Hol HMP bei 0,5 Mol anstelle von 1 Mol lag.

Auf diese Weise wurde praktisch die gleiche Ausbeute erhalten, allerdings war das Produkt weniger rein, da sein Schmelzpunkt bei 149 bis 150⁰C lag. Dieser Versuch scheint zu zeigen, daß das Triethylamin in Anbetracht seines Einflusses bei sehr viel geringeren Mengen, als für eine äquimolare Reaktion nötig wären, die Bolle eines homogenen Katalysators spielt.

Beispiel 4

Der Versuch von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch das TEA in Mengen von 0,25 Mol anstelle von 1 Mol pro Mol HMP verwendet wurde.

Dabei wurde festgestellt, daß die Ausbeute (76 £), obzwar etwas geringer, hoch bleibt und daß die Reaktion ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 151⁰O liefert, d.h. mit einer Reinheit, die mit d-erjenigen des Produktes nach Beispiel 3 vergleichbar ist.

Beispiel 5

Ss wurde wie in Beispiel 1 gearbeitet, jedoch mit 1 Mol

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in 200 al Wasser entsprechenden jeweiligen Reagenzmengen und in Gegenwart oder Abwesenheit von TEA sowie unter den in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Bedingungent

Versuch	TEA-Menge in Mol	Reaktions- temperatur	Ausbeute *()**	Schmelz punkt
A B G	0 0 1	85⁰C 98⁰C 74⁰C	0 39 98	149⁰O 150⁰C

Die Versuche A und B zeigen, daß man bei Abwesenheit von TEA auf nahezu 100⁰C aufheizen muß, um das Hydroxymethylderivat in begrenzter Ausbeute zu erhalten (bei Bildung τοη reichlichen roten öligen Rückständen), und obgleich das Ausgangsmaterial ein Fyridin ist, findet keine Autokatalyse statt, was damit erklärt werden kann, daß das HHP nicht genügend basisch ist.

In Gegenwart von TEA erhält man dagegen eine nahezu quantitative Ausbeute an einem Produkt von besserer Qualität, und zwar bei einer merklich geringeren Temperatur als beim Versuch A, bei dem trotz einer Erhitzung über eine Zeitdauer von 24 Stunden keine Reaktion erfolgte.

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Beispiel 6

Die Hydroxymethylierung in 2-Stellung der gleichen Menge HMF mit einer äquimolaren Menge Formaldehyd wurde auf 2 unterschiedlichen Wegen durchgeführt»

- Zum einen nach dem Verfahren mit Natronlauge nach Urbansky (U), das oben genannt wurde bei 2 unterschiedlichen Temperaturen; und

- zum anderen gemäß der Erfindung} dieser Versuch wird nachfolgend mit C bezeichnet.

Die Bedingungen und Ergebnisse dieser Versuche sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt:

Versuch	Temperatur ⁰G	Ausbeute i»
^Ü1 ^U2 C	70 100 74	25 50 98

Aus dieser Tabelle ist zu entnehmen, daß die Reaktion nach Urbansky bei 7O⁰C sehr unvollständig ist, obgleich das HMP in gelöster Form vorliegt und daß die Ausbeute bei 100⁰G relativ gering bleibt, während gemäß der Erfindung eine praktisch quantitative Ausbeute der Reaktion bei 74⁰C erhalten wird.

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Diese Beispiele zeigen deutlich die Vorteile, die aus der Verwendung eines tertiären Amins und insbesondere von Tri- . äthylamin resultieren, und zwar:

(a) Die Reaktion erfolgt in Lösung infolge der Auflösung des EMPs durch TEA}

(b) die Reaktion findet bei relativ niedrigen Temperaturen statt, wobei die Bildung von Nebenprodukten vermieden wird;

(c) die Umsetzung erfolgt in einem einzigen einfachen Arbeitsgang von kurzer Dauerj

(d) die Ausbeuten liegen über 80 # und

(e) man erhält sehr reine Produkte.

Diese Ergebnisse sind völlig unerwartet, da

- das Urbansky-Verfahren unter Verwendung von Natriumhydroxid zwar in einem einzigen Arbeitsgang erfolgt, aber bei relativ hoher Temperatur zu schwankenden Ausbeuten an einem Produkt von industriell nicht akzeptabler Reinheit fuhrt;

- während das die Mannich-Reaktion ausnutzende Verfahren unter Verwendung von sekundärem Amin - abgesehen von den Hochvakuumdestillationen nach den beiden ersten Verfahrensschritten - nicht nur einen sondern 3 Arbeitsgänge erfordert.

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Claims

-H-

Patentanaprüche

y. Verfahren zur Hydroxymethylierung eines in 6-Stellung substituierten 3-Hydroxypyridins in 2-Stellung durch gekoppelte Einwirkung von Formaldehyd und Amin, d a d u r ο h gekennzeichnet , daß als Amin ein tertiäres Amin verwendet wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das tertiäre Amin ein aliphatisches Amin ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das tertiäre Amin Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen aufweist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das tertiäre Amin Triäthylamin ist.
5. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das tertiäre Amin in Mengen von 0,2 bis 1 Mol pro Mol Formaldehyd anwesend ist.
6. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das in 6-Stellung substituierte 3-Hydroxypyridin das 3-Hydroxy-6-methylpyridin ist.

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7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und 100⁰C durchgeführt wird.

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